JP2011116782A - 2’−デオキシグアノシンから2−クロロ−2’−デオキシアデノシンを調製する方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】保護された2’−デオキシグアノシン(1)の6−オキソ基を、芳香族求核置換(SNAr)反応のための6−脱離基に変換し、次いで2−アミノ基を2−クロロ基に置換し、次いで6−脱離基を6−アミノ基に置換し、最後に保護基を除去して2−クロロ−2’−デオキシアデノシンを生成する。
【選択図】図1
Description
目的のCldAdo化合物を得るために、保護されたdGuo誘導体が、C6位において官能基化を行って置換され得る基を生じる薬品の組み合わせで処理され、次に、2−アミノ官能基の2−クロロ基への変換が行われ、次に、6位の官能基が置換されて6−アミノ基(又は6−アミノ基に変換することが可能で、その後6−アミノ基に変換される6位の置換基)が得られ、それと同時に、又はその後に、得られた6−アミノ−2−クロロプリン誘導体の脱保護が行われる。例えば、2−アミノ部分を保護することなく置換可能である適当な6−(置換オキシ)脱離基への6−オキソ官能基の変換、2−アミノ官能基のジアゾ化/クロロ−脱ジアゾ化による2−アミノ官能基の2−クロロ官能基への変換、及び2−クロロ−6−(置換)プリン誘導体の選択的なC6位のアンモニア分解とそれに伴う糖の脱保護とにより、dGuoからCldAdo(4)(図1)が合成される。この反応経路は、β−アノマーの立体化学およびN9位異性体の純度の両方が保持される点で有利である。
9−(3,5−ジ−O−アセチル−2−デオキシ−β−D−エリトロ−ペントフラノシル)−2−アミノ−6−O−(2,4,6−トリイソプロピルベンゼンスルホニル)プリン(2a)の調製。方法1。Et3N(1.25mL、910mg、9.0mmol)を、1a(1.67g、4.8mmol)、TiPBS−Cl(2.73g、9.0mmol)、及びDMAP(72mg、0.6mmol)の無水CHCl3(70mL)溶液に、N2雰囲気下で撹拌しながら加えた。撹拌を24時間続けて揮発分を留去した。オレンジ色の残渣をクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH)に供して、2a32(2.67g、91%)を、わずかに黄色を帯びた泡状物として得た。泡状物のUVの吸収極大238nm、291nm、極小264nm;1H NMR(500MHz)δ1.26〜1.32(m,18H)、2.08(s,3H)、2.14(s,3H)、2.54(ddd,J=4.7,9.0,14.0Hz,1H)、2.91〜2.99(m,2H)、4.22〜4.37(m,3H)、4.43〜4.47(m,2H)、4.97(br s,2H)、5.41〜5.42(「d」,1H)、6.26〜6.29(m,1H)、7.21(s,2H)、7.84(s,1H);LRMS m/z 618(MH+[C29H40N5O8S]=618);HRMS m/z 640.2413(MNa+[C29H39N5O8SNa]=640.2417)。
2−アミノ−9−(3,5−ジ−O−ベンゾイル−2−デオキシ−β−D−エリトロ−ペントフラノシル)−6−O−(2,4,6−トリイソプロピルベンゼンスルホニル)プリン(2b)の調製。方法1を用いて1b(950mg、2.0mmol)を処理することにより、2b(1.27g、86%)を白色の泡状固体として得た。泡状固体のUVの吸収極大289nm、極小264nm;1H NMR δ1.29〜1.32(m,18H)、2.76(ddd,J=2.1,6.0,14.3Hz,1H)、2.96(「五重線」,J=6.8Hz,1H)、3.15〜3.25(m,1H)、4.34(「五重線」,J=6.8Hz,2H)、4.65〜4.74(m,2H)、4.85〜4.90(m,1H)、5.00(br s,2H)、5.84〜5.86(「d」,1H)、6.38〜6.43(m,1H)、7.30(s,2H)、7.44〜7.55(m,4H)、7.58〜7.69(m,2H)、7.85(s,1H)、8.04(d,J=7.1Hz,2H)、8.11(d,J=7.1Hz,2H);LRMS m/z 742(MH+[C39H44N5O8S)=742)、764(MNa+[C39H43N5O8SNa)=764);HRMS m/z 764.2730(MNa+[C39H43N5O8SNa)=764.2730)。
2−アミノ−9−(3,5−ジ−O−ベンゾイル−2−デオキシ−β−D−エリトロ−ペントフラノシル)−6−O−(4−メチルベンゼンスルホニル)プリン(2’b)の調製。Et3N(700μL、506mg、5.0mmol)を、1b(1.43g、3.0mmol)、TsCl(858mg、4.5mmol)、及びDMAP(36mg、0.3mmol)の無水CHCl3(45mL)溶液に、N2雰囲気下で撹拌しながら加えた。撹拌を15時間続けて揮発分を留去した。わずかに黄色を帯びた残渣をクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH)に供して、2’b(1.68g、89%)を白色の泡状固体として得た。泡状固体のUVの吸収極大300nm;1H NMR(DMSO−d6)δ2.43(s,3H)、2.73(ddd,J=2.1,8.4,14.4Hz,1H)、3.17〜3.27(「五重線」,J=7.2Hz,1H)、4.52〜4.65(m,3H)、5.76〜5.78(「d」,1H)、6.37〜6.41(m,1H)、6.95(br s,2H)、7.47〜7.73(m,8H)、7.95(d,J=7.8Hz,2H)、8.03〜8.11(m,4H)、8.30(s,1H);LRMS m/z 630(MH+[C31H28N5O8S]=630)、m/z 652(MNa+[C31H27N5O8SNa]=652);HRMS m/z 652.1467(MNa+[C31H27N5O8SNa]=652.1478)。
9−(3,5−ジ−O−アセチル−2−デオキシ−β−D−エリトロ−ペントフラノシル)−2−クロロ−6−O−(2,4,6−トリイソプロピルベンゼンスルホニル)プリン(3a)の調製。方法2。AcCl(200μL、220mg、2.8mmol)の無水CH2Cl2溶液(12mL)を、N2雰囲気下、NaCl/氷/H2O浴(−5〜0℃)中で15分間冷却した。BTEA−NO2(520mg、2.2mmol)を無水CH2Cl2(8mL)に溶解し、この溶液をすぐに、冷却した前記AcCl/CH2Cl2溶液に撹拌しながら滴下した。2a(288mg、0.5mmol)の無水CH2Cl2溶液(5mL)を冷却した前記溶液に滴下し、撹拌を5分間続けた(TLC、CH2Cl2/MeOH、95:5より、2aが1つの生成物へと完全に変換されたことが示された)。反応混合物を、冷却(氷/H2O浴)した飽和NaHCO3/H2O(100mL)/CH2Cl2(100mL)混合物に、激しく撹拌しながら速やかに滴下した。層を分離し、有機層を冷却した(0℃)H2O(2×100mL)で洗浄し、1時間乾燥(MgSO4)した。揮発分を留去し、残渣をクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH)に供して、3a(267mg、89%)を白色の泡状固体として得た。泡状固体のUVの吸収極大240、266nm、極小255nm;1H NMR(500MHz)δ1.24〜1.31(m,18H)、2.08(s,3H)、2.13(s,3H)、2.67(ddd,J=2.5,7.0,15.5Hz,1H)、2.76〜2.81(m,1H)、2.90〜2.96(「五重線」,J=7.0Hz,1H)、4.28〜4.33(「五重線」,J=7.0Hz,2H)、4.35〜4.39(m,3H)、5.38〜5.39(「d」,1H)、6.42〜6.45(m,1H)、7.22(s,2H)、8.23(s,1H);LRMS m/z 637(MH+[C29H38ClN4O8S)=637);HRMS m/z 659.1902(MNa+[C29H37ClN4O8SNa)=659.1918)。
9−(3,5−ジ−O−ベンゾイル−2−デオキシ−β−D−エリトロ−ペントフラノシル)−2−クロロ−6−O−(2,4,6−トリイソプロピルベンゼンスルホニル)プリン(3b)の調製。方法2を用いて2b(1.20g、1.6mmol)を処理することにより、3b(1.10g、90%)を黄色の泡状固体として得た。泡状固体のUVの吸収極大230、266nm、極小255nm;1H NMR δ1.22〜1.34(m,18H)、2.92〜3.00(m,3H)、4.30〜4.34(m,2H)、4.68〜4.77(m,3H)、5.80〜5.82(「d」,1H)、6.54〜6.57(m,1H)、7.42〜7.64(m,8H)、8.00(d,J=8.4Hz,2H)、8.10(d,J=8.4Hz,2H)、8.26(s,1H);HRMS m/z 783.2224(MNa+[C39H41ClN4O8SNa]=783.2231)。
9−(3,5−ジ−O−ベンゾイル−2−デオキシ−β−D−エリトロ−ペントフラノシル)−2−クロロ−6−O−(4−メチルベンゼンスルホニル)プリン(3’b)の調製。方法2を用いて2’b(1.45g、2.3mmol)を処理することにより、3’b(1.30g、87%)を、わずかに黄色を帯びた泡状物として得た。泡状物のUVの吸収極大267nm、極小255nm;1H NMR(DMSO−d6)δ2.45(s,3H)、2.86(ddd,J=3.4,6.2,14.0Hz,1H)、3.21〜3.30(「五重線」,J=7.0Hz,1H)、4.55〜4.67(m,3H)、5.82〜5.84(m,1H)、6.56〜6.61(m,1H)、7.42〜7.72(m,8H)、7.88(d,J=7.8Hz,2H)、8.04〜8.07(m,4H)、8.88(s,1H);HRMS m/z 671.0983(MNa+[C31H25ClN4O8SNa)=671.0979。
9−(3,5−ジ−O−アセチル−2−デオキシ−β−D−エリトロ−ペントフラノシル)−2−アミノ−6−クロロプリン(5a)の調製。方法3。1a(540mg、1.54mmol)、BTEA−Cl(710mg、3.1mmol)、N,N−ジメチルアニリン(215μL、206mg、1.7mmol)、及びPOCl3(720μL、1.2g、7.7mmol)をMeCN(6mL)に溶解した混合物を、予め加熱した油浴(85℃)中で10分間撹拌した。揮発分をフラッシュ蒸留により(減圧下)速やかに留去後、黄色の泡状物を溶解(CHCl3、15mL)し、砕いた氷とともに15分間激しく撹拌した。層を分離し、水層を抽出(CHCl3、3×5mL)した。ひとまとめにした有機層に砕いた氷を時々加え、洗浄[(氷−H2O(3×5mL)、5%NaHCO3/H2O(pHが約7になるまで))した後、乾燥(MgSO4)した。揮発分を留去後、残渣をクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH)に供して、5a36,38(517mg、90%)を白色の泡状固体として得た。泡状固体のUVの吸収極大248nm、310nm、極小268nm;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ2.02(s,3H)、2.08(s,3H)、2.49〜2.52(m,1H)、3.04〜3.06(m,1H)、4.20〜4.29(m,3H)、5.32〜5.34(「d」,1H)、6.23〜6.26(m,1H);7.03(br s,2H)、8.35(s,1H);1H NMR δ2.03(s,3H)、2.08(s,3H)、2.51(ddd,J=2.7,5.9,14.2Hz,1H)、2.85〜2.94(「五重線」,J=7.1Hz,1H)、4.28〜4.42(m,3H)、5.35〜5.37(m,1H)、6.21〜6.26(m,1H)、7.89(s,1H);HRMS(EI) m/z 369.0844(M+[C14H16ClN5O5]=369.0840)。
2−アミノ−9−(3,5−ジ−O−ベンゾイル−2−デオキシ−β−D−エリトロ−ペントフラノシル)−6−クロロプリン(5b)の調製。方法3を用いて1b(2.38g、5mmol)を処理することにより、5b(2.10g、85%)を、わずかに黄色を帯びた泡状固体として得た。このUVの吸収極大、310nm;1H NMR(DMSO−d6)δ2.69〜2.78(「ddd」,1H)、3.20〜3.24(「五重線」,J=7.2Hz,1H)、4.56〜4.67(m,3H)、5.77〜5.79(「d」,1H)、6.39〜6.44(m,1H)、7.02(br s,2H)、7.48〜7.71(m,6H)、7.96(d,J=8.4Hz,2H)、8.06(d,J=8.7Hz,2H)、8.37(s,1H);LRMS m/z 494(MH+[C24H21ClN5O5]=494);HRMS m/z 516.1042(MNa+[C24H20ClN5O5Na]=516.1051)。
9−(3,5−ジ−O−アセチル−2−デオキシ−β−D−エリトロ−ペントフラノシル)−2,6−ジクロロプリン(6a)の調製。方法2を用いて5a(265mg、0.7mmol)を処理することにより、6a39(266mg、95%)を白色の泡状固体として得た。泡状固体のUVの吸収極大274nm、極小232nm;1H NMR(500MHz)δ2.12(s,3H)、2.15(s,3H)、2.73(dddd,J=2.4,5.9,14.2Hz,1H)、2.83〜2.86(m,1H)、4.38〜4.39(m,3H)、5.41〜5.42(「d」,1H)、6.45〜6.50(m,1H)、8.33(s,1H);HRMS m/z 411.0230(MNa+[C14H14Cl2N4O5Na]=411.0239)。
9−(3,5−ジ−O−ベンゾイル−2−デオキシ−β−D−エリトロ−ペントフラノシル)−2,6−ジクロロプリン(6b)の調製。方法2を用いて5b(407mg、0.8mmol)を処理することにより、6b(386mg、91%)を、わずかに黄色を帯びた泡状固体として得た。泡状固体のUVの吸収極大274nm、極小257nm;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ2.87(ddd,J=3.5,8.0,17.5Hz,1H)、3.25〜3.31(m,1H)、4.57〜4.71(m,3H)、5.83〜5.85(「d」,1H)、6.59〜6.62(m,1H)、7.46〜7.72(m,6H)、7.91(d,J=7.5Hz,2H)、8.09(d,J=7.5Hz,2H)、8.96(s,1H);HRMS m/z 535.0562(MNa+[C24H18Cl2N4O5Na]=535.0552)。
2−クロロ−2’−デオキシアデノシン(クラドリビン、4)の調製。方法4。NH3/MeOH(12mL、0℃で飽和)を、圧力管内の3a(159mg、0.25mmol)のCH2Cl2溶液(8mL)に加えた。管を封止し、予め80℃に加熱した油浴中に速やかに浸した。加熱(80℃)を7時間続けて揮発分を留去した。残渣を溶解(H2O、2mL)した後、溶液をDowex1×2(OH−、20mL)のカラムに通し、フラスコをすすいで(H2O、5mL)カラムに通した。溶出液のpHが中性になるまでカラムを洗浄(H2O)した後、MeOH/H2O(1:1)をカラムに通した。UV吸収を有するフラクションを集めて揮発分を留去した。EtOH(3×10mL)を加えて留去し、残渣を乾燥(減圧下)して4(58mg、81%)を得た。白色粉末をMeOHから再結晶(2度回収、回収率84%)して、融点>300℃(約220℃で結晶がゆっくりと褐色に変色)の4を得た。又は、白色粉末をH2Oから再結晶(2度回収、回収率72%)して、融点>300℃(融点の文献値:210〜215℃で軟化16、その後分解;>300℃18,21;232℃)の4を得た。UV、1H NMR、およびMSのデータは、文献に記載の値21,22と一致した。元素分析:C10H12ClN5O3の計算値:C、42.04;H、4.23;N、24.51。実測値:C、41.85;H、4.40;N、24.46。
9−(2,3,5−トリ−O−アセチル−β−D−リボフラノシル)−2,6−ジクロロプリン(8)の調製。
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Claims (5)
- 2−クロロ−2’−デオキシアデノシンの製造方法であって、
(a)次式を有する化合物の6−オキソ基を芳香族求核置換(SNAr)反応のための6−脱離基に変換する工程と、
(b)ジアゾ化/クロロ−脱ジアゾ化反応により、2−アミノ基を2−クロロ基に置換する工程と、
(c)6−脱離基を6−アミノ基に置換する工程と、
(d)保護基Rを除去して2−クロロ−2’−デオキシアデノシンを生成する工程と
を有し、かつ、
前記6−脱離基は、(アルキル又は任意の置換アルキル若しくはシクロアルキル)スルホニル、ホスホリル又はホスホニル基、および(アリール又は任意の置換アリール)スルホニル、ホスホリル又はホスホニル基からなる群から選択される6−(置換オキシ)基を除く脱離基である方法。 - 前記6−脱離基は6−ハロ基である請求項1に記載の方法。
- 前記6−脱離基は6−クロロ基である請求項1に記載の方法。
- 前記保護基はアシルまたはシリルから選択される請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記6−脱離基はアンモニアを用いて6−アミノ基に置換される請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
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