ES2405825T3 - Método para la preparación de compuestos 2-halo-2'-desoxiadenosina a partir de 2'-desoxiguanosina - Google Patents

Abstract

Un método para producir 2-cloro-2'-desoxiadenosina que comprende las etapas de: (a) convertir el grupo 6-oxo de un compuesto que tiene la fórmula **Fórmula** en un grupo saliente en 6 que tiene suficiente reactividad para una reacción de desplazamiento de SNAr, en la que Res un grupo protector; (b) reemplazar el grupo 2-amino con un grupo 2-cloro en una reacción de diazotización/clorodesdiazoniación; (c) reemplazar el grupo saliente en 6 con un grupo 6-amino; y (d) separar los grupos protectores R, para producir la 2-cloro-2'-desoxiadenosina.

Description

Método para la preparación de compuestos 2-halo-2'-desoxiadenosina a partir de 2’-desoxiguanosina

Campo de la invención

La presente invención se dirige a procedimientos para preparar 2-halo-6-aminopurinas, y más particularmente a un 5 procedimiento para preparar la 2-cloro-2'-desoxiadenosina.

Antecedentes de la invención

La toxicidad linfoselectiva de la 2-cloro-2'-desoxiadenosina (CldAdo, cladribina) y su potencial como agente quimioterapéutico contra los neoplasmas linfoides han sido descritos por Carson et al.1 Este potente análogo de la 2'-desoxiadenosina (dAdo), resistente a las desaminasas es normalmente el fármaco de elección para la leucemia 10 de células peludas.2,3 También tiene una actividad importante frente a la leucemia linfocítica crónica,4,5 linfoma indolente no Hodgkin,6 y macroglobulinemia de Waldenström.7 Están en desarrollo investigaciones sobre el tratamiento con cladribina de la esclerosis mútiple,8 de la glomerulonefritis asociada al lupus eritematoso sistémico,9 y otros trastornos reumatoides e inmunitarios. La cladribina es un profármaco nucleósido, que es fosforilado por la desoxicitidina-cinasa hasta CldAMP, y después secuencialmente hasta CldADP y CldATP activo.1a,10a La cladribina

15 también es un buen sustrato para la 2'-desoxiguanosina (dGuo)-cinasa mitocondrial,10 y la inducción de la muerte celular programada mediante efectos directos sobre las mitocondrias ha sido implicada en su potente actividad frente a los tumores malignos linfoides indolentes (vía apoptosis) así como en la proliferación celular.11,12

Se han publicado varias metodologías para la producción de la cladribina. Venner publicó la síntesis de Fischer-Helferich de los 2'-desoxinucleósidos naturales en 1960,13 y empleó la 2-cloro-2'-desoxiadenosina como un

20 intermedio para la 2'-desoxi(guanosina y la inosina). Ikehara y Tada sintetizaron también la dAdo con la CldAdo como un intermedio [obtenido por desulfurización de la 8,2'-anhidro-9-(�-D-arabinofuranosil)-2-cloro-8-tioadenina].14

La síntesis de la CldAdo como un compuesto objetivo se ha aprovechado de la mayor reactividad de los grupos salientes en C6 con respecto a los grupos en C2 del anillo de purina en las reacciones de desplazamiento SNAr. Robins and Robins15 emplearon el acoplamiento por fusión de la 2,6-dicloropurina con 1,3,5-tri-O-acetil-2-desoxi-a

25 D-ribofuranosa. El anómero 9-(3,5-di-O-acetil-2-desoxi-a-D-eritro-pentofuranosil)-2,6-dicloropurina se obtuvo por cristalización fraccionada. La amonolisis selectiva en C6 y la desprotección que la sigue dio la 6-amino-2-cloro-9-(2desoxi-a-D-eritro-pentofuranosil)purina. Se preparó el �-anómero farmacológicamente activo (cladribina) mediante un acoplamiento análogo, separación cromatográfica de los anómeros, y amonolisis.16

La glucosilación estereoselectiva de las sales de sodio de las halopurinas y análogos con cloruro de 2-desoxi-3,5-di

30 O-p-toluoil-a-D-eritro-pentofuranosilo dio los anómeros �-nucleósidos mediante la inversión predominante de Walden,17,18 y la amonolisis/desprotección dio la CldAdo.19 Aunque la glucosilación de la sal de sodio normalmente dio una buena estereoselectividad anomérica, normalmente se formaron menores cantidades de a-anómeros y >10 % de regioisómeros N7.20,21 Esto requiere separaciones y produce menores rendimientos del producto N9 deseado. Carson et al.1 había descrito una transferencia enzimática del azúcar 2-desoxi procedente de la timidina a la 2

35 cloroadenina (ClAde). Holy y colaboradores observaron que las células de una cepa de Escherichia coli realizaban una transferencia de glucosilo de la 2'-desoxiuridina a la 2-cloro-6-[(dimetilaminometileno)amino]purina para dar un derivado de la CldAdo.22 Muy recientemente Barai, Mikhailopulo, y colaboradores23 han descrito una síntesis por transferencia de glucosilo mediada por E. coli de 2,6-diamino-9-(3-desoxi-�-D-eritro-pentofuranosil)purina,24 y su desaminación enzimática hasta 3'-desoxiguanosina.24 Han descrito la transferencia de glucosilo desde la 2'

40 desoxiguanosina hasta ClAde, y reivindican un rendimiento del 81 % de CldAdo (basado en ClAde).23 Sin embargo, se empleó una relación 3:1 de dGuo/ClAde de modo que el rendimiento de CldAdo fue <27 % basado en dGuo.

Sampath et al. han presentado recientemente (Patente de Estados Unidos Nº 6.596.858 B2) un método para preparar compuestos de 2-cloro-2'-desoxiadenosina, utilizando la 2-amino-2'-desoxiadenosina como compuesto de partida, pero empezando con una reacción inicial de diazotización/cloro-desdiazoniación sobre el nucleósido no

45 protegido para reemplazar el grupo 2-amino con un grupo 2-cloro. Este método, sin embargo, crea varias impurezas, lo que requiere procedimientos extensos de purificación, y produce un rendimiento global de sólo un 27 %.

Por consiguiente, existe una necesidad importante de producir la CldAdo utilizando métodos que produzcan un rendimiento más alto, que sean más rentables, y que produzcan una forma más purificada.

Sumario de la invención

50 La presente invención es un método para producir la 2-cloro-2'-desoxiadenosina (CldAdo) que comprende las etapas de: (a) convertir el grupo 6-oxo de un compuesto que tiene la fórmula (1) en la que R es un grupo protector, en un grupo 6-saliente que tiene suficiente reactividad para una reacción de desplazamiento de SNAr; (b) reemplazar el grupo 2-amino con un grupo 2-cloro en una reacción de diazotización/cloro-desdiazoniación; (c) reemplazar el grupo saliente en 6 con un grupo 6-amino; y (d) separar los grupos protectores R, para producir la 2-cloro-2'

55 desoxiadenosina.

Descripción de las figuras

La Figura 1 presenta la síntesis química de 2-cloro-2'-desoxiadenosina a partir de formas protegidas de la 2'desoxiguanosina natural.

La Figura 2 presenta la reacción de conversión por diazotización/halo-desdiazoniación desde un nucleósido de 25 aminopurina a un nucleósido de 2-halopurina.

Descripción de las realizaciones preferidas de la invención

De acuerdo con la presente invención, la síntesis de la regio-2-cloro-2'-desoxiadenosina y de la 2-cloro-2'desoxiadenosina estereoquímicamente pura (Cladrabina, o CldAdo), que evita la separación de mezclas con procedimientos de fusión y de glucosilación de la sal de sodio, se lleva a cabo por la transformación del nucleósido 10 natural de 2'-desoxiadenosina (dGuo) como el compuesto de partida.24 Los métodos para producir la CldAdo a partir de la 2'-desoxiadenosina (dGuo) según la presente invención, empiezan con las formas protegidas de dGuo, que incluyen, pero sin limitarse a ellos, los derivados acilo, sililo, amida y otros derivados útiles en el campo de la química de los nucleósidos/nucleótidos/ácidos nucleicos y estrategias de protección. Los métodos para obtener formas protegidas de dGuo son bien conocidos en la técnica.25,26,27,28,29,30 Los productos de partida preferidos para la

15 síntesis eficiente de la CldAdo se definen por la siguiente estructura química:

en la que R es cualquier grupo protector adecuado, y preferiblemente R es Ac o Bz.

Para obtener los compuestos CldAdo deseados, se tratan los derivados protegidos de dGuo con combinaciones de compuestos químicos que efectúan la funcionalización en la posición C6 para dar grupos que puedan ser 20 reemplazados, seguido por la transformación de la función 2-amino en un grupo 2-cloro, seguido por el reemplazamiento del grupo 6-funcional para dar un grupo 6-amino (o un 6-sustituyente que se puede convertir en un grupo 6-amino, seguido por la conversión en el grupo 6-amino), y la desprotección concomitante o subsiguiente del derivado de 6-amino-2-cloropurina resultante para dar la CldAdo. Por ejemplo, a partir de dGuo, se sintetiza la CldAdo (4) (Figura 1) convirtiendo la función 6-oxo en los grupos salientes apropiados 6-(oxi sustituido) que se

25 pueden reemplazar sin protección del resto 2-amino, transformación de la función 2-amino en un grupo funcional 2cloro mediante diazotización/cloro-desdiazoniación de la función 2-amino, y amonolisis selectiva en C6 de los derivados de 2-cloro-6-(sustituida)purina, seguido de la desprotección del azúcar. Esta ruta proporciona de forma ventajosa la retención tanto de la pureza estereoquímica �-anomérica como de la pureza isomérica de N9.

La funcionalización del grupo 6-oxo va acompañada de la conversión, sin protección del resto 2-amino, del grupo 6

30 oxo en un grupo saliente 6-(oxi sustituido) que tiene mayor reactividad que el grupo 2-cloro en una reacción de desplazamiento de SNAr. Dos métodos preferidos para la funcionalización en el grupo oxi de C6 incluyen la alquil- o aril-sulfonilación del grupo oxi en C6 y la clorodesoxigenación en C6.

La alquil- o aril-sulfonilación del grupo oxi en C6 se puede llevar a cabo por el tratamiento de los derivados protegidos de dGuo con reactivos de (alquil o cualquier alquil sustituido o cicloalquil)sulfonilo, fosforilo o fosfonilo o 35 reactivos de (aril o cualquier aril sustituido)sulfonilo, fosforilo o fosfonilo, que incluyen, por ejemplo, los compuestos de sulfonilo que tienen la fórmula R'SO2-X, en la que X es un halógeno (tal como cloruro), imidazolida, triazolida o tetrazolida y R' es alquilo, alquilo sustituido (incluyendo pero sin limitarse a fluoroalquilo), cicloalquilo, arilo, o arilo sustituido, para convertir el grupo 6-oxo en un grupo 6-O-(alquil, alquil sustituido, cicloalquil, aril o aril sustituido)sulfonilo. En las realizaciones preferidas, la 3',5'-di-O-(acetil o benzoil)-2'-desoxiguanosina (1) se trata con

40 cloruro de (2,4,6-triisopropil o 4-metil)bencenosulfonilo, para dar altos rendimientos de los derivados de 6-Oarilsulfonilo 2 o 2'b. En otras realizaciones preferidas, el compuesto 1 se trata con TiPBS-Cl, que da el derivado de 6-O-TiPBS 2a o 2b, o TsCl, que da el derivado de 6-O-Ts 2'b.

En la técnica se conocen varios derivados de dGuo con 6-O-sulfonilo protegido con acilo que se pueden utilizar.28,29,30 El tratamiento de 3',5'-di-O-acetil-2'-desoxiguanosina31 (1a) o su análogo de 3',5'-di-O-benzoilo 1b31 con 45 TiPBS-Cl/Et3N/ DMAP/CHCl3 por el método general de Hata et al.29 dio los derivados de 6-O-TiPBS 2a32 (91 %) o 2b (86 %), respectivamente. El tratamiento similar de 1b con TsCl/Et3N/DMAP/CHCl3 dio el derivado de 6-O-Ts 2'b (89

%). Un desplazamiento eficiente del sulfonato de C6 en las siguientes etapas requiere un derivado arilsulfonilo con impedimento estérico. Un derivado de 6-O-tosilo más económico dio menores rendimientos en la etapa final debido al ataque de amoníaco tanto en el azufre del sulfonilo como en C6 (3'b dio el compuesto 4 con 43 % de rendimiento). Por contraste, la amonolisis de los derivados de 6-O-TiPBS se llevó a cabo eficientemente en C6 con mínimo ataque del átomo de azufre con impedimento estérico. Ambos tipos de tales derivados arilsulfonatos, y especialmente el 6-O-Ts, sufrieron el ataque nucleófilo en el azufre con temperaturas más bajas (-20 a 0 °C) para dar derivados de 6-oxopurina, produciendo un rendimiento más bajo. Sin embargo, el tratamiento de los compuestos de 6-O-TiPBS con NH3/MeOH/CH2Cl2 en tubo de presión a 80 °C favoreció fuertemente el ataque nucleófilo en C6 para dar buenos rendimientos de CldAdo (4).

Alternativamente, el grupo 6-oxo puede ser reemplazado por un grupo saliente 6-cloro por clorodesoxigenación en C6. El cloro es el grupo saliente utilizado con mayor frecuencia en el C6 de los nucleósidos de purina. Los métodos para producir la CldAdo a partir de dGuo empiezan con las formas protegidas de dGuo descritas antes e implican el tratamiento de tales derivados con combinaciones de compuestos químicos que convierten la función 6-oxo en un grupo 6-cloro que puede ser reemplazado en el derivado de 2-amino-6-cloropurina resultante. La desoxicloración en C6 del compuesto 1 produce excelentes rendimientos de los derivados 5 de 2-amino-6-cloropurina. En las realizaciones preferidas, los derivados de dGuo protegidos se tratan con cloruro de fosforilo, una fuente de cloruro soluble, una base orgánica, y acetonitrilo u otro disolvente compatible, para convertir la función 6-oxo en un grupo 6cloro.

Estudios originales sobre la desoxicloración de la guanosina33 (Guo) y derivados de dGuo34 con POCl3 dieron rendimientos de moderados (Guo) a pobres (dGuo) de productos de 2-amino-6-cloropurina, y han sido descritos procedimientos mejorados.26a,35,36 Los derivados 1 con 2'-desoxi lábiles a los ácidos se desoxicloraron con POCl3/N,N-dimetilanilina/BTEA-Cl/MeCN/L,26,36 y los derivados 5a con 6-cloro (90 %) y 5b (85 %) se obtuvieron con altos rendimientos en condiciones cuidadosamente controladas.

Después de la etapa de conversión del grupo 6-oxo en un grupo saliente 6-( oxi sustituido), se reemplaza el grupo 2amino con un grupo 2-cloro mediante una reacción de diazotización/halo-desdiazoniación. Se han descrito mejores métodos para el reemplazo de un grupo amino sobre los derivados nucleósidos de purina con cloro, bromo, o yodo en condiciones no acuosas por métodos de diazotización/halo-desdiazoniación.27 Estos métodos suaves de diazotización/halo-desdiazoniación son aplicables en C6 de los derivados dAdo así como en C2 de los nucleósidos de 2-amino-6-cloropurina. De acuerdo con la presente invención, la CldAdo se produce a partir de dGuo por tratamiento de las formas protegidas de dGuo que contienen el grupo 6-O-(alquil, cicloalquil, o aril)sulfonilo respectivo con reactivos que efectúan la diazotización/cloro-desdiazoniación en C2 para dar un grupo 2-cloro. La CldAdo se produce también tratando los derivados protegidos de 2-amino-6-cloropurina con reactivos que efectúan la diazotización/cloro-desdiazoniación en C2 para dar los derivados respectivos de 2,6-dicloropurina.

Los reactivos que efectúan la diazotización/cloro-desdiazoniación en C2 para dar un grupo 2-cloro incluyen una fuente de haluro (tal como cloruros de metales, sales de cloruros de metales, cloruros de acilo, cloruros de sulfonilo, y cloruros de sililo, sales de cloruro de amonio sustituido con alquilo y arilo, incluyendo pero sin limitarse a ellas las sales de cloruro de tetraalquil- y aril-amonio) y una fuente de nitritos (tales como nitritos de metales, sales de nitritos de metales, nitritos orgánicos, tales como nitrito de terc-butilo, nitrito de pentilo, y nitrito de isoamilo, y nitritos complejos de amonio cuaternario, tal como nitrito de benciltrietilamonio).

En las realizaciones preferidas de la presente invención, se sintetiza la CldAdo empleando la diazotización/clorodesdiazoniación, mediada por cloruro de acetilo y nitrito de benciltrietilamonio (BTEA-NO2), de 6-O-(2,4,6triisopropilbencenosulfonilo) (TiPBS) o derivados de 6-cloro que se obtienen fácilmente a partir de dGuo. La diazotización/cloro-desdiazoniación (cloruro de acetilo/nitrito de benciltrietilamonio) de los compuestos 2, 2'b, o 5 dieron respectivamente los derivados de 2-cloropurina 3, 3'b, o 6. Este nuevo procedimiento para la diazotización/cloro-desdiazoniación no acuosa27 (AcCl/BTEA-NO2/CH2Cl2/-5 a 0 °C) fue eficaz para el reemplazo del grupo 2-amino de los compuestos 2, 2'b, y 5 con cloro para dar los compuestos 3a (89 %), 3b (90 %), 3'b (87 %), 6a (95 %), y 6b (91 %).

La diazotización/cloro-desdiazoniación eficiente de 9-(2,3,5-tri-O-acetil-(3-D-ribofuranosil)-2-amino-6-cloropurina26,33

(7) (Figura 2) se llevó a cabo con TMS-Cl (9 equivalentes) y nitrito de benciltrietilamonio (BETA-NO2) (3 equivalentes) en CH2Cl2 a temperatura ambiente. El procedimiento fue rápido (<30 min), y se obtuvo la 9-(2,3,5-tri-Oacetil-�-D-ribofuranosil)-2,6-dicloropurina27,37 (8) deseada (83 %, sin cromatografía) como un sólido cristalino blanco. Se obtuvieron rendimientos comparables a 0 °C. Los TMS-Cl (3,5 equivalentes) y BTEA-NO2 (1,5 equivalentes) con NaNO2 pulverizado (5 equivalentes) dieron el compuesto 8 (86 %) antes de 1 hora. Por contraste, un método alternativo para la diazotización/cloro-desdiazoniación no acuosa del compuesto 7 empleó Cl2/TBN/CuCl en una reacción fuertemente exotérmica, y fue precisa la separación del material coloidal por filtración antes de la cristalización del compuesto 7.35

El compuesto 7 fue sometido a una diazotización/bromo-desdiazoniación eficiente con TMS-Br y nitrito de terc-butilo (TBN). Las interacciones redox de competición entre el anión nitrito y TMS-Br descartaron el uso de NaNO2. Se obtuvo el nucleósido de 2-bromo-6-cloropurina 327,37 (85 %, sin cromatografía) como un sólido cristalino con TMS-Br (9 equivalentes)/TBN (20 equivalentes)/CH2Br2/temperatura ambiente antes de 1 h.

Se supone que se generan NOCl/CH2Cl2 o NOBr/CH2Br2 a partir de (Me3SiX o AcCl) y (TBN o BTEA-NO2). Estos procedimientos proporcionan una diazotización/halo-desdiazoniación eficiente de los nucleósidos protegidos de (2 o 6)-aminopurina así como los 2'-desoxinucleósidos sensibles a los ácidos. Las reacciones son rentables y tienen lugar a temperatura ambiente o inferior con reactivos convenientes y equipo de laboratorio y condiciones convencionales.

Después de reemplazar el grupo 2-amino con un grupo 2-cloro, las formas protegidas de dGuo que contienen un grupo 6-O-(alquil, cicloalquil, o aril)sulfonilo o fosforilo respectivo y un grupo 2-cloro, se hacen reaccionar con compuestos químicos que producen el reemplazo del grupo 6-O-(alquil, cicloalquil, o aril)sulfonilo o fosforilo para dar un grupo 6-amino (o un sustituyente que se puede convertir en un grupo 6-amino, produciendo una conversión global del sustituyente en un grupo 6-amino) de un derivado de 6-amino-2-cloropurina resultante. En las realizaciones preferidas, el grupo saliente en 6 es reemplazado con un grupo 6-amino haciendo reaccionar un producto de la etapa (b) con una fuente de nitrógeno capaz de ser convertida en un grupo amino en un disolvente compatible con la fuente de nitrógeno para reemplazar el grupo saliente en 6 con un grupo 6-amino mediante amonolisis selectiva del grupo saliente en 6. La fuente de nitrógeno se selecciona del grupo que consiste en amoníaco, azidas, hidrazinas, aminas bencílicas, o sales de amonio compatibles. El disolvente puede ser cualquier disolvente que sea compatible con la fuente de nitrógeno, tal como metanol, etanol, alcoholes superiores, o disolventes apróticos tales como 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, o DMF.

En otras realizaciones preferidas, el grupo saliente respectivo 6-O-(alquil, cicloalquil, o aril)sulfonilo se hace reaccionar con amoníaco en un disolvente aprótico compatible para dar un derivado de 6-amino-2-cloropurina, seguido por desprotección (si fuera necesario) para dar la CldAdo. En una realización más preferida, se trata una 9(3,5-di-O-acil-�-D-eritro-pentofuranosil-6-O-(alquil, cicloalquil, o aril)sulfonil-2-cloropurina con amoníaco en metanol u otro disolvente compatible para dar la CldAdo.

Además, los derivados protegidos de la 2,6-dicloropurina se tratan con reactivos que pueden causar el reemplazo selectivo del grupo 6-cloro para dar un grupo 6-amino (o un sustituyente que se puede convertir en un grupo 6amino, seguido por la conversión del sustituyente en un grupo 6-amino) de un derivado de 6-amino-2-cloropurina resultante. En una realización más preferida, la 9-(3,5-di-O-acil-1-D-eritro-pentofuranosil)-2,6-dicloropurina se trata con amoníaco en metanol u otro disolvente compatible para dar la CldAdo.

La amonolisis selectiva en C6 (sulfonato de arilo con el compuesto 3 o cloruro con el compuesto 6) y la desprotección siguiente del resto azúcar dio la CldAdo (4) (64-75 % global a partir de 1). Específicamente, los desplazamientos del sulfonato de arilo (a partir de 3) o cloruro (a partir de 6) en C6 con la siguiente escisión de los ésteres de azúcar se efectuaron a 80 °C con NH3/MeOH/CH2Cl2. Se obtuvo la cladribina (4) con altos rendimientos a partir de 3a (81 %), 3b (83 %), 6a (87 %), y 6b (94 %), pero solamente con un rendimiento moderado a partir del derivado de 6-O-tosilo 3'b (43 %).

Los grupos protectores R se separan por desacilación utilizando un reactivo básico bien conocido en la técnica en un disolvente compatible con el reactivo básico, para separar los grupos protectores R y producir la 2-cloro-2'desoxiadenosina. El reactivo básico se selecciona del grupo que consiste en amoníaco, alcóxidos de metales, hidróxidos de metales, y carbonatos de metales. El disolvente puede ser cualquier disolvente que sea compatible con el reactivo básico, tal como metanol, etanol, 1,2-dimetoxietano/H2O, o tetrahidrofurano/H2O.

Se debe observar que la separación de los grupos protectores R puede tener lugar concomitantemente o subsiguientemente con el reemplazo del grupo saliente 6-(oxi sustituido) con un grupo 6-amino mediante amonolisis. Ambas etapas de reemplazo del grupo saliente 6-(oxi sustituido) con un grupo 6-amino y la separación de los grupos protectores R se alcanzan mediante el uso de una fuente de nitrógeno en un disolvente compatible con la fuente de nitrógeno. Cuando la fuente de nitrógeno es amoníaco en un disolvente prótico, tal como metanol o etanol, ambas etapas se realizan simultáneamente. Sin embargo, cuando la fuente de nitrógeno es amoníaco anhidro en un disolvente seco, tal como 1,2-dimetoxietano, o tetrahidrofurano, solamente tiene lugar la etapa de reemplazo del grupo saliente 6-(oxi sustituido) con un grupo 6-amino. En este caso, es necesario y a veces deseable eliminar los grupos protectores R en una etapa separada.

En las realizaciones más preferidas de la presente invención, la síntesis del fármaco clínico cladribina (2-cloro-2'desoxiadenosina, CldAdo, 4) se llevó a cabo en tres etapas a partir de 3',5'-di-O-acetil-2'-desoxiguanosina (1a) fácilmente disponible o de su análogo de dibenzoilo 1b. El reemplazo del grupo 2-amino se realizó con altos rendimientos mediante diazotización/cloro-desdiazoniación con AcCl/BTEA-NO2. La amonolisis selectiva de 3a y 3b (6-OTiPBS) o 6 (6-Cl), seguida por desacilación, dio el compuesto 4 (64-75 % global). La amonolisis de 3'b (6-OTs) fue problemática y dio el compuesto 4 con pobre rendimiento global (33 %). Las rutas que emplearon la desoxicloración de 1 fueron ~ 10 % más eficientes globalmente que las que incluyen los intermedios 6-O-TiPBS.

Ejemplos

Los puntos de fusión para el compuesto 4 se determinaron con un aparato de placa caliente. Los espectros UV se registraron con soluciones en MeOH. Los espectros 1H NMR se registraron a 300 MHz con soluciones en CDCl3 a menos que se indique otra cosa. Las formas "aparentes" de los picos están entre comillas cuando la división de primer orden debiera ser más compleja o cuando los picos estén deficientemente resueltos. Los espectros de masas (MS) se determinaron con FAB (glicerol) a menos que se indique otra cosa. Los reactivos químicos y los disolventes eran de calidad reactivo. Los CH2Cl2 y MeCN se secaron a reflujo y por destilación a partir de CaH2. El CHCl3 se secó sobre P2O5 y se destiló. Los AcCl, POCl3, y N,N-dimetilanilina se destilaron inmediatamente antes de su uso. Se preparó el nitrito de benciltrietilamonio (BTEA-NO2) a partir de BTEA-Cl por intercambio iónico [Dowex 1 X 2 (NO2-)]. Se realizó cromatografía en columna (gel de sílice, 230-400 mallas) con CH2Cl2/MeOH. Los compuestos 1a y 1b se prepararon como se ha descrito.31

El método 1 (nucleósido/TiPBS-Cl/DMAP/Et3N/CHCl3) se describe para 1a -2a, el método (nucleósido/AcCl/BTEA-NO2/CH2Cl2) para 2a -3a, el método 3 (nucleósido/N,N-dimetilanilina/POCl3/BTEA-Cl/MeCN) para 1a -5a, y el método 4 (nucleósido/NH3/MeOH/A) para 3a -4. Reacciones análogas con proporciones molares equivalentes de otros nucleósidos dieron los productos y cantidades indicadas.

Ejemplo 1

Preparación de 9-(3, 5-di-O-acetil-2 -desoxi- -D-eritro -pentofuranosil)- 2-amino-6-O-(2,4,6triisopropilbencenosulfonil)purina (2a)

Método 1. Se añadió Et3N (1,25 mL, 910 mg, 9,0 mmol) a una solución en agitación de 1a (1,67 g, 4,8 mmol), TiPBS-Cl (2,73 g, 9,0 mmol), y DMAP (72 mg, 0,6 mmol) en CHCl3 seco (70 mL) bajo N2. Se continuó agitando durante 24 h, y se evaporaron los compuestos volátiles. Se cromatografió el residuo anaranjado (CH2Cl2/MeOH) para dar 2a32 (2,67 g, 91 %) como una espuma ligeramente amarilla con máximos en UV a 238, 291 nm, y mínimo a 264 nm; 1H NMR (500 MHz) 5 1,26-1,32 (m, 18H), 2,08 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,54 (ddd, J=4,7, 9,0, 14,0 Hz, 1H), 2,91-2,99 (m, 2H), 4,22-4,37 (m, 3H), 4,43-4,47 (m, 2H), 4,97 (br s, 2H), 5,41-5,42 ("d", 1H), 6,26-6,29 (m, 1H), 7,21 (s, 2H), 7,84 (s, 1H); LRMS m/z 618 (MH+ [C29H40N5O8S] = 618); HRMS m/z 640,2413 (MNa+ [C29H39N5O8SNa] = 640,2417).

Ejemplo 2

Preparación de 2-amino-9-(3, 5-di-O-benzoil-2-desoxi--D-eritro-pentofuranosil)-6-O-(2,4,6triisopropilbencenosulfonil)purina (2b)

El tratamiento de 1b (950 mg, 2,0 mmol) por el método 1 dio 2b (1,27 g, 86 %) como una espuma sólida blanca con un máximo en UV a 289 nm, y un mínimo a 264 nm; 1H NMR 5 1,29-1,32 (m, 18H), 2,76 (ddd, J=2,1, 6,0, 14,3 Hz, 1H), 2,96 ("quintuplete", J=6,8 Hz, 1H), 3,15-3,25 (m, 1H), 4,34 ("quintuplete", J=6,8 Hz, 2H), 4,65-4,74 (m, 2H), 4,85-4,90 (m, 1 H), 5,00 (br s, 2H), 5,84-5,86 ("d", 1H), 6,38-6,43 (m, 1H), 7,30 (s, 2H), 7,44-7,55 (m, 4H), 7,58-7,69 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 8,04 (d, J=7,1 Hz, 2H), 8,11 (d, J=7,1 Hz, 2H); LRMS m/z 742 (MH+ [C39H44N5O8S]= 742), 764 (MNa+ [C39H43N5O8SNa] = 764); HRMS m/z 764,2730 (MNa+ [C39H43N5O8SNa] =764,2730).

Ejemplo 3

Preparación de 2-amino-9-(3, 5-di-O-benzoil-2-desoxi- -D-eritro-pentofuranosil)-6-O-(4metilbencenosulfonil)purina (2'b)

Se añadió Et3N (700 μL, 506 mg, 5,0 mmol) a una solución en agitación de 1b (1,43 g, 3,0 mmol), TsCl (858 mg, 4,5 mmol), y DMAP (36 mg, 0,3 mmol) en CHCl3 seco (45 mL) bajo N2. Se continuó agitando durante 15 h, y se evaporaron los compuestos volátiles. Se cromatografió el residuo ligeramente amarillo (CH2Cl2/MeOH) para dar 2'b (1,68 g, 89 %) como una espuma sólida blanca con un máximo en UV a 300 nm; 1H NMR (DMSO-d6) 5 2,43 (s, 3H), 2,73 (ddd, J=2,1, 8,4, 14,4 Hz, 1H), 3,17-3,27 ("quintuplete", J=7,2 Hz, 1H), 4,52-4,65 (m, 3H), 5,76-5,78 ("d", 1H), 6,37-6,41 (m, 1H), 6,95 (br s, 2H), 7,47-7,73 (m, 8H), 7,95 (d, J=7,8 Hz, 2H), 8,03-8,11 (m, 4H), 8,30 (s, 1H); LRMS m/z 630 (MH+ [C31H28N5O8S] = 630), m/z 652 (MNa+ [C31H27N5O8SNa] = 652); HRMS m/z 652,1467 (MNa+ [C31H27N5O8SNa] = 652,1478).

Ejemplo 4

Preparación de 9-(3, 5-di-O-acetil-2-desoxi--D-eritro-pentofuranosil)-2-cloro-6-O-(2,4,6triisopropilbencenosulfonil)purina (3a)

Método 2. Se enfrió una solución de AcCl (200 μL, 220 mg, 2,8 mmol) en CH2Cl2 (12 mL) bajo N2 en un baño de NaCl/hielo/H2O (-5 a 0 °C) durante 15 min. Se disolvió BTEA-NO2 (520 mg, 2,2 mmol) en CH2Cl2 seco (8 mL) y esta solución se añadió inmediatamente gota a gota a la solución, fría, en agitación, de AcCl/CH2Cl2. Se añadió entonces una solución de 2a (288 mg, 0,5 mmol) en CH2Cl2 seco (5 mL) gota a gota a la solución fría, y se continuó agitando durante 5 min (la TLC, CH2Cl2/MeOH, 95:5, demostró la conversión completa de 2a en un único producto). Se añadió la mezcla de reacción gota a gota a una velocidad rápida a una mezcla fría (baño de hielo/H2O), agitada vigorosamente de NaHCO3 saturado/H2O (100 mL)//CH2Cl2 (100 mL). Se separaron las capas, y la fase orgánica se lavó con H2O fría (0 °C) (2 x 100 mL) y se secó (MgSO4) durante 1 h. Se evaporaron los compuestos volátiles y se cromatografió el residuo (CH2Cl2/MeOH) para dar 3a (267 mg, 89 %) como una espuma sólida blanca con máximos en el UV a 240, 266 nm, y mínimo a 255 nm; 1H NMR (500 MHz) 5 1,24-1,31 (m, 18H), 2,08 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,67 (ddd, J=2,5, 7,0, 15,5 Hz, 1H), 2,76-2,81 (m, 1H), 2,90-2,96 ("quintuplete”, J=7,0 Hz, 1H), 4,28-4,33 ("quintuplete”, J=7,0 Hz, 2H), 4,35-4,39 (m, 3H), 5,38-5,39 ("d", 1H), 6,42-6,45 (m, 1H), 7,22 (s, 2H), 8,23 (s, 1H); LRMS m/z 637 (MH+ [C29H38ClN4O8S] = 637); HRMS m/z 659,1902 (MNa+ [C29H37ClN4O8SNa] = 659,1918).

Ejemplo 5

Preparación de 9-(3,5-di-O-benzoil-2-desoxi--D-eritro-pentofuranosil)-2-cloro-6-O-(2,4,6triisopropilbencenosulfonil)purina (3b)

El tratamiento de 2b (1,20 g, 1,6 mmol) por el método 2 dio 3b (1,10 g, 90 %) como una espuma sólida amarilla con máximos en el UV a 230, 266 nm, y mínimo a 255 nm; 1H NMR 5 1,22-1,34 (m, 18H), 2,92-3,00 (m, 3H), 4,30-4,34 (m, 2H), 4,68-4,77 (m, 3H), 5,80-5,82 ("d", 1H), 6,54-6,57 (m, 1H), 7,42-7,64 (m, 8H), 8,00 (d, J=8,4 Hz, 2H), 8,10 (d, J=8,4 Hz, 2H), 8,26 (s, 1H); HRMS m/z 783,2224 (MNa+ [C39H41ClN4O8SNa] = 783,2231).

Ejemplo 6

Preparación de 9-(3,5-di-O-benzoil-2-desoxi--D-eritro-pentofuranosil)-2-cloro-6-O-(4metilbencenosulfonil)purina (3'b)

El tratamiento de 2'b (1,45 g, 2,3 mmol) por el método 2 dio 3'b (1,30 g, 87 %) como una espuma sólida ligeramente amarilla con un máximo en el UV a 267 nm, y mínimo a 255 nm; 1H NMR (DMSO-d6) 5 2,45 (s, 3H), 2,86 (ddd, J=3,4, 6,2, 14,0 Hz, 1H), 3,21-3,30 ("quintuplete”, J=7,0 Hz, 1H), 4,55-4,67 (m, 3H), 5,82-5,84 (m, 1H), 6,56-6,61 (m, 1H), 7,42-7,72 (m, 8H), 7,88 (d, J=7,8 Hz, 2H), 8,04-8,07 (m, 4H), 8,88 (s, 1H); HRMS m/z 671,0983 (MNa+ [C31H25ClN4O8SNa] = 671,0979.

Ejemplo 7

Preparación de 9-(3,5-di-O-acetil-2-desoxi- -D-eritro-pentofuranosil)-2-amino-6-cloropurina (5a)

Método 3. Se agitó una mezcla de 1a (540 mg, 1,54 mmol), BTEA-Cl (710 mg, 3,1 mmol), N,N-dimetilanilina (215 μL, 206 mg, 1,7 mmol), y POCl3 (720 μL, 1,2 g, 7,7 mmol) en MeCN (6 mL) en un baño de aceite precalentado (85 °C) durante 10 min. Inmediatamente se evaporaron rápidamente los compuestos volátiles (a vacío), y se disolvió la espuma amarilla (CHCl3, 15 mL) y se agitó enérgicamente con hielo triturado durante 15 min. Se separaron las capas, y se extrajo la fase acuosa (CHCl3, 3 x 5 mL). Se añadió con frecuencia hielo triturado a la fase orgánica reunida, que se lavó [(hielo-H2O (3 x 5 mL), NaHCO3 al 5 %/H2O (hasta pH ~7)] y se secó (MgSO4). Se evaporaron los compuestos volátiles y se cromatografió el residuo (CH2Cl2/MeOH) para dar el compuesto 5a36,38 (517 mg, 90 %) como una espuma sólida blanca con máximos en el UV a 248, 310 nm, y mínimo a 268 nm; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 2,02 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,49-2,52 (m, 1H), 3,04-3,06 (m, 1H), 4,20-4,29 (m, 3H), 5,32-5,34 ("d", 1H), 6,23-6,26 (m, 1H); 7,03 (br s, 2H), 8,35 (s, 1H); 1H NMR 5 2,03 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,51 (ddd, J=2,7, 5,9, 14,2 Hz, 1H), 2,85-2,94 ("quintuplete”, J=7,1 Hz, 1H), 4,28-4,42 (m, 3H), 5,35-5,37 (m, 1H), 6,21-6,26 (m, 1H), 7,89 (s, 1H); HRMS (EI) m/z 369,0844 (M+ [C14H16ClN5O5] =369,0840).

Ejemplo 8

Preparación de 2-amino-9-(3,5-di-O-benzoil-2-desoxi- -D-eritro-pentofuranosil)-6-cloropurina (5b)

El tratamiento de 1b (2,38 g, 5 mmol) por el método 3 dio 5b (2,10 g, 85 %) como una espuma sólida ligeramente amarilla con un máximo en el UV a 310 nm; 1H NMR (DMSO-d6) 5 2,69-2,78 ("ddd", 1H), 3,20-3,24 ("quintuplete”, J=7,2 Hz, 1H), 4,56-4,67 (m, 3H), 5,77-5,79 ("d", 1H), 6,39-6,44 (m, 1H), 7,02 (br s, 2H), 7,48-7,71 (m, 6H), 7,96 (d, J=8,4 Hz, 2H), 8,06 (d, J=8,7 Hz, 2H), 8,37 (s, 1H); LRMS m/z 494 (MH+ [C24H21ClN5Os]=494); HRMS m/z 516,1042 (MNa+ [C24H20ClN5OsNa]= 516,1051).

Ejemplo 9

Preparación de 9-(3,5-di-O-acetil-2-desoxi- -D-eritro-pentofuranosil)-2,6-dicloropurina (6a)

El tratamiento de 5a (265 mg, 0,7 mmol) por el método 2 dio 6a39 (266 mg, 95 %) como una espuma sólida blanca con un máximo en el UV a 274 nm, y mínimo a 232 nm; 1H NMR (500 MHz) 5 2,12 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,73 (dddd, J=2,4, 5,9, 14,2 Hz, 1H), 2,83-2,86 (m, 1H), 4,38-4,39 (m, 3H), 5,41-5,42 ("d", 1H), 6,45-6,50 (m, 1H), 8,33 (s, 1H); HRMS m/z 411,0230 (MNa+ [C14H14Cl2N4O5Na] = 411,0239).

Ejemplo 10

Preparación de 9-(3,5-di-O-benzoil-2-desoxi- -D-eritro-pentofuranosil)-2,6-dicloropurina (6b)

El tratamiento de 5b (407 mg, 0,8 mmol) por el método 2 dio 6b (386 mg, 91 %) como una espuma sólida ligeramente amarilla con un máximo en el UV a 274 nm, y mínimo a 257 nm; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 2,87 (ddd, J=3,5, 8,0, 17,5 Hz, 1H), 3,25-3,31 (m, 1H), 4,57-4,71 (m, 3H), 5,83-5,85 ("d", 1H), 6,59-6,62 (m, 1H), 7,46-7,72 (m, 6H), 7,91 (d, J=7,5 Hz, 2H), 8,09 (d, J=7,5 Hz, 2H), 8,96 (s, 1H); HRMS m/z 535,0562 (MNa+ [C24H18Cl2N4O5Na] = 535,0552).

Ejemplo 11

Preparación de 2-cloro-2'-desoxiadenosina (Cladribina, 4)

Método 4. Se añadió NH3/MeOH (12 mL, saturado a 0 °C) a una solución de 3a (159 mg, 0,25 mmol) en CH2Cl2 (8 mL) en un tubo de presión. Se selló el tubo y se sumergió inmediatamente en un baño de aceite precalentado a 80 °C. Se continuó calentando (80 °C) durante 7 h, y se evaporaron los compuestos volátiles. Se disolvió el residuo (H2O, 2 mL), y se aplicó la solución a una columna de Dowex 1 x 2 (OH-, 20 mL), se lavó el matraz (H2O, 5 mL) y se aplicó a la columna. Se lavó la columna (H2O) hasta pH neutro del eluato, y después se aplicó MeOH/H2O (1:1). Se reunieron las fracciones que absorben en el UV, y se evaporaron los compuestos volátiles. Se añadió EtOH (3 x 10 mL) y se evaporó, y se secó el residuo (a vacío) para dar el compuesto 4 (58 mg, 81 %). Se recristalizó el polvo blanco en MeOH para dar el compuesto 4 (2 cosechas, 84 % de recogida) con punto de fusión >300 °C (los cristales se volvieron pardos lentamente a ~220 °C), o en H2O (2 cosechas, 72 % de recogida) con punto de fusión >300 °C (Lit. punto de fusión con reblandecimiento a 210-215 °C,16 después descomposición; >300° C;18,21 232 °C); los datos de UV, 1H NMR, y MS estuvieron en concordancia con los valores publicados.21,22 Análisis. Calculado para C10H12ClN5O3: C, 42,04; H, 4,23; N, 24,51. Encontrado: C, 41,85; H, 4,40; N, 24,46.

El tratamiento de 3b (83 %), 3'b (43 %), 6a (87 %), o 6b (94 %) por el método 4 dio el compuesto 4 como polvo blanco, homogéneo por TLC, con idénticos datos espectrales.

Ejemplo 12

Preparación de 9-(2,3,5-tri-O-acetil- -D-ribofuranosil)-2,6-dicloropurina (8)

Método A. Se añadió TMS-Cl (1,14 mL, 978 mg, 9,0 mmol) gota a gota a una solución en agitación del compuesto 7 (428 mg, 1,0 mmol) en CH2Cl2 (30 mL) bajo N2. Se añadió BTEA-NO2 (714 mg, 3,0 mmol) en CH2Cl2 (10 mL) gota a gota (1 gota/2 segundos) y se agitó la solución a temperatura ambiente durante 30 min (TLC). Se diluyó la solución (CH2Cl2, 200 mL) y se lavó (NaHCO3 al 5 %/H2O, 5 x 100 mL). Se extrajo la fase acuosa reunida (CH2Cl2, 2 x 100 mL), y la fase orgánica reunida se secó (MgSO4) y se filtró. Se evaporaron los compuestos volátiles, se añadió Et2O y se evaporó (3 x 25 mL) a partir del aceite amarillo y se recristalizó el residuo (EtOH) para dar el compuesto 8 (373 mg, 83 %) como cristales de color amarillo pálido con los datos de punto de fusión, UV, 1H NMR, y MS como están publicados.27

Método B. Se añadió TMS-Cl (444, μL, 280 mg, 3,50 mmol) gota a gota a una mezcla en agitación del compuesto 7 (428 mg, 1,0 mmol) y NaNO2 pulverizado (345 mg, 5,0 mmol) en CH2Cl2 (25 mL) bajo N2. Se añadió BTEA-NO2 (357 mg, 1,5 mmol) en CH2Cl2 (25 mL) gota a gota (1 gota/segundo) y se agitó la solución a temperatura ambiente durante 1 h (TLC). Se enfrió la mezcla durante 15 y se añadió gota a gota a una mezcla fría agitada enérgicamente de NaHCO3 saturado/H2O (200 mL)/CH2Cl2 (200 mL). Se extrajo la capa acuosa (CH2Cl2 100 mL), y se lavó la capa orgánica reunida (H2O, 100 mL) y se secó (MgSO4). Se evaporaron los compuestos volátiles, y se recristalizó el aceite amarillo (BuOH) para dar el compuesto 8 (384 mg, 85 %) como cristales de color amarillo pálido.

Método C. Se añadió una solución de AcCl/CH2Cl2 1 M, 2,5 mL, 2,5 mmol) a CH2Cl2 seco (10 mL) bajo N2, y se enfrió la solución durante 15 min. Se añadió entonces BTEA-NO2 (535,5 mg, 2,25 mmol) en CH2Cl2 (5 mL) gota a gota (1 gota/segundo) a la solución fría en agitación de AcCl/CH2Cl2. Se añadió entonces una solución fría del compuesto 7 (214 mg, 0,5 mmol) en CH2Cl2 seco (5 mL) gota a gota a la solución fría en agitación de AcCl/BETA-NO2Cl2 (TLC, hexano/EtOAc, 3:7). Por tratamiento y recristalización inmediata (como en el método B) se obtuvo el compuesto 8 (187 mg, 84 %) como cristales de color amarillo pálido.

Referencias

1 (a) Carson, D. A.; Wasson, D.B.; Kaye, J.; Ullman, B.; Martin, D. W., Jr.; Robins, R. K.; Montgomery, J. A. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1980, 77, 6865-6869. (b) Carson, D. A.; Wasson, D. B.; Taetle, R.; Yu, A. Blood 1983, 62, 737-743.

2 Piro, L. D., Carrera, C. J.; Carson, D. A.; Beutler, E. N. Engl. J. Med. 1990, 322, 1117-1121. 3 Jehn, U.; Bartl, R.; Dietzfelbinger, H.; VehlingKaiser, U.; Wolf-Hornung, B.; Hill, W.; Heinemann, V. Ann.

Hematol. 1999, 78, 139-144. 4 Piro, L. D.; Carrera, C. J.; Beutler, E., Carson, D. A. Blood 1988, 72, 1069-1073. 5 Mitterbauer, M.; Hilgenfeld, E.; Wilting, A.; Jager, U.; Knauf, W. U. Leucemia 1997, 11, Suppl. 2, S35-S37. 6 Kong, L. R.; Huang, C.-E; Hakimian, D.; Variakojis, D.; Klein, L.; Kuzel, T. M.; Gordon, L. I.; Zanzig, C;

Wollins, E.; Tallman, M. S. Cancer 1998, 82, 957-964. 7 Hellmann, A.; Lewandowski, K.; Zaucha, J. M.; Bieniaszewska, M.; Halaburda, K.; Robak, T. Eur. J. Haematol. 1999, 63, 35-41. 8 Beutler, E.; Sipe, J.; Romine, J.; McMillan, R.; Zyroff, J.; Koziol, J. Semin. Hematol. 1996, 33, Suppl. 1, 45

52. 9 Davis, J. C, Jr.; Austin, H., Ill; Boumpas, D.; Fleisher, T. A.; Yarboro, C; Larson, A.; Balow, J.; Klippel, J. H.; Scott, D. Arthritis Rheum. 1998, 41, 335-343. 10 (a) Wang, L.; Karlsson, A.; Arner, E. S. J.; Eriksson, S. J. Biol. Chem. 1993, 268, 22847-22852. (b) Sjoberg, A. H.; Wang, L.; Eriksson, S. Mol. Pharmacol. 1998, 53, 270-273. 11 Genini, D.; Adachi, S.; Chao, Q.; Rose, D. W.; Carrera, C. J.; Cottam, H. B.; Carson, D. A.; Leoni, L. M.

Blood, 2000, 96, 3537-3543. 12 Marzo, I.; Perez-Galan, P.; Giraldo, P.; RubioFelix, D.; Anel, A.; Naval, J. Biochem. J. 2001, 359, 537-546. 13 Venner, H. Chem. Ber. 1960, 93, 140-149. 14 Ikehara, M.; Tada, H. J. Am. Chem. Soc. 1965, 87, 606-610. 15 Robins, M. J.; Robins, R. K. J Am. Chem. Soc. 1965, 87, 4934-4940. 16 Christensen, L. F; Broom, A. D.; Robins, M. J.; Bloch, A. J. Med. Chem. 1972, 15, 735-739. 17 Seela, E; Kehne, A. Liebigs Ann. Chem. 1983, 876-884. 18 Kazimierczuk, Z.; Cottam, H. B.; Revankar, G. R.; Robins, R. K. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 6379

6382. 19 Robins, R. K.; Revankar, G. R. U.S. Pat. No. 4,760,137, 1988; also see Chem. Abstr. 1986, 105, 60911u. 20 Hildebrand, C; Wright, G. E. J. Org. Chem. 1992, 57, 1808-1813. 21 Worthington, V. L.; Fraser, W.; Schwalbe, C. H. Carbohydr. Res. 1995, 275, 275-284. 22 Votruba, I.; Holy, A.; Dvorakova, H.; Gunter, J.; Hockova, D.; Hrebabecky, H.; Cihlar, T.; Masojidkova, M.

Collect. Czech. Chem. Commun. 1994, 59, 2303-2330. 23 Barai, V. N.; Zinchenko, A. I.; Eroshevskaya, L. A.; Zhernosek, E. V.; De Clercq, E.; Mikhailopulo, I. A.

Helv. Chim. Acta 2002, 85, 1893-1900. 24 Robins, M. J.; Zou, R.; Hansske, E; Wnuk, S. F. Can. J. Chem. 1997, 75, 762-767. 25 Barai, V. N.; Zinchenko, A. I.; Eroshevskaya, L. A.; Kalinichenko, E. N.; Kulak, T. I.; Mikhailopulo, I. A.

Helv. Chim. Acta 2002, 85, 1901-1908. 26 (a) Robins, M. J.; Uznanski, B. Can. J. Chem. 1981, 59, 2601-2607. (b) Robins, M. J.; Uznanski, B. Can.

J. Chem. 1981, 59, 2608-2611. 27 Francom, P., Janeba, Z.; Shibuya, S.; Robins, M. J. J. Org. Chem., 2002, 67, 6788-6796.

28 (a) Bridson, P. K.; Markiewicz, W.; Reese, C. B. J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1977, 447-448. (b) Bridson, P. K.; Markiewicz, W. T.; Reese, C. B. J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1977, 791-792. 29 Daskalov, H. P.; Sekine, M.; Hata, T. Tetrahedron Lett. 1980, 21, 3899-3902. 30 Gaffney, B. L.; Jones, R. A. Tetrahedron Lett.1982, 23, 2253-2256. 5 31 Matsuda, A.; Shinozaki, M; Suzuki, M.; Watanabe, K.; Miyasaka, T. Synthesis 1986, 385-386 32 McGuinness, B. E; Nakanishi, K.; Lipman, R.; Tomasz, M. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 4673-4676. 33 Gerster, J. E; Jones, J. W.; Robins, R. K. J. Org. Chem. 1963, 28, 945-948. 34 Mehta, J. R.; Ludlum, D. B. Biochim. Biophys. Acta 1978, 521, 770-778. 35 Nandanan, E.; Camaioni, E.; Jang, S.-Y.; Kim, Y.-C; Cristalli, G.; Herdewijn, P.; Secrist, J. A., Ill; Tiwari, K. 10 N.; Mohanram, A.; Harden, T. K.; Boyer, J. L.; Jacobson, K. A. J. Med. Chem. 1999, 42, 1625-1638. 36 Kamaike, K.; Kinoshita, K.; Niwa, K.; Hirose, K.; Suzuki, K.; Ishido, Y. Nucleósidos, Nucleotides, Nucleic Acids 2001, 20, 59-75. 37 Nair, V.; Richardson, S G. Synthesis 1982, 670-672. 38 Montgomery, J. A.; Hewson, K. J. Med. Chem. 1969, 12, 498-504. 15 39 Gerster, J. E: Jones, J. W.; Robins, R. K, J. Org. Chem. 1963, 23, 945-948.

Claims (5)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un método para producir 2-cloro-2'-desoxiadenosina que comprende las etapas de:

   (a) convertir el grupo 6-oxo de un compuesto que tiene la fórmula

   5 en un grupo saliente en 6 que tiene suficiente reactividad para una reacción de desplazamiento de SNAr, en la que R es un grupo protector;

   (b) reemplazar el grupo 2-amino con un grupo 2-cloro en una reacción de diazotización/clorodesdiazoniación;

   (c)

   reemplazar el grupo saliente en 6 con un grupo 6-amino; y 10 (d) separar los grupos protectores R, para producir la 2-cloro-2'-desoxiadenosina.

2. 2.

   El método de la reivindicación 1, en el que el grupo saliente en 6 se selecciona de un grupo 6-(oxi sustituido) y un grupo 6-cloro.

3. 3.

   El método de la reivindicación 1, en el que el grupo saliente en 6 se convierte en un grupo 6-(oxi sustituido).

   15 4. El método de la reivindicación 3, en el que el grupo 6-(oxi sustituido) se selecciona de (alquil, alquil sustituido, cicloalquil, aril y aril sustituido)-sulfonilo, -fosforilo y –fosfonilo.

4. 5. El método de la reivindicación 2, en el que el grupo 6-oxo se convierte en un grupo 6-cloro.
5. 6. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde los grupos protectores se seleccionan de acilo y sililo.

   20 7. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6 en el que el grupo saliente en 6 se reemplaza con un grupo 6-amino utilizando amoníaco.

   Serie

   Figura1

   (a)

   TiPBS-Cl/Et3N/DMAP/CH2Cl2. (b) AcCl/BTEA-NO2/CH2Cl2-5 a 0 ºC.

   (c)

   NH3/MeOH/CH2Cl2/.. (d) POCl3/BTEA-CL/N,N-dimetilanilina/MeCN/..

   a ó b ó c (8)

   d (9)

   Figura 2

   (a)

   TMS-Cl/BTEA-NO2/CH2Cl2 (83 %); (b) TMS-Cl/BTEA-NO2/NaNO2/CH2Cl2 (86 %);

   (c)

   AcCl/BTEA-NO2 /CH2Cl2/0-5 ºC (84 %); (d) TMS-Br/TBN/CH2Br2 (85 %)