JP2011087590A - インターロイキン−10抗体 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本明細書中に提供される方法および組成物は、概してIL−10特異的抗体およびその使用に関する。より具体的には、IL−10の生物学的活性の調節における(特に自己免疫疾患および病原体媒介性の免疫病理における)ヒト化IL−10特異的抗体の組成物およびそのような抗体の使用方法。本発明は、特に自己免疫疾患について、ヒトIL−10を認識し、かつその活性を調節するヒト化モノクローナル抗体を提供する。このヒト化抗体は、現行の処置に付随する毒性および非特異性を伴わない、代替の治療の選択を提供する。
【選択図】図1A
Description
本発明は、概して、インターロイキン−10(IL−10)特異的抗体およびその使用に関する。具体的には、本発明は、特に自己免疫疾患において、ヒトIL−10を認識し、かつその活性を調節する、ヒト化抗体に関する。
当初は、サイトカイン合成阻害因子またはCSIFとして公知であった、インターロイキン−10(IL−10)は、造血細胞(特に免疫細胞)の強力な免疫調節因子である。活性化されたTh2細胞、B細胞、ケラチノサイト、単球およびマクロファージのような細胞は、IL−10を産生する。例えば、非特許文献1を参照のこと。IL−10は、多くの細胞(T細胞、単球およびマクロファージが挙げられる)の活性化およびエフェクター機能を阻害する。特に、IL−10は、Th1細胞、ナチュラルキラー細胞、単球、およびマクロファージのような細胞によるサイトカインの合成(例えば、IL−1、IFN−γ、およびTNFの合成)を阻害する。例えば、非特許文献2、非特許文献3、非特許文献4、非特許文献5、非特許文献6、非特許文献7を参照のこと。
IL−10に結合するヒト化組換え抗体分子またはその結合断片が、本明細書で提供され、この抗体または結合断片は、少なくとも1つの抗体軽鎖可変領域またはその結合断片であって、この領域または結合断片は、CDR1には配列番号1、CDR2には配列番号2、およびCDR3には配列番号3からなる群から選択される、少なくとも1つのアミノ酸配列を有するポリペプチド;ならびに、フレームワーク領域であって、ここでこのフレームワーク領域のアミノ酸配列が、全てもしくは実質的に全て、ヒトイムノグロブリンのアミノ酸配列であるフレームワーク領域、を含む、抗体軽鎖可変領域またはその結合断片;ならびに、少なくとも1つの抗体重鎖可変領域またはその結合断片であって、この領域または結合断片は、CDR1には配列番号6、CDR2には配列番号7、およびCDR3には配列番号8からなる群から選択される、少なくとも1つのアミノ酸配列を有するポリペプチド;ならびに、フレームワーク領域であって、ここでこのフレームワーク領域のアミノ酸配列が、全てもしくは実質的に全て、ヒトイムノグロブリンのアミノ酸配列であるフレームワーク領域、を含む、抗体重鎖可変領域またはその結合断片、を含む。抗体の軽鎖またはその結合断片が、配列番号4の可変領域を有するポリペプチドを含む抗体もまた、本明細書で提供される。特定の一実施形態において、この抗体軽鎖またはその結合断片は、配列番号5の可変領域および定常領域を有するポリペプチドを含む。特定の一実施形態において、この抗体重鎖またはその結合断片は、配列番号9の可変領域を有するポリペプチドを含む。別の特定の実施形態において、この抗体重鎖またはその結合断片は、配列番号10の可変領域および定常領域を有するポリペプチドを含む。
本発明はまた、以下の項目を提供する。
(項目1)
IL−10に結合するヒト化組換え抗体分子、または該抗体の結合断片であって、該抗体または結合断片は、少なくとも1つの抗体軽鎖可変領域またはその結合断片と、少なくとも1つの抗体重鎖可変領域またはその結合断片とを含み、
該抗体軽鎖可変領域または結合断片は、ポリペプチドおよびフレームワーク領域を含み、該ポリペプチドは、CDR1には配列番号1、CDR2には配列番号2、およびCDR3には配列番号3からなる群から選択される、少なくとも1つのアミノ酸配列を有し;該フレームワーク領域のアミノ酸配列は、全てもしくは実質的に全て、ヒトイムノグロブリンのアミノ酸配列であり;
該抗体重鎖可変領域または結合断片は、ポリペプチドおよびフレームワーク領域を含み、該ポリペプチドは、CDR1には配列番号6、CDR2には配列番号7、およびCDR3には配列番号8からなる群から選択される、少なくとも1つのアミノ酸配列を有し;該フレームワーク領域のアミノ酸配列は、全てもしくは実質的に全て、ヒトイムノグロブリンのアミノ酸配列である、抗体。
(項目2)
項目1に記載の抗体であって、さらに重鎖定常領域を含み、該重鎖定常領域がγ1、γ2、γ3、もしくはγ4ヒト重鎖定常領域、または該領域の改変体を含む、抗体。
(項目3)
項目1に記載の抗体であって、さらに軽鎖定常領域を含み、該軽鎖定常領域がλまたはκヒト軽鎖定常領域を含む、抗体。
(項目4)
項目1に記載の抗体であって、上記結合断片が、Fab、Fab’、Fab’−SH、Fv、scFv、F(ab’) 2 、およびダイアボディからなる群から選択される抗体断片である、抗体。
(項目5)
項目1に記載の抗体であって、上記抗体軽鎖またはその結合断片が、配列番号4の可変領域を有するポリペプチドを含む、抗体。
(項目6)
項目1に記載の抗体であって、上記抗体軽鎖またはその結合断片が、配列番号5の可変領域および定常領域を有するポリペプチドを含む、抗体。
(項目7)
項目1に記載の抗体であって、上記抗体重鎖またはその結合断片が、配列番号9の可変領域を有するポリペプチドを含む、抗体。
(項目8)
項目1に記載の抗体であって、上記抗体重鎖またはその結合断片が、配列番号10の可変領域および定常領域を有するポリペプチドを含む、抗体。
(項目9)
IL−10に結合する組換えキメラ抗体分子、または該抗体の結合断片であって、該抗体または結合断片は、少なくとも1つの抗体軽鎖可変領域またはその結合断片と、少なくとも1つの抗体重鎖可変領域またはその結合断片とを含み、
該抗体軽鎖可変領域または結合断片は、CDR1には配列番号1、CDR2には配列番号2、およびCDR3には配列番号3からなる群から選択される、少なくとも1つのアミノ酸配列を有するポリペプチドを含み;
該抗体重鎖可変領域または結合断片は、CDR1には配列番号6、CDR2には配列番号7、およびCDR3には配列番号8からなる群から選択される、少なくとも1つのアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む、抗体。
(項目10)
IL−10に結合する組換えヒト化抗体分子、または該抗体の結合断片であって、該抗体または結合断片は、少なくとも1つの抗体軽鎖またはその結合断片と、少なくとも1つの抗体重鎖またはその結合断片とを含み、
該抗体軽鎖またはその結合断片は、ポリペプチドおよびフレームワーク領域を含み、該ポリペプチドは、CDR1には配列番号11、CDR2には配列番号12、およびCDR3には配列番号13からなる群から選択される、少なくとも1つのアミノ酸配列を有し;該フレームワーク領域のアミノ酸配列は、全てもしくは実質的に全て、ヒトイムノグロブリンのアミノ酸配列であり;
該抗体重鎖またはその結合断片は、ポリペプチドおよびフレームワーク領域を含み、該ポリペプチドは、CDR1には配列番号15、CDR2には配列番号16、およびCDR3には配列番号17からなる群から選択される、少なくとも1つのアミノ酸配列を有し、該フレームワーク領域のアミノ酸配列は、全てもしくは実質的に全て、ヒトイムノグロブリンのアミノ酸配列である、抗体。
(項目11)
項目10に記載の抗体であって、さらに重鎖定常領域を含み、該重鎖定常領域がγ1、γ2、γ3、もしくはγ4ヒト重鎖定常領域、または該領域の改変体を含む、抗体。
(項目12)
項目10に記載の抗体であって、さらに軽鎖定常領域を含み、該軽鎖定常領域がλまたはκヒト軽鎖定常領域を含む、抗体。
(項目13)
項目10に記載の抗体であって、上記結合断片が、Fab、Fab’、Fab’−SH、Fv、scFv、F(ab’) 2 、およびダイアボディからなる群から選択される抗体断片である、抗体。
(項目14)
項目10に記載の抗体であって、上記抗体軽鎖またはその結合断片が、配列番号14の可変領域および定常領域を有するポリペプチドを含む、抗体。
(項目15)
項目10に記載の抗体であって、上記抗体重鎖またはその結合断片が、配列番号18の可変領域および定常領域を有するポリペプチドを含む、抗体。
(項目16)
IL−10に結合する組換えキメラ抗体分子、または該抗体の結合断片であって、該抗体または結合断片は、少なくとも1つの抗体軽鎖またはその結合断片と、少なくとも1つの抗体重鎖またはその結合断片とを含み、
該抗体軽鎖またはその結合断片は、CDR1には配列番号11、CDR2には配列番号12、およびCDR3には配列番号13のアミノ酸配列のうち、少なくとも1つを有するポリペプチドを含み;
該抗体重鎖またはその結合断片は、CDR1には配列番号15、CDR2には配列番号16、およびCDR3には配列番号17のアミノ酸配列のうち、少なくとも1つを有するポリペプチドを含む、抗体。
(項目17)
ヒト被験体において免疫応答を抑制する方法であって、該方法は、IL−10の生物学的活性を遮断するのに有効な量でIL−10に特異的な抗体または該抗体の結合断片を、免疫応答の抑制を必要とする被験体に投与する工程を包含し、ここで該抗体は、項目1または項目9に記載の抗体である、方法。
(項目18)
項目17に記載の方法であって、上記免疫応答は体液性応答である、方法。
(項目19)
項目17に記載の方法であって、上記被験体は、全身性エリテマトーデスに罹患している、方法。
(項目20)
項目17に記載の方法であって、上記被験体は、免疫性血小板減少性紫斑病(ITC)に罹患している、方法。
(項目21)
項目17に記載の方法であって、上記被験体は、ループス腎炎に罹患している、方法。
(項目22)
項目17に記載の方法であって、上記被験体は、HIVに罹患している、方法。
(項目23)
項目17に記載の方法であって、上記被験体は、C型肝炎に罹患している、方法。
(項目24)
項目17に記載の方法であって、さらに、免疫抑制剤を投与する工程を包含する、方法。
(項目25)
ヒト被験体において免疫応答を抑制する方法であって、該方法は、IL−10の生物学的活性を遮断するのに有効な量でIL−10に特異的な抗体、または該抗体の結合断片を、免疫応答の抑制を必要とする被験体に投与する工程を包含し、ここで該抗体は、項目10または項目16に記載の抗体である、方法。
(項目26)
項目25に記載の方法であって、上記免疫応答は、体液性応答である、方法。
(項目27)
項目25に記載の方法であって、上記被験体は、全身性エリテマトーデスに罹患している、方法。
(項目28)
項目25に記載の方法であって、上記被験体は、免疫性血小板減少性紫斑病(ITC)に罹患している、方法。
(項目29)
項目25に記載の方法であって、上記被験体は、ループス腎炎に罹患している、方法。
(項目30)
項目25に記載の方法であって、上記被験体は、HIVに罹患している、方法。
(項目31)
項目25に記載の方法であって、上記被験体は、C型肝炎に罹患している、方法。
(項目32)
項目25に記載の方法であって、さらに、免疫抑制剤を投与する工程を包含する、方法。
(項目33)
薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤と組み合わせて、抗体または該抗体の結合断片を含む組成物であって、ここで該抗体は、項目1または項目9に記載の抗体である、組成物。
(項目34)
項目33に記載の組成物であって、さらに免疫抑制剤を含む、組成物。
(項目35)
薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤と組み合わせて、抗体または該抗体の結合断片を含む組成物であって、ここで該抗体は、項目10または項目16に記載の抗体である、組成物。
(項目36)
項目35に記載の組成物であって、さらに免疫抑制剤を含む、組成物。
(項目37)
項目1または項目9に記載のポリペプチドをコードする、単離された核酸。
(項目38)
項目10または項目16に記載のポリペプチドをコードする、単離された核酸。
(項目39)
発現ベクターであって、該発現ベクターは、該ベクターを用いてトランスフェクトされた宿主細胞により認識される制御配列に作動可能に連結される、項目37に記載の核酸配列を含む、発現ベクター。
(項目40)
項目39に記載のベクターを含む宿主細胞。
(項目41)
ポリペプチドを生成する方法であって、該方法は、項目40に記載の宿主細胞を、上記核酸配列が発現される条件下で培養し、それによって該ポリペプチドを生成する工程、および、該宿主細胞から該ポリペプチドを回収する工程を包含する、方法。
(項目42)
発現ベクターであって、該発現ベクターは、該ベクターを用いてトランスフェクトされた宿主細胞により認識される制御配列に作動可能に連結される、項目38に記載の核酸配列を含む、発現ベクター。
(項目43)
項目42に記載のベクターを含む宿主細胞。
(項目44)
ポリペプチドを生成する方法であって、該方法は、項目43に記載の宿主細胞を、上記核酸配列が発現される条件下で培養し、それによって該ポリペプチドを生成する工程、および、上記宿主細胞から該ポリペプチドを回収する工程を包含する、方法。
(項目45)
IL−10に特異的な抗体をコードする単離された核酸配列であって、該核酸配列は、配列番号21の核酸配列を有する軽鎖、および配列番号22の核酸配列を有する重鎖を含む、核酸配列。
(項目46)
項目45に記載の核酸であって、上記軽鎖はAmerican Type Culture Collection(ATCC)受託番号PTA−5923であり、上記重鎖はATCC受託番号PTA−5922である、核酸。
(項目47)
IL−10に特異的な抗体をコードする単離された核酸配列であって、該核酸配列は、配列番号23の核酸配列を有する軽鎖、および配列番号24の核酸配列を有する重鎖を含む、核酸配列。
(項目48)
項目47に記載の核酸であって、上記軽鎖はATCC受託番号PTA−5927であり、および上記重鎖はATCC受託番号PTA−5926である、核酸。
(項目49)
項目45に記載の核酸配列によってコードされる抗体の結合断片をコードする、単離された核酸配列。
(項目50)
項目47に記載の核酸配列によってコードされる抗体の結合断片をコードする、単離された核酸配列。
(項目51)
項目49または項目50に記載の核酸であって、上記結合断片は、Fab、Fab’、Fab’−SH、Fv、scFv、F(ab’) 2 、およびダイアボディからなる群から選択される抗体断片である、核酸。
(項目52)
ヒト化抗体について受容体生殖細胞系配列を同定するための方法であって、該方法は、
a)所望の生物学的活性を有する非ヒト抗体を同定する工程;
b)該非ヒト抗体のV H ドメインおよびV L ドメインのアミノ酸配列を決定する工程;ならびに
c)該非ヒト抗体の配列を、ヒト生殖細胞系配列の群と比較する工程であって、該比較は、以下の下位工程:
1)該非ヒトV H ドメイン配列およびV L ドメイン配列の配列に残基番号を割り当てる工程、
2)該配列中のCDR領域およびFR領域を線引きする工程、
3)該非ヒト配列および該ヒト生殖細胞系配列が一致した、それぞれの残基位置での、所定のスコア数を割り当てる工程、および
4)それぞれのヒト生殖細胞系配列について総スコアを生成するために、該残基スコアの全てを総計する工程を包含する、工程;ならびに
d)全残基スコアが最も高い、該ヒト生殖細胞系配列を、該受容体生殖細胞系配列と同定する工程
を包含する、方法。
(項目53)
項目52に記載の方法であって、該方法はさらに、以下の下位工程:
a)上記下位工程(4)の後に全残基スコアが一致する生殖細胞系配列に対し、該非ヒト配列および該ヒト生殖細胞系配列が一致し、上記下位工程(3)でスコア付けされなかった、それぞれの残基位置について、スコア数「1」を割り当てる工程;
b)それぞれのヒト生殖細胞系配列について総スコアを生成するために、該残基スコアの全てを総計する工程、を包含する、方法。
(項目54)
項目52に記載の方法であって、上記V H 領域は、表2のようにスコア付けされる、方法。
(項目55)
項目52に記載の方法であって、上記V L 領域は、表3のようにスコア付けされる、方法。
(項目56)
項目52に記載の方法であって、上記非ヒト抗体は、IL−10に特異的であり、かつIL−10の生物学的活性を阻害する、方法。
(項目57)
項目52に記載の方法により生成される抗体。
開示の明瞭さのためであって、限定のためではなく、発明の詳細な説明を続く小節に分割する。
他に定義されない限り、本明細書で使用される、全ての技術用語および科学用語は、本発明が所属する技術分野における当業者により、一般に理解されるものと同一の意味を有する。本明細書で引用される、全ての特許、出願、公開された出願および他の刊行物は、それらの全体が、参考として援用される。この節で示される定義が、本明細書中で参考として援用される、特許、出願、公開された出願および他の刊行物で示される定義に反しても、その他に一致しない場合でも、本明細書中で参考として援用される定義より、この節で示される定義が優先する。
本明細書で開示される、組成物および方法は、特に免疫応答において、IL−10活性の調節に関連する。具体的には、本明細書における組成物および方法は、サイトカインであるIL−10に対し特異的な抗体を使用する。IL−10は、免疫応答に関与する様々な細胞型の増殖、分化、およびサイトカイン合成の調節を通して、T細胞およびB細胞の応答を調節する、強力なサイトカインである。特に、IL−10産生は、しばしば、自己免疫疾患および病原体誘発性の免疫病理に関連する。それゆえ、IL−10活性を調節および阻害する組成物、および、この組成物を用いる方法は、自己免疫疾患および関連する症状の進行および持続を改変し、病原体関連性の免疫病理を改善または軽減し得る。
モノクローナル抗体の生成のために、任意の適切な方法が使用され得る。例えば、受容者は、IL−10またはその断片を接種され得る。任意の適切な免疫処置方法が使用され得る。このような方法は、アジュバント、他の免疫刺激薬、反復した追加免疫処置、および1つ以上の免疫処置方法の使用を含み得る。
任意の適切な非ヒト抗体が、超可変領域についての供給源として、使用され得る。非ヒト抗体の供給源としては、マウス、イヌ、ウシ、および霊長類が挙げられるが、これらに限定されない。大半の部分について、ヒト化抗体は、ヒトイムノグロブリン(受容側の抗体)であり、その受容側の超可変領域の残基が、所望の特異性、親和性、および能力を有する、マウス、ラット、ウサギ、または非ヒト霊長類のような非ヒト種(供与側の抗体)由来の超可変領域の残基により置き換えられている。いくつかの事例において、ヒトイムノグロブリンのFvフレームワーク領域(FR)残基が、対応する非ヒト残基により置き換えられている。その上、ヒト化抗体は、受容側の抗体または供与側の抗体において見出されない残基を含み得る。これらの改変は、所望の生物学的活性についての抗体の性能を、さらに洗練するためになされる。さらなる詳細については、Jones等,Nature 321:522−525(1986);Reichmann等,Nature 332:323−329(1988);およびPresta,Curr.Op.Struct.Biol.2:593−596(1992)を参照のこと。
配列番号5 ヒト化12G8抗体の全長アミノ酸配列
配列番号19 ヒト化12G8抗体の全長核酸配列
配列番号14 ヒト化11D8抗体の全長アミノ酸配列
配列番号21 ヒト化11D8抗体の全長ヌクレオチド配列
ヒト化抗IL−10抗体として望ましいと本明細書で同定された特性を有する抗体は、阻害性のインビトロ生物学的活性、または、適切な結合親和性に関して、スクリーニングされ得る。目的の抗体(例えば、サイトカイン受容体へのサイトカインの結合を遮断する抗体)により結合される、ヒトIL−10上のエピトープへ結合する抗体についてスクリーニングするために、ANTIBODIES,A LABORATORY MANUAL,Cold Spring Harbor Laboratory,Ed HarlowおよびDavid Lane(1988)において記載されるような、慣用的な交差遮断(cross−blocking)アッセイが実行され得る。あるいは、この抗体が目的のエピトープに結合するか否かを決定するために、例えば、Champe等,J.Biol.Chem.270:1388−1394(1995)において記載されるようなエピトープマッピング(mapping)が実行され得る。標準スキャッチャード(Scatchard)分析を使用して、例えば、ヒトIL−10に対する抗体親和性が決定され得る。好ましいヒト化抗体は、約1×10−7以下のKd値;好ましくは、約1×10−8以下のKd値;より好ましくは、約1×10−9以下のKd値;および最も好ましくは、約2×10−10以下のKd値で、ヒトIL−10に結合する抗体である。
ヒト被験体における免疫応答を抑制する方法が、本明細書において提供され、この方法は、IL−10の生物学的活性を遮断するのに有効な量のIL−10に特異的な抗体またはその結合断片を、免疫応答の抑制を必要とする被験体に投与する工程を包含する。ここで、この抗体は、IL−10に結合するヒト化組換え抗体分子またはその結合断片であり、少なくとも1つの抗体軽鎖可変領域またはその結合断片および少なくとも1つの抗体重鎖可変領域またはその結合断片を含む。この抗体軽鎖可変領域またはその結合断片は、CDR1における配列番号1、CDR2における配列番号2、およびCDR3における配列番号3からなる群から選択される、少なくとも1つのアミノ酸配列を有するポリペプチドと;フレームワーク領域であって、ここでこのフレームワーク領域のアミノ酸配列が、全てもしくは実質的に全てのヒトイムノグロブリンのアミノ酸配列であるフレームワーク領域とを含む。この抗体重鎖可変領域またはその結合断片は、CDR1における配列番号6、CDR2における配列番号7、およびCDR3における配列番号8からなる群から選択される、少なくとも1つのアミノ酸配列を有するポリペプチドと;フレームワーク領域であって、ここでこのフレームワーク領域のアミノ酸配列が、全てもしくは実質的に全てのヒトイムノグロブリンのアミノ酸配列であるフレームワーク領域とを含む。
標準的な方法の一部が、例えば、Maniatis,等(1982)MOLECULAR CLONING,A LABORATORY MANUAL,Cold Spring Harbor Laboratory,Cold Spring Harbor Press;Sambrook,等(1989)MOLECULAR CLONING:A
LABORATORY MANUAL,(第2版),vols.1−3,CSH Press,NY;Ausubel,等,BIOLOGY,Greene Publishing Associates,Brooklyn,NY;またはAusubel,等(1987および増補)CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY,Greene/Wiley,New Yorkに記載または参照されている。タンパク質精製に関する方法としては、硫酸アンモニウム沈殿、カラムクロマトグラフィー、電気泳動、遠心分離、結晶化などのような方法が挙げられる。例えば、Ausubel,等(1987および定期的な増補);METH.ENZYMOL.,vol.182,におけるDeutscher(1990)「Guide to Protein Purification」および、このシリーズにおける他の巻;ならびにタンパク質精製用製品の使用に関するメーカーの文献、例えば、Pharmacia,Piscataway,N.J.,またはBio−Rad,Richmond,CAを参照のこと。組換え技術との組合せが、適切な断片(例えば、FLAG配列、または、プロテアーゼで除去可能な配列を介して融合され得る同等のもの)との融合を可能にする。例えば、Setlow(ed.)GENETIC ENGINEERING,PRINCIPLE AND METHODS 12:87−98,Plenum Press,N.Y.におけるHochuli(1990)「Purification of Recombinant Proteins with Metal Chelate Absorbent」;およびCrowe,等(1992)QIAEXPRESS:THE HIGH LEVEL EXPRESSION & PROTEIN PURIFICATION SYSTEM,Qiagen,Inc.,Chatsworth,CAを参照のこと。
ラット抗ヒトIL−10抗体(12G8)のヒト化を、上記C節に記載されているように、実行した。図1は、調べられた生殖細胞系の配列と一致した残基の位置についての、残基番号の割当て、および相当するスコア数の指定を示している。12G8抗ヒトIL−10抗体の12G8軽鎖可変領域(図1A)および重鎖可変領域(図1B)、ならびに11D8抗ヒトIL−10抗体の軽鎖可変領域(図1C)および重鎖可変領域(図1D)についての予測を示している。
目的:マウスモデル内での12G8抗体について、インビボ末端半減期および皮下の生物学的利用能に関する評価の取得。
全てのパラメータを、WinNonlin Pro v 4.0を使用して、推定または計算した。ノンコンパートメント解析(noncompartmental analyses)のために、Model 200(SC)またはModel 201(IV)を使用した。入力データは、投与量で正規化したグループの相加平均濃度−時間データであった。入力した投与量は、グループ2−4およびグループ6−8に関して名目上の投与量であった。グループ1および5についての入力した投与量は、0.014mg/kgであった。区画解析(compartment analysis)のために、Model 3(SC)またはModel 7(IV)を使用した。入力データは、投与量で正規化した個々の動物の濃度−時間データであった。個々のデータポイントについて、全てのフィッティングが均一な重み付け(wt=1)を使用した。入力した投与量は、グループ2−4およびグループ6−8に関して名目上の投与量であった。グループ1および5についての入力した投与量は、0.014mg/kgであった。適合度を、目視検査、推定パラメータ/計算パラメータについてのSEの比較、残差、およびAIC&SBC規準を使用して、評価した。投与溶液の回収についての概要を、下記の表に示す。
最低の投与量レベルのものを除き、全てのグループにおいて、投与量は、名目上のものの20%の範囲内であった。予想した濃度より低い濃度を、おそらく抗SCH708980(ヒト化12G8)抗体の存在のため、グループ7または8において注射後10日より観察した。(A)IVボーラス薬物動態。半減期、クリアランスおよび分布容量は、他のIgG1モノクローナル抗体に見られる値を代表する。分布容量は、最小血管外分布を示唆する血清容量と、おおよそ等しいか、またはそれよりわずかに大きい。末期半減期(terminal half−life)は、10日から17日の範囲であった。AUCの増加量は、ほぼ投与量に比例し、試験した投与量の範囲にわたって、線形PKであることを示唆した。(B)SCボーラス薬物動態。最大濃度は、ほぼ投与量に比例し、また、投与後1−2日までに最大濃度に達し、試験した投与量の範囲にわたって、一貫した吸収速度および範囲であることを示唆した。AUCの増加量は、ほぼ投与量に比例し、線形PKであることを示唆した。末期排出半減期は、8日から14日の範囲であり、他のIgG1モノクローナル抗体と同様であった。絶対的生物学的利用能は高かった(範囲=70−100%)が、IV AUCを過小評価したため、90%より大きい生物学的利用能は高いものであり得る。
KinExA3000(Sapidyne Instruments Inc.)を使用して、ヒト化抗体SCH708980についての平衡解離定数(Kd)を測定した。KinExAは、抗体、抗原、および抗体−抗原複合体の混合物内の、複合体をなさない抗体の濃度の測定に基づく、Kinetic Exclusion Assay法の原理を使用する。上記混合物を、固相に固定した抗原に極めて短時間曝すことにより、遊離抗体の濃度を測定した。実際には、フローセルにおいて捕捉された、抗原でコートされた粒子に、溶液相の抗原−抗体混合物を流すことで、これを達成した。この機器で生成されたデータを、オーダーメイドのソフトウェアを使用して、分析した。平衡定数を、以下の前提に基づく数学理論を使用して、計算した:
1.結合は、平衡に関する可逆的結合の式に従う:
Kon[Ab][Ag]=Koff[AbAg]
2.抗体および抗原は、1:1で結合し、全抗体は、抗原−抗体混合物+遊離抗体に等しい:
3.機器のシグナルは、遊離抗体濃度に直線的に相関する。
サンプル容量:1.5ml
サンプル流速:0.25ml/分
標識容量:0.5ml
標識流速:0.25ml/分
mAb濃度:0.1nM
最大Ag(hIL−10)濃度:4.0nM
最小Ag(hIL−10)濃度:3.91pM
抗原の2倍の段階希釈を調製し、一定の濃度の抗体と混合した。混合物を、室温(RT)で2時間インキュベートして、平衡化した。
サンプル容量:0.5ml
サンプル流速:0.25ml/分
標識容量:0.5ml
標識流速:0.25ml/分
mAb濃度:1nM
最大Ag(mIL−10)濃度:50nM
最小Ag(mIL−10)濃度:48.8pM
抗原の2倍の段階希釈を調製し、一定の濃度の抗体と混合した。混合物を、RTで2時間インキュベートして、平衡化した。
サンプル容量:2ml
サンプル流速:0.25ml/分
標識容量:1ml
標識流速:0.25ml/分
mAb濃度:0.1nM
最大Ag(mIL−10)濃度:5.0nM
最小Ag(mIL−10)濃度:4.88pM
抗原の2倍の段階希釈を調製し、一定の濃度の抗体と混合した。混合物を、RTで2時間インキュベートして、平衡化した。
(技術の概要)
電気化学発光技術は、IGEN,Inc(Gaithersburg,MD)により開発され、本研究において使用されるMシリーズ M8/384分析器に、この技術が使われている。電気化学発光技術は、トリプロピルアミン(tripropylamine)(TPA)の存在下、電圧の印加により電気化学発光を起こす、安定性のルテニウム金属キレート(Ori−TAG)を利用する。常磁性ビーズ(直径数ミクロン)が固相として機能し、迅速なアッセイ動態を促進する。ビーズ/複合体を、フローセルを通して流し、磁力の適用により、電極にて捕捉する。電圧を印加し、その結果生じる電気化学発光を測定する。
96ウェル ポリプロピレン プレート(Costar,カタログ番号3365,Fisher Sci.カタログ番号07200697);0.1% BSA,0.05% tween 20,PBS(pH7.5)のアッセイ緩衝液;常磁性ビーズ(Streptavidin−Dynabead,Igen,Inc.,カタログ番号110029);組換えヒトIL−10二量体(hIL−10−dimer);組換えヒトIL−10単量体(hIL−10−mono);組換えマウスIL−10(mIL−10);組換えイヌIL−10(cyno IL−10);および組換えhIL−10Ra(hIL−10Ra):FLAGタグ付タンパク質。製造メーカーのプロトコール(Ori−Tag標識:IgGチャレンジ比8:1)に従い、Ori−Tag−NHSエステル(Igen,Inc.カタログ番号110034)を使用して、Ori−Tag標識抗FLAG M2モノクローナル抗体を調製した。抗Flag M2モノクローナル抗体を、Sigma(カタログ番号F3165)より購入した。ラット抗hIgGモノクローナル抗体を使用して、Ori−Tag標識抗hIgG 1A2モノクローナル抗体を上記のように調製した。ポリクローナルヤギ抗ラットIgG(H+L)抗体(Jackson Immunoresearch Laboratories,Inc.PA,カタログ番号112−005−143)から、Ori−Tag標識抗ラットIgG抗体を上記のように調製した。メーカーの推奨(Pierce bulletin 0874)に従い、TFP−PEO−biotin(Pierce,カタログ番号21219)を使用して、ビオチン化組換えヒトIL−10(hIL−10−ビオチン)を調製した。ラット抗hIL−10 mAb 12G8(r12G8):JES3.12G8およびヒト化抗hIL−10 mAb 12G8(h12G8−1)を、本明細書に記載のように、調製した。
第一のウェルにおいて3μg/mlで開始して、全ての標識されていないIL−10調製物(mIL−10、cyno IL−10、hIL−10 dimer、hIL−10 mono)について、96−ウェル マイクロタイタープレートで、50μlのアッセイ緩衝液における、1/3の段階希釈を作製した。全てのサンプルを二連で試行した。50μlのhIL−10−ビオチン(濃度25ng/ml)を各ウェルに加え、次にhIL−10Ra(50μl、濃度100ng/ml)または抗hIL−10mAb(50μl、濃度10ng/ml)のいずれかを添加する。50μlのOri−Tag結合体化二次抗体を、各ウェルに、500ng/mlの濃度にて加えた。hIL−10Ra、r12G8およびh12G8に対して、以下のOri−Tag結合体を使用した:抗FLAG M2−OriTag、抗ラットIgG−OriTag、および抗hIgG 1A2−OriTag。最後に、各ウェルに対し、50μlのStreptavidin−Dynabead(濃度0.1mg/ml)を加えた。室温で、1時間のインキュベーション後、プレートを、Mシリーズ M8/384分析器で処理した。標識されていないIL−10調製物によるシグナルの阻害パーセントを、コントロールのサンプルと比較して計算した。データのプロットおよびIC50の計算のために、GraphPad Prism Softwareを使用した。
SCH708980およびJES3.12G8のインビボ中和効果を、マウスにおける森林型熱帯リーシュマニアモデル内で評価した。このモデルでは、通常は寄生虫の感染に耐性であるCB6F1マウスを、MHCクラスII分子のプロモーターに制御されるヒトIL−10導入遺伝子のヘテロ接合により、感受性にした。CB6F1マウスまたはCB6F1−huIL−10Tgマウスに対し、毎週SCH708980またはJES3.12G8をs.c.注射し、それは、15×106の定常期の森林型熱帯リーシュマニア寄生虫の足蹠へのs.c.チャレンジの3日前に開始した。足蹠の腫れの毎週の測定により、疾患の進行をモニターした。図3は、SCH708980(ヒト化12G8)およびその母体となったラット12G8どちらも、IL−10の防御効果を、用量依存様式で中和したことを示す。
Claims (32)
- IL−10に結合する組換えヒト化抗体分子、または該抗体の結合断片であって、該抗体または結合断片は、少なくとも1つの抗体軽鎖またはその結合断片と、少なくとも1つの抗体重鎖またはその結合断片とを含み、
該抗体軽鎖またはその結合断片は、ポリペプチドおよびフレームワーク領域を含み、該ポリペプチドは、CDR1には配列番号11、CDR2には配列番号12、およびCDR3には配列番号13からなる群から選択される、少なくとも1つのアミノ酸配列を有し;該フレームワーク領域のアミノ酸配列は、全てもしくは実質的に全て、ヒトイムノグロブリンのアミノ酸配列であり;
該抗体重鎖またはその結合断片は、ポリペプチドおよびフレームワーク領域を含み、該ポリペプチドは、CDR1には配列番号15、CDR2には配列番号16、およびCDR3には配列番号17からなる群から選択される、少なくとも1つのアミノ酸配列を有し、該フレームワーク領域のアミノ酸配列は、全てもしくは実質的に全て、ヒトイムノグロブリンのアミノ酸配列である、抗体。 - 請求項1に記載の抗体であって、さらに重鎖定常領域を含み、該重鎖定常領域がγ1、γ2、γ3、もしくはγ4ヒト重鎖定常領域、または該領域の改変体を含む、抗体。
- 請求項1に記載の抗体であって、さらに軽鎖定常領域を含み、該軽鎖定常領域がλまたはκヒト軽鎖定常領域を含む、抗体。
- 請求項1に記載の抗体であって、前記結合断片が、Fab、Fab’、Fab’−SH、Fv、scFv、F(ab’)2、およびダイアボディからなる群から選択される抗体断片である、抗体。
- 請求項1に記載の抗体であって、前記抗体軽鎖またはその結合断片が、配列番号14の可変領域および定常領域を有するポリペプチドを含む、抗体。
- 請求項1に記載の抗体であって、前記抗体重鎖またはその結合断片が、配列番号18の可変領域および定常領域を有するポリペプチドを含む、抗体。
- IL−10に結合する組換えキメラ抗体分子、または該抗体の結合断片であって、該抗体または結合断片は、少なくとも1つの抗体軽鎖またはその結合断片と、少なくとも1つの抗体重鎖またはその結合断片とを含み、
該抗体軽鎖またはその結合断片は、CDR1には配列番号11、CDR2には配列番号12、およびCDR3には配列番号13のアミノ酸配列のうち、少なくとも1つを有するポリペプチドを含み;
該抗体重鎖またはその結合断片は、CDR1には配列番号15、CDR2には配列番号16、およびCDR3には配列番号17のアミノ酸配列のうち、少なくとも1つを有するポリペプチドを含む、抗体。 - ヒト被験体において免疫応答を抑制する方法であって、該方法は、IL−10の生物学的活性を遮断するのに有効な量でIL−10に特異的な抗体、または該抗体の結合断片を、免疫応答の抑制を必要とする被験体に投与する工程を包含し、ここで該抗体は、請求項1または請求項7に記載の抗体である、方法。
- 請求項8に記載の方法であって、前記免疫応答は、体液性応答である、方法。
- 請求項8に記載の方法であって、前記被験体は、全身性エリテマトーデスに罹患している、方法。
- 請求項8に記載の方法であって、前記被験体は、免疫性血小板減少性紫斑病(ITC)に罹患している、方法。
- 請求項8に記載の方法であって、前記被験体は、ループス腎炎に罹患している、方法。
- 請求項8に記載の方法であって、前記被験体は、HIVに罹患している、方法。
- 請求項8に記載の方法であって、前記被験体は、C型肝炎に罹患している、方法。
- 請求項8に記載の方法であって、さらに、免疫抑制剤を投与する工程を包含する、方法。
- 薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤と組み合わせて、抗体または該抗体の結合断片を含む組成物であって、ここで該抗体は、請求項1または請求項7に記載の抗体である、組成物。
- 請求項16に記載の組成物であって、さらに免疫抑制剤を含む、組成物。
- 請求項1または請求項7に記載のポリペプチドをコードする、単離された核酸。
- 発現ベクターであって、該発現ベクターは、該ベクターを用いてトランスフェクトされた宿主細胞により認識される制御配列に作動可能に連結される、請求項18に記載の核酸配列を含む、発現ベクター。
- 請求項19に記載のベクターを含む宿主細胞。
- ポリペプチドを生成する方法であって、該方法は、請求項20に記載の宿主細胞を、前記核酸配列が発現される条件下で培養し、それによって該ポリペプチドを生成する工程、および、前記宿主細胞から該ポリペプチドを回収する工程を包含する、方法。
- IL−10に特異的な抗体をコードする単離された核酸配列であって、該核酸配列は、配列番号21の核酸配列を有する軽鎖、および配列番号22の核酸配列を有する重鎖を含む、核酸配列。
- 請求項22に記載の核酸であって、前記軽鎖はATCC受託番号PTA−5927であり、および前記重鎖はATCC受託番号PTA−5926である、核酸。
- 請求項22に記載の核酸配列によってコードされる抗体の結合断片をコードする、単離された核酸配列。
- 請求項23に記載の核酸配列によってコードされる抗体の結合断片をコードする、単離された核酸配列。
- 請求項24または請求項25に記載の核酸であって、前記結合断片は、Fab、Fab’、Fab’−SH、Fv、scFv、F(ab’)2、およびダイアボディからなる群から選択される抗体断片である、核酸。
- ヒト化抗体について受容体生殖細胞系配列を同定するための方法であって、該方法は、
a)所望の生物学的活性を有する非ヒト抗体を同定する工程;
b)該非ヒト抗体のVHドメインおよびVLドメインのアミノ酸配列を決定する工程;ならびに
c)該非ヒト抗体の配列を、ヒト生殖細胞系配列の群と比較する工程であって、該比較は、以下の下位工程:
1)該非ヒトVHドメイン配列およびVLドメイン配列の配列に残基番号を割り当てる工程、
2)該配列中のCDR領域およびFR領域を線引きする工程、
3)該非ヒト配列および該ヒト生殖細胞系配列が一致した、それぞれの残基位置での、所定のスコア数を割り当てる工程、および
4)それぞれのヒト生殖細胞系配列について総スコアを生成するために、該残基スコアの全てを総計する工程を包含する、工程;ならびに
d)全残基スコアが最も高い、該ヒト生殖細胞系配列を、該受容体生殖細胞系配列と同定する工程
を包含する、方法。 - 請求項27に記載の方法であって、該方法はさらに、以下の下位工程:
a)前記下位工程(4)の後に全残基スコアが一致する生殖細胞系配列に対し、該非ヒト配列および該ヒト生殖細胞系配列が一致し、前記下位工程(3)でスコア付けされなかった、それぞれの残基位置について、スコア数「1」を割り当てる工程;
b)それぞれのヒト生殖細胞系配列について総スコアを生成するために、該残基スコアの全てを総計する工程、を包含する、方法。 - 請求項27に記載の方法であって、前記VH領域は、表2のようにスコア付けされる、方法。
- 請求項27に記載の方法であって、前記VL領域は、表3のようにスコア付けされる、方法。
- 請求項27に記載の方法であって、前記非ヒト抗体は、IL−10に特異的であり、かつIL−10の生物学的活性を阻害する、方法。
- 請求項27に記載の方法により生成される抗体。
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