JP2011036250A - 抗hiv感染及びエイズ予防・治療における一組のヌクレオチド配列及びその応用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】抗HIV感染及びエイズ予防・治療における一組ヌクレオチド配列及びその応用であり、相同性を比較したことにより、既に発表した全てのHIV配列と高度な相同性を持つ一系列RNA配列断片を獲得し、当該系列断片から誘導された二本鎖RNA配列を用い、有効的にHIV遺伝子の発現を抑制することができ、プラスミド転写した当該系列RNAを用い、細胞内においてHIV遺伝子の発現を抑制することもできる。当該断片を持つ対応するDNAアデノ随伴ウイルスで細胞を感染した後、対応する二本鎖RNAを転写してHIV遺伝子の発現を抑制することもできる。
【選択図】図2
Description
(1)aucaaugaggaagcugcagaaugg;
(2)gggaagugacauagcaggaacuacuag;
(3)uaaauaaaauaguaagaauguauagcccu;
(4)uaugggguaccugugugga;
(5)gccaauucccauacauuauugugc;
(6)uuaaauggcagucuagcagaa;
(7)accacacacaaggcuacuucccugau;
(8)acagccgccuagcauuucaucac;
(9)ggauggugcuucaagcuaguaccaguu。
前記RNA配列及びその断片は5’末端又は3’末端にヌクレオチド修飾を加えることができる。正しく相補するため、通常行なう修飾はRNA合成の3末端にUUを加えることである。
1)当該DNA配列及びその断片は、前記の一本鎖RNA配列(配列表の中、SEQ ID
No.1〜SEQ ID No.9)及びその断片に対応する(correspond)か;又は当該一本鎖RNA配列及びその断片とそれらの相補的な配列及びその断片をハイブリッドして形成した二本鎖RNA配列に対応する、あるいは
2)当該DNA配列及びその断片は、1)に記載のRNA配列又はその断片がその5’末端又は3’末端にヌクレオチドを修飾された配列に対応する、あるいは
3)当該DNA配列及びその断片は、前記記載の一本鎖RNA配列及びその断片(配列表の中、SEQ
ID No.1〜SEQ ID No.9)とその相補的なRNA配列及びその断片にその中間に非相補的な連結配列を加えて形成したヘアピン構造RNA配列と、前記記載の一本鎖RNA配列及びその断片(配列表の中、SEQ ID No.1〜SEQ ID No.9)とその相補的なRNA配列及びその断片をハイブリッドして形成した二本鎖RNA配列に中間に非相補的な連結配列を加えて形成したヘアピン構造RNA配列とを対応するものである。
実施例に用いられる方法は全て本分野の通常操作であり、詳しくは《分子クローン》第3版を参照する。
ソフトウェア(BLASTN
2.2.4/2.2.5)でインターネットにおいてGenBank(NCBI、米国国立生物技術情報センター)、EMBL(ヨーロッパ分子生物学実験室核酸配列データベース)、DDBJ(日本DNAデータベース)及びGDB(ゲノムデータベース)での14万個以上のヌクレオチド配列とのホモロジーを分析した。(1)当該断片が19個以上のヌクレオチド、(2)当該断片が比較したHIV配列中において、全く相同性、又は少なくとも1000以上の開示されている配列において完全に相同性を有する、(3)完全に相同性を有していない場合、相応の配列と当該断片は僅か1つのntと異なるという条件に合致するヌクレオチド配列を選んだ。獲得した配列は表1に示し、詳しい比較結果は表2に示す。
5’ uaugggguaccuguguggauu
3’ uuauaccccauggacacaccu
9700型PCR器で、合計30回サイクル)、PCR産物をQiagen Gel
Extraction Kit(Biolabから購入)及びEcoRIとBamHI酵素にて切断した後、上述のベクターとつなげて大腸菌JM109(Promegaから購入)に転化させ、完全に正しいプラスミドpEGFP-gp120を獲得し、当該プラスミドを細胞にトランスフォーメーションした後、緑色の蛍光蛋白とHIV
gp120の融合蛋白を発現することができる。
その結果、図2に示したように、対照試験を比較すると、env遺伝子の特異的な二本鎖RNAは融合蛋白の発現量を著しく降下させた。この実験を二度繰り返し、それぞれDsRNA1とDsRNA2として表わす。図3に示すように、当該dsRNAはGFP-HIV GP120の融合蛋白の発現量を80%以上降下させることができる。
5’ gugacauagcaggaacuacuu
3’uucacuguaucguccuugaug
獲得したプラスミドとRNA二本鎖をLIPOFECTamine法を用いてHEK293細胞に形質転換し、36時間後、それと二本鎖RNA添加せず形質転換体は緑蛍光蛋白-GAG融合蛋白の発現量を蛍光顕微鏡にて観察して比較し、当該RNAは融合蛋白の発現量を著しく降下させることができることが分かった。
5’ accacacacaaggcuacuuuu
3’
uuuggguguguuccgaugaa
獲得したプラスミドとRNA二本鎖をLIPOFECTamine法を用いてHEK293細胞に形質転換し、36時間後、それと二本鎖RNA添加せず形質転換体との緑蛍光蛋白-GAG融合蛋白の発現量を蛍光顕微鏡にて観察して比較した。当該RNAは融合蛋白の発現量を著しく降下させることができることが分かった。
env遺伝子保存配列(表1の5番配列)を含有する対応するDNA断片及びそのハイブリッド配列(黒斜体)のDNA断片を合成し、アニーリングした後、DNA断片を形成した。5’末端はBamHI認識部位の末端、3’末端はHindIII認識部位の末端であり、相同性もつ配列及びその相補的な配列の中において介在配列を含む。BはAの相補的な配列である。
A:5’gatccccttcccatacattattgtgcttcaagagagcacaataatgtatgggaatttttggaaa
B:5’agcttttccaaaaattcccatacattattgtgctctcttgaagcacaataatgtatgggaaggg
5'-TAATTAATGCGGCCGCAATTCGAACGCTGACGTC-3',プライマー2 5'-GCACTAGTAAGCT TGGATCCG TGGTCTCATACAGAACTTATAAGATTCCC-3'、増幅条件は実施例2と同じ)ヒトH1 RNA遺伝子のプロモーターを獲得し、プラスミドpEGFPC1(Clontech)をAseIとXbaI酵素にて切断した後、大きい断片を回収してベクターとした。上述の増幅した断片をAseIとSpeI酵素にて切断して回収し、ベクターとつなげ、大腸菌に形質転換してプラスミドpH1を得た。上述合成したDNA断片(A、B)をアニーリングした後、pH1プラスミドBamHIとHindIII認識部位にクローンし、プラスミドpH1-gp120i.を構成した。細胞の中において当該プラスミドはRNA重合酵素IIIの作用下で、ヘアピン構造RNAを発現し、RNA二本鎖を形成する。
4μg pH1-gp120iプラスミド(同量のpH1プラスミドを対照とした)とEGFP-HIV GP120の発現融合蛋白プラスミドとをHEK293細胞に形質転換し、実施例2に述べた方法を通して融合蛋白の発現量の相違を比較した。その結果、EGFP-gp120の融合蛋白の発現量が著しく降下した。かくして、前記RNAコードしたDNA配列を持つプラスミドベクターを用いてHIV標的遺伝子の発現を抑制することができることが分かった。
(Stratageneで購入)をNotIとHindIII酵素 にて切断した。H1プロモーター及びgp120のヘアピン構造をコードするRNAを含むDNA断片はプラスミドpH1-gp120iからNotIとHindII酵素にて切断して獲得した。そしてpAAV-MCSの相応部位にクローンし、プラスミドpAAV-gp120iを構築した。当該プラスミド(4μg)(ウィルスベクター用pAAV-MCSを対照)と補助プラスミドpHelper((1μg、Stratagene)とプラスミドpAAV-RC(2μg、Stratagene)を一緒にLIPOFECTamine法にてHEK 293FT細胞に形質転換させ、48時間後、上液を取り、“組替えAAVウィルス”および対照AAVをハーベストした。pEGFP-GP120(1μg)プラスミドをHEK293細胞に形質転換し、そして上述の組み換えウィルス含有の制作上液を加え、24時間後蛍光顕微鏡で細胞内のGFPの発光強度を分析した。
その結果、図6に示したように、転写可能なHIV
gp120のヘアピン構造二本鎖RNAをもつ組み替えAAVウィルスはGFP-GP120の融合蛋白の発現レベルを著しく降下させることができる。
Claims (8)
- 抗HIV感染及びエイズ予防・治療に用いられるRNAであって、前記RNAは、以下の(7)に示す配列を有する一本鎖RNAと、以下の(7)に示す配列の断片を有する一本鎖RNAと、以下の(7)に示す配列とその相補的な配列とをハイプリッドして形成した二本鎖RNAと、以下の(7)に示す配列の断片とその相補的配列とをハイプリッドして形成した二本鎖RNAとよりなる群から選ばれ、
(7)accacacacaaggcuacuucccugau;
前記(7)に示す配列の断片は、(7)に示す配列の19ヌクレオチド、20ヌクレオチド、21ヌクレオチド、22ヌクレオチド、23ヌクレオチド、24ヌクレオチド、及び25ヌクレオチドの長さの断片よりなる群から選ばれることを特徴とする抗HIV感染及びエイズ予防・治療に用いられるRNA。 - 請求項1に記載の抗HIV感染及びエイズ予防・治療に用いられるRNAであって、前記(7)に示す配列及び前記19ヌクレオチド〜25ヌクレオチドの長さの断片よりなる群から選ばれるその断片が5’末端又は3’末端にヌクレオチドを修飾された配列を有することを特徴とする抗HIVウイルス感染及びエイズ予防・治療に用いられるRNA。
- 請求項1に記載の抗HIV感染及びエイズ予防・治療に用いられるRNAであって、前記(7)に示す配列及び前記19ヌクレオチド〜25ヌクレオチドの長さの断片よりなる群から選ばれるその断片とそれらの相補的なRNA配列及びその断片に中間に非相補的な連結配列を加えて形成したヘアピン構造RNA配列を有することを特徴とする抗HIV感染及びエイズ予防・治療に用いられるRNA。
- 抗HIV感染及びエイズ予防・治療に用いられるDNAであって、
1)当該DNAは、請求項1の(7)に記載の一本鎖RNA配列及び請求項1の(7)に示す配列の19ヌクレオチド〜25ヌクレオチドの長さの断片よりなる群から選ばれるその断片に対応する;又は前記一本鎖RNA配列及びその断片にその相補的な配列及びその断片をハイブリッドさせて形成した二本鎖RNA配列に対応する配列を有し;あるいは
2)当該DNAは、1)に記載のRNA配列及びその断片がその5’末端又は3’末端にヌクレオチドを修飾された配列に対応する配列を有し;あるいは
3)当該DNAは、請求項1の(7)に記載の一本鎖RNA配列及び請求項1の(7)に示す配列の19ヌクレオチド〜25ヌクレオチドの長さの断片よりなる群から選ばれるその断片とその相補的なRNA配列及びその断片に中間に非相補的な連結配列を加えて形成したヘアピン構造RNA配列、又は請求項1の(7)に記載の一本鎖RNA配列及び請求項1の(7)に示す配列の19ヌクレオチド〜25ヌクレオチドの長さの断片よりなる群から選ばれるその断片とその相補的なRNA配列及びその断片をハイブリッドして形成した二本鎖RNA配列に中間に非相補的な連結配列を加えて形成したヘアピン構造RNA配列に対応する配列を有することを特徴とする抗HIVウイルス感染及びエイズ予防・治療に用いられるDNA。 - 請求項1〜4のいずれかに記載の抗HIV感染及びエイズ予防・治療に用いられるRNA又はDNAを挿入され、DNAベクター又はRNAベクターを含む抗HIV感染及びエイズ予防・治療における発現ベクター。
- 請求項1〜4のいずれかに記載の抗HIV感染及びエイズ予防・治療に用いられるRNA又はDNA、又は請求項5に記載の抗HIV感染およびエイズ予防・治療における発現ベクターを含む抗HIV感染及びエイズ予防・治療におけるリポソーム。
- 請求項1〜4のいずれかに記載の抗HIV感染及びエイズ予防・治療に用いられるRNA又はDNA、又は請求項5に記載の発現ベクター、又は請求項6に記載のリポソームを体内又は体外で真核細胞系、動物細胞又は人体に導入する抗HIV感染及びエイズ予防・治療に用いられる薬剤。
- 請求項1〜4のいずれかに記載の抗HIV感染及びエイズ予防・治療に用いられるRNA又はDNA、又は請求項5に記載の発現ベクター、又は請求項6に記載のリポソーム、又は請求項7に記載の薬剤を抗HIV感染およびエイズ予防・治療のための診断、治療又は予防の薬物を調製することに使用する抗HIV感染及びエイズ予防・治療におけるヌクレオチド配列の応用。
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