JP2011026353A - トランス−カラノライドケトン中間体の製造及びラセミ体カラノライドaを得るカラノライドアルコールのキラル分離 - Google Patents
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Abstract
【課題】ラセミ体カラノライドA及びカラノライドBの混合物からのラセミ体カラノライドBジアステレオマーの除去方法の提供。
【解決手段】1)カラノライドBがカラノライドAよりも低い溶解度を有する溶媒からラセミ体カラノライドA及びカラノライドBの混合物を繰り返し結晶化し;2)カラノライドAが富化され、かつカラノライドBが貧化された、合した母液を回収して濃縮し;そして3)溶媒から、合した母液の残渣を再結晶させて、残留カラノライドBを除去し且つ精製ラセミ体カラノライドAを単離する前記混合物からのラセミ体カラノライドBジアステレオマーの除去方法。
【選択図】なし
【解決手段】1)カラノライドBがカラノライドAよりも低い溶解度を有する溶媒からラセミ体カラノライドA及びカラノライドBの混合物を繰り返し結晶化し;2)カラノライドAが富化され、かつカラノライドBが貧化された、合した母液を回収して濃縮し;そして3)溶媒から、合した母液の残渣を再結晶させて、残留カラノライドBを除去し且つ精製ラセミ体カラノライドAを単離する前記混合物からのラセミ体カラノライドBジアステレオマーの除去方法。
【選択図】なし
Description
本発明は、トランス−カラノライドケトン中間体の合成方法及びラセミ体カラノライドAを得る生成物アルコールの2つのジアステレオマーを互いに分離方法に関する。
(+)−カラノライドAはAIDS治療のために研究中のHIV−1特異的逆転写酵素阻害剤(specific reverse transcriptase inhibitor)である(特許文献1)。(+)−カラノライドA合成の最新技術は、以下の合成経路に示す通りである(特許文献1及び2並びに非特許文献1)。
この経路において、中間体5は、酢酸ビニルと共に当重量のリパーゼAKを用いる、時間のかかる、酵素触媒による速度論的分割によって分割される。所望の(+)−5から(−)−5の酢酸エステルを分離するには、クロマトグラフィー分離が必要である。最新技術によれば、トランス−カラノライドケトン中間体(+)−6は、Mitsunobu反応条件下でジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)及びトリフェニルホスフィンで(+)−5を処理することによって生成する。所望のトランス−カラノライドケトンから副生ジエチルヒドラジノジカルボキシレート及びトリフェニルホスフィンオキシドを除去するには、第二の、より難しいクロマトグラフィー精製が必要である。塩化セリウムと共に水素化硼素ナトリウムを用いる、ケトン官能基のアルコールへの還元[Luche条件(非特許文献2)]により、Mitsunobu反応からの副生物を依然として含む粗製(+)−カラノライドAが生成する。Luche還元の生成物は、ジアステレオマー(+)−カラノライドBも含む。粗製(+)−カラノライドAは、Mitsunobu反応の副生物及び(+)−カラノライドBを除去するために分取用クロマトグラフィーによって精製して、クロメン中間体4から17%の単離収率で得られる。
セミ分取用キラルHPLCによるラセミ体からの(+)−カラノライドAの分離を予め用いて、少量の純粋な立体異性体が生成する(特許文献2、非特許文献1及び非特許文献3)。
M.T.Flavinら;J.Med.Chem.39,1303(1996)
A.L.Gemal及びJ.L.Luche;J.Am.Chem.Soc.103,5454(1981)
J.H.Cardellina II,H.R,Bokesh,T.C.McKee,M.R.Boyd;Bioorg.Med.Chem.Lett.5,1011(1995)
長時間の酵素分割工程を回避するための代替製造方法として、より大規模の分離が提案されている。このために、ラセミ体カラノライドAの実際的製造方法が望まれている。
本発明の方法は、トランス−カラノライドAケトン中間体を合成するための新しい拡張性のある(scaleable)合成方法を含む。この方法は、1)塩化メチレン溶液中のクロメン中間体を四塩化チタンと、次いでジイソプロピルエチルアミンと、次いでアセトアルデヒドと段階的に反応させ;2)生成物を低温の塩化アンモニウム水溶液中に浸漬することによって急冷し;3)有機相を酸性化水洗浄液で洗浄し;4)有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ;5)濾過し;6)溶媒を蒸発させ;7)得られたアルドール中間体を、テトラヒドロフラン中のジメチルホルムアミドジメチルアセタールで処理し;8)飽和ブライン及び水で処理し;9)水相及び溶媒を除去し;10)トリエチルアミン含有t−アミルアルコールで平衡化し、そして11)結晶ケトンを濾過によって除去する工程を含む。
本発明の好ましい態様によれば、1)塩化メチレン溶液中のクロメン中間体を、四塩化チタンと、次いでジイソプロピルエチルアミンと、次いでアセトアルデヒドと段階的に反応させ;
2)生成したアルドール中間体を、テトラヒドロフラン中でジメチルホルムアミドジメチルアセタールのような脱水試薬で処理して、シス及びトランス環状ケトンの混合物を生成せしめ;
3)シス及びトランス環状ケトンを、t−アミルアルコールのような溶媒中でトリエチルアミンのような塩基を用いて平衡化させて、トランス型の沈殿を生成せしめ;そして
4)結晶ケトンを濾過によって単離する
工程を含んでなるトランス−カラノライドAケトン中間体の合成方法が提供され、更に
1)カラノライドBがカラノライドAよりも低い溶解度を有するトルエンのような溶媒からラセミ体カラノライドA及びカラノライドBの混合物を繰り返し結晶化し;
2)カラノライドAが富化され、かつカラノライドBが貧化された、合した母液を回収して濃縮し;そして
3)水性2−プロパノールのような溶媒から、合した母液の残渣を再結晶させて、残留カラノライドBを除去し且つ精製ラセミ体カラノライドAを単離する
工程を含んでなる前記混合物からのラセミ体カラノライドBジアステレオマーの除去方法が提供される。
本発明の好ましい態様によれば、1)塩化メチレン溶液中のクロメン中間体を、四塩化チタンと、次いでジイソプロピルエチルアミンと、次いでアセトアルデヒドと段階的に反応させ;
2)生成したアルドール中間体を、テトラヒドロフラン中でジメチルホルムアミドジメチルアセタールのような脱水試薬で処理して、シス及びトランス環状ケトンの混合物を生成せしめ;
3)シス及びトランス環状ケトンを、t−アミルアルコールのような溶媒中でトリエチルアミンのような塩基を用いて平衡化させて、トランス型の沈殿を生成せしめ;そして
4)結晶ケトンを濾過によって単離する
工程を含んでなるトランス−カラノライドAケトン中間体の合成方法が提供され、更に
1)カラノライドBがカラノライドAよりも低い溶解度を有するトルエンのような溶媒からラセミ体カラノライドA及びカラノライドBの混合物を繰り返し結晶化し;
2)カラノライドAが富化され、かつカラノライドBが貧化された、合した母液を回収して濃縮し;そして
3)水性2−プロパノールのような溶媒から、合した母液の残渣を再結晶させて、残留カラノライドBを除去し且つ精製ラセミ体カラノライドAを単離する
工程を含んでなる前記混合物からのラセミ体カラノライドBジアステレオマーの除去方法が提供される。
本発明の方法は、現状方法において必要とされている長時間の酵素分割工程と難しいクロマトグラフィー精製工程をなくす。
本発明の合成方法によれば、ラセミ体トランス−カラノライドケトンは、アルドール中間体をジメチルホルムアミドジメチルアセタール(DMFDMA)で処理し、次いでt−アミルアルコール中トリエチルアミンを用いて平衡化させることによって製造できる。所望のトランス−カラノライドケトンは、溶液から晶出し、濾過によって単離できる。中間体は、この方法に関しては単離を必要とせず、先行技術の方法によって生成される副生物は存在しない。従って、本発明の方法は、副生物の除去のためのクロマトグラフィー精製を必要とせず、同様な単離収率を示す。
本発明は、カラノライドAの合成の最終工程において形成されるカラノライドAジアステレオマーとカラノライドBジアステレオマーとの混合物からのラセミ体カラノライドBジアステレオマーの除去方法を更に含む。この方法は、1)混合物中のカラノライドBをトルエンから繰り返し再結晶させ、そして2)合した母液を濃縮し、水性2−プロパノールから残渣を再結晶させて、精製ラセミ体カラノライドAを単離する工程を含む。
本発明の方法は、ラセミ体トランス−カラノライドAの合成において使用されるトランス−カラノライドAケトン中間体を合成するための新しい拡張性のある方法を含む。この方法は、1)塩化メチレン溶液中のクロメン中間体を四塩化チタンと、次いでジイソプロピルエチルアミンと、次いでアセトアルデヒドと段階的に反応させ;2)生成物を低温の塩化アンモニウム水溶液中に浸漬することによって急冷し;3)有機相を酸性化水洗浄液で洗浄し;4)有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ;5)濾過し;6)溶媒を蒸発させ;7)得られたアルドール中間体を、テトラヒドロフラン中ジメチルホルムアミドジメチルアセタールで処理し;8)飽和ブライン及び水で処理し;9)水相及び溶媒を除去し;10)トリエチルアミン含有t−アミルアルコールで平衡化し、そして11)結晶ケトンを濾過によって除去する工程を含む。本発明の方法は、現在の方法において必要とされている長時間の酵素分割工程と難しいクロマトグラフィー精製工程を不要にする。
先行技術は、アルドール型中間体の塩基触媒縮合を同様な環構造の製造に使用できることを教示している(T.Ishikawa,Y.Oku,Y.K.I.Kotake,H.Ishii;J.Org.Chem.61,6484(1996))。しかし、フッ化セシウム又はトリエチルアミンをアルドール縮合生成物5と共に使用すると、部分転化のみがなされ、同時に分解生成物が生成した。脱水剤の使用によってアルケン9が生成し、次いで環化され、以下に示す通り、所望の環構造が形成された(アルドール中間体の脱水及び環化参照)。
本発明の合成方法によれば、ラセミ体トランス−カラノライドケトン6は、アルドール中間体5をジメチルホルムアミドジメチルアセタール(DMFDMA)で処理してから、t−アミルアルコール中のトリエチルアミンを用いて平衡化することによって生成できる。所望のトランス−カラノライドケトンは溶液から晶出する。これは、濾過によって単離できる。所望のトランス−カラノライドケトンは、トリエチルアミン及びt−アミルアルコールのような溶媒中への溶解度が低いので、溶液から結晶化する。さらに、トランス−カラノライドケトンへの環化反応において同様に形成されたシス−カラノライドケトン異性体10の平衡化は、塩基性溶液中で容易に起こる。結晶化によって溶液からトランス−カラノライド型を除去することによって、全体的平衡が、所望のトランス−カラノライド型を生成するように促進される。先行技術の方法によって生成する副生物は、この方法には存在しない。従って、本発明の方法は、副生物を除去するクロマトグラフィー精製を必要とせず、同様な単離収率を示す。
塩化メチレン中の四塩化チタン及びジイソプロピルエチルアミンの存在下におけるアセトアルデヒドによる4のアルドール縮合により、以下の反応式に示すように5が得られる。この反応は、四塩化チタンによる生成物の初期錯化によって媒介される。四塩化チタン又はジイソプロピルエチルアミン単位比が減少すると、転化率が低くなる。転化率が低い反応混合物では、追加量の四塩化チタン、ジイソプロピルエチルアミン又はアセトアルデヒドを用いても完了させることができなかった。転化率は約90%であると報告したが、単離収率はわずか47%であった。これは処理の間に出発原料を再生するための、予め観察されたレトロ−アルドール反応及びクロマトグラフィー精製によるものと思われる。
この反応は、0〜10℃の反応温度において4の塩化メチレン溶液に四塩化炭素、次いでジイソプロピルエチルアミン、次いでアセトアルデヒドを添加することによって実施した。反応混合物を冷(0〜10℃)塩化アンモニウム水溶液中に浸漬して急冷した。塩化メチレン溶液の水洗を用いて、残留四塩化チタン/ジイソプロピルエチル−アミン錯体を除去したが、出発原料のレベルも増加することが判明した。しかし、洗浄液の酸性化により、一夜放置に対して安定である混合物が得られた。塩化メチレン相を、硫酸マグネシウムで乾燥させてから、周囲温度における蒸発によって溶媒を除去した。
反応転化率は四塩化チタン、ジイソプロピルエチルアミン及び塩化メチレンの単位比に影響されやすいようであり、四塩化チタンの必要量は、4のバッチ間で異なるようであった。4の6個の異なるバッチ(SMA〜SMF)を評価した。反応装填量を、各試薬の添加の間に到達した最高温度と共に、表Iに記載する。
このデータから、比較的高い反応濃度は転化には不利であるようである(評価A)。塩化メチレン単位比25では一貫して良好な結果が得られた。1.67の四塩化チタン単位比は、SMA及びSMCからの場合には5面積%未満の4を生じ、SMF(評価N及びO)からの場合には約15%の出発原料が残っていた。2のより高い四塩化チタン比は、この材料との完全な反応をもたらした(評価P)。ジイソプロピルエチルアミン単位比の増加は、より高レベルの他の不純物を生じた(評価M)。また、反応温度が高いほど転化率が低くなるようであった(評価F)。
5を、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(DMDMA)のような脱水剤で処理すると、アルケン9が生成する(前記アルドール中間体の脱水及び環化参照)。周囲温度において一夜撹拌後、9は環化してラセミ体6と10の混合物が生成した。所望のトランス−ケトン6はトリエチルアミン又はt−アミルアルコール中への溶解度が低いこと並びに塩基性溶液中では10の6への平衡化が容易に起こること(平衡状態で6/10比は約3/1である)が判明した。
残留DMDMAの急冷による分解を最小限に留めるために、THF反応混合物をブラインで洗浄した。次いで、THFをトリエチルアミンと交換した。トリエチルアミンへの反応混合物油の溶解を助けるために、少量のt−アミルアルコールを添加した。トリエチルアミン中に6及び10を含む反応混合物を40〜45℃において撹拌することによって、6が溶液から晶出するにつれて、10が6に平衡化された。
反応の進捗状況は、表IIに示す通りである。4が95〜98面積%である材料から出発して、塩化アンモニウム急冷後には一般に、約90面積%のアルドール生成物5が検出された。最良の結果は、DMDMAを添加してから数時間後に最小量の5が検出された場合に得られた(評価Q)。この反応混合物を20℃において一夜撹拌して、6と10との約50/50の混合物が得られた。0℃において、エノン9の転化率は不充分であった(評価J)。ケトン6と10との混合物をトリエチルアミン中で一夜加熱して、60〜80面積%の6を含むスラリーが得られた。
反応混合物を周囲温度まで冷却してから、真空濾過によって6を単離し;濾過ケークを少量のt−アミルアルコールで洗浄し、それによって色の大部分を除去する。生成物は一般に、還流させながらエタノール中に温浸するか又はエタノール中で再結晶することによって精製する。単離収率は24〜47%であった。これを表IIIにまとめる。最も低い収率(評価N)は、アルドール反応からの転化が不十分なバッチから得られた。アルドール反応生成物は残渣4を約20%含んでいたが、材料を繰り越した際に次の反応がうまくいかないということはなく、トリエチルアミン反応混合物から6がうまく結晶化された。
エタノール中水素化硼素ナトリウムによって6を還元すると、カラノライドAとカラノライドBとの混合物が得られる(以下のカラノライドAへの還元反応式参照)。−10℃〜−40℃において塩化セリウムを使用すると(Luche条件)、カラノライドAがカラノライドBを上回って90%得られる。Daicel Chiralpak ADカラム及びペンタン中の2.5%メタノールを用いるキラルHPLCを、カラノライド異性体比を求めるのに使用した。この系を使用すると、カラノライドB異性体の一方は一般に第一のカラノライドA異性体と同時溶出されるが、時折、ピークの分離が観察された。カラノライドBのレベルは、第二の、常に分離されるカラノライドBピークの面積%を2倍することによって求めた。
本発明は、カラノライドAの合成の最終工程において形成されたカラノライドAジアステレオマーとカラノライドBジアステレオマーとの混合物からのラセミ体カラノライドBジアステレオマーの除去方法を更に含む。この方法は、1)トルエンから混合物中のカラノライドBを繰り返し再結晶し、2)合した母液を濃縮し、水性2−プロパノールから残渣を再結晶して、精製されたラセミ体カラノライドAを単離する工程を含む。
先行技術は、カラノライドAからのカラノライドBの分離にクロマトグラフィー精製を用いた(米国特許第6,277,879号(Z.Q.Xu,M.T.Flavin及びD.Zembower,2001年8月21日))。次いで、所望の(+)−カラノライドAから(−)−カラノライドAを分離するには、キラル固定相を用いた更なるクロマトグラフィー分離が必要である。従って、Luche還元の生成物から所望の(+)−カラノライドAを単離するには、2つのクロマトグラフィー精製が必要である。大規模クロマトグラフィー精製は、典型的には、結晶化による分離よりも長時間を要し、経済的ではない。
本発明の方法による単離固体の繰り返し再結晶は、カラノライドAとカラノライドBとの50/50混合物までを生成し、カラノライドB中の母液を激減させた。単離固体中のカラノライドBのレベルを激減させるが単独分離法として有用なレベルではないことがわかっている水性2−プロパノールを用いて、母液から精製ラセミ体カラノライドAを単離した。この方法を用いて、カラノライドBを10.6%含む供給材料から、純度98.2%のラセミ体カラノライドAが66%の回収率で得られた。
ケトン6は、エタノール反応溶媒中への溶解度が低いので、反応混合物は還元反応全体を通してスラリーのままであった。トルエンの添加により、ケトンの初期溶液が得られたが、反応は−20℃の反応温度では不完全であり;周囲温度まで加温することにより、数時間で完全な還元が達成され、15〜20%のカラノライドBが生成した。−60〜−70℃における反応は、補助溶媒としてTHFを用いても用いなくても、周囲温度に加温されるまでは不完全な還元を生じた。カラノライドBレベルは、これらの条件下で約10%であった。
粉末水素化硼素ナトリウムを用いたエタノール中の還元反応は、−20℃において一夜撹拌した後には完全であった。アセトンを用いた過剰の水素化硼素ナトリウムの急冷後、反応混合物を塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、生成物をトルエン中に抽出した。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を除去して、オイルを得た。ヘプタンの添加により、固体が得られた。反応混合物に関するカラノライドBのレベルを表IVに示す。
ラセミ体カラノライドAは、種々の溶媒を用いて生成オイルから結晶化できた。結果を表IVに示す。アセトン及びメチルエチルケトンのようなケトン溶媒を使用すると、生成物が分解された。これは、溶液の暗色化及びHPLC分析によって観察された不純物レベルの増加によって証明された。分解はまた、メタノール中でも観察され、不純物レベルの増加が母液中で認められた。
結晶化は、単離固体中のカラノライドBレベルを増加させ、従って、母液中のレベルを減少させることがわかった。MTBE結晶化母液の第二収得物からは、カラノライドBを2.2%含むラセミ体カラノライドAを収率35%で得た。ヘプタンは良好な回収率を示したが、カラノライドBレベルには大きな効果はなかった。
メタノール、トルエン及びメチルt−ブチルエーテルからのラセミ体カラノライドAの結晶化は、単離固体中のカラノライドBの比を高め、それによって母液中の比を減少させることがわかった。カラノライドBを少なくとも10%含むラセミ体カラノライドAは、カラノライドB量の増加につれて、最大約50%までトルエンから結晶化することがわかった。得られたA:Bの比は、HPLC分析によってλ=312nmにおいて測定した。さらに、ジアステレオマー比を、プロトンスペクトルの積分によって測定した;アルコール含有炭素上の水素のピークは、カラノライドA及びカラノライドBのぞれぞれについて3.92ppm及び4.25ppmである。HPLC分析及びNMR分析は共に同じジアステレオマー比を示し、これはモル比及びカラノライドA及びカラノライドBに関して等しいUVレスポンス・ファクターを確認した。トルエン結晶化からの結果を表IVにまとめる。
単離温度を低下させるか又は濃度を増加させることによって、母液中のカラノライドBレベルが2%に向かって低下するにつれて、単離固体へのカラノライドAの損失が増加した。例えば、実験「評価Y」と「評価Z」とを比較すると、評価Zにおいて固体フラクションとして約20%多く単離することによって、単離固体中のカラノライドレベルが55.1%から60.3%に増加し、母液中に残るカラノライドBが2%未満となった。出発原料がカラノライドBを8.8%含む場合(評価X)には、カラノライドBが激減した単離固体が低回収率で得られた。
装填及び単離された量及びジアステレオマー比から計算した、表VIのトルエン結晶化母液中のカラノライドA及びBの濃度は、温度によってはそれほど変化しないようであった。溶液中のカラノライドBの濃度は、温度の低下に伴って約2%から約0.5%未満に低下した。ラセミ体カラノライドA及びジアステレオマー混合物に関して、24.5℃における溶解度はそれぞれ、13.3重量%及び3.3重量%、5℃における溶解度はそれぞれ、5.1重量%及び1.6重量%であった。純粋なラセミ体は、混合物の溶解度の約4倍の溶解度を示した。
トルエンから得られた単離固形分の融点は、カラノライドBのレベルによって影響された(表VI)。最も高い融点は、カラノライドBレベルが最高の材料の場合に検出された。
ラセミ体カラノライドAは、水性2−プロパノールから結晶化するのがわかった。評価した他の溶媒とは異なり、水性2−プロパノールからの固体は、単離固体中のカラノライドBレベルが激減し、母液中のレベルが増加した。
水性2−プロパノールから得られた固体の顕微鏡検査は、結晶が細長い棒状であることを示した。綿毛状の白色湿潤ケークは、40℃において真空乾燥する間に部分的に液化及び固化して硬化塊を形成するから、周囲温度で乾燥するのが最良であった。乾燥されたサンプルは113〜117℃の融点範囲を有し、Karl Fisher分析によって4.3重量%の水を含んでいた。これは、材料が水和物を形成する可能性があることを示唆する。モル比1:1の水和物は、水を4.6重量%含む。
20〜50℃の温度における、水性2−プロパノールへのラセミ体カラノライドAの溶解度を測定した(表VII)。カラノライドAの溶解度は、50%の水性2−プロパノールでは0.5重量%未満までスムーズに低下した。比較的低い温度及び比較的高い水濃度において認められる低い溶解度は、水性2−プロパノールからの高い回収率を可能にした。
緩慢で選択的な結晶成長を実現するために、温度の低下及び水濃度の増加を共に使用して、過飽和点にゆっくり到達した。しかし、得られた選択性は、この方法単独でカラノライドAからカラノライドBを分離するためのベースを形成するには充分でなかった。カラノライドBの濃度は母液中で高められたが、単離固形分中のレベルの減少はごくわずかしか観察されなかった。結果を表VIIIに示す。
カラノライドBからラセミ体カラノライドAを除去する分離方法全体を以下に経路として示した。
固体をトルエンから3回再結晶して、最終的にはカラノライドBを29%含む材料を得た。上記経路には、各流れのカラノライドA/カラノライドB比から計算した、各フラクションに関する出発原料の総量(%)を含めた。母液中に回収される量は、再結晶1回毎に2倍減少し、母液中のカラノライドBレベルは再結晶化毎に増加した。トルエンからの単離固体の全回収率は24%であった。
カラノライドB1.94%を含む、合した母液を、40%水性2−プロパノールから結晶化して、カラノライドBを1.77%含むラセミ体カラノライドAを65.6%の回収率で得た。40℃以下で真空乾燥することによって、Karl Fisher分析によって水を4.26重量%含む固体を得た。
ジアステレオマー混合物の結晶化特性に基づき、トルエンは、カラノライドA対カラノライドB比が約1/1までの混合物中においてカラノライドBを結晶固体として除去するのに有効であることが判明した。これは、母液中のカラノライドBレベルを、場合によっては1%未満まで激減させた。トルエンからの繰り替え再結晶及び母液の回収によって、カラノライドBを10.6%含む供給材料から、純度98.2%のラセミ体カラノライドAを回収率66%で得た。単離固体中のカラノライドBレベルを激減させるが単独の分離法としては有用なレベルではないことがわかっている水性2−プロパノールを用いて、合した母液から精製ラセミ体カラノライドAを単離した。
2つのクロマトグラフィー精製を必要とせずに元の方法と同様な収率でラセミ体カラノライドAを生成する、拡張性のある2段法を開発した。中間体アルドール生成物は単離する必要がなく、従って、精製を必要としない。この方法はまた、Mitsunobu反応を必要とせず、従って、Mitsunobu副生物を除去するクロマトグラフィーの必要がない。ケトンの硼水素化物還元から得られたラセミ体カラノライドAの結晶化は、単離固体中のカラノライドBレベルを増加させ、従って母液中のカラノライドBレベルを低下させた。
原料及び溶媒は、Aldrich Chemical、Alfa又はFisher Scientificから入手した。融点は、Thomas Hoover毛細管融点測定装置を用いて測定し、補正はしなかった。HPLC分析は、移動相に溶解されたサンプル2〜10μLを25cm×4.6mmのDiazem Phenyl IIカラム(燐酸でpH2.5〜3.5に調整した水32%、アセトニトリル68%で1mL/分で溶離)上に注入することによって、λ=312nmにおいて実施した(系A)。別法として、燐酸でpH2.5〜3.5に調整した水30%、アセトニトリル70%の1.5mL/分の流れを用いる25cm×4.6mmのZorbax SB−Phenylカラムを用いた(系B)。両系に関するおおよその保持時間を表IXに記載する。
キラルHPLC分析は、移動相に溶解されたサンプル10μLを25cm×4.6mmのDaicel Chiralpak ADカラム上に注入し且つペンタン中2.5容量%メタノールを用いて1mL/分で溶離することによって、λ=312nmで実施した。これらの条件下において、カラノライドA異性体は17.7分と20.6分に溶出し、カラノライドB異性体は17.7分と24.7分に溶出した(おおよその保持時間)。
実施例1
ケトン6の製造
1Lのジャケット付きボトムドレン反応器に窒素下で、クロメン4(以下、出発原料D又は「SMD」と称する)44.4g(0.130モル)及び塩化メチレン835mLを装入した。ジャケットを−15〜−20℃に冷却した。内部温度−18℃において、四塩化チタン51mL(0.47モル)を50分にわたって滴加した。この添加中に到達した最高温度は−15℃であった。ジイソプロピルエチルアミン(60mL,0.34モル)を1時間にわたって滴加した。到達した最高温度は−5℃であった。黒色溶液を約−17℃において30分間撹拌してから、アセトアルデヒド45mL(0.80モル)を約10分間にわたって15mLずつ3回に分けて添加した。この添加中に到達した最高温度は−5℃であった。暗色溶液を−17℃において1時間撹拌した。溶液を、塩化アンモニウム180gを含む水600mLに添加した。下層の有機相を、37%塩酸を11mL含む水140mLで洗浄した。HPLC分析によって、5が95.8面積%及び4が1.4面積%検出された。暗色溶液を、硫酸マグネシウム44gを用いて乾燥させ、溶液を濾過した。ロータリー・エバポレーターを用いて浴温度25℃で溶媒を除去した。THF(70g)を添加し、溶媒を除去して残留オイル91.3gを得た。このオイルを、1L丸底フラスコ中でTHF 620g中に溶解させ、この溶液を、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール45g(0.38モル)の添加のために氷浴中で冷却した。周囲温度で一夜撹拌後、HPLC分析によって、9が3.0面積%、10が39.6面積%及び6が47.6面積%検出された。この混合物を氷浴中で冷却し、飽和ブライン60mL及び水90mLを添加した。下層の水相を排出し、ロータリー・エバポレーターを用いて浴温度25℃で有機相から溶媒を除去して、残渣107.8gを得た。この残渣をトリエチルアミン54gで処理し、溶媒を除去して残渣99gを得た。この暗赤色の半固体残渣を、t−アミルアルコール12gを含むトリエチルアミン130g中に溶解させ、混合物を、1Lのジャケット付きボトムドレン反応器に移した。HPLC分析によって、10が25.2面積%及び6が59.3面積%検出された。スラリーを40℃に加温し且つ8時間撹拌した後、HPLC分析によって、10が11.5面積%及び6が77.0面積%検出された。上清のHPLC分析によって、10が26.9面積%及び6が55.8面積%検出された。スラリーを20℃に冷却し且つ3時間撹拌してから、固体を真空濾過によって単離し、t−アミルアルコール10gで洗浄した。単離固体のHPLC分析によって6が93.2面積%及び10が5.6面積%検出され;母液は10を19.4面積%及び6を31.5面積%含んでいた。湿潤ケーク(24.7g)を、エタノール2Bを75.8g含む250mL丸底フラスコに装入し、スラリーを還流するまで加温し、次いで氷浴中で冷却した。固体を、真空濾過によって単離し、10gのエタノール2Bですすいで、6(6が95.9面積%及び10が3.4面積%)を22.51g得た。エタノール母液は、10を55.1面積%及び6を33.1面積%含んでいた。固体を還流させながらエタノールB 78gで2回処理して、6[0.0582モル(収率45%);6が97.2面積%及び10が2.2面積%]を21.45g生成した。エタノール母液は10を43.3面積%及び6を48.6面積%含んでいた。
ケトン6の製造
1Lのジャケット付きボトムドレン反応器に窒素下で、クロメン4(以下、出発原料D又は「SMD」と称する)44.4g(0.130モル)及び塩化メチレン835mLを装入した。ジャケットを−15〜−20℃に冷却した。内部温度−18℃において、四塩化チタン51mL(0.47モル)を50分にわたって滴加した。この添加中に到達した最高温度は−15℃であった。ジイソプロピルエチルアミン(60mL,0.34モル)を1時間にわたって滴加した。到達した最高温度は−5℃であった。黒色溶液を約−17℃において30分間撹拌してから、アセトアルデヒド45mL(0.80モル)を約10分間にわたって15mLずつ3回に分けて添加した。この添加中に到達した最高温度は−5℃であった。暗色溶液を−17℃において1時間撹拌した。溶液を、塩化アンモニウム180gを含む水600mLに添加した。下層の有機相を、37%塩酸を11mL含む水140mLで洗浄した。HPLC分析によって、5が95.8面積%及び4が1.4面積%検出された。暗色溶液を、硫酸マグネシウム44gを用いて乾燥させ、溶液を濾過した。ロータリー・エバポレーターを用いて浴温度25℃で溶媒を除去した。THF(70g)を添加し、溶媒を除去して残留オイル91.3gを得た。このオイルを、1L丸底フラスコ中でTHF 620g中に溶解させ、この溶液を、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール45g(0.38モル)の添加のために氷浴中で冷却した。周囲温度で一夜撹拌後、HPLC分析によって、9が3.0面積%、10が39.6面積%及び6が47.6面積%検出された。この混合物を氷浴中で冷却し、飽和ブライン60mL及び水90mLを添加した。下層の水相を排出し、ロータリー・エバポレーターを用いて浴温度25℃で有機相から溶媒を除去して、残渣107.8gを得た。この残渣をトリエチルアミン54gで処理し、溶媒を除去して残渣99gを得た。この暗赤色の半固体残渣を、t−アミルアルコール12gを含むトリエチルアミン130g中に溶解させ、混合物を、1Lのジャケット付きボトムドレン反応器に移した。HPLC分析によって、10が25.2面積%及び6が59.3面積%検出された。スラリーを40℃に加温し且つ8時間撹拌した後、HPLC分析によって、10が11.5面積%及び6が77.0面積%検出された。上清のHPLC分析によって、10が26.9面積%及び6が55.8面積%検出された。スラリーを20℃に冷却し且つ3時間撹拌してから、固体を真空濾過によって単離し、t−アミルアルコール10gで洗浄した。単離固体のHPLC分析によって6が93.2面積%及び10が5.6面積%検出され;母液は10を19.4面積%及び6を31.5面積%含んでいた。湿潤ケーク(24.7g)を、エタノール2Bを75.8g含む250mL丸底フラスコに装入し、スラリーを還流するまで加温し、次いで氷浴中で冷却した。固体を、真空濾過によって単離し、10gのエタノール2Bですすいで、6(6が95.9面積%及び10が3.4面積%)を22.51g得た。エタノール母液は、10を55.1面積%及び6を33.1面積%含んでいた。固体を還流させながらエタノールB 78gで2回処理して、6[0.0582モル(収率45%);6が97.2面積%及び10が2.2面積%]を21.45g生成した。エタノール母液は10を43.3面積%及び6を48.6面積%含んでいた。
実施例2
ラセミ体カラノライドAの製造
オーバーヘッド撹拌機及び窒素バブラーを装着した1Lボトムドレン反応器に、前記の製造した6(0.0578モル;6が97.2面積%及び10が2.2面積%)を21.4g、塩化セリウム七水和物を34.4g(0.092モル)及びエタノール2Bを206g装入した。スラリーを内部温度−18℃まで冷却し、粉末水素化硼素ナトリウム3.38g(0.0893モル)を約30分間にわたって、概ね等量ずつ3回に分けて添加した。この添加中に到達した最高温度は−16℃であった。添加30分後のHPLC分析によって、カラノライドが72.7面積%及び6が26.4面積%検出された。−18℃で4時間後に、これらのレベルはそれぞれ、96.5面積%及び2.3面積%であった。スラリーを同温度で一夜撹拌し、次いでアセトン10mLの添加によって急冷した。反応混合物を、塩化アンモニウム35gを含む水350mLに添加し、生成物をトルエン350mL中に抽出した。キラルHPLC分析によって、カラノライドA及びB(1ピーク)48.6面積%、カラノライドA 44.0面積%、及びカラノライドB 5.6面積%が検出された。トルエン溶液を、硫酸マグネシウム20gを用いて乾燥させ、混合物を濾過し、溶媒を回転蒸発によって除去して、黄色油を22.89g得た。メチルt−ブチルエーテル(MTBE)60mLの添加によって、周囲温度においてスラリーが得られた。スラリーを氷浴中で冷却し、生成物を真空濾過によって単離し、MTBE 10mLですすいで、(+/−)−カラノライドA[逆相HPLC:99.0面積%;キラルHPLC:カラノライドA及びカラノライドB(1ピーク)48.9面積%、カラノライドA 41.7面積%及びカラノライドB 9.35面積%]を8.27g(0.0222モル,収率38%)生成した。母液を約1/2容量に濃縮して、(+/−)−カラノライドAのセカンドクロップ[逆相HPLC:99.8面積%;キラルHPLC:カラノライドA及びカラノライドB(1ピーク)49.1面積%、カラノライドA 49.1面積%及びカラノライドB 1.1%]7.54g(0.0202モル,収率35%)を生成した。最終母液残渣は、重量が3.0gであった[逆相HPLC:カラノライドA 88.4面積%;キラルHPLC:カラノライドA及びカラノライドB(1ピーク)33.7面積%、カラノライドA 28.0面積%及びカラノライドB 4.2面積%]。
ラセミ体カラノライドAの製造
オーバーヘッド撹拌機及び窒素バブラーを装着した1Lボトムドレン反応器に、前記の製造した6(0.0578モル;6が97.2面積%及び10が2.2面積%)を21.4g、塩化セリウム七水和物を34.4g(0.092モル)及びエタノール2Bを206g装入した。スラリーを内部温度−18℃まで冷却し、粉末水素化硼素ナトリウム3.38g(0.0893モル)を約30分間にわたって、概ね等量ずつ3回に分けて添加した。この添加中に到達した最高温度は−16℃であった。添加30分後のHPLC分析によって、カラノライドが72.7面積%及び6が26.4面積%検出された。−18℃で4時間後に、これらのレベルはそれぞれ、96.5面積%及び2.3面積%であった。スラリーを同温度で一夜撹拌し、次いでアセトン10mLの添加によって急冷した。反応混合物を、塩化アンモニウム35gを含む水350mLに添加し、生成物をトルエン350mL中に抽出した。キラルHPLC分析によって、カラノライドA及びB(1ピーク)48.6面積%、カラノライドA 44.0面積%、及びカラノライドB 5.6面積%が検出された。トルエン溶液を、硫酸マグネシウム20gを用いて乾燥させ、混合物を濾過し、溶媒を回転蒸発によって除去して、黄色油を22.89g得た。メチルt−ブチルエーテル(MTBE)60mLの添加によって、周囲温度においてスラリーが得られた。スラリーを氷浴中で冷却し、生成物を真空濾過によって単離し、MTBE 10mLですすいで、(+/−)−カラノライドA[逆相HPLC:99.0面積%;キラルHPLC:カラノライドA及びカラノライドB(1ピーク)48.9面積%、カラノライドA 41.7面積%及びカラノライドB 9.35面積%]を8.27g(0.0222モル,収率38%)生成した。母液を約1/2容量に濃縮して、(+/−)−カラノライドAのセカンドクロップ[逆相HPLC:99.8面積%;キラルHPLC:カラノライドA及びカラノライドB(1ピーク)49.1面積%、カラノライドA 49.1面積%及びカラノライドB 1.1%]7.54g(0.0202モル,収率35%)を生成した。最終母液残渣は、重量が3.0gであった[逆相HPLC:カラノライドA 88.4面積%;キラルHPLC:カラノライドA及びカラノライドB(1ピーク)33.7面積%、カラノライドA 28.0面積%及びカラノライドB 4.2面積%]。
実施例3
結晶化によるカラノライドAからのカラノライドBの除去
1Lジャケット付きボトムドレン反応器にオーバーヘッド撹拌しながら、ラセミ体カラノライドA(カラノライドA 89.36面積%,カラノライドB 10.64面積%)49.4g及びトルエン150gを装入した。混合物を50℃に加熱して溶液を生成し、次いで0.1℃/分の速度で−8℃まで冷却し、同温度に5時間保持した。上清のHPLC分析は、100面積%のカラノライドAを検出した。固体を、真空濾過によって単離し、トルエン14gで洗浄して、湿潤ケーク(カラノライドA 82.31面積%,カラノライドB 17.69面積%)26.96gを得た。母液(カラノライドA 99.90面積%)を蒸発させて、残渣20.8gを得た。トルエン湿潤ケーク26.96gをトルエン76gと共に1L反応器中に装入し、50℃に加熱して、溶液を得た。この溶液を1℃/分の速度で25℃に冷却した。約33℃において結晶化が始まった。スラリーを0.5℃/分で−8℃に冷却し、同温度に約1時間保持した。上清のHPLC分析によって、カラノライドAが98.27面積%及びカラノライドBが1.69面積%検出された。固体を、真空濾過によって単離し、トルエン7gで洗浄して、湿潤ケーク(カラノライドA 75.74面積%,カラノライドB 24.26面積%)22.81gを得た。母液(カラノライドA 97.95面積%,カラノライドB 2.01面積%)を、前の母液と合し、蒸発させて、32.1gの残渣を得た。22.81gの湿潤ケークをトルエン75gと共に1L反応器中に装入し、50℃に加熱して溶液を生成し、次いで25℃に冷却してスラリーを得た。このスラリーを0.1℃/分の速度で−9℃に冷却し、同温度に9時間保持した。上清のHPLC分析によって、カラノライドAが95.84面積%及びカラノライドBが4.17面積%検出された。固体を真空濾過によって単離し、トルエン7gで洗浄し、真空下で40℃において乾燥させて、11.96g(回収率24重量%;カラノライドA 71.00面積%及びカラノライドB 29.00面積%)を得た。母液(カラノライドA 93.89面積%及びカラノライドB 6.11面積%)を、前の母液と合し、蒸発させて、残渣(カラノライドA 98.02面積%及びカラノライドB 1.94面積%)39.0gを得た。500mL丸底フラスコ中のこの固体にオーバーヘッド撹拌しながら、2−プロパノール200gを添加し、混合物を50℃まで加温して、淡色のスラリーを得た。水(130mL)を30分間かけて滴加して、白色スラリーを得た。このスラリーを氷浴中で冷却し、固体を真空濾過によって採取し、60%水性2−プロパノール20gで洗浄し、真空下において最初は周囲温度で、次いで40℃において乾燥させて、33.89gのラセミ体カラノライドA(Karl Fisherによって水4.26重量%,含水量に関して補正された回収率65.6%,カラノライドA 98.23面積%及びカラノライドB 1.77面積%,mp 113〜7℃)を得た。母液及び洗液(カラノライドA 91.00面積%及びカラノライドB 6.58面積%)を蒸発させて、1.5gの残渣を得た。
結晶化によるカラノライドAからのカラノライドBの除去
1Lジャケット付きボトムドレン反応器にオーバーヘッド撹拌しながら、ラセミ体カラノライドA(カラノライドA 89.36面積%,カラノライドB 10.64面積%)49.4g及びトルエン150gを装入した。混合物を50℃に加熱して溶液を生成し、次いで0.1℃/分の速度で−8℃まで冷却し、同温度に5時間保持した。上清のHPLC分析は、100面積%のカラノライドAを検出した。固体を、真空濾過によって単離し、トルエン14gで洗浄して、湿潤ケーク(カラノライドA 82.31面積%,カラノライドB 17.69面積%)26.96gを得た。母液(カラノライドA 99.90面積%)を蒸発させて、残渣20.8gを得た。トルエン湿潤ケーク26.96gをトルエン76gと共に1L反応器中に装入し、50℃に加熱して、溶液を得た。この溶液を1℃/分の速度で25℃に冷却した。約33℃において結晶化が始まった。スラリーを0.5℃/分で−8℃に冷却し、同温度に約1時間保持した。上清のHPLC分析によって、カラノライドAが98.27面積%及びカラノライドBが1.69面積%検出された。固体を、真空濾過によって単離し、トルエン7gで洗浄して、湿潤ケーク(カラノライドA 75.74面積%,カラノライドB 24.26面積%)22.81gを得た。母液(カラノライドA 97.95面積%,カラノライドB 2.01面積%)を、前の母液と合し、蒸発させて、32.1gの残渣を得た。22.81gの湿潤ケークをトルエン75gと共に1L反応器中に装入し、50℃に加熱して溶液を生成し、次いで25℃に冷却してスラリーを得た。このスラリーを0.1℃/分の速度で−9℃に冷却し、同温度に9時間保持した。上清のHPLC分析によって、カラノライドAが95.84面積%及びカラノライドBが4.17面積%検出された。固体を真空濾過によって単離し、トルエン7gで洗浄し、真空下で40℃において乾燥させて、11.96g(回収率24重量%;カラノライドA 71.00面積%及びカラノライドB 29.00面積%)を得た。母液(カラノライドA 93.89面積%及びカラノライドB 6.11面積%)を、前の母液と合し、蒸発させて、残渣(カラノライドA 98.02面積%及びカラノライドB 1.94面積%)39.0gを得た。500mL丸底フラスコ中のこの固体にオーバーヘッド撹拌しながら、2−プロパノール200gを添加し、混合物を50℃まで加温して、淡色のスラリーを得た。水(130mL)を30分間かけて滴加して、白色スラリーを得た。このスラリーを氷浴中で冷却し、固体を真空濾過によって採取し、60%水性2−プロパノール20gで洗浄し、真空下において最初は周囲温度で、次いで40℃において乾燥させて、33.89gのラセミ体カラノライドA(Karl Fisherによって水4.26重量%,含水量に関して補正された回収率65.6%,カラノライドA 98.23面積%及びカラノライドB 1.77面積%,mp 113〜7℃)を得た。母液及び洗液(カラノライドA 91.00面積%及びカラノライドB 6.58面積%)を蒸発させて、1.5gの残渣を得た。
Claims (1)
- 1)カラノライドBがカラノライドAよりも低い溶解度を有する溶媒からラセミ体カラノライドA及びカラノライドBの混合物を繰り返し結晶化し;
2)カラノライドAが富化され、かつカラノライドBが貧化された、合した母液を回収して濃縮し;そして
3)溶媒から、合した母液の残渣を再結晶させて、残留カラノライドBを除去し且つ精製ラセミ体カラノライドAを単離する
工程を含んでなる前記混合物からのラセミ体カラノライドBジアステレオマーの除去方法。
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