JP2006518735A - トランス−カラノライドケトン中間体の製造及びラセミ体カラノライドaを得るカラノライドアルコールのキラル分離 - Google Patents
トランス−カラノライドケトン中間体の製造及びラセミ体カラノライドaを得るカラノライドアルコールのキラル分離 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2006518735A JP2006518735A JP2006503009A JP2006503009A JP2006518735A JP 2006518735 A JP2006518735 A JP 2006518735A JP 2006503009 A JP2006503009 A JP 2006503009A JP 2006503009 A JP2006503009 A JP 2006503009A JP 2006518735 A JP2006518735 A JP 2006518735A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- calanolide
- area
- trans
- racemic
- mother liquor
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- HQVBDUZROQMWRN-VXGBXAGGSA-N CCCC(c(c(OC(C)(C)C=C1)c1c(O[C@H](C)[C@H]1C)c2C1=O)c2O1)=CC1=O Chemical compound CCCC(c(c(OC(C)(C)C=C1)c1c(O[C@H](C)[C@H]1C)c2C1=O)c2O1)=CC1=O HQVBDUZROQMWRN-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 1
- 0 CCCC(c(c(OC(C)(C)C=C1)c1c1c2[C@@](C)[C@](CI(*)N=C)[C@@](C)*1)c2O1)=CC1=O Chemical compound CCCC(c(c(OC(C)(C)C=C1)c1c1c2[C@@](C)[C@](CI(*)N=C)[C@@](C)*1)c2O1)=CC1=O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/12—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D493/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
Description
ケトン6の製造
1Lのジャケット付きボトムドレン反応器に窒素下で、クロメン4(以下、出発原料D又は「SMD」と称する)44.4g(0.130モル)及び塩化メチレン835mLを装入した。ジャケットを−15〜−20℃に冷却した。内部温度−18℃において、四塩化チタン51mL(0.47モル)を50分にわたって滴加した。この添加中に到達した最高温度は−15℃であった。ジイソプロピルエチルアミン(60mL,0.34モル)を1時間にわたって滴加した。到達した最高温度は−5℃であった。黒色溶液を約−17℃において30分間撹拌してから、アセトアルデヒド45mL(0.80モル)を約10分間にわたって15mLずつ3回に分けて添加した。この添加中に到達した最高温度は−5℃であった。暗色溶液を−17℃において1時間撹拌した。溶液を、塩化アンモニウム180gを含む水600mLに添加した。下層の有機相を、37%塩酸を11mL含む水140mLで洗浄した。HPLC分析によって、5が95.8面積%及び4が1.4面積%検出された。暗色溶液を、硫酸マグネシウム44gを用いて乾燥させ、溶液を濾過した。ロータリー・エバポレーターを用いて浴温度25℃で溶媒を除去した。THF(70g)を添加し、溶媒を除去して残留オイル91.3gを得た。このオイルを、1L丸底フラスコ中でTHF 620g中に溶解させ、この溶液を、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール45g(0.38モル)の添加のために氷浴中で冷却した。周囲温度で一夜撹拌後、HPLC分析によって、9が3.0面積%、10が39.6面積%及び6が47.6面積%検出された。この混合物を氷浴中で冷却し、飽和ブライン60mL及び水90mLを添加した。下層の水相を排出し、ロータリー・エバポレーターを用いて浴温度25℃で有機相から溶媒を除去して、残渣107.8gを得た。この残渣をトリエチルアミン54gで処理し、溶媒を除去して残渣99gを得た。この暗赤色の半固体残渣を、t−アミルアルコール12gを含むトリエチルアミン130g中に溶解させ、混合物を、1Lのジャケット付きボトムドレン反応器に移した。HPLC分析によって、10が25.2面積%及び6が59.3面積%検出された。スラリーを40℃に加温し且つ8時間撹拌した後、HPLC分析によって、10が11.5面積%及び6が77.0面積%検出された。上清のHPLC分析によって、10が26.9面積%及び6が55.8面積%検出された。スラリーを20℃に冷却し且つ3時間撹拌してから、固体を真空濾過によって単離し、t−アミルアルコール10gで洗浄した。単離固体のHPLC分析によって6が93.2面積%及び10が5.6面積%検出され;母液は10を19.4面積%及び6を31.5面積%含んでいた。湿潤ケーク(24.7g)を、エタノール2Bを75.8g含む250mL丸底フラスコに装入し、スラリーを還流するまで加温し、次いで氷浴中で冷却した。固体を、真空濾過によって単離し、10gのエタノール2Bですすいで、6(6が95.9面積%及び10が3.4面積%)を22.51g得た。エタノール母液は、10を55.1面積%及び6を33.1面積%含んでいた。固体を還流させながらエタノールB 78gで2回処理して、6[0.0582モル(収率45%);6が97.2面積%及び10が2.2面積%]を21.45g生成した。エタノール母液は10を43.3面積%及び6を48.6面積%含んでいた。
ラセミ体カラノライドAの製造
オーバーヘッド撹拌機及び窒素バブラーを装着した1Lボトムドレン反応器に、前記の製造した6(0.0578モル;6が97.2面積%及び10が2.2面積%)を21.4g、塩化セリウム七水和物を34.4g(0.092モル)及びエタノール2Bを206g装入した。スラリーを内部温度−18℃まで冷却し、粉末水素化硼素ナトリウム3.38g(0.0893モル)を約30分間にわたって、概ね等量ずつ3回に分けて添加した。この添加中に到達した最高温度は−16℃であった。添加30分後のHPLC分析によって、カラノライドが72.7面積%及び6が26.4面積%検出された。−18℃で4時間後に、これらのレベルはそれぞれ、96.5面積%及び2.3面積%であった。スラリーを同温度で一夜撹拌し、次いでアセトン10mLの添加によって急冷した。反応混合物を、塩化アンモニウム35gを含む水350mLに添加し、生成物をトルエン350mL中に抽出した。キラルHPLC分析によって、カラノライドA及びB(1ピーク)48.6面積%、カラノライドA 44.0面積%、及びカラノライドB 5.6面積%が検出された。トルエン溶液を、硫酸マグネシウム20gを用いて乾燥させ、混合物を濾過し、溶媒を回転蒸発によって除去して、黄色油を22.89g得た。メチルt−ブチルエーテル(MTBE)60mLの添加によって、周囲温度においてスラリーが得られた。スラリーを氷浴中で冷却し、生成物を真空濾過によって単離し、MTBE 10mLですすいで、(+/−)−カラノライドA[逆相HPLC:99.0面積%;キラルHPLC:カラノライドA及びカラノライドB(1ピーク)48.9面積%、カラノライドA 41.7面積%及びカラノライドB 9.35面積%]を8.27g(0.0222モル,収率38%)生成した。母液を約1/2容量に濃縮して、(+/−)−カラノライドAのセカンドクロップ[逆相HPLC:99.8面積%;キラルHPLC:カラノライドA及びカラノライドB(1ピーク)49.1面積%、カラノライドA 49.1面積%及びカラノライドB 1.1%]7.54g(0.0202モル,収率35%)を生成した。最終母液残渣は、重量が3.0gであった[逆相HPLC:カラノライドA 88.4面積%;キラルHPLC:カラノライドA及びカラノライドB(1ピーク)33.7面積%、カラノライドA 28.0面積%及びカラノライドB 4.2面積%]。
結晶化によるカラノライドAからのカラノライドBの除去
1Lジャケット付きボトムドレン反応器にオーバーヘッド撹拌しながら、ラセミ体カラノライドA(カラノライドA 89.36面積%,カラノライドB 10.64面積%)49.4g及びトルエン150gを装入した。混合物を50℃に加熱して溶液を生成し、次いで0.1℃/分の速度で−8℃まで冷却し、同温度に5時間保持した。上清のHPLC分析は、100面積%のカラノライドAを検出した。固体を、真空濾過によって単離し、トルエン14gで洗浄して、湿潤ケーク(カラノライドA 82.31面積%,カラノライドB 17.69面積%)26.96gを得た。母液(カラノライドA 99.90面積%)を蒸発させて、残渣20.8gを得た。トルエン湿潤ケーク26.96gをトルエン76gと共に1L反応器中に装入し、50℃に加熱して、溶液を得た。この溶液を1℃/分の速度で25℃に冷却した。約33℃において結晶化が始まった。スラリーを0.5℃/分で−8℃に冷却し、同温度に約1時間保持した。上清のHPLC分析によって、カラノライドAが98.27面積%及びカラノライドBが1.69面積%検出された。固体を、真空濾過によって単離し、トルエン7gで洗浄して、湿潤ケーク(カラノライドA 75.74面積%,カラノライドB 24.26面積%)22.81gを得た。母液(カラノライドA 97.95面積%,カラノライドB 2.01面積%)を、前の母液と合し、蒸発させて、32.1gの残渣を得た。22.81gの湿潤ケークをトルエン75gと共に1L反応器中に装入し、50℃に加熱して溶液を生成し、次いで25℃に冷却してスラリーを得た。このスラリーを0.1℃/分の速度で−9℃に冷却し、同温度に9時間保持した。上清のHPLC分析によって、カラノライドAが95.84面積%及びカラノライドBが4.17面積%検出された。固体を真空濾過によって単離し、トルエン7gで洗浄し、真空下で40℃において乾燥させて、11.96g(回収率24重量%;カラノライドA 71.00面積%及びカラノライドB 29.00面積%)を得た。母液(カラノライドA 93.89面積%及びカラノライドB 6.11面積%)を、前の母液と合し、蒸発させて、残渣(カラノライドA 98.02面積%及びカラノライドB 1.94面積%)39.0gを得た。500mL丸底フラスコ中のこの固体にオーバーヘッド撹拌しながら、2−プロパノール200gを添加し、混合物を50℃まで加温して、淡色のスラリーを得た。水(130mL)を30分間かけて滴加して、白色スラリーを得た。このスラリーを氷浴中で冷却し、固体を真空濾過によって採取し、60%水性2−プロパノール20gで洗浄し、真空下において最初は周囲温度で、次いで40℃において乾燥させて、33.89gのラセミ体カラノライドA(Karl Fisherによって水4.26重量%,含水量に関して補正された回収率65.6%,カラノライドA 98.23面積%及びカラノライドB 1.77面積%,mp 113〜7℃)を得た。母液及び洗液(カラノライドA 91.00面積%及びカラノライドB 6.58面積%)を蒸発させて、1.5gの残渣を得た。
Claims (2)
- 1)塩化メチレン溶液中のクロメン中間体を、四塩化チタンと、次いでジイソプロピルエチルアミンと、次いでアセトアルデヒドと段階的に反応させ;
2)生成したアルドール中間体を、テトラヒドロフラン中でジメチルホルムアミドジメチルアセタールのような脱水試薬で処理して、シス及びトランス環状ケトンの混合物を生成せしめ;
3)シス及びトランス環状ケトンを、t−アミルアルコールのような溶媒中でトリエチルアミンのような塩基を用いて平衡化させて、トランス型の沈殿を生成せしめ;そして
4)結晶ケトンを濾過によって単離する
工程を含んでなるトランス−カラノライドAケトン中間体の合成方法。 - 1)カラノライドBがカラノライドAよりも低い溶解度を有するトルエンのような溶媒からラセミ体カラノライドA及びカラノライドBの混合物を繰り返し結晶化し;
2)カラノライドAが富化され、かつカラノライドBが貧化された、合した母液を回収して濃縮し;そして
3)水性2−プロパノールのような溶媒から、合した母液の残渣を再結晶させて、残留カラノライドBを除去し且つ精製ラセミ体カラノライドAを単離する
工程を含んでなる前記混合物からのラセミ体カラノライドBジアステレオマーの除去方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US10/369,984 | 2003-02-19 | ||
US10/369,984 US6777562B1 (en) | 2003-02-19 | 2003-02-19 | Preparation of a trans-calanolide ketone intermediate and chiral separation of calanolide alcohols to give racemic calanolide A |
PCT/US2004/002068 WO2004074294A1 (en) | 2003-02-19 | 2004-01-27 | Preparation of a trans-calanolide ketone intermediate and chiral sepatation of calanolide alcohols to give racemic calanolide a |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010251696A Division JP2011026353A (ja) | 2003-02-19 | 2010-11-10 | トランス−カラノライドケトン中間体の製造及びラセミ体カラノライドaを得るカラノライドアルコールのキラル分離 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2006518735A true JP2006518735A (ja) | 2006-08-17 |
JP2006518735A5 JP2006518735A5 (ja) | 2007-03-15 |
JP4719830B2 JP4719830B2 (ja) | 2011-07-06 |
Family
ID=32850367
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006503009A Expired - Fee Related JP4719830B2 (ja) | 2003-02-19 | 2004-01-27 | トランス−カラノライドケトン中間体の製造及びラセミ体カラノライドaを得るカラノライドアルコールのキラル分離 |
JP2010251696A Pending JP2011026353A (ja) | 2003-02-19 | 2010-11-10 | トランス−カラノライドケトン中間体の製造及びラセミ体カラノライドaを得るカラノライドアルコールのキラル分離 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010251696A Pending JP2011026353A (ja) | 2003-02-19 | 2010-11-10 | トランス−カラノライドケトン中間体の製造及びラセミ体カラノライドaを得るカラノライドアルコールのキラル分離 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6777562B1 (ja) |
EP (1) | EP1597263B1 (ja) |
JP (2) | JP4719830B2 (ja) |
CN (2) | CN101255166B (ja) |
AT (1) | ATE393158T1 (ja) |
DE (1) | DE602004013282T2 (ja) |
WO (1) | WO2004074294A1 (ja) |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH09512829A (ja) * | 1994-08-03 | 1997-12-22 | メディケム リサーチ インコーポレイテッド | (±)−カラノリドa及びその中間体の製造方法 |
WO2000064903A2 (en) * | 1999-04-26 | 2000-11-02 | Sarawak Medichem Pharmaceuticals, Inc. | Methods for preparing antiviral calanolide compounds |
US6277879B1 (en) * | 1994-08-03 | 2001-08-21 | Sarawak Medichem Pharmaceuticals, Inc. | Calanolide analogues and methods of their use |
JP2002193969A (ja) * | 2000-12-23 | 2002-07-10 | Japan Science & Technology Corp | クロマノン環化合物の不斉合成方法とカロフィラムクマリン化合物の合成方法 |
-
2003
- 2003-02-19 US US10/369,984 patent/US6777562B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-01-27 AT AT04705591T patent/ATE393158T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-01-27 WO PCT/US2004/002068 patent/WO2004074294A1/en active Application Filing
- 2004-01-27 DE DE602004013282T patent/DE602004013282T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-27 JP JP2006503009A patent/JP4719830B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-01-27 EP EP04705591A patent/EP1597263B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-27 CN CN2007101418753A patent/CN101255166B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-01-27 CN CN2004800074565A patent/CN1761669B/zh not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-11-10 JP JP2010251696A patent/JP2011026353A/ja active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH09512829A (ja) * | 1994-08-03 | 1997-12-22 | メディケム リサーチ インコーポレイテッド | (±)−カラノリドa及びその中間体の製造方法 |
US6277879B1 (en) * | 1994-08-03 | 2001-08-21 | Sarawak Medichem Pharmaceuticals, Inc. | Calanolide analogues and methods of their use |
WO2000064903A2 (en) * | 1999-04-26 | 2000-11-02 | Sarawak Medichem Pharmaceuticals, Inc. | Methods for preparing antiviral calanolide compounds |
JP2002193969A (ja) * | 2000-12-23 | 2002-07-10 | Japan Science & Technology Corp | クロマノン環化合物の不斉合成方法とカロフィラムクマリン化合物の合成方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN101255166B (zh) | 2011-04-06 |
EP1597263A1 (en) | 2005-11-23 |
ATE393158T1 (de) | 2008-05-15 |
CN101255166A (zh) | 2008-09-03 |
CN1761669B (zh) | 2010-05-26 |
JP2011026353A (ja) | 2011-02-10 |
WO2004074294A1 (en) | 2004-09-02 |
DE602004013282T2 (de) | 2009-07-16 |
JP4719830B2 (ja) | 2011-07-06 |
CN1761669A (zh) | 2006-04-19 |
US6777562B1 (en) | 2004-08-17 |
EP1597263B1 (en) | 2008-04-23 |
DE602004013282D1 (de) | 2008-06-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
IE47910B1 (en) | Optically-active ethers of -cyano-3-phenoxybenzyl alcohol | |
JP2023078126A (ja) | 光学活性ジアザスピロ[4.5]デカン誘導体の分割 | |
CA2317198A1 (en) | Method for producing epoxide crystal | |
LU86392A1 (fr) | Intermediaires intervenant dans la production d'epipodophyllotoxine et composes apparentes:procedes de preparation et emploi | |
JP4719830B2 (ja) | トランス−カラノライドケトン中間体の製造及びラセミ体カラノライドaを得るカラノライドアルコールのキラル分離 | |
CN112047915A (zh) | C-糖苷类衍生物新的制备工艺 | |
Muller | Synthesis of 5, 5, 5-trifluoro-DL-isoleucine and 5, 5, 5-trifluoro-DL-alloisoleucine | |
CA2296742C (fr) | Procede de preparation de derives amines d'alkyloxyfuranone, composes issus de ce procede et utilisation de ces composes | |
WO2003014126A1 (en) | Process for the preparation of highly pure cefuroxime axetil | |
JP3091006B2 (ja) | 1,2,3−オキサチアゾリジン誘導体およびチエノ[3,2−c]ピリジン誘導体の合成 | |
BE1009080A4 (fr) | Procede de preparation de l'epibatidine. | |
Tschaen et al. | Regiochemical control by nonbonded interactions in an intramolecular nitrone cycloaddition | |
JPH0625137B2 (ja) | ラセミ体形半エステルの分離方法 | |
FR2460951A1 (fr) | Procede de preparation de derives de 15-hydroxyimino-e-homoeburnane et composes obtenus par ce procede | |
KR100403143B1 (ko) | 1-브로모에틸 아세테이트의 제조방법 | |
KR101088827B1 (ko) | 광학활성 1,4-디데옥시-1,4-이미노-아라비니톨의 제조방법 | |
BE897064A (fr) | Procede de preparation de composes de 3-methylene cepham | |
CN115368283A (zh) | 一种手性结构或非手性结构的顺式-3-氟-4-羟基吡咯烷及其衍生物的制备方法 | |
CA2058144C (en) | Process for the production of threo-4-alkoxy-5-(arylhydroxymethyl)-2(5h)-furanones | |
KR100241089B1 (ko) | 2-메르캅토-4-메틸-1,3-티아졸-5-아세트산의 신규한제조방법 | |
CN115710213A (zh) | 一种顺式手性3-氟-4-羟基哌啶及其衍生物的制备方法 | |
JP2752593B2 (ja) | (−)−3(s)−メチルピリドベンズオキサジンカルボン酸誘導体の製造法及びその中間体 | |
JP2557429B2 (ja) | シクロアルテノール−7−オン誘導体 | |
FR2512026A1 (fr) | Procede de preparation de derives de 2-oxycephalosporines | |
JPS6159307B2 (ja) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070118 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070118 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100511 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100811 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100818 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20101110 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20101207 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20110106 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20110106 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140415 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |