JP2002193969A - クロマノン環化合物の不斉合成方法とカロフィラムクマリン化合物の合成方法 - Google Patents
クロマノン環化合物の不斉合成方法とカロフィラムクマリン化合物の合成方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 生理活性とその創薬への利用が期待される４
環性クマリン化合物の、実際的で効率的な、新しい立体
選択的な不斉合成を実現し、その展開として、カラフィ
ラムクマリン化合物の効率的な合成を可能とする。 【解決手段】 次式（Ｉ） 【化１】 （式中のＲ１は水素原子または置換基を有していてもよ
い炭化水素基を示し、Ｒ２およびＲ３は、各々、同一ま
たは別異に、置換基を有していてもよ炭化水素基を示
し、Ｒ４は、水素原子または炭化水素基を示して、Ｒ５
が炭化水素基を示すか、Ｒ４とＲ５が、炭素環を形成
し、前記の炭化水素基または炭素環は置換基を有してい
てもよいことを示す。）で表わされヒドロキシケトン化
合物、もしくはそのヒドロキシル基が活性化された化合
物を、光学活性なシンコーナアルカロイドの存在下に、
高誘電率溶媒中において分子内オキソ−マイケル反応さ
せ、次式（ＩＩ） 【化２】 （式中のＲ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４およびＲ５は前記のも
のを示す）で表わされるシス体またはトランス体、もし
くはその両者のクロマノン環化合物を合成し、次いで還
元する。
環性クマリン化合物の、実際的で効率的な、新しい立体
選択的な不斉合成を実現し、その展開として、カラフィ
ラムクマリン化合物の効率的な合成を可能とする。 【解決手段】 次式（Ｉ） 【化１】 （式中のＲ１は水素原子または置換基を有していてもよ
い炭化水素基を示し、Ｒ２およびＲ３は、各々、同一ま
たは別異に、置換基を有していてもよ炭化水素基を示
し、Ｒ４は、水素原子または炭化水素基を示して、Ｒ５
が炭化水素基を示すか、Ｒ４とＲ５が、炭素環を形成
し、前記の炭化水素基または炭素環は置換基を有してい
てもよいことを示す。）で表わされヒドロキシケトン化
合物、もしくはそのヒドロキシル基が活性化された化合
物を、光学活性なシンコーナアルカロイドの存在下に、
高誘電率溶媒中において分子内オキソ−マイケル反応さ
せ、次式（ＩＩ） 【化２】 （式中のＲ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４およびＲ５は前記のも
のを示す）で表わされるシス体またはトランス体、もし
くはその両者のクロマノン環化合物を合成し、次いで還
元する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】この出願の発明は、クロマノ
ン環化合物の不斉合成方法とカロフィラムクマリン化合
物の合成方法に関するものである。
ン環化合物の不斉合成方法とカロフィラムクマリン化合
物の合成方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術とその課題】天然由来の抗ＨＩＶ活性リー
ド化合物の探索研究より、オトギリソウ科Ｃａｌｏｐｈ
ｙｌｌｕｍ属植物から得られる４環性クマリン（Ｃａｌ
ｏｐｈｙｌｌｕｍクマリン）に強い活性が認められてい
る。そして、活性発現には、次式に示したように、クロ
マノール環（Ｄ環）の立体化学が重要で、（１０Ｒ，１
１Ｓ，１２Ｓ）の絶対配置を持つ（＋）−ｃａｌａｎｏ
ｌｉｄｅ Ａ（１）および（＋）−ｉｎｐｈｙｌｌｕｍ
Ｂ（２）の活性が強く、前者は非核酸系抗エイズ薬の候
補化合物として、現在臨床試験が行われている。
ド化合物の探索研究より、オトギリソウ科Ｃａｌｏｐｈ
ｙｌｌｕｍ属植物から得られる４環性クマリン（Ｃａｌ
ｏｐｈｙｌｌｕｍクマリン）に強い活性が認められてい
る。そして、活性発現には、次式に示したように、クロ
マノール環（Ｄ環）の立体化学が重要で、（１０Ｒ，１
１Ｓ，１２Ｓ）の絶対配置を持つ（＋）−ｃａｌａｎｏ
ｌｉｄｅ Ａ（１）および（＋）−ｉｎｐｈｙｌｌｕｍ
Ｂ（２）の活性が強く、前者は非核酸系抗エイズ薬の候
補化合物として、現在臨床試験が行われている。
【０００３】ところが、これらクマリン化合物の植物含
有量が少ないことから、環境や資源的観点より、実際的
で効率的な合成方法の確立が望まれていた。
有量が少ないことから、環境や資源的観点より、実際的
で効率的な合成方法の確立が望まれていた。
【０００４】
【化４】
【０００５】この出願の発明は以上のような背景からな
されたものであって、生理的活性とその創薬への利用が
期待される４環性クマリン化合物の、新しい立体選択的
な不斉合成方法と、その展開としてのカラフィラムクマ
リン化合物の合成方法を提供することを課題としてい
る。
されたものであって、生理的活性とその創薬への利用が
期待される４環性クマリン化合物の、新しい立体選択的
な不斉合成方法と、その展開としてのカラフィラムクマ
リン化合物の合成方法を提供することを課題としてい
る。
【０００６】
【課題を解決するための手段】この出願の発明は、上記
の課題を解決するものとして、第１には、次式（Ｉ）
の課題を解決するものとして、第１には、次式（Ｉ）
【０００７】
【化５】
【０００８】（式中のＲ１は水素原子または置換基を有
していてもよい炭化水素基を示し、Ｒ２およびＲ３は、
各々、同一または別異に、置換基を有していてもよい炭
化水素基を示し、Ｒ４は、水素原子または炭化水素基を
示して、Ｒ５が炭化水素基を示すか、Ｒ４とＲ５が炭素
環を形成し、前記の炭化水素基または炭素環は置換基を
有していてもよいことを示す。）で表わされるヒドロキ
シトケトン化合物、もしくはそのヒドロキシル基が活性
化された化合物を、光学活性なシンコーナアルカロイド
の存在下に、高誘電率溶媒中において分子内オキソ−マ
イケル反応させ、次式（ＩＩ）
していてもよい炭化水素基を示し、Ｒ２およびＲ３は、
各々、同一または別異に、置換基を有していてもよい炭
化水素基を示し、Ｒ４は、水素原子または炭化水素基を
示して、Ｒ５が炭化水素基を示すか、Ｒ４とＲ５が炭素
環を形成し、前記の炭化水素基または炭素環は置換基を
有していてもよいことを示す。）で表わされるヒドロキ
シトケトン化合物、もしくはそのヒドロキシル基が活性
化された化合物を、光学活性なシンコーナアルカロイド
の存在下に、高誘電率溶媒中において分子内オキソ−マ
イケル反応させ、次式（ＩＩ）
【０００９】
【化６】
【００１０】（式中のＲ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４およびＲ
５は前記のものを示す）で表わされるシス体またはトラ
ンス体、もしくはその両者のクロマノン環化合物を得る
ことを特徴とするクロマノン環化合物の不斉合成方法を
提供する。
５は前記のものを示す）で表わされるシス体またはトラ
ンス体、もしくはその両者のクロマノン環化合物を得る
ことを特徴とするクロマノン環化合物の不斉合成方法を
提供する。
【００１１】そして、この方法について、第２には、シ
ンコーナアルカロイドが、光学活性なキニンまたはキニ
ジンであることを特徴とするクロマノン環化合物の不斉
合成方法を提供し、第３には、高誘電率溶媒がハロゲン
化芳香族炭化水素であることを特徴とするクロマノン環
化合物の不斉合成方法を提供する。
ンコーナアルカロイドが、光学活性なキニンまたはキニ
ジンであることを特徴とするクロマノン環化合物の不斉
合成方法を提供し、第３には、高誘電率溶媒がハロゲン
化芳香族炭化水素であることを特徴とするクロマノン環
化合物の不斉合成方法を提供する。
【００１２】また、この出願の発明は、第４には、上記
のいずれかの方法により不斉合成されたクロマノン環化
合物を還元することを特徴とする次式（ＩＩＩ）
のいずれかの方法により不斉合成されたクロマノン環化
合物を還元することを特徴とする次式（ＩＩＩ）
【００１３】
【化７】
【００１４】（式中のＲ１は水素原子または置換基を有
していてもよい炭化水素基を示し、Ｒ２およびＲ３は、
各々、同一または別異に、置換基を有していてもよい炭
化水素基を示し、Ｒ４は、各々、水素原子または炭化水
素基を示して、Ｒ５が炭化水素基を示すか、Ｒ４とＲ５
が、炭素環を形成し、前記の炭化水素基または炭素環は
置換基を有していてもよいことを示す。）で表わされる
シス体、トランス体、もしくはその両者のクロマノール
環化合物を得ることを特徴とするクロマノール環化合物
の合成方法を提供する。
していてもよい炭化水素基を示し、Ｒ２およびＲ３は、
各々、同一または別異に、置換基を有していてもよい炭
化水素基を示し、Ｒ４は、各々、水素原子または炭化水
素基を示して、Ｒ５が炭化水素基を示すか、Ｒ４とＲ５
が、炭素環を形成し、前記の炭化水素基または炭素環は
置換基を有していてもよいことを示す。）で表わされる
シス体、トランス体、もしくはその両者のクロマノール
環化合物を得ることを特徴とするクロマノール環化合物
の合成方法を提供する。
【００１５】
【発明の実施の形態】この出願の発明は、上記のとおり
の特徴をもつものであるが、以下にその実施の形態につ
いて説明する。
の特徴をもつものであるが、以下にその実施の形態につ
いて説明する。
【００１６】まず、この出願の第１ないし第４の発明
は、前記の式（ＩＩ）で表わされるシス体またはトラン
ス体、もしくはその両者のクロマノン環化合物の不斉合
成法を提供するものであるが、出発物質としての式
（Ｉ）で表わされるヒドロキシケトン化合物は、シス
体、トランス体またはその両者であってよく、各々の幾
何異性は、クロマノン環化合物の立体構造として反映さ
せることができる。そして、式（Ｉ）で表わされるヒド
ロキシケトン化合物においては、符号Ｒ１が炭化水素基
を示し、Ｒ２およびＲ３が炭化水素基を示し、Ｒ４が炭
化水素基を示しＲ５が炭化水素基を示す場合の炭化水素
基としては、直鎖または分枝状鎖のアルキル基、アルケ
ニル基、単環または多環のシクロアルキル基、あるいは
アリール基等の各種のものから選択されてよい。たとえ
ば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピ
ル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、フェニル、ベンジ
ル、メチルフェニル、エチルフェニル等の炭化水素基が
例示される。また、これらの炭化水素基は合成反応を阻
害しない限り、各種の有機官能基を有していてもよい。
は、前記の式（ＩＩ）で表わされるシス体またはトラン
ス体、もしくはその両者のクロマノン環化合物の不斉合
成法を提供するものであるが、出発物質としての式
（Ｉ）で表わされるヒドロキシケトン化合物は、シス
体、トランス体またはその両者であってよく、各々の幾
何異性は、クロマノン環化合物の立体構造として反映さ
せることができる。そして、式（Ｉ）で表わされるヒド
ロキシケトン化合物においては、符号Ｒ１が炭化水素基
を示し、Ｒ２およびＲ３が炭化水素基を示し、Ｒ４が炭
化水素基を示しＲ５が炭化水素基を示す場合の炭化水素
基としては、直鎖または分枝状鎖のアルキル基、アルケ
ニル基、単環または多環のシクロアルキル基、あるいは
アリール基等の各種のものから選択されてよい。たとえ
ば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピ
ル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、フェニル、ベンジ
ル、メチルフェニル、エチルフェニル等の炭化水素基が
例示される。また、これらの炭化水素基は合成反応を阻
害しない限り、各種の有機官能基を有していてもよい。
【００１７】そして、前記Ｒ４およびＲ５は、一緒にな
って、炭素環を形成してもよい。さらには、異種原子、
たとえば酸素原子や窒素原子、硫黄原子等を介して炭素
環を形成してもよい。そして、このような炭素環は、置
換基として炭化水素基を有していてもよく、さらには有
機官能基を持つこともできる。たとえばアルキル基、ア
リール基、アルコキシ基、アルキルカルボニルオキシ
基、エステル基、シアノ基、ニトロ基等である。
って、炭素環を形成してもよい。さらには、異種原子、
たとえば酸素原子や窒素原子、硫黄原子等を介して炭素
環を形成してもよい。そして、このような炭素環は、置
換基として炭化水素基を有していてもよく、さらには有
機官能基を持つこともできる。たとえばアルキル基、ア
リール基、アルコキシ基、アルキルカルボニルオキシ
基、エステル基、シアノ基、ニトロ基等である。
【００１８】第１ないし第４の発明においては、たとえ
ば以上のような前記の式（Ｉ）で表わされるヒドロキシ
ケトン化合物、あるいはそのヒドロキシル基を活性化し
て金属塩等とした化合物を、不斉合成によって、光学活
性なシンコーナーアルカロイドの存在下に、高誘導率溶
媒中において、分子内オキソ−マイケル反応させて、式
（ＩＩ）で表わされるクロマノン環化合物に変換する。
ば以上のような前記の式（Ｉ）で表わされるヒドロキシ
ケトン化合物、あるいはそのヒドロキシル基を活性化し
て金属塩等とした化合物を、不斉合成によって、光学活
性なシンコーナーアルカロイドの存在下に、高誘導率溶
媒中において、分子内オキソ−マイケル反応させて、式
（ＩＩ）で表わされるクロマノン環化合物に変換する。
【００１９】この分子内オキソ−マイケル反応によるク
ロマノン環化合物の不斉合成においては、触媒として、
光学活性なシンコーナアルカロイドが用いられる。シン
コーナアルカロイドについては各種のものであってよい
が、たとえば好適なものとしては、この出願の第２の発
明のように、光学活性なキニーネまたはキニジンが例示
される。
ロマノン環化合物の不斉合成においては、触媒として、
光学活性なシンコーナアルカロイドが用いられる。シン
コーナアルカロイドについては各種のものであってよい
が、たとえば好適なものとしては、この出願の第２の発
明のように、光学活性なキニーネまたはキニジンが例示
される。
【００２０】ただ、これらの触媒はそれだけでは高い収
率（光学収率）を得ることが必ずしも容易ではない。そ
こで、この出願の発明においては、反応には高誘電率の
溶媒を用いることを特徴としている。「高誘電率」との
規定は、この出願の発明においては、好適には、誘電率
が１．０Ｄ以上、より好ましくは１．３Ｄ以上のものと
して定義付けられる。より具体的に好適なものを例示す
るとすれば、クロルベンゼン（誘電率１．６９Ｄ）、ア
ニソール（メトキシベンゼン）（（誘電率１．３８Ｄ）
等のハロゲン化芳香族炭化水素やアルコキシ芳香族炭化
水素等がある。特に、この出願の第３の発明のように、
ハロゲン化芳香族炭化水素溶媒が挙げられる。クロルベ
ンゼン、ジクロロベンゼン、フルオロベンゼン、トリク
ロロメチルベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン等が
たとえば考慮される。
率（光学収率）を得ることが必ずしも容易ではない。そ
こで、この出願の発明においては、反応には高誘電率の
溶媒を用いることを特徴としている。「高誘電率」との
規定は、この出願の発明においては、好適には、誘電率
が１．０Ｄ以上、より好ましくは１．３Ｄ以上のものと
して定義付けられる。より具体的に好適なものを例示す
るとすれば、クロルベンゼン（誘電率１．６９Ｄ）、ア
ニソール（メトキシベンゼン）（（誘電率１．３８Ｄ）
等のハロゲン化芳香族炭化水素やアルコキシ芳香族炭化
水素等がある。特に、この出願の第３の発明のように、
ハロゲン化芳香族炭化水素溶媒が挙げられる。クロルベ
ンゼン、ジクロロベンゼン、フルオロベンゼン、トリク
ロロメチルベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン等が
たとえば考慮される。
【００２１】この出願の発明の溶媒は、たとえばベンゼ
ン（誘電率０Ｄ）、トルエン（誘電率０．３６Ｄ）等に
比べてはるかに高い誘電率を有するものとして特徴づけ
られる。誘電率が１．０Ｄ未満の場合には、反応におけ
る溶媒としての効果は期待できない。この発明において
は、より好ましくは誘電率１．３Ｄ以上の高誘電率溶媒
が使用されることになる。
ン（誘電率０Ｄ）、トルエン（誘電率０．３６Ｄ）等に
比べてはるかに高い誘電率を有するものとして特徴づけ
られる。誘電率が１．０Ｄ未満の場合には、反応におけ
る溶媒としての効果は期待できない。この発明において
は、より好ましくは誘電率１．３Ｄ以上の高誘電率溶媒
が使用されることになる。
【００２２】前記触媒の使用量については、通常は、前
記式（Ｉ）のヒドロキシケトン化合物１モルに対して、
０．０１〜０．５モル程度が考慮される。前記溶媒につ
いてはクロマノール化合物と触媒の溶媒としての作用を
示す適宜な量であってよい。
記式（Ｉ）のヒドロキシケトン化合物１モルに対して、
０．０１〜０．５モル程度が考慮される。前記溶媒につ
いてはクロマノール化合物と触媒の溶媒としての作用を
示す適宜な量であってよい。
【００２３】不斉合成においては、反応雰囲気は、限定
されることはないが、アルゴン、窒素等の不活性雰囲気
とすることが好ましい。反応温度は、通常は０℃〜２５
℃程度が考慮される。
されることはないが、アルゴン、窒素等の不活性雰囲気
とすることが好ましい。反応温度は、通常は０℃〜２５
℃程度が考慮される。
【００２４】以上のとおりのこの発明の不斉合成方法に
よれば、高いジアステレオ選択性と、高い反応収率、そ
して、優れたエナンチオ選択性も実現されることにな
る。
よれば、高いジアステレオ選択性と、高い反応収率、そ
して、優れたエナンチオ選択性も実現されることにな
る。
【００２５】なお、出発原料物質としての式（Ｉ）で表
わされるヒドロキシケトン化合物については、たとえば
トリアルコキシベンゼンのような、入手し易く、取扱い
易い物質より容易に合成することができる。このような
合成のための方法は、後述の実施例においても例示され
る。
わされるヒドロキシケトン化合物については、たとえば
トリアルコキシベンゼンのような、入手し易く、取扱い
易い物質より容易に合成することができる。このような
合成のための方法は、後述の実施例においても例示され
る。
【００２６】また、この出願の第４の発明は、以上のと
おりの不斉合成によって合成されたクロマノン環化合物
を還元することによる前記式（ＩＩＩ）で表わされるク
ロマノール環化合物を提供する。このクロマノール環化
合物には、非核酸系抗エイズ薬としての有用性が期待さ
れる（＋）−カラノイドＡをはじめとするカロフィラム
クマリン化合物も含まれる。
おりの不斉合成によって合成されたクロマノン環化合物
を還元することによる前記式（ＩＩＩ）で表わされるク
ロマノール環化合物を提供する。このクロマノール環化
合物には、非核酸系抗エイズ薬としての有用性が期待さ
れる（＋）−カラノイドＡをはじめとするカロフィラム
クマリン化合物も含まれる。
【００２７】たとえば式（ＩＩ）として表わされるクロ
マノン環化合物の還元反応には、カルボニル基をヒドロ
キシル基に還元することのできる各種の手段が適用され
ることになる。たとえば、各種のリチウム水素化物を用
いることができる。リチウムトリブトキシアルミニウム
水素化物（ＬＴＢＡＨ）がその代表例である。このもの
によって、立体選択的な還元が可能になる。
マノン環化合物の還元反応には、カルボニル基をヒドロ
キシル基に還元することのできる各種の手段が適用され
ることになる。たとえば、各種のリチウム水素化物を用
いることができる。リチウムトリブトキシアルミニウム
水素化物（ＬＴＢＡＨ）がその代表例である。このもの
によって、立体選択的な還元が可能になる。
【００２８】以上のようなこの出願の発明によって、生
理活性とその創薬への利用が期待される４環性クマリン
化合物の、実際的で効率的な、そして立体選択的な不斉
合成が可能とされるとともに、その展開としてのカロフ
ィラムクマリン化合物の効率的な合成も可能とされる。
理活性とその創薬への利用が期待される４環性クマリン
化合物の、実際的で効率的な、そして立体選択的な不斉
合成が可能とされるとともに、その展開としてのカロフ
ィラムクマリン化合物の効率的な合成も可能とされる。
【００２９】そこで以下に実施例を示し、さらに発明の
実施の形態について説明する。
実施の形態について説明する。
【００３０】
【実施例】＜実施例１＞次の反応式
【００３１】
【化８】
【００３２】に従って、まず化合物１２のクロマノール
化合物を合成し、次いで分子内オキソ−マイケル反応に
よって化合物１３のクロマノン環化合物を合成した。
化合物を合成し、次いで分子内オキソ−マイケル反応に
よって化合物１３のクロマノン環化合物を合成した。
【００３３】分子内オキソ−マイケル反応には、触媒と
して、化合物１２のクロマノール化合物１モル当り０．
１モルの（−）−キニーネを用い、クロルベンゼンを溶
媒として、アルゴン雰囲気下で、１４℃の反応温度で、
２１時間、反応を行った。
して、化合物１２のクロマノール化合物１モル当り０．
１モルの（−）−キニーネを用い、クロルベンゼンを溶
媒として、アルゴン雰囲気下で、１４℃の反応温度で、
２１時間、反応を行った。
【００３４】定量的に化合物１３のクロマノン環化合物
が得られ、１Ｈ ＮＭＲの分析によってｃｉｓ／ｔｒａ
ｎｓ比が８０／２０で、ｃｉｓ体８０％（９８ｅｅ％）
の結果が得られた。ジアステレオ選択性が認められ、か
つ、ｃｉｓ−クロマノン環化合物のエナンチオ選択性も
高いものであることが確認された。 ＜実施例２＞実施例１において、溶媒のクロルベンゼン
をフルオロベンゼンに代えて反応を行った。
が得られ、１Ｈ ＮＭＲの分析によってｃｉｓ／ｔｒａ
ｎｓ比が８０／２０で、ｃｉｓ体８０％（９８ｅｅ％）
の結果が得られた。ジアステレオ選択性が認められ、か
つ、ｃｉｓ−クロマノン環化合物のエナンチオ選択性も
高いものであることが確認された。 ＜実施例２＞実施例１において、溶媒のクロルベンゼン
をフルオロベンゼンに代えて反応を行った。
【００３５】その結果、トータル収率７４％、ｃｉｓ／
ｔｒａｎｓ＝８０／２０、ｃｉｓ体５９％（７６ｅｅ
％）の反応成績であった。 ＜実施例３＞実施例１において、溶媒のクロルベンゼン
をメトキシベンゼンに代えて反応を行った。
ｔｒａｎｓ＝８０／２０、ｃｉｓ体５９％（７６ｅｅ
％）の反応成績であった。 ＜実施例３＞実施例１において、溶媒のクロルベンゼン
をメトキシベンゼンに代えて反応を行った。
【００３６】その結果、トータル収率９５％、ｃｉｓ／
ｔｒａｎｓ＝７９／２１、ｃｉｓ体６９（９２ｅｅ％）
の反応成績であった。
ｔｒａｎｓ＝７９／２１、ｃｉｓ体６９（９２ｅｅ％）
の反応成績であった。
【００３７】一方、溶媒をベンゼンに代えた場合には、
トータル収率は８０％で、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ＝４４／
５６、ｃｉｓ体３６％（４６ｅｅ％）であった。 ＜実施例４＞実施例１において合成した化合物１３のク
ロマノン環化合物をＬＴＢＨを用いて、ＴＨＦ溶媒中
で、−１５℃〜−１０℃の温度で、１．５時間還元反応
させ、収率９５％で、対応するクロマノール環化合物を
得た。 ＜実施例５＞次の反応式
トータル収率は８０％で、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ＝４４／
５６、ｃｉｓ体３６％（４６ｅｅ％）であった。 ＜実施例４＞実施例１において合成した化合物１３のク
ロマノン環化合物をＬＴＢＨを用いて、ＴＨＦ溶媒中
で、−１５℃〜−１０℃の温度で、１．５時間還元反応
させ、収率９５％で、対応するクロマノール環化合物を
得た。 ＜実施例５＞次の反応式
【００３８】
【化９】
【００３９】に従って、保護基としてトリイソプロピル
シリル（ＴＩＰＳ）基を用いて、まず化合物２３のクロ
マノール化合物を合成した。すなわち、トリイソプロピ
ルシリル（ＴＩＰＳ）基により保護した化合物１９をＣ
Ｈ２Ｃｌ２中でＴＢＡＦにより０℃の温度で５分間処理
し、化合物２０のヒドロキシ化合物に変換し、その後、
３−クロル−３−メチル−１−ブチンを、ＤＢＵ，Ｃｕ
Ｃｌの共存下に７〜８℃の温度で反応させ、次いで、Ｐ
ｈＮＥｔ２により、１５０℃の温度で、８０分間処理し
て、化合物２２を得た。このものをＭｇＩ２により、ベ
ンゼン中で還流温度で２．５時間処理し、７７％の収率
で化合物２３のクロマノール化合物を合成した。
シリル（ＴＩＰＳ）基を用いて、まず化合物２３のクロ
マノール化合物を合成した。すなわち、トリイソプロピ
ルシリル（ＴＩＰＳ）基により保護した化合物１９をＣ
Ｈ２Ｃｌ２中でＴＢＡＦにより０℃の温度で５分間処理
し、化合物２０のヒドロキシ化合物に変換し、その後、
３−クロル−３−メチル−１−ブチンを、ＤＢＵ，Ｃｕ
Ｃｌの共存下に７〜８℃の温度で反応させ、次いで、Ｐ
ｈＮＥｔ２により、１５０℃の温度で、８０分間処理し
て、化合物２２を得た。このものをＭｇＩ２により、ベ
ンゼン中で還流温度で２．５時間処理し、７７％の収率
で化合物２３のクロマノール化合物を合成した。
【００４０】次いで、化合物２３を、（−）−キニーネ
の存在下、クロルベンゼン中で、３〜４℃の温度で２３
時間分子内オキソ−マイケル反応させ、化合物２４のク
ロマノン環化合物を合成した。
の存在下、クロルベンゼン中で、３〜４℃の温度で２３
時間分子内オキソ−マイケル反応させ、化合物２４のク
ロマノン環化合物を合成した。
【００４１】ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ＝８０／２０（全体収
率１００％）で、ｃｉｓ体は、９４％ｅｅであった。
率１００％）で、ｃｉｓ体は、９４％ｅｅであった。
【００４２】＜実施例６＞実施例５により得た化合物２
４のｃｉｓ体をＭｇＩ２−６Ｈ２Ｏにより、ベンゼン中
で還流温度で２．５時間処理し、ｔｒａｎｓ体５０％
（９０％ｅｅ）、ｃｉｓ体５０％（９４％ｅｅ）とし
た。このｔｒａｎｓ体を、ＬＴＢＨを用いてＴＨＦ中で
−１５℃〜−１０℃の温度で２時間還元反応させ、収率
４１％で、（＋）−ｃａｌａｎｏｌｉｄｅ Ａを得た。
４のｃｉｓ体をＭｇＩ２−６Ｈ２Ｏにより、ベンゼン中
で還流温度で２．５時間処理し、ｔｒａｎｓ体５０％
（９０％ｅｅ）、ｃｉｓ体５０％（９４％ｅｅ）とし
た。このｔｒａｎｓ体を、ＬＴＢＨを用いてＴＨＦ中で
−１５℃〜−１０℃の温度で２時間還元反応させ、収率
４１％で、（＋）−ｃａｌａｎｏｌｉｄｅ Ａを得た。
【００４３】反応に使用しなかったｃｉｓ体は回収した
後に、上記同様にしてｔｒａｎｓ体に変換処理した後
に、ＬＴＢＨによる還元反応に使用し、（＋）−ｃａｌ
ａｎｏｌｉｄｅ Ａを合成した。
後に、上記同様にしてｔｒａｎｓ体に変換処理した後
に、ＬＴＢＨによる還元反応に使用し、（＋）−ｃａｌ
ａｎｏｌｉｄｅ Ａを合成した。
【００４４】
【発明の効果】以上詳しく説明したとおり、この出願の
発明によって、生理活性とその創薬への利用が期待され
る４環性クマリン化合物の、実際的で効率的な、新しい
立体選択的な不斉合成が実現される。そしてその展開と
して、カラフィラムクマリン化合物の効率的な合成が可
能となる。
発明によって、生理活性とその創薬への利用が期待され
る４環性クマリン化合物の、実際的で効率的な、新しい
立体選択的な不斉合成が実現される。そしてその展開と
して、カラフィラムクマリン化合物の効率的な合成が可
能となる。
Claims (4)
- 【請求項１】 次式（Ｉ） 【化１】 （式中のＲ１は水素原子または置換基を有していてもよ
い炭化水素基を示し、Ｒ２およびＲ３は、各々、同一ま
たは別異に、置換基を有していてもよ炭化水素基を示
し、Ｒ４は、水素原子または炭化水素基を示して、Ｒ５
が、炭化水素基を示すか、Ｒ４とＲ５が、炭素環を形成
し、前記の炭化水素基または炭素環は置換基を有してい
てもよいことを示す。）で表わされヒドロキシケトン化
合物、もしくはそのヒドロキシル基が活性化された化合
物を、光学活性なシンコーナアルカロイドの存在下に、
高誘電率溶媒中において分子内オキソ−マイケル反応さ
せ、次式（ＩＩ） 【化２】 （式中のＲ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４およびＲ５は前記のも
のを示す）で表わされるシス体またはトランス体、もし
くはその両者のクロマノン環化合物を得ることを特徴と
するクロマノン環化合物の不斉合成方法。 - 【請求項２】 シンコーナアルカロイドが、光学活性な
キニンまたはキニジンであることを特徴とする請求項１
のクロマノン環化合物の不斉合成方法。 - 【請求項３】 高誘電率溶媒がハロゲン化芳香族炭化水
素であることを特徴とする請求項１のクロマノン環化合
物の不斉合成方法。 - 【請求項４】 請求項１ないし３のいずれかの方法によ
り不斉合成されたクロマノン環化合物を還元することを
特徴とする次式（ＩＩＩ） 【化３】 （式中のＲ１は水素原子または置換基を有していてもよ
い炭化水素基を示し、Ｒ２およびＲ３は、各々、同一ま
たは別異に、置換基を有していてもよい炭化水素基を示
し、Ｒ４は、水素原子または炭化水素基を示して、Ｒ５
が炭化水素基を示すか、Ｒ４とＲ５が、炭素環を形成
し、前記の炭化水素基または炭素環は置換基を有してい
てもよいことを示す。）で表わされるシス体、トランス
体、もしくはその両者のクロマノール環化合物を得るこ
とを特徴とするクロマノール環化合物の合成方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000404582A JP2002193969A (ja) | 2000-12-23 | 2000-12-23 | クロマノン環化合物の不斉合成方法とカロフィラムクマリン化合物の合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000404582A JP2002193969A (ja) | 2000-12-23 | 2000-12-23 | クロマノン環化合物の不斉合成方法とカロフィラムクマリン化合物の合成方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002193969A true JP2002193969A (ja) | 2002-07-10 |
Family
ID=18868520
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000404582A Pending JP2002193969A (ja) | 2000-12-23 | 2000-12-23 | クロマノン環化合物の不斉合成方法とカロフィラムクマリン化合物の合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2002193969A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003076444A1 (en) * | 2002-03-08 | 2003-09-18 | Kuraray Co., Ltd. | Intermediates for production of (+)-calanolide a, processes for production of the intermediates and process for producing (+)-calanolide a with the same |
| WO2004066994A1 (ja) * | 2003-01-28 | 2004-08-12 | Kansai Technology Licensing Organization Co. Ltd. | 抗癌剤 |
| JP2006518735A (ja) * | 2003-02-19 | 2006-08-17 | ダウ グローバル テクノロジーズ インコーポレイティド | トランス−カラノライドケトン中間体の製造及びラセミ体カラノライドａを得るカラノライドアルコールのキラル分離 |
| WO2009060835A1 (ja) * | 2007-11-05 | 2009-05-14 | Kyoto University | 新規ユビキリン結合性小分子 |
-
2000
- 2000-12-23 JP JP2000404582A patent/JP2002193969A/ja active Pending
Cited By (6)
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|---|---|---|---|---|
| WO2003076444A1 (en) * | 2002-03-08 | 2003-09-18 | Kuraray Co., Ltd. | Intermediates for production of (+)-calanolide a, processes for production of the intermediates and process for producing (+)-calanolide a with the same |
| WO2004066994A1 (ja) * | 2003-01-28 | 2004-08-12 | Kansai Technology Licensing Organization Co. Ltd. | 抗癌剤 |
| JP2006518735A (ja) * | 2003-02-19 | 2006-08-17 | ダウ グローバル テクノロジーズ インコーポレイティド | トランス−カラノライドケトン中間体の製造及びラセミ体カラノライドａを得るカラノライドアルコールのキラル分離 |
| JP2011026353A (ja) * | 2003-02-19 | 2011-02-10 | Dow Global Technologies Inc | トランス−カラノライドケトン中間体の製造及びラセミ体カラノライドａを得るカラノライドアルコールのキラル分離 |
| JP4719830B2 (ja) * | 2003-02-19 | 2011-07-06 | ドクター レディーズ ラボラトリーズ（イーユー）リミティド | トランス−カラノライドケトン中間体の製造及びラセミ体カラノライドａを得るカラノライドアルコールのキラル分離 |
| WO2009060835A1 (ja) * | 2007-11-05 | 2009-05-14 | Kyoto University | 新規ユビキリン結合性小分子 |
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