JP2010540443A5

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Publication number: JP2010540443A5
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Filing date: 2008-09-15
Publication date: 2011-10-27
Anticipated expiration: 2028-09-15

Description

スキームＪは、式Ｉの化合物（３Ｌ）を調製する代替法を示す。スキームＪに従い、化合物（４８）（市販されていない場合、位置選択的臭素化を介して、市販のアミノピリジンから生成することができる。）を、炭酸セシウムまたは水素化ナトリウムなどの適切な塩基の存在下、ＤＭＳＯまたはＤＭＦ中の金属触媒（例えば、Ｐｄ_２ｄｂａ_３またはＣｕＩ）を用いてまたは用いずに、例えば、Ｒ^６ＳＨを用いたｉｐｓｏ交換、Ｒ^６ＳＨを用いたＢｕｃｈｗａｌｄチオエーテル生成などの方法により、文献において周知の手順に従い、反応させることによって、化合物（４９）を生成する。次いで２−アミノピリジン（４９）を、ＮＢＳまたは臭素などの適切な臭素化剤で位置選択的にブロム化することによって、化合物（５０）を得る。このブロム化した生成物（５０）は、スキームＡ、ＢまたはＬの方法により化合物（５１）に変換することができる。化合物（５１）は、Ｒ^２ＯＨを用いてのＢｕｃｈｗａｌｄエーテル生成により、５位置換されている式１の化合物（３Ｌ）に変換することができる。別法として、ブロム化した２−アミノピリジン（５０）を、Ｂｕｃｈｗａｌｄ化学反応により、まず化合物（５２）に変換することができ、化合物（５２）をスキームＡ、ＢまたはＬの方法により化合物（３Ｌ）に変換することができる。化合物（３Ｌ）の生成後、保護基が存在する場合は、これを取り除くことができる。

スキームＫは、式Ｉの化合物（３Ｌ）を調製する代替法を示す。炭酸セシウムまたは水素化ナトリウムなどの適切な塩基存在下、金属触媒を用いてまたは用いずに、化合物（５３）をＲ^２Ｘで処理することによって、化合物５４を生成する。続いて、化合物（５４）を位置選択的にブロム化することによって、化合物（５５）を生成することができる。この化合物をスキームＥまたはＦに記載の方法を介して化合物（５６）に変換することができる。次いで化合物（５６）を、スキームＡ、ＢまたはＬに見出される手順を介して化合物（３Ｌ）に変換する。別法として、化合物（５５）を、スキームＡ、ＢまたはＬに見出される手順を介して化合物（５７）に変換することができ、次いでスキームＥまたはＦに見出される手順を介して化合物（３Ｌ）に変換することができる。化合物（３Ｌ）の生成後、保護基が存在する場合は、これを取り除くことができる。

スキームＯは、式Ｉの化合物の構成のための代替法を示す。市販の、置換されているピリジン（９４）（ここで、ＸはＢｒまたはＣｌである。）から始めて、式Ｒ^２ＬＨの化合物および水素化ナトリウムなどの適切な塩基を、ＤＭＦなどの適切な溶媒中で用いて、選択的求核置換を達成することによって、化合物（９５）を得ることができる。亜硝酸塩のアミド（９６）への加水分解は、標準的条件、例えば濃縮Ｈ_２ＳＯ_４を用いて行うことができる。（９６）をアミノピリジン（９７）へと変換するためのＨｏｆｍａｎｎ反応は、標準的な条件、例えばＮａＯＢｒを用いて行うことができる。スキームＡ、Ｂ、Ｅ、ＦまたはＬで概要を述べた手順を用いて、化合物（９７）から式Ｉの化合物（９８）を合成することができる。化合物（９８）の生成後、保護基が存在する場合は、これを取り除くことができる。

スキームＰは、式Ｉの化合物（１０５）（式中、Ｒ^３はＣＦ_３である。）を合成する方法を示す。２，３−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（９９）をＤＭＡＰと反応させ、続いて、ＮａＣＮなどのシアン化物源と反応させることによって、シアノピリジン（１００）を得る。式Ｒ^３ＬＨの化合物および水素化ナトリウムなどの適切な塩基を用いて、ＤＭＦなどの適切な溶媒中で塩素を求核置換することによって、化合物（１０１）を得る。スキームＭまたはＮの経路を利用して、シアノピリジン（１０１）をアミノピリジン（１０３）へと変換することができる。スキームＡ、ＢまたはＬで概要を述べた手順を用いて、化合物（１０３）から式Ｉの化合物（１０５）を合成することができる。化合物（１０５）の生成後、保護基が存在する場合は、これを取り除くことができる。

方法（ｆ）については、Ｘ ^ａは、ハロゲン（例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ）などの脱離原子、またはスルホネート（例えば、ＯＭｓまたはＯＴｓ）などの脱離基とすることができる。Ｘ ^ｂは、ハロゲン（例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ）などの脱離原子、またはスルホネート（例えば、ＯＭｓまたはＯＴｓ）などの脱離基であってよい。適切な塩基は、例えば、カリウムｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドであってよい。

方法（ｇ）については、Ｘ ^ｃは、脱離原子、例えば、Ｂｒ、ＣｌまたはＩなどのハロゲンであってよい。適切な塩基は、例えば、メチルリチウム、ブチルリチウム、またはこれらの組合せなどのアルキルリチウムであってよい。

方法（ｈ）については、Ｘ ^ｄは、ハロゲン（例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ）などの脱離原子またはスルホネート（例えば、ＯＭｓまたはＯＴｓ）などの脱離基であってよい。

方法（ｉ）については、Ｘ ^ｅは、脱離基または脱離原子、例えば、ＣｌまたはＢｒなどのハロゲンまたはトリフレートまたはトシレート基であってよい。適切な塩基として、アルカリ金属炭酸塩、例えばＣｓＣＯ_３などが挙げられる。

ステップＢ：（Ｓ）−エチル−２−（６−（３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−イル）１，２，４−チアジアゾ−５−イルアミノ）−５−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イルチオ）アセテート（０．３０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の、０℃に冷却した溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（ＴＨＦ中１Ｍ溶液）（０．５５ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を、周辺温度に温めながら、３時間撹拌した。反応を水の添加によりクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、層を分離させた。有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮することによって、（Ｓ）−２−（６−（３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−イル）１，２，４−チアジアゾ−５−イルアミノ）−５−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イルチオ）エタノールを得た（０．２８ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）。

ステップＣ：ステップＨの（Ｓ）−Ｎ−（５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンの代わりに、（Ｓ）−２−（６−（３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−イル）１，２，４−チアジアゾ−５−イルアミノ）−５−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イルチオ）エタノールを使用して、実施例１の手順に従い、（Ｓ）−１−（５−（５−（２−ヒドロキシエチルチオ）−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオールを合成した（ＡＰＣＩＰＯＳ４２２Ｍ＋Ｈ）。

実施例７
（Ｓ）−１−（５−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール

ステップＢ：ピリジン−２−チオール（２．５ｇ、２３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２５ｍＬ）中の、０℃に冷却した溶液に、ＮａＨ（０．９０ｇ、２３ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周辺温度で２０分間撹拌し、続いて５−ブロモ−３−（４−フルオロフェノキシ）ピコリノニトリル（６．６ｇ、２３ｍｍｏｌ）を添加し、周辺温度で一晩撹拌した。この反応物を水（２５０ｍＬ）に注ぎ入れると、固体が形成した。固体を収集し、水で洗浄し、真空中で乾燥することによって、３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピコリノニトリルを生成した（５ｇ、１６ｍｍｏｌ、７０％）。

ステップＣ：ステップＥの５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピコリノニトリルの代わりに、３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピコリノニトリルを使用して、実施例１の手順に従い、（Ｓ）−１−（５−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオールを合成した（ＡＰＣＩＰＯＳ４５８Ｍ＋Ｈ）。

ステップＣの５−ブロモ−３−（２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−アミンの代わりに、３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−アミンを使用して、実施例８の手順に従い、（Ｒ）−１−（２−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）エタン−１，２−ジオールを合成した（ＡＰＣＩＰＯＳ４５７Ｍ＋Ｈ）。

ステップＢ：５−ブロモ−３−（２，６−ジメチルピリジン−３−イルオキシ）ピコリノニトリル（２５ｇ、８２ｍｍｏｌ）に、濃硫酸（２５ｍｌ）を加え、この混合物を周辺温度で一晩撹拌した。この混合物を氷（５００ｍｌ）上へ注ぎ、この水性混合物を、５０％ＮａＯＨを用いて中和した。ｐＨ７で固体を形成した。この固体を収集し、真空中で乾燥させることによって、３−（２，６−ジメチルピリジン−３−イルオキシ）−５−ブロモピコリンアミドを生成した（２４．２ｇ、９２％）。

ステップＣ：ＮａＯＨ（１５０ｍＬ、２Ｍ）の０℃溶液に、臭素（１４．４ｇ、９０ｍｍｏｌ）を加え、続いてジオキサン（３００ｍｌ）中に溶解した３−（２，６−ジメチルピリジン−３−イルオキシ）−５−ブロモピコリンアミド（２４ｇ、７５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周辺温度で１時間撹拌し、次いで８０℃で１時間撹拌した。この反応物を周辺温度に冷却し、濃縮ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。この混合物を周辺温度で１時間撹拌し、２ＭＮａＯＨを用いてｐＨ１０に塩基性化した。水層を酢酸エチルへと抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮することによって、５−ブロモ−３−（２，６−ジメチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−アミンを生成した（２０．５ｇ、９２％）。
ステップＤ：２５０ｍＬフラスコに、５−ブロモ−３−（２，６−ジメチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−アミン（５．００ｇ、１７．６６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）を仕込み、窒素でパージした。溶液を−７８℃に冷却し、メチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１２．７ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５分間撹拌した。ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、８．１ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を−７８℃で１０分間撹拌した（固体を形成）。２−（２−（ピリジン−３−イル）ジスルファニル）ピリジン（４．４９ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周辺温度に温め、１８時間撹拌した。反応物を水性のＮＨ_４Ｃｌに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上で（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％ＭｅＯＨ）精製することによって、３−（２，６−ジメチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−アミンを生成した（３．５ｇ、６３％）。

Claims

一般式Ｉの化合物またはその塩

［式中、
Ｒ^１３は、ポリヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキル、メトキシ（ポリヒドロキシ−（３−６Ｃ）アルキル）またはポリヒドロキシ−（５−６Ｃ）シクロアルキルであり、
Ｌは、ＯまたはＳであり、
Ｄ^２は、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ^２は、Ａｒ^１、ｈｅｔＡｒ^１、ｈｅｔＡｒ^２またはｈｅｔＡｒ^３であり、
Ａｒ^１は、それぞれが、（１−６Ｃ）アルキル、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＯＨ、ＣＮ、ＳＯ_２Ｍｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（１−３Ｃアルキル）Ｎ（アルキル）_２およびＣ（＝Ｏ）ＮＨ（１−３Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ^１から独立して選択される１つ以上の基で置換されていても良いフェニルまたはナフチルであり、
ｈｅｔＡｒ^１は、１−３個の環窒素原子を有し、並びに（１−６Ｃアルキル）、Ｃｌ、ＣＦ_３および（１−６Ｃアルキル）ＯＨから独立して選択される１つ以上の基で置換されていても良い５−６員のヘテロアリール基であり、
ｈｅｔＡｒ^２は、１−２個の環窒素原子を有し、並びに環酸素原子を有していても良い、部分的に不飽和の５，６または６，６二環式ヘテロアリール環系であり、
ｈｅｔＡｒ^３は、１−３個の環窒素原子を有する、９−１０員の二環式ヘテロアリール環であり、
Ｒ^３は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、アリール、ｈｅｔＡｒ^ａ、ＳＲ^６またはＯＲ^６であり、
ｈｅｔＡｒ^ａは、１−２個の環窒素原子を有する６員のヘテロアリールであり、
Ｒ^６は、Ａｒ^２、ｈｅｔＡｒ^４、（１−６Ｃアルキル）、−（１−６Ｃアルキル）ＯＨ、ポリヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）、−ＣＨ（Ｒ^９）−Ａｒ^３、−ＣＨ（Ｒ^１０）−ｈｅｔＡｒ^５、ｈｅｔＡｒ^６、１〜４個のＯＨで置換されている（５−６Ｃ）シクロアルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃアルキル）またはシクロプロピル（１−６Ｃアルキル）であり、
Ａｒ^２は、（１−６Ｃ）アルキル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−（１−６Ｃアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（１−６Ｃアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（１−３Ｃアルキル）Ｎ（１−３Ｃアルキル）_２およびＣ（＝Ｏ）ＮＨ（１−３Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ^２から独立して選択される１つ以上の基で置換されていても良いフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ^４は、１−３個の窒素原子を有し、並びに（１−６Ｃ）アルキル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−（１−６Ｃアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（１−６Ｃアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（１−３Ｃアルキル）Ｎ（１−３Ｃアルキル）_２およびＣ（＝Ｏ）ＮＨ（１−３Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ^２から独立して選択される１つ以上の基で置換されていても良い５−６員のヘテロアリール環であり、
Ａｒ^３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよび（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１つ以上の基で置換されていても良いフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ^５は、１−２個の環窒素原子を有する５−６員のヘテロアリールであり、
ｈｅｔＡｒ^６は、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される２−３個のヘテロ原子を有する９−１０員の二環式の芳香族複素環｛但し、環は、Ｏ−Ｏ結合を含有しないものとする｝であり、環は、（１−６Ｃ）アルキル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＯＨ、−Ｏ−（１−６Ｃアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（１−６Ｃアルキル）およびＣ（＝Ｏ）ＮＨ（１−３Ｃアルキル）Ｎ（１−３Ｃアルキル）_２から独立して選択される１つ以上の基で置換されていても良く、
Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、水素、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルＯＨまたはＣＦ_３であり、並びに
ｈｅｔＣｙｃ^１およびｈｅｔＣｙｃ^２は、独立して、ＮおよびＯから独立して選択される１−２個の環ヘテロ原子を有する５−７員の複素環である］。
Ｒ^１３は、ポリヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキルまたはポリヒドロキシ−（５−６Ｃ）シクロアルキルであり、並びに
Ｒ^６は、Ａｒ^２、ｈｅｔＡｒ^４、（１−６Ｃアルキル）、−（１−６Ｃアルキル）ＯＨ、ポリヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）、−ＣＨ（Ｒ^９）−Ａｒ^３、−ＣＨ（Ｒ^１０）−ｈｅｔＡｒ^５、ｈｅｔＡｒ^６または１〜４個のＯＨで置換されている（５−６Ｃ）シクロアルキルである、
請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１３が、１，２−ジヒドロキシ（２−６Ｃアルキル）またはメトキシ（ポリヒドロキシ（３−６Ｃ）アルキル）である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１３が、

から選択される、請求項３に記載の化合物。
Ｒ^３がＳＲ^６であり、並びにＲ^６が（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃアルキル）、シクロプロピル（１−６Ｃアルキル）または（１−６Ｃアルキル）から独立して選択される１つ以上の基で置換されていても良いピリジルである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^２が、（１−６Ｃアルキル）、Ｃｌ、ＣＦ_３および（１−６Ｃアルキル）ＯＨから独立して選択される１つ以上の基で置換されていても良いｈｅｔＡｒ^１である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^３がＳＲ^６である、請求項１〜４および６のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^３がＳＲ^６であり、Ｒ^６が、（１−６Ｃ）アルキル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−（１−６Ｃアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（１−６Ｃアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（１−３Ｃアルキル）Ｎ（１−３Ｃアルキル）_２およびＣ（＝Ｏ）ＮＨ（１−３Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ^２から独立して選択される１つ以上の基で置換されていても良いｈｅｔＡｒ^４である、請求項１〜４および６のいずれかに記載の化合物。
以下の式を有する、請求項１に記載の化合物

［式中、
Ｒ^１３は、１，２−ジヒドロキシエチルであり、
Ｄ^２は、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ^２は、それぞれが、１つ以上の（１−６Ｃ）アルキル基で置換されていても良いフェニル、ピリジルまたはピラゾリルであり、並びに
Ｒ^６は、フェニル、ピリジルまたは（１−６Ｃアルキル）ＯＨであり、ここで前記フェニルおよびピリジルは、１つ以上の（１−６Ｃ）アルキル基で置換されていても良い］。
式Ｉｃを有する、請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩

［式中、
Ｒ^１３は、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキルまたはメトキシ（ジヒドロキシ（３−６Ｃ）アルキル）であり、
Ｒ^２は、それぞれが、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１つ以上の基で置換されていても良いピリジルまたはピラゾリル環であり、並びに
Ｒ^６は、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃアルキル）、シクロプロピル（１−６Ｃアルキル）、または（１−６Ｃアルキル）から独立して選択される１つ以上の基で置換されていても良いピリジルである］。
式Ｉｄを有する、請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩

［式中、
Ｒ^１３は、１，２−ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキルまたはメトキシ（１，２−ジヒドロキシ（３−６Ｃ）アルキル）であり、
Ｒ^２は、それぞれが、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１つ以上の基で置換されていても良いピリド−３−イル、ピラゾール−４−イルまたはピラゾール−５−イルであり、並びに
Ｒ^６は、メトキシ（２−３Ｃアルキル）、シクロプロピルメチル、または（１−６Ｃアルキル）で置換されていても良いピリジル−２−イルである］。
Ｒ^１３が以下の構造：

から選択される、請求項１０または１１に記載の化合物。
（Ｓ）−１−（５−（５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−１−（５−（５−トリフルオロメチル−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−１−（５−（５−フェニルチオ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−１−（５−（５−フェニルチオ−３−（ピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−１−（５−（５−（２−ヒドロキシエチルチオ）−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−１−（５−（４−フルオロフェノキシ）−５−ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール；
（Ｒ）−１−（２−（５−ブロモ−３−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）エタン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−１−（２−（５−ブロモ−３−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）エタン−１，２−ジオール；
（Ｒ）−１−（２−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）−エタン−１，２−ジオール；
（１Ｓ）−１−（５−（５−ブロモ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−１−（５−（５−ブロモ−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール；
（Ｒ）−１−（２−（５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）−エタン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−１−（５−（５−（２−ヒドロキシエチルチオ）−３−（ピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−１−（５−（５−ブロモ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−１−（５−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−５−（２−メチルピリジン−３−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−１−（５−（５−（２−メチルピリジン−３−イルチオ）−３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール；

からなる群から選択される請求項１に記載の化合物および医薬として許容されるその塩、または
（Ｓ）−１−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−１−（５−（３−（２，６−ジメチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−１−（５−（５−（シクロプロピルメチルチオ）−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−１−（５−（３−（２−エチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−１−（５−（５−（３−メトキシプロピルチオ）−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−１−（５−（３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−１−（５−（３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−メチルプロパン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−１−（５−（５−（３−メチルピリジン−２−イルチオ）−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−１−（５−（３−（２，４−ジメチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−２−メチル−１−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）プロパン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−１−（５−（５−（２−メトキシエチルチオ）−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール；
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−（３−（２−エチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−３−メトキシプロパン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−２−メチル−１−（５−（５−（ピリジン−２−イルチオ）−３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）プロパン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−１−（５−（５−（ピリジン−２−イルチオ）−３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−１−（５−（５−（２−メトキシエチルチオ）−３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール；
（Ｒ）−１−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−２−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）プロパン−１，２−ジオール；および
（Ｒ）−２−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）プロパン−１，２−ジオール、
からなる群から選択される化合物および医薬として許容されるその塩。
（Ｓ）−１−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール；
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−（３−（２−エチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−３−メトキシプロパン−１，２−ジオール；および
（Ｓ）−２−メチル−１−（５−（５−（ピリジン−２−イルチオ）−３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）プロパン−１，２−ジオール
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物および医薬として許容されるその塩。
請求項１〜１４のいずれか一項に定義される式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩と、医薬として許容される希釈剤または担体と、を含む医薬組成物。
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、グルコキナーゼ活性の不十分なレベルにより媒介される疾患もしくは障害、またはグルコキナーゼを活性化することによって治療することができる疾患もしくは障害を治療する方法。
グルコキナーゼ活性の不十分なレベルにより媒介される疾患もしくは障害、またはグルコキナーゼを活性化することによって治療することができる疾患もしくは障害の治療のための薬物の製造における、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩の使用。
疾患または障害が糖尿病である、請求項１７に記載の使用。
請求項１の化合物またはその塩を調製するための方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）の対応化合物を、

式（ＩＩＩ）の化合物と、

塩基触媒もしくは金属触媒の存在下で反応させるステップ、または
（ｂ）式（ＩＶ）の対応化合物を、

式（Ｖ）の化合物と

（式中、Ｘは、脱離原子または脱離基である）、塩基触媒もしくは金属触媒の存在下で反応させるステップ、または
（ｃ）式Ｉの化合物（式中、Ｄ^２はＣＨである）を得る目的で、式（ＶＩ）の対応化合物を、

式Ｒ^１３ＣＯＣＨ_２Ｘの化合物（式中、Ｘは脱離基または脱離原子である）と、塩基の存在下で反応させるステップ、または
（ｄ）式Ｉの化合物（式中、Ｄ^２はＮである）を得る目的で、式（ＶＩＩ）の対応化合物を、

式（ＶＩＩＩ）を有する化合物と

（式中、Ｒ’はＣ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていても良いアリールである）、塩基の存在下で反応させるステップ、または
（ｅ）式Ｉの化合物（式中、Ｒ^３はＳＲ^６である）を得る目的で、式（ＩＸ）を有する対応化合物を、

式Ｒ^６ＳＨを有する化合物と、適切な塩基の存在下で反応させるステップ、または
（ｆ）式（ＸＩ）を有する対応化合物を

（式中、Ｘ^ａは脱離原子または脱離基である）、式Ｒ^３−Ｘ^ｂを有する化合物（式中、Ｘ^ｂは脱離原子または脱離基である）と、適切な塩基存在下で反応させるステップ、または
（ｇ）式Ｉの化合物（式中、Ｒ^３はＳＲ^６である）を得る目的で、式（ＸＩＩ）を有する対応化合物を、

式Ｒ^６−Ｘ^ｃを有する化合物（式中、Ｘ^ｃは脱離原子または脱離基である）と、適切な塩基の存在下で反応させるステップ、または
（ｈ）式Ｉの化合物（式中、ＬはＯである）を得る目的で、式（ＸＩＩＩ）を有する対応化合物を、

式Ｒ^２−Ｘ^ｄを有する化合物（式中、Ｘ^ｄは脱離原子または脱離基である）と、塩基の存在下または銅もしくはパラジウム触媒の存在下で反応させるステップ、または
（ｉ）式（ＸＩＶ）を有する対応化合物を

（式中、Ｘ^ｅは脱離基または脱離原子である）、式Ｒ^２ＬＨを有する化合物（式中、ＬはＯである）と、パラジウム触媒および適切な塩基の存在下で反応させるステップ、または
（ｊ）式Ｉの化合物［式中、Ｒ^１３は以下の式

｛式中、各Ｒ^ｘは水素および（１−２Ｃアルキル）基から独立して選択され、並びにｎは０−２である｝を有する］を得る目的で、式（ＸＶ）を有する対応化合物を、

酸化剤と反応させるステップ、または
（ｋ）式Ｉの化合物（式中、Ｒ^１３は以下の式を有する）を得る目的で、

式（ＸＶＩ）を有する対応化合物

｛式中、各Ｒ^ｘは水素および（１−２Ｃアルキル）基から独立して選択され、並びにｎは０−２である｝を加水分解するステップ、または
（ｌ）式Ｉの化合物［式中、Ｒ^１３は以下の式

｛式中、各Ｒ^ｘは水素および（１−２Ｃアルキル）基から独立して選択され、並びにｎは０−２である｝を有する］を得る目的で、式（ＸＶＩＩ）を有する対応化合物を、

式Ｒ^ｘＭまたは（Ｒ^ｘ）_２Ｍ｛式中、各Ｒ^ｘは水素および（１−２Ｃアルキル）基から独立して選択され、並びにＭは金属アニオンである｝を有する、２当量の金属水素化物試薬もしくは有機金属試薬と反応させるステップ、または
（ｍ）式Ｉの化合物［式中、Ｒ^１３は以下の式

｛式中、各Ｒ^ｘは水素および（１−２Ｃアルキル）基から独立して選択され、並びにｎは０−２である｝を有する］を得る目的で、式（ＸＶＩＩＩ）を有する対応化合物を、

式Ｒ^ｘＭまたは（Ｒ^ｘ）_２Ｍ｛式中、各Ｒ^ｘは水素および（１−２Ｃアルキル）基から独立して選択され、並びにＭは金属アニオンである｝を有する金属水素化物試薬もしくは有機金属試薬と反応させるステップ、または
（ｎ）式Ｉの化合物［式中、Ｒ^１３は以下の式

｛式中、各Ｒ^ｘは水素および（１−２Ｃアルキル）基から独立して選択され、並びにｎは０−２である｝を有する］を得る目的で、式（ＸＩＸ）を有する対応化合物を、

式Ｒ^ｘＭまたは（Ｒ^ｘ）_２Ｍ｛式中、各Ｒ^ｘは水素および（１−２Ｃアルキル）基から独立して選択され、並びにＭは金属アニオンである｝を有する、２当量の金属水素化物試薬または有機金属試薬と反応させるステップ、または
（ｏ）式Ｉの化合物［式中、Ｒ^１３は以下の式

｛式中、各Ｒ^ｘは水素および（１−２Ｃアルキル）基から独立して選択され、並びにｎは０−２である｝を有する］を得る目的で、式（ＸＸ）を有する対応化合物を、

式Ｒ^ｘＭまたは（Ｒ^ｘ）_２Ｍ｛式中、各Ｒ^ｘは水素および（１−２Ｃアルキル）基から独立して選択され、並びにＭは金属アニオンである｝を有する金属水素化物試薬または有機金属試薬と反応させるステップ、および
任意の保護基または任意の複数の基を除去し、必要に応じて、塩を形成するステップ
を含む、方法。
以下の式：

［式中、Ｒ^２は、

である］の化合物。
以下の式：

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３およびＬは請求項１に定義される通りである］の化合物。