JP2010539106A - アントロディア・シナモメアから単離した化合物およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
04 Planta Medica 70: 310-314; Hseu YC, et al. 2005 Int Immunopharmacol 5: 1914-1925)、抗B型肝炎ウイルス作用(Lee IH, et al. 2002 FEMS Microbiol Lett 209: 63-67)、血管緊張低下作用(Wang GJ, et al 2003 Life Sci 73: 2769-2783)、およびアポトーシス作用(Song TY, et al. 2005 JAgric Food Chem 53: 5559-5564)を有している。
[前記式中、R1はC1-10カルボン酸またはC1-10エステルであり;R2はC1-10カルボン酸またはC1-10エステルであり;R3はH、C1-10アルキル、C2-10アルケニルまたはC2-10アルキニルであり;ならびにR4はH、C1-10アルキル、C2-10アルケニルまたはC2-10アルキニルである]。
[前記式中、R1はC1-10カルボン酸またはC1-10エステルであり;R2はC1-10カルボン酸またはC1-10エステルであり;R3はH、C1-10アルキル、C2-10アルケニルまたはC2-10アルキニルであり;ならびにR4はH、C1-10アルキル、C2-10アルケニルまたはC2-10アルキニルである]。
一般嫌気性培地(GAM)ブロスを、Nissui Co. (Tokyo, Japan)より購入した。オープンカラムクロマトグラフィーのための、液体クロマトグラフィーグレード溶液、トリエチルアミン、4-ジメチルアミノピリジン(4-DMAP)、シリカゲルBW-820MH (Fuji Silysia)、ODS DM 1020T (Fuji Silysia)、TLC分析のためのMerckプレコートシリカゲル60F254 (0.25 mm)およびMerck RP-18F254 (0.25 mm)を、Wako Pure Chemical Industries Ltd. (Osaka, Japan)より取得した。
化合物を、内部標準としてテトラメチルシランとともにUnity Plus 500 (変動) NMRスペクトロメーターを使用して、1H-および13C-NMR、ならびに2D NMRにより分析し、化学シフトをδ値として示す。腸内細菌を、EAN-140 (Tabai Co., Osaka, Japanを使用して、嫌気的にインキュベートした。HPLC装置は、光ダイオードアレイ検出器(PAD)、および20 μlループを有するシリーズ7725iインジェクターを有するAgilent 1100シリーズバイナリーポンプを含むAgilent 1100システム (Agilent Technologies., Waldbronn, Germany)であった。ChemStationを使用して、データを取得し、統合した。HPLCシステムを、ESIソース(ESI source)を装備したEsquire 3000plusマススペクトロメーター(Bruker Daltonik GmbH, Bremen, Germany)に連結させた。全てのLC/MS-MSデータは、Esquireコントロールソフトウェアを使用して獲得され、Bruker Daltonicsによるソフトウェアを使用して解析された。
M1-M3の合成
アントロディンC (50 mg)を水5 ml中に溶解させ、5分間撹拌しながら1N KOH (0.5 ml)を添加した。1N HClを使用して、pHを8に調節した。濾過後、溶液を一晩室温下に保持した。再度濾過した後、上清を凍結乾燥し、いくらかのMeOHにより再構成し、その後濾過し真空下で濃縮し、M1の収量は13 mg (26%)であった。
動物の治療
オスのウィスター系ラット(9週齢)を、SLC Co. (Hamamastu, Japan)より購入し、標準研究用飼料(laboratory chow)で1週間飼育し、一晩絶食させ、薬剤投与の前に水に自由にアクセスできるようにした。メタボリックケージ(metabolic cage)中にラットを隔離している間、尿と糞のサンプルを回収した。外科処理する間、前記動物を、ジエチルエーテルで軽く麻酔した。アントロディンCを経口投与(50 mg/kg)および静脈注射投与(10 mg/kg)した後、ポリエチレンチューブ(PE-10)をラットの胆管にカニューレ挿入することにより、0、0.25、0.5、1、2、4、8、12、24、36および48時間の間隔で、胆汁サンプル(n=5)を回収した。投与後、中央下腹部切開により下腹部を露出させた際に、ヘパリン化インジェクターを使用して下大静脈から血液サンプルを回収した。血液サンプルを8000 x gで15分間遠心して血漿を分離し、その後全てのサンプルを、後の解析のために-20°Cで保存した。
尿および糞のサンプル(0.5 ml)を解凍し、3倍量のアセトニトリル中に溶解させ、その後8000 x gで15分間遠心した。LC/MS-MS解析のために、0.45 μm Milliporeシリンジフィルター(Nihon Millipore, Tokyo, Japan)に上清を透過させた。アセトニトリル3 mlで洗浄し、水6 mlで平衡化した固相抽出カートリッジ(Solid Phase Extraction cartridge、Waters Co., Milford, U.S.A.)に、血漿サンプルを透過させた。カートリッジからアセトニトリル2-3 mlで成分を溶出させ、その後溶出液を35°Cで窒素流下において気化し、残余物をLC/MS-MS解析のためにアセトニトリル100 μl中に溶解させた。M2、M3、およびM4を含む薬物動態実験のための胆汁を、同量の水により溶出し、その後37°Cの槽で12時間インキュベートし、M2-M4は、完全にM1に変換されたであろう。上記のように胆汁サンプルを処理した後、M1の量をPAD-HPLCにより算出した。
糞、胆汁、および血漿サンプル中の代謝物を、LC/MS-MSにより解析した。LC/MS-MS装置は、TSKゲルODS-80 Ts (粒径, 5 μm; 4.6x150 mm i.d., Tosoh Co., Tokyo, Japan)を含むカラムを含むものであった。30°C、流速1 ml/分で、0.1% AcOHおよびアセトニトリル(35: 65)でカラムからサンプルを溶出した。以下の条件で、標準陰イオンモード(standard negative ion mode)を選択した:フルスキャン範囲(full scan range)、50-800 m/z; スキャン解像度(scan resolution), 13000 m/z /秒; ネブライザー(nebulizer), 50.0 psi; 乾燥ガス(dry gas), 10.0 l/分; 乾燥温度(dry temperature), 360°C。m/z 50から600の領域におけるフルスキャンは、ブランクサンプルに比較して、TLCにおけるアントロディンCおよび代謝物の複数のピークを示した(図3)。MSスペクトルは、M1、M2、M3、M4、M5およびアントロディンCとして、それぞれm/z 331、345、345、313、312および328 [M-H]で強いイオンピークを示した(図4、表3)。糞において、代謝物は、オリジナルのアントロディンCを有するM1-M3、M5であり;胆汁ではM2-4;そして血漿では他の未知のピークを有するM1であった。尿サンプル中には、代謝物もアントロディンCも存在しなかった。標準物質と合成化合物を比較して、維持時間 (retention time)(tR) = 8.2分である、m/z 328 [M-H]におけるMSプロフィールにお駆るピークは、アントロディンC (MW 329) に由来し、M1 (m/z 331 [M-H]-, tR = 4.4分)は、アントロディンCの加水分解によるジカルボン酸であり、M2およびM3 (m/z 345 [M-H]-, tR = 7.7および8.4分)は、M1のものより14大きく、M1の2種類のモノメチルエステルであり、M4 (m/z 313 [M-H]-, tR = 21.6分)はアントロディンAであり、M5 (m/z 312 [M-H]-, tR = 11.5分)はアントロディンBであった。アントロディンCおよびその代謝物の構造を、図5に示した。
文献に記載されているように調製したラット(RIB)またはヒト(HIB)の腸内バクテリア(各5 g)と、Tween 20 (0.5 ml)中に溶解したアントロディンC (5 mg)と、水(1.0 ml)、またはアントロディンCの経口投与後に回収した、代謝物M2-M4を有するラット胆汁サンプル(10 ml)中に溶解したM1 (5mg)との混合物を、GAMブロス(50 ml)に添加し、嫌気的に37°Cで3日間インキュベートした。インキュベートした混合物を3倍量のアセトニトリルで抽出し、その後0.45 μmフィルターに透過させた。その後、アントロディンCをM5 (アントロディンB)に転換した。さらに、ラットにアントロディンCを経口投与した後に回収した胆汁サンプル中における代謝物(M2-M4)を、30分間インキュベートした後、完全にM1に変換することができた。一方で、インキュベート時間を3日間に延長したにもかかわらず、腸内バクテリアフローラ(flora)によってM1は代謝されなかった。
線形性(Linearity):M1をラットブランク胆汁に溶解させ、標準溶液の7つの溶液を調製した。応答の線形性を、各レベルに対して3回注入した後、7つの濃度に対して測定した。シグナル対ノイズ比(S/N)が5であるときに、各成分に対する方法の検出限界(LOD)であると確立した。
ラット胆汁サンプル中のM1の回帰方程式は、Y = 610.22X- 3.94であり;γ = 0.9998であり;ならびに線形範囲は0.05-2.0 μg/mlであった。ラット胆汁サンプル中のM1の日内および日間変動(n=5)を、表4に示した。CVは6%を超えず、正確率(accuracy rate)は、全て85-110%の範囲内であった。回復率のCV値を表5に示し、それは、93.4%および99.6%の回復率低濃縮物および高濃縮物で、10%より低かった。安定性試験により、全ての条件下で、相対標準変動は5%ないに留まること;それゆえ、試験中サンプルは安定であることが示された。そして、正確性、回復、および安定性試験は、胆汁サンプル中の定量測定のための基準を満たした。
ラット胆汁(n=5)中における濃度-時間データを、中国薬理学会(Chinese Pharmacological Society)の数理薬理委員会(Mathematics Pharmacological Committee)により編集された薬物動態3p97のプログラムを使用して、コンピューターでフィッティングさせた。以下の薬物動態パラメーターを取得した:服用量50 mg/kgのアントロディンCを経口投与した後の、胆汁サンプル中の吸着相の半減期(half-time of absorption phase)(t1/2 (Kα))、および除去相の半減期(half-time of elimination phase)(t1/2 (Kβ))。濃度-時間曲線下の領域(AUC(i.v.)およびAUC(p.o.))を、非コンパートメント薬物動態解析の統計モーメント法により算出した。その後、クリアランス(Clm, b)および完全生物利用性(absolute bioavailability)(Fm, b)を、以下の等式により算出した:Clm, b (ml/h-kg) = 投与量(Dose) (i.v.)/ AUC (i.v.)、およびFm, b (%) = AUC (p.o.)・投与量(i.v.)/ [AUC (i.v.)・投与量(p.o.)]。データを各群の平均および標準偏差(S.D.)として表した。
実施例2を繰り返し、結果を図7および8に示す。
Claims (14)
- R1またはR2がC1-6カルボン酸である、請求項1に記載の化合物。
- R1またはR2がCOOHである、請求項1に記載の化合物。
- R3がC1-6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R4がイソブチルである、請求項1に記載の化合物。
- (2Z)-2-イソブチル-3-{4-[(3-メチルブタ-2-エン-1-イル)オキシ]フェニル}ブタ-2-エン二酸、(2Z)-2-イソブチル-3-{4-[(3-メチルブタ-2-エン-1-イル)オキシ]フェニル}ブタ-2-エン二酸4-メチルエステル、または(2Z)-2-イソブチル-3-{4-[(3-メチルブタ-2-エン-1-イル)オキシ]フェニル}ブタ-2-エン二酸1-メチルエステルである、請求項1に記載の化合物。
- ラットにおけるアントロディンCの代謝物である、請求項6に記載の化合物。
- アントロディンCがアントロディア・シナモメアの菌糸体より単離される、請求項7に記載の化合物。
- 前記化合物が、(2Z)-2-イソブチル-3-{4-[(3-メチルブタ-2-エン-1-イル)オキシ]フェニル}ブタ-2-エン二酸、(2Z)-2-イソブチル-3-{4-[(3-メチルブタ-2-エン-1-イル)オキシ]フェニル}ブタ-2-エン二酸4-メチルエステル、または(2Z)-2-イソブチル-3-{4-[(3-メチルブタ-2-エン-1-イル)オキシ]フェニル}ブタ-2-エン二酸1-メチルエステルである、請求項9に記載の組成物。
- 化合物が、抗酸化活性、抗菌活性、抗バクテリア活性、AChE阻害活性、抗けいれん活性、または血管緊張低下活性を有する、請求項9に記載の組成物。
- 収縮期の血圧を低下させる、または高濃度リポタンパク質を増加させる、請求項9に記載の組成物。
- 中枢コリン作用アゴニズム活性、肝臓保護活性、抗炎症活性または抗腫瘍活性を有する、請求項9に記載の組成物。
- 腫瘍が、肝臓、腸、骨、血液、リンパ球、および乳房からなる群より選択される細胞または組織に由来する、請求項12に記載の組成物。
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