JP2010534200A - C型レクチンを介する免疫 - Google Patents
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Abstract
Description
- 免疫成分による関節リウマチおよび他の種類の慢性または急性関節炎または関節症、全身性エリテマトーデス(特に高レベルの細胞死を伴うことが知られている)、強皮症、シェーグレン症候群、自己免疫性(特にI型)糖尿病、甲状腺炎、ならびに乾癬を含む他の臓器特異的免疫疾患を含む自己免疫疾患;
- 多発性硬化症、重症筋無力症、および他の免疫介在性神経疾患を含む神経疾患。クローン病、大腸炎、セリアック病、および肝炎を含む胃腸疾患もまた含まれる;
- 現在では重大な免疫介在性の成分を含むと認識されている、アテローム性動脈硬化症、心筋症、リウマチ熱、心内膜炎、血管炎および他の免疫介在性心臓血管疾患を含む心臓血管疾患;
- 肺気腫、呼吸器気道感染症、および他の免疫介在性呼吸器疾患を含む免疫介在性呼吸器疾患;
- 喘息、鼻炎、および他の免疫介在性過敏性反応を含むアレルギープロセスおよび過敏性反応(I、II、III、およびIV型);
- 例えば、臓器移植、組織移植、輸血、骨髄移植中またはその後に起こる移植または移植片拒絶反応および移植片対宿主病;
- 敗血症性ショック症候群を含む感染性病原体に対する免疫病理学的反応;
- 小膠細胞などの免疫担当細胞に影響を与える神経変性過程などの変性過程。
CLEC9aは、樹状細胞上に発現されるC型レクチンである。本明細書において使用される場合、用語「CLEC9a」は、ヒトタンパク質(図1に示す核酸およびタンパク質配列)、マウスタンパク質(図2に示す核酸およびタンパク質配列)、他の種におけるそれらの相同体(特に相同分子種)、ならびにCLEC9a活性を保持するそれらの変異体および誘導体を包含することを意図する。このような変異体および誘導体は、図1に示すヒトタンパク質配列に対して好ましくは少なくとも約30%の配列同一性、より好ましくは少なくとも約35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%または95%の配列同一性、または図1に示すヒトタンパク質配列の細胞外ドメインに対して少なくとも約約35%の同一性、より好ましくは少なくとも約40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%または95%の同一性を有する。
本発明者らは、CLEC9aが特定の種類の死または瀕死哺乳動物細胞によりディスプレイされたリガンドを認識することを発見した。特に、特定の種類の細胞死はリガンドのディスプレイを誘発するようである。C型レクチンファミリーの多くの既知のメンバー(CLEC9aに最も密接に関連したタンパク質であるデクチン1を含む)は、病原体関連分子パターンの受容体であり、そのため自己分子よりも病原体によってディスプレイされる構造を認識するので、これは驚くべき発見である。
CLEC9aに対する十分に高い親和性および特異性を有する任意の適した分子を結合剤として使用することができる。分子は、タンパク質、核酸(例えば、アプタマー)、糖質(例えば、オリゴ糖または多糖)、小分子などであってもよい。特に好ましい結合剤は、CLEC9aの生理的リガンド、ならびにCLEC9aに対する抗体およびその機能的断片である。
本明細書中に記載のポリペプチド、抗体、ペプチド、核酸および細胞は、医薬組成物に処方することができる。これらの組成物は、上記物質の1つに加えて、薬学的に許容される賦形剤、担体、緩衝液、安定剤または当業者によく知られている他の材料を含むことができる。このような材料は、非毒性であるべきであり、または活性成分の有効性を妨げるべきではない。担体または他の材料の明確な性質は、例えば、経口、静脈内、皮膚または皮下、経鼻、筋肉内、腹腔内経路などの投与経路に依存し得る。
CLEC9aの配列および構造
NCBI遺伝子データベースの検索は、CLEC9aの配列はハツカネズミ(Mus musculus)、チンパンジー(Pan troglodytes)、ホモサピエンス(Homo sapiens)およびアカゲザル(Macaca mu1atta)において既に同定されていることを示す。マウスCLEC9aのタンパク質配列を使用するblast検索も、ドブネズミ(Rattus norvegicus)、ケイネスファミリアリス(Canis familiaris)およびボスタウラス(Bos Taurus)における予想CLEC9aタンパク質を示す。ヒトcDNA配列および関連ドメインを有する注釈付きタンパク質配列は図1中に詳述する。本発明者らがマウスCD8α+DCからクローニングしたマウスcDNA配列およびその注釈付きタンパク質配列は図2中に詳述する。この配列は、分子の末端へのフレームシフトを引き起こし図2中に示すタンパク質より長いタンパク質をもたらす、追加的G残基を含有する公開cDNA配列とは異なる。本発明者らの配列は正確であるようである。それは公開ゲノム配列(NC_000072.4GI:94471533)に適合し、このページ中で見ることができるように、ゲノム(ATTT)の位置13480は本発明者らのcDNA配列に適合するからである。この配列によって、図1および2中で強調する一種保存チロシンを含有する、C型レクチン様ドメイン(CTLD)、茎部、膜貫通領域および細胞質ドメインを有するC型レクチンファミリータンパク質を予想する。本発明者らは、マウスCLEC9aの3つのアイソフォームに関する転写産物を発見しており、本発明者らは、それらを長いアイソフォーム(エクソン1〜7)、二量体化に関与する推定システインを含むエクソン4を欠く短いアイソフォーム、およびエクソン3〜エクソン7と結合し、発現する場合CLEC9aと膜貫通-細胞内ドメインを共有し得るが、短い異なる細胞外ドメインを有し得る膜貫通タンパク質をコードするmRNAを生成する、非常に短いアイソフォームと名付けている。本発明者らは、長いアイソフォームに関するタンパク質発現の証拠のみを有する。
マウス脾臓CD11c+CD8+およびCD11c+CD8-細胞のサンプル間の代表的な差分解析の結果として、本発明者らの研究室においてCLEC9aを最初に検出した。結果は、ESTクローンAW318446に相当する配列、CLEC9aに相当する配列がCD11c+CD8+転写産物中で選択的に見られたことを示した。
CLEC9aを介したシグナル伝達が調節性サイトカインの産生、または発現する場合細胞中での同時刺激性分子の発現に貢献し得るかどうかを決定するために、本発明者らはwt CLEC9またはY7F突然変異体でLKトランスフェクタントを分析した。397抗CLEC9a、および低い程度で7H11を発現するハイブリドーマ細胞は、Y7F突然変異体において無効であったCLEC9a分子による特異的IL-2産生を誘発した(図9)。DEC-205対照ハイブリドーマはいかなる応答も誘発せず、1F6抗CLEC9aは低い応答を誘発し、このことはこれらの抗体がサイトカイン産生に関して差次的に挙動することができ、CLEC9a標的化の展望から非常に魅力的であるという可能性を開く(アゴニスト抗体、397、対遮断抗体、1F6)。
Flt3L BMDCにおいて発現される内因性CLEC9aによって抗CLEC9aモノクローナル抗体が内在化される可能性をFACSによって分析し、CLEC9aがエンドサイトーシス分子であることを明らかした。共焦点分析によって、細胞内区画への抗体の標的化を示した(データ示さず)。これらの結果は、CLEC9aはエンドサイトーシス受容体であり、それは抗原と結合した抗体によって標的化して(腫瘍/ウイルス予防接種)、分子を選択的に発現する細胞サブセットに薬剤を特異的に送達することができることを示唆する。CLEC9aモノクローナル抗体がin vivoで標的化ツールとして働くかどうかを決定するために、本発明者らは7H11-Alexa-488またはアイソタイプ対照を静脈内注射した。16時間後、本発明者らは、全脾細胞および抗体がCD8α+DC(MFI約350〜400)、および低い親和性で、PDC(MFI約65〜70)を選択的に標的化したと分析した。抗ラットCy5を用いた脾細胞の標識は、大部分のラット抗マウスCLEC9aモノクローナル抗体は、それは抗ラット二次試薬と同時染色しなかったので、取り込まれたことを示唆した(示さず)。
本発明者らは、in vivoでのCLEC9aの標的化が特異的T細胞の活性化を誘導し得るかどうかを調べた。アイソタイプ対照ではなく2μgの抗C9-S1の注射は、抗CD40と同時投与したとき、in vivoにおいて内因性レパートリーからの特異的CTL活性の誘導をもたらす(図13)。この挙動は、in vivo死滅アッセイにより証明した前に記載した24抗DEC205-S1で観察した挙動と同様である(図13A)。
これらの発見をヒトに広げるために、本発明者らはhClec9aをクローニングし、それに対するマウスモノクローナル抗体を作製した(Materials and Methodsを参照)。これらのモノクローナル抗体の1つを選択して、ヒト末梢血単球細胞間のClec9a発現のパターンを分析した。ヒトClec9aの発現は、リンパ球、単球、NK細胞および系統陰性HLADR-細胞からはなかった(図15A)。GM-CSFおよびIL-4における培養によって生成した単球由来DC中でもそれは検出しなかった(データ示さず)。しかしながら、Clec9aの発現は、系統陰性HLA-DR+細胞で定義したように、血中DCの別の亜集団において明らかであった(図15A)。
CLEC9A-CD3ζキメラを含有するBWZ細胞は短い生成時間を有し、容易に異常増殖し、培養中に相当な割合の死滅細胞を生成する可能性がある。本発明者らは、任意の追加的な刺激無しでCLEC9Aを発現するBWZトランスフェクタントにおいて基底活性化を観察し、BWZ培養中の死滅細胞の数と関連付けた(図17a)。
UV死滅細胞はSykおよびY7依存形式でCLEC9Aの細胞質ドメインを介してシグナル伝達する(図21)。この系によって本発明者らは、抗CLEC9A抗体がこの相互作用の特異的遮断試薬として働き得るかどうかを調べることができ、かつ本発明者らは、可溶形のFab抗体と完全抗体の両方が強力な遮断試薬であったことを見出した(図22)。樹状細胞における死細胞の影響およびin vitroにおけるそれらのエフェクター機能を試験するために、本発明者らは交差提示アッセイを設計し、その中ではOVAタンパク質を導入したUV処理bm-1細胞を、遮断抗CLEC9Aの有無の下でFlt3L BMDCと相互作用させることが可能であった。bm-1細胞はB6ハプロタイプ由来であるが、OVAの免疫優勢クラスIペプチド(SIINFEKL)と結合しない突然変異H2Kbを発現する。クロスプライミングに関するDCの能力の読み出しとして、特異的OT-I細胞をアッセイに加えた。交差提示された抗原の量に関する読み出しとしてのOT-I細胞の増殖は、大きく影響は受けなかった(図18a)。しかしながら、アジュバント効果により活性化されるDCによって促進される助力に依存するOT-I細胞によるサイトカイン産生は、遮断CLEC9A抗体を使用したとき大幅に阻害された(図18aおよびb)。
CLEC9Aを発現するCD8α+DCは、in vivoでの死滅細胞関連抗原とのクロスプライミングを促進することを特徴とする主な細胞型であるので、本発明者らは、この機能におけるCLEC9A遮断の影響を試験した。OVAを発現するUV処理bm1 MEFを与えたマウスは、6日後内因性レパートリーからのOVAに対してCD8+T細胞の増大を示した(図19a、左図)。これらのCD8+T細胞はSIINFEKLに応答してIFN-γを産生することができ、それらがエフェクター細胞であること、および死滅細胞のアジュバント活性と関係がある抗原の免疫原性担体として死滅細胞が働いたことを示した(図19a、右図)。アイソタイプ対照ではなく抗CLEC9A遮断抗体を用いた予備処理は、特異的CD8応答とそのエフェクター活性の両方を遮断した(図19a)。
マウス
C57BL/6マウス、Rag-/-C57BL/6バックグラウンドのOT-IマウスおよびB6.SJLバックグラウンドのマウス(コンジェニックCD45.1+)を、特定病原体未感染条件で英国癌研究所において飼育した。Kbm-1マウスはJackson laboratoryから購入し(Bar Harbor、Maine;ストック番号001060)、C57BL/6マウス、Rag-/-C57BL/6バックグラウンドのOT-Iマウス、MyD88-TRIF二重ノックアウト、Clec9a+、およびClec9a-/-マウスと一緒に特定病原体未感染条件で英国癌研究所において飼育した。前に記載されたように(Turnerら、Nature 378、298(1995年))骨髄キメラをSyk欠損胎児肝細胞から作製した。全ての動物実験は、動物ケアに関する国内および機関ガイドラインに従って実施した。
培養培地はグルタミン、ペニシリン、ストレプトマイシン、2-メルカプトエタノール(いずれもInvitrogenから)および10%熱不活性化ウシ胎児血清(Bioclear)を補充したRPMI1640(Invitrogen)であった。フローサイトメトリー分析実験に使用した抗体はBD Pharmingenからのものであり、CD11c(クローンHL3、ハムスターIgG1)、CD24、CD11b、B220、Ly6C、CD4(RM4-5、ラットIgG2a)、CD8に特異的な抗体を含んでいた。ELISAに使用した抗体は捕捉IFN-γ(XMG1.2、ラットIgG1)検出/IL12-23 p40であった。精製した2.4G2(抗FcgRIII/II、ラットIgG2b、非特異的抗体結合を遮断するために使用した)は、英国癌研究所の抗体産生サービスからのものであった。フローサイトメトリー用に、2mMのEDTA、1%のFCSおよび0.02%のアジ化ナトリウムを補充した氷冷PBSで細胞懸濁液を染色した。データをFACSCalibur(BD Biosciences)で得て、FlowJoソフトウェア(Treestar、San Carlos、CA)を使用して分析した。
マウス骨髄由来のDC(BMDC)をGM-CSFを使用して生成し、抗CD1cマイクロビーズを用いた磁気選択によってバルク培養物から精製した(GM-CSF BMDC)。あるいは、10日間100ng/mlのFlt3L(R&D)の存在下で骨髄細胞を培養することによってBMDCを生成し、この時間まで全ての生存細胞はCD11cに陽性であった(Flt3L BMDC)。脾細胞はリベラーゼ/DNAse消化によって調製し、抗CD11cマイクロビーズを用いた正の選択によってDCを増大させた。OT-IT細胞(リンパ節および脾臓由来)は、ビオチン化抗体(抗CD11c、CD11b、B220、FcγR、Gr-1、およびCD4)のカクテル、次にストレプトアビジンマイクロビーズを使用した負の選択によって精製した。ヒト末梢血単球細胞(PBMC)は、Ficoll-Hypaque(GE-Healthcare)での沈降作用によって1のドナー白血球軟膜(National Blood Transfusion Service)から調製した。
全RNAは抗CD11cマイクロビーズ(Miltenyi)を用いてCD11cで増大した脾臓DCのサブセットからトリゾール(Invitrogen)を使用して抽出し、FacsAriaソート(BD)でCD4およびCD8発現に関して分類した。さらに、GMCSFおよびFlt3Lin vitro由来BMDCの分類したサブセットからRNAを抽出した。RNAをDNAse消化(DNAフリー、Ambion)によって調製し、SuperscriptII逆転写酵素(Gibco)、1μMのdNTPおよび10μMのランダムヘキサヌクレオチド(Gibco)を使用して逆転写した。cDNAは30秒間94℃、30秒間55℃、1分間72℃からなる35PCRサイクルを使用して増幅した。プライマーの配列は:mCLEC9a順方向5'AGACTGCTTCACCACTCCAA;mCLEC9a逆方向Rv:5'CTTGGCACAATGGACAAGGT;b-アクチン順方向:5'GTTTGAGACCTTCAACACCCC、b-アクチン逆方向:5'GTGGCCATCTCCTGCTCGAAGTC;hClec9a正方向:5'CCCAAGTCTCATTTGGAGGA;hClec9a-1逆方向:5'AAATCTGGACGGTGTGGAAGであった。
ネズミClec9aに対するモノクローナル抗体
ウイスターラットをHAエピトープと融合したCLEC9aでトランスフェクトしたRBL-2H3細胞で免疫処置し、過免疫したラット由来の脾細胞とラットメラノーマ細胞系Y3の融合は、標準的な手順に従い実施した。陽性の検出用に、本発明者らは、CLEC9aの細胞外ドメイン、NKRP1由来の膜貫通領域およびCD3ζの細胞内尾部および次にIRES-GFPを有するキメラを発現するB3Z細胞系25、記載されている戦略21を使用した。mCLEC9aに関する融合キメラのcDNA配列は図3中に示す。B3Z細胞系はβ-Gal活性と関係があるNFATに関するレポーターを含有し、このキメラ分子の任意の関与がNFATおよびレポーターの活性化をもたらし、したがってこれはb-Gal活性に関する標準的なアッセイに従い明らかにすることができる。抗体に関するスクリーニングは、親細胞系と比較したキメラを発現するB3Zの機能活性化によるものであった。陽性として選択した抗体は、CLEC9aキメラ発現細胞(EGFP+)と比較して親細胞系(EGFP-)においてFAGS分析によって確認した。この方法は、図4中に示した1F6、397、および7H11という名称の3つのモノクローナル抗体の選択を可能にした。次いでモノクローナル抗体を染色用のビオチンまたはAlexa488(Invitrogen)と結合させ、またはS1ペプチドとの結合用に使用した。
HAエピトープと融合したヒトClec9aを発現するRBL-2H3細胞を用いて3〜4回BALB/cマウスを免疫処置した。脾細胞とマウスメラノーマ系SP2/0の融合は、標準的な手順を使用して実施した。ハイブリドーマスクリーニング用に、本発明者らは、NFATに関するβ-galレポーターを発現するB3Z細胞系を使用した(23)。NKRP1B由来の膜貫通領域と融合したヒトClec9aの細胞外ドメイン、およびCD3ζの細胞内尾部、次にIRES配列およびGFP遺伝子のキメラをコードするレトロウイルスを、この細胞系に形質導入した(24)。ハイブリドーマ上清を、Clec9aキメラと結合しNFATレポーターの活性化およびβ-gal活性の誘導をもたらす能力に関してスクリーニングした(24)。このアッセイ中で陽性反応を示した上清を、キメラClec9aを発現するB3Z細胞(GFP+)と親B3Z細胞(GFP-)の混合物を使用したフローサイトメトリーによって、さらにスクリーニングした。この方法は、hClec9aに特異的な1つのマウスモノクローナル抗体の選択を可能にした(8F9(IgG2a))。
マウスCD11c、CD24、CD11b、B220、Ly6C、CD4およびCD8αに特異的なフルオロクロムまたはビオチン標識抗体は、BD Pharmingenからのものであった。精製2.4G2(抗FcγRIII/II)は、英国癌研究所の抗体産生サービスからのものであった。マウス細胞懸濁液を10μg/mlの2.4G2モノクローナル抗体と共にインキュベートしてFcγ受容体を遮断し、次いで2mMのEDTA、1%のFCSおよび0.02%のアジ化ナトリウムを補充した氷冷PBSで染色した。エンドサイトーシス試験用に、4℃において30分間5μg/mlのビオチン化抗Clec9aモノクローナル抗体でFcγ遮断細胞を標識した。次いで細胞を二回洗浄し、氷に移しストレプトアビジンPEを加える前に、4℃または37℃において異なる回数インキュベートした。in vivo標識試験用に、Alexa-488結合抗Clec9aまたはアイソタイプ適合対照モノクローナル抗体を示した用量で静脈内注射し、組織を調製し、16時間後に分析した。ヒトCD3、CD14、CD19、CD56、HLA-DR、CD34、CD123およびCD16に特異的な抗体はBDから購入し、かつCD1b/c、およびBDCA-3はAbCam(ケンブリッジ、英国)から購入した。ヒト単球細胞は100μg/mlのヒトIgG(Sigma-Aldrich)で遮断し、前述のように染色した。データをFACSCalibur(BD Biosciences)で得て、FlowJoソフトウェア(Treestar、San Carlos、CA)を使用して分析した。
GM-CSF BM-DCを記載したように生成し26、使用前に抗CD11cマイクロビーズを用いてバルク培養物からDCを精製した(Miltenyi Biotec)。BM-DCの純度はFACSによって調べ、常に98%を超えていた(データ示さず)。F1t3LBMDCは、10日間75ng/mlまたは50ng/mlのF1t3L(R&D)の存在下で培養した骨髄から生成した。サイトカイン産生および表面マーカー発現の分析用に、ウエル当たり5〜10×104個のFlt3L BM-DCを、アイソタイプ対照または抗CLEC9aモノクローナル抗体で事前にコーティングした96ウエル平底プレート中のFlt3Lを含有する200mlの培養培地中で18〜24時間培養した。上清中のサイトカインレベルを、いずれもBDからの捕捉用抗IL-12 p40-p70(C15.6)および検出用ビオチン抗IL12p40-p70(C17.8)を使用してサンドウィッチELISAによって測定した。F1t3LBMDCにおけるエンドサイトーシス用に、FcγRは10μg/mlの2.4G2モノクローナル抗体で遮断し、次いで細胞を5μg/mlのビオチン化モノクローナル抗体と共に30分間4℃または37℃において培養し、洗浄し、4℃において二次試薬(ストレプトアビジンPE)で同時に洗浄および添加する前に、アッセイ温度で1.5時間または0.5時間放置した。共焦点顕微鏡による分析用に、Alexa 488結合モノクローナル抗体を4℃または37℃において30分間5mg/mlでFcγR遮断F1t3L-BMDCに加え、次いで洗浄し、ポリ-L-リシンコーティングカバースリップに接着させ室温において20分間2%PFA中で固定する前に、アッセイ温度でさらに1.5時間放置した。Fluoromount(Southern Biotech、Birmingham、AL)でスライドにサンプルを載せた。共焦点系の微分干渉コントラストおよび蛍光画像を、63°-Plan-ApochromatNA1.4油浸対物レンズを有するレーザー走査共焦点顕微鏡(Axioplan2、Zeiss、ドイツ)を用いて同時に得た。画像解析はLSM510ソフトウェア(Zeiss、ドイツ)で実施した。
ペプチド破壊のために、溶解バッファー中に希釈する前に、ビオチン結合ペプチドを40%のDMSO中に溶かした。溶解バッファー中に希釈した組換えヒトSyk(Upstate)は、CLEC9aおよびデクチン-1細胞内尾部に相当する示したビオチン化ペプチド(英国癌研究所ペプチド合成研究室)およびストレプトアビジン-セファロース(Sigma Biosciences AB、Uppsala、スウェーデン)と共にインキュベートした。親和性による精製後、セファロースビーズを溶解バッファー中で1回洗浄し、10%のβ-メルカプトエタノールを含有するSDSゲル導入バッファー中で煮沸した。タンパク質はドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS-PAGE)によって分離し、Immobilon PVDF膜(Millipore Corporation、Bedford、MA)に移し、ウサギ抗Syk(ネズミSyk20のアミノ酸318〜330に相当する合成ペプチドに対して産生した2131血清と、ヒトSykのC末端に相当する合成ペプチドに対して産生したCell Signaling Technology、Inc.からの抗Syk、カタログ番号2712の組合せ)でプローブ処理し、次に化学発光を検出した。
LacZ活性と関係があるNFATのレポータープラスミドを含有するB3Z細胞は以前に記載されている25。CLEC9a WTまたは突然変異型Y7F(Stratagene)を、wtまたはSyk形質導入B3Z細胞に形質導入した。細胞はアイソタイプ対照または抗CLEC9aモノクローナル抗体でコーティングした96ウエルプレート中に平板培養し、一晩培養した後、PBS中で洗浄し、記載したように21CPRG含有バッファー中に溶かした。4時間後、参照としてOD655を使用してA595を測定した。
免疫優勢OVAペプチドSIINFEKLと二価抗体を結合させるために、遊離スルフヒドリル基を生成するための付加システイン(C)および標識を追跡するためのビオチンを含有する、S1と呼ぶSIINFEKLペプチドの誘導体が、英国癌研究所において合成され高性能液体クロマトグラフィーによって精製された。モノクローナル抗体は室温において30分間スルホ-SMCCで処理し、第三級アミンにおいてスルホ反応基を生成し、次に分子サイズ排除クロマトグラフィーカラム(Pierce)中で活性化抗体を精製した。次いで、S1ペプチドを新たに調製し、放置して37℃で1時間等モル量で活性化抗体と反応させ、クロマトグラフィーカラム中で精製した。モノクローナル抗体のビオチン化の程度によって、本発明者らは、Fluoreporterキット(Invitrogen)を使用し製造者の説明書に従い、生成した全ての抗体結合体中でモノクローナル抗体分子当たり1〜1.2の結合ペプチドを定量化することができた。
S2ペプチド(SIINFEKLTEWTSSNVMEERC-ビオチン)は、英国癌研究所において合成されHPLCによって精製された。PBS中のモノクローナル抗体は室温において30分間スルホ-SMCCで処理して、第三級アミンにおいてスルホ反応基を生成した。活性化抗体は分子サイズ排除クロマトグラフィーカラム(Pierce)によって精製し、S2ペプチドを加え(2:1のモル比)、反応は37℃で1時間進行させた。結合体はImmunobindセファロースカラムを使用して精製した。モノクローナル抗体のビオチン化の程度は、製造者の説明書に従いFluoreporterキット(Invitrogen)を使用して評価した。
抗CLEC9a、アイソタイプ対照、または抗DEC-205をAlexa488(Invitrogen)またはS1ペプチドと結合させた。Alexa488モノクローナル抗体を使用する標的化の実験用に、モノクローナル抗体-Alexa488を静脈内注射し(20μg)、脾細胞を抽出し、16時間後に分析した。
B16メラノーマ細胞にOVA-GFP融合タンパク質を形質導入し、GFP発現に関して分類した。腫瘍細胞(2×105個)をコンジェニックB6マウスの尾部に静脈内注射し、6日後、抗体-S1+抗CD40からなる療法治療剤を脚部に皮下注射した。腫瘍注射後第18日で、肺腫瘍を計数した。腫瘍治療実験は、抗体治療3日前にマウスにB16-OVAを与えたこと以外は類似の形式で行った。
Red/ET組換え(Gene Bridges、Heidelberg、ドイツ)を使用して遺伝子の領域を直接捕捉しBACクローンRP-23 248-K14(InvitrogenからのC57BL/6BACクローン)から改変してマウスを生成した。相同的組換えES細胞クローンの単離用に、陽性(ネオマイシン耐性遺伝子)と陰性(単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ遺伝子)選択の両方の戦略を使用する、従来の遺伝子標的置換ベクター:pFloxRI+tkを、ベクターと対形成した20ヌクレオチドおよび捕捉対象のClec9aの領域と対形成した70ヌクレオチドを有する示したプライマーを使用してPCRによって増幅した。使用したプライマーは順方向3アーム24330pFlox5'ATAATATCATATTTCTATAATATCATTGTAATGACAAAACCACTGAACTA GTGCCTGTAAAGGCAGGAGGGGTACCGAGCTCGAATTCTACCG3';逆方向pFlox5アーム5'TGCTATATTACAGATTTTCAAGTGGGGTAGCCTGGAGTAACAAGATGGCAGGGCATAATCACTAGTGCGGCCGCCACCGCGGTGGAGCTCCAGCTTT3'であった。
マウスCLEC9Aおよびデクチン-1に関するCTLDを、付加BirAモノビオチン化配列を有するSigmaからのp3xFlag-CMV-9発現ベクターにおいて、インフレームで独立にクローニングした。CTLD増幅に使用したプライマーは、mCLEC9A順方向5'GGATCC
mCLEC9A逆方向5'GGATCC
mデクチン順方向5'GGATCC3'mデクチン逆方向5'GGATCC3'であった。
CHO細胞をトランスフェクトしG418(1mg/ml)で選択した。安定したトランスフェクタントを限界希釈法によって二回クローニングし、上清にデクチン-1またはCLEC9A由来のrsCTLDを分泌するクローンを選択し、捕捉抗体として抗flag M2(Sigma)および検出用にビオチン-2A11抗デクチン-1またはビオチン-1F6抗CLEC9Aを使用したサンドウィッチELISAによって検出した。CHOクローンから濃縮した上清をCELLineバイオリアクター(Integra Biosciences、Chur、スイス)において生成し、抗flag M2アガロース(Sigma)を使用して精製した。次いでモノビオチン化を標準的な手順を使用して実施し{Ref}、PE-ストレプトアビジン(Sigma)を使用してテトラマーを作製した。次いでrsCTLDのPE-テトラマーを、通常のFACSバッファー中での4℃における30分間の死滅細胞またはザイモサンの染色に使用した。サンプルはto-pro3で対比染色し、フローサイトメトリーによって得た。
in vitroでの交差提示アッセイにおいて、本発明者らは、3つの細胞型:OVA導入またはOVA発現死滅細胞、CLEC9Aおよび読み出しを阻害する抗体の有無の下の異なる起源に由来するFlt3L BMDC、OT-I OVA特異的トランスジェニックT細胞を同時培養した。本発明者らは、CLEC9a-/-またはCLEC9a+同腹子由来のFlt3L BMDCを試験した。さらに、C57BL/6由来のFlt3L BMDCを、対照Fab、または抗CLEC9A(1F6)Fab(10μg/ml)、およびCLEC9Aまたはアイソタイプ対照に対する完全抗体(20μg/ml)の有無の下で培養した。示した場合、CD11blo同およびCD24hi同を有するCD8α様Flt3L BMDCを記載したように(19)分類した。交差提示に関してOVA抗原と関係がある死滅細胞の供給源として、本発明者らはbm-1脾細胞、SIINFEKL、H2Kbの免疫優勢クラスI OVAペプチドの結合を妨げるH2Kb分子において突然変異体を発現するC57BL/6コンジェニックマウスを使用した。そのように、OVAを導入した細胞はOVAペプチドを直接提示することができないはずであり、プロセシングおよび交差提示して応答を生成しなければならない。吸着によりOVAを導入するために、本発明者らは、PBS中で五回洗浄する前に、20分間PBS中で低レベルのエンドトキシンおよびbm-1脾細胞と共に、示した用量の可溶性OVA(Calbiochem)をインキュベートした。あるいは、本発明者らはbm-1マウス胎児線維芽細胞(MEF)を作製し、かつ本発明者らは、SV-40 Tラージ抗原を用いてそれらを不死化した。次いで、本発明者らは、切断型非分泌OVA-GFP融合タンパク質を次いで形質導入し、OVA-GFPの相同的発現を分類した。OVA導入脾細胞とOVA発現MEFの両方を次いでUV照射し(240mJ/cm2)、完全培地中で一晩培養した。翌日、脾細胞は5:1の比でFlt3L BMDCと同時培養し(105個細胞/ウエル、96U底)、OVA-MEFは1:1の比でFlt3L BMDCと培養した。MACSビーズ(Miltenyi)を使用して負の選択をし(80%を超える純度)CFSE(2μM)で標識したOT-I細胞を、アッセイに加えた(105個細胞/ウエル)。3日後、上清を採取してサンドウィッチELISAによってIL-2およびIFN-γを検出し、細胞はPMA(10ng/ml)およびイオノマイシン(500ng/ml)で4時間刺激し、培養の最後の3時間中にブレフェルジンA(10μg/ml、Sigma)を加えた。次いで細胞を細胞内染色によってVβ5、CD8およびIFN-γに関して染色し、フローサイトメトリーによって得て、絶対数、一定数のキャリブレーションビーズ(BD)を導入したサンプル、および細胞内染色によるIFN-γ産生を決定した。
WTまたはCLEC9A-/-CD8α様Flt3L BMDCは、24時間前にUVC(240mJ/cm2)で処理しPKH26(Sigma)で標識した異なる割合の脾細胞と共に2時間インキュベートした。Flt3L BMDCはCD24に関して標識したので、PKH26およびCD24に関する二重陽性は死細胞の結合(4℃)または結合+摂取(37℃)が原因である可能性があり、頻度はそれぞれの型のDCに関するフローサイトメトリーにより定量化した。
前に示したように作製したOVA発現不死化bm-1 MEFをUVC処理し(240mJ/cm2)、静脈内注射(0.75×106個細胞/マウス)する前に前に一晩培養した。マウス(C57BL/6)は、静脈内注射の30分前に、PBSまたは400μgのアイソタイプ対照(AFRO-MAC49、ラットIgG1)または1F6抗CLEC9Aの腹腔内注射で前治療した。あるいは、Clec9a-/-または同腹子Clec9a+を使用した。6日後、内因性レパートリーから生じるCD8+T細胞エフェクター応答の誘導を、H2Kb-OVAペプチドテトラマー陽性細胞の数およびCD8サブセットにおけるex vivoのSIINFEKLに応じたIFNγ産生によって追跡した。独立した実験中の数匹の同腹子からデータをプールした図19cおよび19dにおいて、本発明者らはプール前にデータの正規化を実施した。それぞれの同腹子(メス)は独立した実験で考え、それぞれの同腹子における生データは、その同腹子中のClec9a+マウスの平均に正規化し、独立した実験における全同腹子中のClec9a+マウスの集団全体に関して得た算術平均を掛けた。同腹子の倍数変化の分析のために、Clec9a+マウスまたはClec9a-/-マウスに関する算術平均をそれぞれの同腹子において計算した。分析した12匹のうち12匹全ての同腹子が、Clec9a+と比較してClec9a-/-マウスのCD8 T細胞サブセット中のテトラマー陽性細胞の算術平均の数倍の低下を示した。
統計分析は、群間の差に関してスチューデントの両側t検定、またはデータの正規性を推測できなかったときはマンホイットニーのU検定を用いて実施した。p<0.05を統計上有意であると考えた。他に言及しない限り定量データは平均±SEMとして表す。
Claims (107)
- ペプチド抗原を抗原提示細胞に標的化する方法であって、抗原提示細胞を、前記抗原を含む組成物と接触させる段階を含み、前記抗原がCLEC9aに対して親和性を有する結合剤と結合しており、抗原提示細胞がCLEC9aを発現する、方法。
- 抗原提示細胞が樹状細胞である、請求項1に記載の方法。
- 樹状細胞が、MHCクラスI分子を介して細胞外抗原を交差提示することができる、請求項2に記載の方法。
- in vitroまたはin vivoで行われる、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 対象においてペプチド抗原に対する免疫応答を刺激する方法であって、対象に抗原を含む組成物を投与する段階を含み、前記抗原は、CLEC9aに対して親和性を有する結合剤と結合している、方法。
- 前記組成物の複数回投与を含む、請求項5に記載の方法。
- CLEC9aに対して親和性を有する結合剤と結合しているペプチド抗原を含む組成物。
- 前記抗原および前記結合剤を薬学的に許容される担体と組み合わせて含む、請求項7に記載の組成物。
- 静脈、筋肉内、腹腔内、経鼻、皮下または皮内投与用に処方される、請求項7または請求項8に記載の組成物。
- 医療方法において使用するための、請求項7から9のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記抗原に対する免疫応答を刺激するのに使用するための、請求項7から10のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記抗原に対する免疫応答を刺激するための医薬の調製における、請求項7から11のいずれか一項に記載の組成物の使用。
- 刺激される免疫応答がCTL応答またはTreg応答である、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法、組成物または使用。
- 前記組成物がアジュバントと共に投与される、またはアジュバントと共に投与するために処方される、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法、組成物または使用。
- アジュバントがレチノイン酸、CD40アゴニストもしくはTLRアゴニスト、または別の免疫刺激剤である、請求項14に記載の方法、組成物または使用。
- 前記抗原が結合剤と共有結合している、請求項1から15のいずれか一項に記載の方法、組成物または使用。
- 前記抗原および結合剤が同じペプチド鎖の一部である、請求項16に記載の方法、組成物または使用。
- 結合剤がCLEC9aに特異的な抗体結合部位を含む、請求項1から17のいずれか一項に記載の方法、組成物または使用。
- 結合剤が抗体またはその機能的断片である、請求項18に記載の方法、組成物または使用。
- 結合剤がCLEC9aのアゴニストである、請求項1から19のいずれか一項に記載の方法、組成物または使用。
- 結合剤が少なくとも2個のCLEC9a結合部位を有する、請求項1から20のいずれか一項に記載の方法、組成物または使用。
- 前記抗原が、病原体または寄生体により発現されるタンパク質、または癌細胞のタンパク質のペプチドである、またはこれを含む、請求項1から21のいずれか一項に記載の方法、組成物または使用。
- 前記抗原がウイルスタンパク質または腫瘍特異的抗原である、請求項22に記載の方法、組成物または使用。
- 前記応答がTreg応答であり、前記抗原が、それに対する望ましくない免疫応答を阻害または抑制することが望ましいものである、請求項13に記載の方法、組成物または使用。
- CLEC9aアンタゴニストを対象に投与する段階を含む、対象において免疫応答を阻害する方法。
- 前記アンタゴニストが、CLEC9aに対して親和性を有する結合剤、またはCLEC9aに対して親和性を有する結合剤をコードする核酸である、請求項25に記載の方法。
- 結合剤が、結合する細胞の機能を直接的または間接的に阻害することができる、請求項26に記載の方法。
- 結合剤が、前記細胞を直接的または間接的に死滅させることができる、請求項27に記載の方法。
- 結合剤が対象の免疫系の成分を動員し、したがって細胞への免疫攻撃を刺激することができる、請求項27または請求項28に記載の方法。
- 結合剤が抗体Fc領域を含む、請求項26から29のいずれか一項に記載の方法。
- 結合剤が、前記細胞を死滅させることができる毒素分子を含む、請求項28に記載の方法。
- 結合剤が、前記細胞の近くでプロドラッグを活性化することができる酵素を含む、請求項28に記載の方法。
- 酵素が非毒性分子を毒性分子に変換する、請求項32に記載の方法。
- 結合剤がCLEC9aに特異的な抗体結合部位を含む、請求項26から33のいずれか一項に記載の方法。
- 結合剤がCLEC9aに特異的な結合部位を1個のみ有する、請求項26から34のいずれか一項に記載の方法。
- CLEC9aアンタゴニストが、CLEC9aとリガンドの結合を阻害することができる、請求項25に記載の方法。
- CLEC9aアンタゴニストが、CLEC9aリガンドに結合することができるCLEC9aの細胞外ドメインまたはその断片を含む可溶性分子である、請求項36に記載の方法。
- アンタゴニストが投与される対象が、炎症または自己免疫状態、特に望ましくないCTL活性を特徴とする状態に罹患している、請求項25から37のいずれか一項に記載の方法。
- 前記状態が、
免疫成分による関節リウマチおよび他の種類の慢性または急性関節炎または関節症、全身性エリテマトーデス、強皮症、シェーグレン症候群、自己免疫性(特にI型)糖尿病、甲状腺炎、ならびに乾癬を含む他の臓器特異的免疫疾患を含む自己免疫疾患;
多発性硬化症、重症筋無力症、および他の免疫介在性神経疾患を含む神経疾患;
クローン病、大腸炎、セリアック病、および肝炎を含む胃腸疾患;
アテローム性動脈硬化症、心筋症、リウマチ熱、心内膜炎、血管炎および他の免疫介在性心臓血管疾患を含む心臓血管疾患;
肺気腫、呼吸器気道感染症、および他の免疫介在性呼吸器疾患を含む免疫介在性呼吸器疾患;
喘息、鼻炎、および他の免疫介在性過敏性反応を含むアレルギー作用および過敏性反応(I、II、III、およびIV型);
例えば、臓器移植、組織移植、輸血、骨髄移植中またはその後に起こる移植または移植片拒絶反応および移植片対宿主病;
敗血症性ショック症候群を含む感染性病原体に対する免疫病理学的反応;
小膠細胞などの免疫担当細胞に影響を与える神経変性過程などの変性過程
から選択される、請求項38に記載の方法。 - 医療方法において使用するための、CLEC9aアンタゴニストまたはCLEC9aに対して親和性を有する結合剤。
- 免疫応答の阻害において使用するための、CLEC9aアンタゴニストまたはCLEC9aに対して親和性を有する結合剤。
- 免疫応答を阻害するための医薬の調製における、CLEC9aアンタゴニストまたはCLEC9aに対して親和性を有する結合剤の使用。
- CLEC9aに特異的な抗体結合部位を含む、請求項40から42のいずれか一項に記載の結合剤または使用。
- 結合剤が、結合する細胞による抗原提示を直接的または間接的に阻害することができる、請求項40から43のいずれか一項に記載の結合剤または使用。
- 結合剤が、前記細胞を直接的または間接的に死滅させることができる、請求項44に記載の結合剤または使用。
- 結合剤が対象の免疫系の成分を動員し、したがって細胞への免疫攻撃を刺激することができる、請求項44または請求項45に記載の結合剤または使用。
- 結合剤が抗体Fc領域を含む、請求項46に記載の結合剤または使用。
- 結合剤が、前記細胞を死滅させることができる毒素分子を含む、請求項45に記載の結合剤または使用。
- 結合剤が、前記細胞の近くでプロドラッグを活性化することができる酵素を含む、請求項45に記載の結合剤または使用。
- 酵素が非毒性分子を毒性分子に変換する、請求項49に記載の結合剤または使用。
- CLEC9aアンタゴニストが、CLEC9aとリガンドの結合を阻害することができる、請求項40から42のいずれか一項に記載のCLEC9aアンタゴニストまたは使用。
- CLEC9aアンタゴニストが、CLEC9aリガンドに結合することができるCLEC9aの細胞外ドメインまたはその断片を含む可溶性分子である、請求項51に記載のCLEC9aアンタゴニストまたは使用。
- CLEC9aアゴニストを対象に投与する段階を含む、対象において免疫応答を刺激する方法。
- アゴニストがCLEC9aに対して親和性を有する結合剤である、請求項53に記載の方法。
- 結合剤がCLEC9aに特異的な抗体結合部位を含む、請求項54に記載の方法。
- 結合剤がCLEC9aに特異的な結合部位を2個より多く含む、請求項54または請求項55に記載の方法。
- 試料をCLEC9aに対して親和性を有する結合剤と接触させる段階と、結合剤と1つまたは複数の細胞の結合を測定する段階とを含む、試料中の細胞を検出する方法。
- 試料をCLEC9aに対して親和性を有する結合剤と接触させる段階と、結合剤が結合している1つまたは複数の細胞を単離する段階とを含む、試料から細胞を単離する方法。
- 結合剤が固体支持体上に固定化される、請求項57または請求項58に記載の方法。
- 抗原提示細胞が樹状細胞である、請求項57から59のいずれか一項に記載の方法。
- 樹状細胞が、MHCクラスI分子を介して細胞外抗原を交差提示することができる、請求項60に記載の方法。
- 試料を、樹状細胞マーカーに対して親和性を有する第2の結合剤と接触させる段階を含む、請求項57から61のいずれか一項に記載の方法。
- 樹状細胞マーカーが、CD11、好ましくはCD11c、もしくはHLA-DR、またはBDCA-3である、は請求項62に記載の方法。
- 第1および第2の結合剤両方が結合する細胞のみが同定または単離される、請求項62または請求項63に記載の方法。
- 1つまたは複数の不要な細胞型の負の選択を含む、請求項57から64のいずれか一項に記載の方法。
- 不要な細胞型が樹状細胞の亜群である、請求項65に記載の方法。
- 不要な細胞型が形質細胞様樹状細胞(pDC、plasmacytoid dendritic cell)である、請求項65に記載の方法。
- 細胞上のCLEC9a発現レベルを測定する段階を含む、請求項57から67のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項58から68のいずれか一項に記載の方法により単離された、抗原提示細胞またはその集団。
- ペプチド抗原に対する免疫応答を刺激する方法であって、請求項69に記載の抗原提示細胞またはその集団を提供する段階と、前記細胞または細胞集団を前記抗原と接触させる段階とを含む、方法。
- 細胞または細胞集団を対象に投与する段階を含む、請求項70に記載の方法。
- 細胞が、細胞の由来した対象に再投与される、請求項71に記載の方法。
- 前記細胞または細胞集団をアジュバントと接触させる段階をさらに含む、請求項71または請求項72に記載の方法。
- 細胞または細胞集団をアジュバントおよび抗原と実質的に同時に接触させる、請求項73に記載の方法。
- アジュバントがレチノイン酸、CD40アゴニストもしくはTLRアゴニスト、または別の免疫刺激剤である、請求項73または請求項74に記載の方法。
- 医療方法において使用するための、請求項69に記載の抗原提示細胞またはその集団。
- 標的抗原に対する免疫応答を刺激する方法において使用するための、請求項69に記載の抗原提示細胞またはその集団。
- 標的抗原に対する免疫応答の刺激のための医薬の調製における、請求項70に記載の方法により得られる、プライミングされた抗原提示細胞またはその集団の使用。
- 前記接触段階に続いて、前記抗原提示細胞を1つまたは複数のT細胞を含む細胞集団と接触させる段階を含む、請求項70に記載の方法。
- 集団中のT細胞を増殖させる段階を含む、請求項79に記載の方法。
- T細胞を対象に投与する段階を含む、請求項79または請求項80に記載の方法。
- T細胞および抗原提示細胞が自己由来である、請求項79から81のいずれか一項に記載の方法。
- T細胞および抗原提示細胞が同じ対象に由来する、請求項82に記載の方法。
- T細胞が、T細胞の由来した対象に投与される、請求項83に記載の方法。
- アジュバントを投与する段階を含む、請求項81から84のいずれか一項に記載の方法。
- アジュバントがレチノイン酸、CD40アゴニストもしくはTLRアゴニストである、請求項85に記載の方法。
- T細胞が、CTLまたはTreg細胞もしくはTh17細胞を含むヘルパーT細胞を含む、請求項79から86のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項79または請求項80に記載の方法により得られるT細胞またはその集団。
- 医療方法において使用するための、請求項88に記載のT細胞またはその集団。
- 標的抗原に対する免疫応答を刺激する方法において使用するための、請求項88に記載のT細胞またはその集団。
- 標的抗原に対する免疫応答の刺激のための医薬の調製における、請求項88に記載のT細胞またはその集団の使用。
- 抗原に対する対象の寛容を誘導する方法であって、対象に抗原を含む組成物を投与する段階を含み、抗原がCLEC9aに対して親和性を有する結合剤と結合しており、抗原がアジュバントの非存在下で投与される方法。
- 前記抗原に対する対象の寛容を誘導するのに使用するための、請求項7から9のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記抗原に対する対象の寛容を誘導する方法において使用するための医薬の調製における、請求項7から9のいずれか一項に記載の組成物の使用。
- CLEC9aの生理的リガンドをスクリーニングする方法であって、CLEC9aの細胞外ドメインまたはCLEC9aリガンドに結合するのに十分なその一部を含む標的物質を、哺乳動物細胞の成分である試験物質と接触させる段階と、標的物質と試験物質の結合を測定する段階とを含む方法。
- 試験物質を同定する段階をさらに含む、請求項95に記載の方法。
- 試験物質が哺乳動物細胞の細胞内成分である、請求項95または請求項96に記載の方法。
- 試験物質および標的物質中に存在するCLEC9aまたはその一部が同種由来である、請求項95から97のいずれか一項に記載の方法。
- 標的物質を、試験物質を含む試料と接触させる段階を含む、請求項95から98のいずれか一項に記載の方法。
- 試料が透過性哺乳動物細胞を含む、請求項99に記載の方法。
- 細胞が固定される、請求項100に記載の方法。
- 標的物質の検出によって、標的物質の結合が起こる細胞内位置を測定する段階を含む、請求項100または請求項101に記載の方法。
- 試料が哺乳動物細胞の細胞溶解物、抽出物または細胞内画分を含む、請求項99に記載の方法。
- 標的物質および試験物質を含む複合体を単離する段階を含む、請求項95から103のいずれか一項に記載の方法。
- 試験物質が固体支持体上に固定化される、請求項95から103のいずれか一項に記載の方法。
- プロテオミクス技術による試験物質の同定を含む、請求項95から105のいずれか一項に記載の方法。
- 試験物質と標的物質の間の相互作用が、細胞発現系または無細胞発現系において起こり、レポーター遺伝子の発現などの検出可能な反応を誘導する、請求項95に記載の方法。
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