JP2010528042A - キノリノン系非定型抗精神病薬剤の組成物、合成、及び使用方法 - Google Patents
キノリノン系非定型抗精神病薬剤の組成物、合成、及び使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2010528042A JP2010528042A JP2010509539A JP2010509539A JP2010528042A JP 2010528042 A JP2010528042 A JP 2010528042A JP 2010509539 A JP2010509539 A JP 2010509539A JP 2010509539 A JP2010509539 A JP 2010509539A JP 2010528042 A JP2010528042 A JP 2010528042A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- substituted
- alkyl
- cycloheteroalkyl
- arylalkyl
- heteroarylalkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 54
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 52
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 43
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 96
- 229930185107 quinolinone Natural products 0.000 title description 40
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 title description 30
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 title description 29
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 20
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 18
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 193
- -1 carboxy, carbamoyl Chemical group 0.000 claims description 156
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 129
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 107
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 104
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 101
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 77
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 70
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 68
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 65
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 59
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 58
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 57
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 47
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 47
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 43
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 41
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 35
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 33
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 32
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 claims description 29
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 27
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 26
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 26
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 26
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 26
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 26
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 25
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000005085 alkoxycarbonylalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000005226 heteroaryloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 24
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 24
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 23
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 23
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 22
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 20
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims description 18
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 claims description 17
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 14
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 13
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 claims description 12
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 9
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000008406 drug-drug interaction Effects 0.000 claims description 7
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 claims description 6
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 claims description 6
- 229930010796 primary metabolite Natural products 0.000 claims description 6
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 claims description 4
- 241001024304 Mino Species 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 claims description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 3
- 125000005122 aminoalkylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000007449 liver function test Methods 0.000 claims description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 43
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 40
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 27
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 16
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 15
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 14
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 14
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 14
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 13
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 13
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- DDMVHGULHRJOEC-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 DDMVHGULHRJOEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 11
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 11
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DAAXYQZSKBPJOX-FQEVSTJZSA-N (2S)-2-amino-3-[4-[5-[3-(4-hydroxyphenyl)-4-methoxyphenyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]phenyl]propanoic acid Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)C2=NC(=NO2)C3=CC=C(C=C3)C[C@@H](C(=O)O)N)C4=CC=C(C=C4)O DAAXYQZSKBPJOX-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 9
- VMHBVINKMWNOED-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-3,4-dihydro-1h-quinoline-7-carboxylic acid Chemical compound C1CC(=O)NC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 VMHBVINKMWNOED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 9
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 9
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 9
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 9
- LENAVORGWBTPJR-UHFFFAOYSA-N (5-pyridin-3-ylfuran-2-yl)methanamine Chemical compound O1C(CN)=CC=C1C1=CC=CN=C1 LENAVORGWBTPJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JHLIGYPHPBLDDL-UHFFFAOYSA-N (5-pyridin-3-ylthiophen-2-yl)methanamine Chemical compound S1C(CN)=CC=C1C1=CC=CN=C1 JHLIGYPHPBLDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HVSUPPZVIPTMEM-UHFFFAOYSA-N 7-[4-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]butoxy]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCCOC=2C=C3NC(=O)CCC3=CC=2)CC1 HVSUPPZVIPTMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 0 CC(CI1)=C(C=CI=C)N(*)C1=O Chemical compound CC(CI1)=C(C=CI=C)N(*)C1=O 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- WCDLCPLAAKUJNY-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[3-(1h-pyrazol-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl]phenyl]morpholine Chemical compound C1COCCN1C1=CC=C(C2=CN3N=CC(=C3N=C2)C2=CNN=C2)C=C1 WCDLCPLAAKUJNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QJVHACDKAXCDGJ-UHFFFAOYSA-N 7-(hydroxymethyl)-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1CC(=O)NC2=CC(CO)=CC=C21 QJVHACDKAXCDGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QCMHGCDOZLWPOT-FMNCTDSISA-N COC1=C(CC[C@@H]2CCC3=C(C2)C=CC(=C3)[C@H]2CC[C@](N)(CO)C2)C=CC=C1 Chemical compound COC1=C(CC[C@@H]2CCC3=C(C2)C=CC(=C3)[C@H]2CC[C@](N)(CO)C2)C=CC=C1 QCMHGCDOZLWPOT-FMNCTDSISA-N 0.000 description 7
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 7
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 description 7
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 7
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N varenicline Chemical compound C12=CC3=NC=CN=C3C=C2[C@H]2C[C@@H]1CNC2 JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N 0.000 description 7
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RVCTZJVBWNFYRU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)C([N+]([O-])=O)=C1 RVCTZJVBWNFYRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LKLSFDWYIBUGNT-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1CC(=O)NC2=CC(O)=CC=C21 LKLSFDWYIBUGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GZVFLQCQZQWQOK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propanoate Chemical compound C1CN(CCC(=O)OCC)CCN1C1=CC=CC=C1OC GZVFLQCQZQWQOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SKZUKTWFUUSNTP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-piperazin-1-ylphenoxy)butanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCOC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 SKZUKTWFUUSNTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RIBYSRXQOWVUPX-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[2-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-1-yl]phenoxy]butanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCOC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCO)CC1 RIBYSRXQOWVUPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- OVGGXHMQXIQOBR-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propan-1-amine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCN)CC1 OVGGXHMQXIQOBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NSLZHZKOVGVVEH-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propan-1-ol Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCO)CC1 NSLZHZKOVGVVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HYGJQUBIKSNYJD-UHFFFAOYSA-N 4-(3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl)-3-nitrobenzoic acid Chemical compound CCOC(=O)C=CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O HYGJQUBIKSNYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- URHLNHVYMNBPEO-UHFFFAOYSA-N 7-(4-bromobutoxy)-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1CC(=O)NC2=CC(OCCCCBr)=CC=C21 URHLNHVYMNBPEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ALIQPUXDZCQATH-UHFFFAOYSA-N 7-[4-[4-(2-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]butoxy]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound OC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCCOC=2C=C3NC(=O)CCC3=CC=2)CC1 ALIQPUXDZCQATH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 5
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 5
- PIJXRNNCIJAUOX-UHFFFAOYSA-N butanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC(O)=O PIJXRNNCIJAUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 5
- XGBRABWLLXNXSS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxo-3,4-dihydro-1h-quinoline-7-carboxylate Chemical compound C1CC(=O)NC2=CC(C(=O)OCC)=CC=C21 XGBRABWLLXNXSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RJCGNNHKSNIUAT-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-aminopropanoate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)CCN RJCGNNHKSNIUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- XDJCYKMWJCYQJM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-hydroxypropyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCO XDJCYKMWJCYQJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- QXWIACFYELAENP-UHFFFAOYSA-N (2-oxo-3,4-dihydro-1h-quinolin-7-yl) 4-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]butanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCC(=O)OC=2C=C3NC(=O)CCC3=CC=2)CC1 QXWIACFYELAENP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 4
- TZOYXRMEFDYWDQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CCC2=C1 TZOYXRMEFDYWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQQWTUBIANMMPU-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCC(O)=O)CC1 WQQWTUBIANMMPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GMSIOOFXVANYDX-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl methanesulfonate Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCOS(C)(=O)=O)CC1 GMSIOOFXVANYDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 108010001237 Cytochrome P-450 CYP2D6 Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FQTIYMRSUOADDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCBr FQTIYMRSUOADDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2h-pyridin-1-amine Chemical compound CN(C)N1CC=CC=C1 OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 description 4
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 4
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 4
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical class CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UORNTHBBLYBAJJ-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylphenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 UORNTHBBLYBAJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DWHUZAOXTPGXBM-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(4-ethoxy-4-oxobutoxy)phenyl]piperazin-1-yl]propyl 2-oxo-3,4-dihydro-1h-quinoline-7-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)CCCOC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCOC(=O)C=2C=C3NC(=O)CCC3=CC=2)CC1 DWHUZAOXTPGXBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TWCMWDBARFJWIY-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]butan-1-ol Chemical compound C1CN(CCCCO)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl TWCMWDBARFJWIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMGWBXYPANQXDV-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-ium-1-yl]butanoate Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCC(O)=O)CC1 ZMGWBXYPANQXDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ADENNHTWTABVRY-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]butan-1-ol Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCCO)CC1 ADENNHTWTABVRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CGIAPLMPTINBTG-UHFFFAOYSA-N 7-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propoxymethyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCOCC=2C=C3NC(=O)CCC3=CC=2)CC1 CGIAPLMPTINBTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100021704 Cytochrome P450 2D6 Human genes 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- HDRXZJPWHTXQRI-BHDTVMLSSA-N diltiazem hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CC[NH+](C)C)C2=CC=CC=C2S1 HDRXZJPWHTXQRI-BHDTVMLSSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- NXZAFJVQGPYOQY-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]propanoate Chemical compound C1CN(CCC(=O)OCC)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl NXZAFJVQGPYOQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SCPLNVCUUNCOBR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]butanoate Chemical compound C1CN(CCCC(=O)OCC)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl SCPLNVCUUNCOBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YKLQBLKVUBQMLW-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]butanoate Chemical compound C1CN(CCCC(=O)OCC)CCN1C1=CC=CC=C1OC YKLQBLKVUBQMLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N fluoranthene Chemical compound C1=CC(C2=CC=CC=C22)=C3C2=CC=CC3=C1 GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 3
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 3
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 3
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- YYFIGOPUHPDIBO-UHFFFAOYSA-N propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(O)=O YYFIGOPUHPDIBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 3
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 3
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 3
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-M tert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC([O-])=O XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 3
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 description 3
- NVNMFROQWZTJRL-UHFFFAOYSA-N (2-oxo-3,4-dihydro-1h-quinolin-7-yl) 4-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]butanoate Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCC(=O)OC=2C=C3NC(=O)CCC3=CC=2)CC1 NVNMFROQWZTJRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N (2s)-2-amino-n-[(1r,2r)-1-cyano-2-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]phenyl]cyclopropyl]butanamide Chemical class CC[C@H](N)C(=O)N[C@]1(C#N)C[C@@H]1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)N2CCN(C)CC2)C=C1 LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N 0.000 description 2
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical compound CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 3-Bromo-1-propanol Chemical compound OCCCBr RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZXSORJKRVEYPG-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]propan-1-ol Chemical compound C1CN(CCCO)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl MZXSORJKRVEYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPYPNUWDDLFLKV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PPYPNUWDDLFLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBSPUDKBNOZFMX-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxyquinolin-2(1H)-one Chemical compound C1=CC(=O)NC2=CC(O)=CC=C21 DBSPUDKBNOZFMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 8-OH-DPAT Chemical compound C1=CC(O)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N 0.000 description 2
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 2
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 102000006441 Dopamine Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010044266 Dopamine Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 2
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N Fluphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008092 Norepinephrine Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010049586 Norepinephrine Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N Perphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- GFBKORZTTCHDGY-UWVJOHFNSA-N Thiothixene Chemical compound C12=CC(S(=O)(=O)N(C)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C2\C1=C\CCN1CCN(C)CC1 GFBKORZTTCHDGY-UWVJOHFNSA-N 0.000 description 2
- 208000018452 Torsade de pointes Diseases 0.000 description 2
- 208000002363 Torsades de Pointes Diseases 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical class O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N azulene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC2=C1 CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 2
- WDECIBYCCFPHNR-UHFFFAOYSA-N chrysene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=C3C4=CC=CC=C4C=CC3=C21 WDECIBYCCFPHNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- VPUGDVKSAQVFFS-UHFFFAOYSA-N coronene Chemical compound C1=C(C2=C34)C=CC3=CC=C(C=C3)C4=C4C3=CC=C(C=C3)C4=C2C3=C1 VPUGDVKSAQVFFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCBr XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 2
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005417 ketanserin Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical group OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N phenanthridine Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=NC2=C1 RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBROPGWFBFCKAG-UHFFFAOYSA-N picene Chemical compound C1=CC2=C3C=CC=CC3=CC=C2C2=C1C1=CC=CC=C1C=C2 GBROPGWFBFCKAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 125000006238 prop-1-en-1-yl group Chemical group [H]\C(*)=C(/[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N pyrene Chemical compound C1=CC=C2C=CC3=CC=CC4=CC=C1C2=C43 BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- UFRRTCWLQFBIAK-UHFFFAOYSA-N (2-oxo-3,4-dihydro-1h-quinolin-7-yl) 4-[4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]butanoate Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCC(=O)OC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl UFRRTCWLQFBIAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- SLTBMTIRYMGWLX-XMMPIXPASA-N (2r)-2-[(4-chloroanilino)carbamoylamino]-3-(1h-indol-3-yl)-n-(2-phenylethyl)propanamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NNC(=O)N[C@@H](C(=O)NCCC=1C=CC=CC=1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 SLTBMTIRYMGWLX-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- AEVBPXDFDKBGLT-YOUFYPILSA-N (2s,3s,4r,5r)-n-[2-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)anilino]-2-oxoethyl]-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolane-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](N2C(NC(=O)C=C2)=O)O1 AEVBPXDFDKBGLT-YOUFYPILSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCGQPIRMLGEWMW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-butyl-4-(3-methoxyphenyl)-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-3-[4-[(dimethylamino)methyl]-2,6-di(propan-2-yl)phenyl]urea;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C=1C=C(CN(C)C)C=C(C(C)C)C=1NC(=O)NC=1C(=O)N(CCCC)C2=NC=CC=C2C=1C1=CC=CC(OC)=C1 YCGQPIRMLGEWMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZCBDIVMCGFVPW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(aminomethyl)-2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-3-[1-butyl-4-(3-methoxyphenyl)-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]urea;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C=1C=C(CN)C=C(C(C)C)C=1NC(=O)NC=1C(=O)N(CCCC)C2=NC=CC=C2C=1C1=CC=CC(OC)=C1 SZCBDIVMCGFVPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 1-methylbicyclo[2.2.2]oct-2-ene-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC2(C(O)=O)CCC1(C)C=C2 AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFJCPDOGFAYSTF-UHFFFAOYSA-N 1H-isochromene Chemical compound C1=CC=C2COC=CC2=C1 MFJCPDOGFAYSTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAQTWLBJPNLKHT-UHFFFAOYSA-N 1H-perimidine Chemical compound N1C=NC2=CC=CC3=CC=CC1=C32 AAQTWLBJPNLKHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2S,3S)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.C[C@H]1[C@@H](OCCN1C)c1ccccc1 VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 0.000 description 1
- MSSQOQPKGAMUSY-LEAFIULHSA-N 2-[1-[2-[(4r,6s)-8-chloro-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-4,6-dihydropyrrolo[1,2-a][4,1]benzoxazepin-4-yl]acetyl]piperidin-4-yl]acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC([C@@H]2C3=CC(Cl)=CC=C3N3C=CC=C3[C@@H](CC(=O)N3CCC(CC(O)=O)CC3)O2)=C1OC MSSQOQPKGAMUSY-LEAFIULHSA-N 0.000 description 1
- WGABOZPQOOZAOI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[(3,5-dimethoxy-4-methylbenzoyl)-(3-phenylpropyl)amino]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound COC1=C(C)C(OC)=CC(C(=O)N(CCCC=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC(CC(O)=O)=CC=2)=C1 WGABOZPQOOZAOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 2-amino-9-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purine-6-thione Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=S)C=2N=CN1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran Chemical compound C1=CC=CC2=COC=C21 UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical group C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHJYMYGHHCHEDA-UHFFFAOYSA-N 3-(hydroxymethyl)-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(CO)=CC2=C1 VHJYMYGHHCHEDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical class N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[5-(3-chloro-4-propan-2-yloxyphenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-3-methyl-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(C)C)=CC=C1C1=NN=C(N2C(=C3CN(CCC(O)=O)CCC3=N2)C)S1 BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNFMVVHMKGFCMB-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-(1-aminocyclobutyl)phenyl]-5-phenylimidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]pyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=C1C1=NC2=CC=C(C=3C=CC=CC=3)N=C2N1C1=CC=C(C2(N)CCC2)C=C1 HNFMVVHMKGFCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-enoxyprop-1-ene Chemical compound C=CCOCC=C ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXEBWPPWSVMYOA-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[(1-amino-2-chloroethyl)amino]propyl]-1-[[3-(2-chlorophenyl)phenyl]methyl]-5-hydroxyimidazolidin-2-one Chemical compound NC(CCl)NCCCC1NC(=O)N(Cc2cccc(c2)-c2ccccc2Cl)C1O TXEBWPPWSVMYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDNSWIUFLQZTIH-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]butanoic acid Chemical compound C1CN(CCCC(=O)O)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl MDNSWIUFLQZTIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUXYZHVUPGXXQG-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 TUXYZHVUPGXXQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEENCYZQHCUTSB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(Br)C=C1C(O)=O SEENCYZQHCUTSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 201000010000 Agranulocytosis Diseases 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 125000006847 BOC protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- QUMCIHKVKQYNPA-RUZDIDTESA-N C1(CCCCC1)CN1[C@@H](C=2N(C=3C=NC(=NC1=3)NC1=C(C=C(C(=O)NC3CCN(CC3)C)C=C1)OC)C(=NN=2)C)CC Chemical class C1(CCCCC1)CN1[C@@H](C=2N(C=3C=NC(=NC1=3)NC1=C(C=C(C(=O)NC3CCN(CC3)C)C=C1)OC)C(=NN=2)C)CC QUMCIHKVKQYNPA-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010074922 Cytochrome P-450 CYP1A2 Proteins 0.000 description 1
- 102000008144 Cytochrome P-450 CYP1A2 Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Chemical group OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000766845 Diaea Species 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241001125671 Eretmochelys imbricata Species 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Chemical group OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018687 Granulocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Chemical group OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182473 O-glycoside Natural products 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 208000012202 Pervasive developmental disease Diseases 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229930182475 S-glycoside Natural products 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N Thioridazine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCC1CCCCN1C KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLGBZMMZGDRARJ-UHFFFAOYSA-N Triphenylene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C3=CC=CC=C3C2=C1 SLGBZMMZGDRARJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVXFGVVYTKZLJN-KHPPLWFESA-N [(z)-hexadec-7-enyl] acetate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCOC(C)=O QVXFGVVYTKZLJN-KHPPLWFESA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940056213 abilify Drugs 0.000 description 1
- JDPAVWAQGBGGHD-UHFFFAOYSA-N aceanthrylene Chemical group C1=CC=C2C(C=CC3=CC=C4)=C3C4=CC2=C1 JDPAVWAQGBGGHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004054 acenaphthylenyl group Chemical group C1(=CC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 description 1
- SQFPKRNUGBRTAR-UHFFFAOYSA-N acephenanthrylene Chemical group C1=CC(C=C2)=C3C2=CC2=CC=CC=C2C3=C1 SQFPKRNUGBRTAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXGDTGSAIMULJN-UHFFFAOYSA-N acetnaphthylene Natural products C1=CC(C=C2)=C3C2=CC=CC3=C1 HXGDTGSAIMULJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- BVUSIQTYUVWOSX-UHFFFAOYSA-N arsindole Chemical compound C1=CC=C2[As]C=CC2=C1 BVUSIQTYUVWOSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005015 aryl alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- KNNXFYIMEYKHBZ-UHFFFAOYSA-N as-indacene Chemical compound C1=CC2=CC=CC2=C2C=CC=C21 KNNXFYIMEYKHBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029560 autism spectrum disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N benzoquinolinylidene Natural products C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPECLNSLLIQJJO-UHFFFAOYSA-M benzyl-diethyl-[2-[4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C[N+](CC)(CC)CCOC1=CC=C(C(C)(C)CC(C)(C)C)C=C1 DPECLNSLLIQJJO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000005510 but-1-en-2-yl group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N chromene Chemical compound C1=CC=C2C=C[CH]OC2=C1 QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940068796 clozaril Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 229940125876 compound 15a Drugs 0.000 description 1
- 229940126212 compound 17a Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- GCFAUZGWPDYAJN-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl 3-phenylprop-2-enoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)OC1CCCCC1 GCFAUZGWPDYAJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- FRJZOYQRAJDROR-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)OC1CCCCC1 FRJZOYQRAJDROR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N dibenzyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical group CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 235000013861 fat-free Nutrition 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229960002690 fluphenazine Drugs 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940003380 geodon Drugs 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Chemical group 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Chemical group 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004405 heteroalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004447 heteroarylalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005312 heteroarylalkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- QSQIGGCOCHABAP-UHFFFAOYSA-N hexacene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC4=CC5=CC6=CC=CC=C6C=C5C=C4C=C3C=C21 QSQIGGCOCHABAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKIFBGYEEVFWTJ-UHFFFAOYSA-N hexaphene Chemical compound C1=CC=C2C=C3C4=CC5=CC6=CC=CC=C6C=C5C=C4C=CC3=CC2=C1 PKIFBGYEEVFWTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- MSQACBWWAIBWIC-UHFFFAOYSA-N hydron;piperazine;chloride Chemical compound Cl.C1CNCCN1 MSQACBWWAIBWIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000002461 imidazolidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N indan-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N ketanserin Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCN(CCN2C(C3=CC=CC=C3NC2=O)=O)CC1 FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N lichenxanthone Natural products COC1=CC(O)=C2C(=O)C3=C(C)C=C(OC)C=C3OC2=C1 QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- KHCWBCVTCIXCCB-UHFFFAOYSA-N methanol;piperazine Chemical compound OC.C1CNCCN1 KHCWBCVTCIXCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M methyl carbonate Chemical compound COC([O-])=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJMRKWPMFQGIPI-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)-5-(hydroxymethyl)-3-methyl-1-[2-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-1-benzothiophen-7-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound OCC1=C(C(=O)NCCO)C(C)=NN1C1=CC=CC2=C1SC(CC=1C=C(C=CC=1)C(F)(F)F)=C2 VJMRKWPMFQGIPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCMCBDOVNWSRNM-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-cyanophenoxy)cyclohexyl]-3-[(4-oxo-1h-quinazolin-2-yl)sulfanyl]propanamide Chemical compound N=1C(=O)C2=CC=CC=C2NC=1SCCC(=O)NC(CC1)CCC1OC1=CC=C(C#N)C=C1 MCMCBDOVNWSRNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- PFTXKXWAXWAZBP-UHFFFAOYSA-N octacene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC4=CC5=CC6=CC7=CC8=CC=CC=C8C=C7C=C6C=C5C=C4C=C3C=C21 PFTXKXWAXWAZBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical group CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVPVGJFDFSJUIG-UHFFFAOYSA-N octalene Chemical compound C1=CC=CC=C2C=CC=CC=CC2=C1 OVPVGJFDFSJUIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- PFGVNLZDWRZPJW-OPAMFIHVSA-N otamixaban Chemical class C([C@@H](C(=O)OC)[C@@H](C)NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)C=1C=C[N+]([O-])=CC=1)C1=CC=CC(C(N)=N)=C1 PFGVNLZDWRZPJW-OPAMFIHVSA-N 0.000 description 1
- 229940054010 other antipsychotics in atc Drugs 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- NRZWYNLTFLDQQX-UHFFFAOYSA-N p-tert-Amylphenol Chemical compound CCC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 NRZWYNLTFLDQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- PMJHHCWVYXUKFD-UHFFFAOYSA-N penta-1,3-diene Chemical compound CC=CC=C PMJHHCWVYXUKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLIUAWYAILUBJU-UHFFFAOYSA-N pentacene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC4=CC5=CC=CC=C5C=C4C=C3C=C21 SLIUAWYAILUBJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUVXZFRDPCKWEM-UHFFFAOYSA-N pentalene Chemical compound C1=CC2=CC=CC2=C1 GUVXZFRDPCKWEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000762 perphenazine Drugs 0.000 description 1
- 125000002080 perylenyl group Chemical group C1(=CC=C2C=CC=C3C4=CC=CC5=CC=CC(C1=C23)=C45)* 0.000 description 1
- CSHWQDPOILHKBI-UHFFFAOYSA-N peryrene Natural products C1=CC(C2=CC=CC=3C2=C2C=CC=3)=C3C2=CC=CC3=C1 CSHWQDPOILHKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQFOGDIWKQWFMN-UHFFFAOYSA-N phenalene Chemical compound C1=CC([CH]C=C2)=C3C2=CC=CC3=C1 NQFOGDIWKQWFMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIIPQYDSKRYMFG-UHFFFAOYSA-M phenyl carbonate Chemical compound [O-]C(=O)OC1=CC=CC=C1 QIIPQYDSKRYMFG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Chemical group O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001107 psychogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNKHTYQPVMAJSF-UHFFFAOYSA-N pyranthrene Chemical compound C1=C2C3=CC=CC=C3C=C(C=C3)C2=C2C3=CC3=C(C=CC=C4)C4=CC4=CC=C1C2=C34 LNKHTYQPVMAJSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003218 pyrazolidines Chemical class 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- ZTHJULTYCAQOIJ-WXXKFALUSA-N quetiapine fumarate Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O.C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12.C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 ZTHJULTYCAQOIJ-WXXKFALUSA-N 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000008584 quinuclidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229940106887 risperdal Drugs 0.000 description 1
- FMKFBRKHHLWKDB-UHFFFAOYSA-N rubicene Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC3=C2C1=C1C=CC=C2C4=CC=CC=C4C3=C21 FMKFBRKHHLWKDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEMQMWWWCBYPOV-UHFFFAOYSA-N s-indacene Chemical compound C=1C2=CC=CC2=CC2=CC=CC2=1 WEMQMWWWCBYPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940035004 seroquel Drugs 0.000 description 1
- 238000005055 short column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Chemical group 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N tetrafluoromethane Chemical compound FC(F)(F)F TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 229960002784 thioridazine Drugs 0.000 description 1
- 229960005013 tiotixene Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N trifluoperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002324 trifluoperazine Drugs 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005580 triphenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000009637 wintergreen oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Abstract
【選択図】なし
Description
1)ドパミンD2受容体に対して親和性を呈するよう;
2)セロトニン5−HT1A及び5−HT2A受容体に対して親和性を呈するよう;
3)ヒト体内で非酸化的又は非CYP酵素仲介代謝を有意に受けるよう;
4)ヒト体内でエステラーゼ及び/又はペプチダーゼのような加水分解酵素によって有意に代謝されるよう;
5)治療薬として不活性又は最低活性の代謝産物を生成するよう;
設計されている。
「A」は、−O−(CH2)n−、−S−(CH2)n−、−S(O)(O)−(CH2)n−、−NH−(CH2)n−、−CH2−O−(CH2)n−、−(CH2)n−O−CH2−CH2−、−CH2−S−(CH2)n−、−(CH2)n−S−CH2−CH2−、−CH2−S(O)(O)−(CH2)n−、−(CH2)n−S(O)(O)−CH2−CH2−、−O−C(O)−(CH2)n−、−S−C(O)−(CH2)n−、−NH−C(O)−(CH2)n−、−CH2−C(O)−O−(CH2)n−、−CH2−C(O)−NH−(CH2)n−、−CH2−C(O)−S−(CH2)n−、−(CH2)n−C(O)−O−CH2−CH2−、−(CH2)n−C(O)−NH−CH2−CH2−、−(CH2)n−C(O)−S−CH2−CH2−、−CH2−O−C(O)−(CH2)n−、−CH2−NH−C(O)−(CH2)n−、−CH2−S−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)n−O−C(O)−CH2−CH2−、(CH2)n−NH−C(O)−CH2−CH2−、又は(CH2)n−S−C(O)−CH2−CH2−であるように選択され、nは、1〜7の整数であり;
R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、アシルアルキルオキシカルボニル、アシルオキシアルキルオキシカルボニル、アシルアルキルオキシカルボニルアミノ、アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニルアルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバマート、カルボナート、シアノ、ハロ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、ホスファート、ホスホナート、スルファート、スルホナート、又はスルホンアミドであるように独立に選択され;場合によっては、R4及びR5は、同じ炭素上に存在していることがあり;場合によってはR4及びR5は、一緒になって、O、N、又はSから選択される1又は複数個のヘテロ原子を含有していてもよい5又は6員の環を形成していることもあり、この環は、アルキル、置換されたアルキル、ハロ、ヒドロキシル、及びカルボニルから選択される置換基で場合により置換されていてもよい]
で表される化合物(但し、この化合物は、置換基R1、R2、R3、R4、R5、及びR6のうちの1つに直接又はスペーサーを介して共役もしくは挿入されたソフト部分構造を含む)を含むキノリノン誘導体又はその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。
「A」は、−O−(CH2)n−、−S−(CH2)n−、−S(O)(O)−(CH2)n−、−NH−(CH2)n−、−CH2−O−(CH2)n−、−(CH2)n−O−CH2−CH2−、−CH2−S−(CH2)n−、−(CH2)n−S−CH2−CH2−、−CH2−S(O)(O)−(CH2)n−、−(CH2)n−S(O)(O)−CH2−CH2−、−O−C(O)−(CH2)n−、−S−C(O)−(CH2)n−、−NH−C(O)−(CH2)n−、−CH2−C(O)−O−(CH2)n−、−CH2−C(O)−NH−(CH2)n−、−CH2−C(O)−S−(CH2)n−、−(CH2)n−C(O)−O−CH2−CH2−、−(CH2)n−C(O)−NH−CH2−CH2−、−(CH2)n−C(O)−S−CH2−CH2−、−CH2−O−C(O)−(CH2)n−、−CH2−NH−C(O)−(CH2)n−、−CH2−S−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)n−O−C(O)−CH2−CH2−、(CH2)n−NH−C(O)−CH2−CH2−、CH2)n−S−C(O)−CH2−CH2−であるように選択され、n=1〜7であり;
R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、アシルアルキルオキシカルボニル、アシルオキシアルキルオキシカルボニル、アシルアルキルオキシカルボニルアミノ、アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニルアルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバマート、カルボナート、シアノ、ハロ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、ホスファート、ホスホナート、スルファート、スルホナート、及びスルホンアミドであるように独立に選択され;場合によっては、R4及びR5は、同じ炭素上に存在していることがあり;場合によってはR4及びR5は、一緒になって、O、N、又はSから選択される1又は複数個のヘテロ原子を含有していてもよい5又は6員の環を形成しており、この環は、アルキル、置換されたアルキル、ハロ、ヒドロキシル、及びカルボニルから選択される置換基で場合により置換されていてもよい]
で表される化合物(但し、本発明の化合物は、置換基R1、R2、R3、R4、R5、及びR6のうちの1つに直接又はスペーサーを介して共役もしくは挿入されたソフト部分構造を含む)又はその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を含む、キノリノン系の抗精神病薬剤を提供するものである。
Xは、O、S、NH又はNR8であることがあり;
SPは、スペーサーであり;
「A」は、−O−(CH2)n−、−S−(CH2)n−、−S(O)(O)−(CH2)n−、−NH−(CH2)n−、−CH2−O−(CH2)n−、−(CH2)n−O−CH2−CH2−、−CH2−S−(CH2)n−、−(CH2)n−S−CH2−CH2−、−CH2−S(O)(O)−(CH2)n−、−(CH2)n−S(O)(O)−CH2−CH2−、−O−C(O)−(CH2)n−、−S−C(O)−(CH2)n−、−NH−C(O)−(CH2)n−、−CH2−C(O)−O−(CH2)n−、−CH2−C(O)−NH−(CH2)n−、−CH2−C(O)−S−(CH2)n−、−(CH2)n−C(O)−O−CH2−CH2−、−(CH2)n−C(O)−NH−CH2−CH2−、−(CH2)n−C(O)−S−CH2−CH2−、−CH2−O−C(O)−(CH2)n−、−CH2−NH−C(O)−(CH2)n−、−CH2−S−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)n−O−C(O)−CH2−CH2−、(CH2)n−NH−C(O)−CH2−CH2−、CH2)n−S−C(O)−CH2−CH2−であるように選択され、n=1〜7であり;
R2、R3、R4、R5及びR6は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、アシルアルキルオキシカルボニル、アシルオキシアルキルオキシカルボニル、アシルアルキルオキシカルボニルアミノ、アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニルアルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバマート、カルボナート、シアノ、ハロ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、ホスファート、ホスホナート、スルファート、スルホナート、及びスルホンアミドであるように選択され;場合によっては、R4及びR5は、同じ炭素上に存在していることがあり;場合によってはR4及びR5は、一緒になって、O、N、又はSから選択される1又は複数個のヘテロ原子を含有していてもよい5もしくは6員環を形成しており、この環は、アルキル、置換されたアルキル、ハロ、ヒドロキシル、及びカルボニルから選択される置換基で場合により置換されていてもよく;
R7は、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキルであるように選択され;R7及びR8は、一緒になって、O、N、又はSから選択される1又は複数個のヘテロ原子を含有していてもよい5もしくは6員環を形成しており、これは、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、カルボニルから選択される1又は複数個の置換基で場合により置換されていてもよく;又は、R8と一緒になって、アルキル、ハロ、ヒドロキシル又はカルボニルから選択される1又は複数個の置換基で場合により置換されていてもよい5もしくは6員ラクトン及びラクタムを形成しており;
R8は、アルキル、置換されたアルキルであるように選択されるか又はR7及びR8は、一緒になって、O、N、又はSから選択される1又は複数個のヘテロ原子を含有していてもよい5もしくは6員環を形成しており、これは、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、カルボニルから選択される1又は複数個の置換基で場合により置換されていてもよく;又は、R7と一緒になって、アルキル、ハロ、ヒドロキシル又はカルボニルから選択される1又は複数個の置換基で場合により置換されていてもよい5もしくは6員ラクトン及びラクタムを形成している]。
Xは、O、S、NH又はNR8であることがあり;
SPは、スペーサーであり;
「A」は、−O−(CH2)n−、−S−(CH2)n−、−S(O)(O)−(CH2)n−、−NH−(CH2)n−、−CH2−O−(CH2)n−、−(CH2)n−O−CH2−CH2−、−CH2−S−(CH2)n−、−(CH2)n−S−CH2−CH2−、−CH2−S(O)(O)−(CH2)n−、−(CH2)n−S(O)(O)−CH2−CH2−、−O−C(O)−(CH2)n−、−S−C(O)−(CH2)n−、−NH−C(O)−(CH2)n−、−CH2−C(O)−O−(CH2)n−、−CH2−C(O)−NH−(CH2)n−、−CH2−C(O)−S−(CH2)n−、−(CH2)n−C(O)−O−CH2−CH2−、−(CH2)n−C(O)−NH−CH2−CH2−、−(CH2)n−C(O)−S−CH2−CH2−、−CH2−O−C(O)−(CH2)n−、−CH2−NH−C(O)−(CH2)n−、−CH2−S−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)n−O−C(O)−CH2−CH2−、(CH2)n−NH−C(O)−CH2−CH2−、CH2)n−S−C(O)−CH2−CH2−であるように選択され、n=1〜7であり;
R1、R3、R4、R5及びR6は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、アシルアルキルオキシカルボニル、アシルオキシアルキルオキシカルボニル、アシルアルキルオキシカルボニルアミノ、アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニルアルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバマート、カルボナート、シアノ、ハロ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、ホスファート、ホスホナート、スルファート、スルホナート、及びスルホンアミドであるように選択され;場合によっては、R4及びR5は、同じ炭素上に存在していることがあり;場合によってはR4及びR5は、一緒になって、O、N、又はSから選択される1又は複数個のヘテロ原子を含有していてもよい5もしくは6員環を形成しており、この環は、アルキル、置換されたアルキル、ハロ、ヒドロキシル、及びカルボニルから選択される置換基で場合により置換されていてもよく;
R7は、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキルであるように選択され;R7及びR8は、一緒になって、O、N、又はSから選択される1又は複数個のヘテロ原子を含有していてもよい5もしくは6員環を形成しており、これは、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、カルボニルから選択される1又は複数個の置換基で場合により置換されていてもよく;又は、R8と一緒になって、アルキル、ハロ、ヒドロキシル又はカルボニルから選択される1又は複数個の置換基で場合により置換されていてもよい5もしくは6員ラクトン及びラクタムを形成しており;
R8は、アルキル、置換されたアルキルであるように選択されるか又はR7及びR8は、一緒になって、O、N、又はSから選択される1又は複数個のヘテロ原子を含有していてもよい5もしくは6員環を形成しており、これは、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、カルボニルから選択される1又は複数個の置換基で場合により置換されていてもよく;又は、R7と一緒になって、アルキル、ハロ、ヒドロキシル又はカルボニルから選択される1又は複数個の置換基で場合により置換されていてもよい5もしくは6員ラクトン及びラクタムを形成している]
又はその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を含む。
Xは、O、S、NH又はNR8であることがあり;
SPは、スペーサーであり;
「A」は、−O−(CH2)n−、−S−(CH2)n−、−S(O)(O)−(CH2)n−、−NH−(CH2)n−、−CH2−O−(CH2)n−、−(CH2)n−O−CH2−CH2−、−CH2−S−(CH2)n−、−(CH2)n−S−CH2−CH2−、−CH2−S(O)(O)−(CH2)n−、−(CH2)n−S(O)(O)−CH2−CH2−、−O−C(O)−(CH2)n−、−S−C(O)−(CH2)n−、−NH−C(O)−(CH2)n−、−CH2−C(O)−O−(CH2)n−、−CH2−C(O)−NH−(CH2)n−、−CH2−C(O)−S−(CH2)n−、−(CH2)n−C(O)−O−CH2−CH2−、−(CH2)n−C(O)−NH−CH2−CH2−、−(CH2)n−C(O)−S−CH2−CH2−、−CH2−O−C(O)−(CH2)n−、−CH2−NH−C(O)−(CH2)n−、−CH2−S−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)n−O−C(O)−CH2−CH2−、(CH2)n−NH−C(O)−CH2−CH2−、CH2)n−S−C(O)−CH2−CH2−であるように選択され、n=1〜7であり;
R1、R2、R4、R5、及びR6は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、アシルアルキルオキシカルボニル、アシルオキシアルキルオキシカルボニル、アシルアルキルオキシカルボニルアミノ、アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニルアルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバマート、カルボナート、シアノ、ハロ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、ホスファート、ホスホナート、スルファート、スルホナート、及びスルホンアミドであるように選択され;場合によっては、R4及びR5は、同じ炭素上に存在していることがあり;場合によってはR4及びR5は、一緒になって、O、N、又はSから選択される1又は複数個のヘテロ原子を含有していてもよい5もしくは6員環を形成しており、この環は、アルキル、置換されたアルキル、ハロ、ヒドロキシル、及びカルボニルから選択される置換基で場合により置換されていてもよく;
R7は、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキルであるように選択され;R7及びR8は、一緒になって、O、N、又はSから選択される1又は複数個のヘテロ原子を含有していてもよい5もしくは6員環を形成しており、これは、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、カルボニルから選択される1又は複数個の置換基で場合により置換されていてもよく;又は、R8と一緒になって、アルキル、ハロ、ヒドロキシル又はカルボニルから選択される1又は複数個の置換基で場合により置換されていてもよい5もしくは6員ラクトン及びラクタムを形成しており;
R8は、アルキル、置換されたアルキルであるように選択されるか又はR7及びR8は、一緒になって、O、N、又はSから選択される1又は複数個のヘテロ原子を含有していてもよい5もしくは6員環を形成しており、これは、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、カルボニルから選択される1又は複数個の置換基で場合により置換されていてもよく;又は、R7と一緒になって、アルキル、ハロ、ヒドロキシル又はカルボニルから選択される1又は複数個の置換基で場合により置換されていてもよい5もしくは6員ラクトン及びラクタムを形成している]
又はその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を含む。
Xは、O、S、NH又はNR8であることがあり;
SPは、スペーサーであり;
「A」は、−O−(CH2)n−、−S−(CH2)n−、−S(O)(O)−(CH2)n−、−NH−(CH2)n−、−CH2−O−(CH2)n−、−(CH2)n−O−CH2−CH2−、−CH2−S−(CH2)n−、−(CH2)n−S−CH2−CH2−、−CH2−S(O)(O)−(CH2)n−、−(CH2)n−S(O)(O)−CH2−CH2−、−O−C(O)−(CH2)n−、−S−C(O)−(CH2)n−、−NH−C(O)−(CH2)n−、−CH2−C(O)−O−(CH2)n−、−CH2−C(O)−NH−(CH2)n−、−CH2−C(O)−S−(CH2)n−、−(CH2)n−C(O)−O−CH2−CH2−、−(CH2)n−C(O)−NH−CH2−CH2−、−(CH2)n−C(O)−S−CH2−CH2−、−CH2−O−C(O)−(CH2)n−、−CH2−NH−C(O)−(CH2)n−、−CH2−S−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)n−O−C(O)−CH2−CH2−、(CH2)n−NH−C(O)−CH2−CH2−、CH2)n−S−C(O)−CH2−CH2−であるように選択され、n=1〜7であり;
R1、R2、R3、R5及びR6は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、アシルアルキルオキシカルボニル、アシルオキシアルキルオキシカルボニル、アシルアルキルオキシカルボニルアミノ、アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニルアルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバマート、カルボナート、シアノ、ハロ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、ホスファート、ホスホナート、スルファート、スルホナート、及びスルホンアミドであるように選択され;場合によっては、R4及びR5は、同じ炭素上に存在していることもあり;
R7は、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキルであるように選択され;R7及びR8は、一緒になって、O、N、又はSから選択される1又は複数個のヘテロ原子を含有していてもよい5もしくは6員環を形成しており、これは、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、カルボニルから選択される1又は複数個の置換基で場合により置換されていてもよく;又は、R8と一緒になって、アルキル、ハロ、ヒドロキシル又はカルボニルから選択される1又は複数個の置換基で場合により置換されていてもよい5もしくは6員ラクトン及びラクタムを形成しており;
R8は、アルキル、置換されたアルキルであるように選択されるか又はR7及びR8は、一緒になって、O、N、又はSから選択される1又は複数個のヘテロ原子を含有していてもよい5もしくは6員環を形成しており、これは、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、カルボニルから選択される1又は複数個の置換基で場合により置換されていてもよく;又は、R7と一緒になって、アルキル、ハロ、ヒドロキシル又はカルボニルから選択される1又は複数個の置換基で場合により置換されていてもよい5もしくは6員ラクトン及びラクタムを形成している]
又はその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を含む。
Xは、O、S、NH又はNR8であることがあり;
SPは、スペーサーであり;
「A」は、−O−(CH2)n−、−S−(CH2)n−、−S(O)(O)−(CH2)n−、−NH−(CH2)n−、−CH2−O−(CH2)n−、−(CH2)n−O−CH2−CH2−、−CH2−S−(CH2)n−、−(CH2)n−S−CH2−CH2−、−CH2−S(O)(O)−(CH2)n−、−(CH2)n−S(O)(O)−CH2−CH2−、−O−C(O)−(CH2)n−、−S−C(O)−(CH2)n−、−NH−C(O)−(CH2)n−、−CH2−C(O)−O−(CH2)n−、−CH2−C(O)−NH−(CH2)n−、−CH2−C(O)−S−(CH2)n−、−(CH2)n−C(O)−O−CH2−CH2−、−(CH2)n−C(O)−NH−CH2−CH2−、−(CH2)n−C(O)−S−CH2−CH2−、−CH2−O−C(O)−(CH2)n−、−CH2−NH−C(O)−(CH2)n−、−CH2−S−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)n−O−C(O)−CH2−CH2−、(CH2)n−NH−C(O)−CH2−CH2−、CH2)n−S−C(O)−CH2−CH2−であるように選択され、n=1〜7であり;
R1、R2、R3、R4及びR5は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、アシルアルキルオキシカルボニル、アシルオキシアルキルオキシカルボニル、アシルアルキルオキシカルボニルアミノ、アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニルアルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバマート、カルボナート、シアノ、ハロ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、ホスファート、ホスホナート、スルファート、スルホナート、及びスルホンアミドであるように選択され;場合によっては、R4及びR5は、同じ炭素上に存在していることがあり;場合によってはR4及びR5は、一緒になって、O、N、又はSから選択される1又は複数個のヘテロ原子を含有していてもよい5もしくは6員環を形成しており、この環は、アルキル、置換されたアルキル、ハロ、ヒドロキシル、及びカルボニルから選択される置換基で場合により置換されていてもよく;
R7は、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキルであるように選択され;R7及びR8は、一緒になって、O、N、又はSから選択される1又は複数個のヘテロ原子を含有していてもよい5もしくは6員環を形成しており、これは、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、カルボニルから選択される1又は複数個の置換基で場合により置換されていてもよく;又は、R8と一緒になって、アルキル、ハロ、ヒドロキシル又はカルボニルから選択される1又は複数個の置換基で場合により置換されていてもよい5もしくは6員ラクトン及びラクタムを形成しており;
R8は、アルキル、置換されたアルキルであるように選択されるか又はR7及びR8は、一緒になって、O、N、又はSから選択される1又は複数個のヘテロ原子を含有していてもよい5もしくは6員環を形成しており、これは、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、カルボニルから選択される1又は複数個の置換基で場合により置換されていてもよく;又は、R7と一緒になって、アルキル、ハロ、ヒドロキシル又はカルボニルから選択される1又は複数個の置換基で場合により置換されていてもよい5もしくは6員ラクトン及びラクタムを形成している]
又はその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を含む。
SPは、スペーサーであり;
「A」は、−O−(CH2)n−、−S−(CH2)n−、−S(O)(O)−(CH2)n−、−NH−(CH2)n−、−CH2−O−(CH2)n−、−(CH2)n−O−CH2−CH2−、−CH2−S−(CH2)n−、−(CH2)n−S−CH2−CH2−、−CH2−S(O)(O)−(CH2)n−、−(CH2)n−S(O)(O)−CH2−CH2−、−O−C(O)−(CH2)n−、−S−C(O)−(CH2)n−、−NH−C(O)−(CH2)n−、−CH2−C(O)−O−(CH2)n−、−CH2−C(O)−NH−(CH2)n−、−CH2−C(O)−S−(CH2)n−、−(CH2)n−C(O)−O−CH2−CH2−、−(CH2)n−C(O)−NH−CH2−CH2−、−(CH2)n−C(O)−S−CH2−CH2−、−CH2−O−C(O)−(CH2)n−、−CH2−NH−C(O)−(CH2)n−、−CH2−S−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)n−O−C(O)−CH2−CH2−、(CH2)n−NH−C(O)−CH2−CH2−、CH2)n−S−C(O)−CH2−CH2−であるように選択され、n=1〜7であり;
R2、R3、R4、R5及びR6は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、アシルアルキルオキシカルボニル、アシルオキシアルキルオキシカルボニル、アシルアルキルオキシカルボニルアミノ、アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニルアルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバマート、カルボナート、シアノ、ハロ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、ホスファート、ホスホナート、スルファート、スルホナート、及びスルホンアミドであるように選択され;場合によっては、R4及びR5は、同じ炭素上に存在していることがあり;場合によってはR4及びR5は、一緒になって、O、N、又はSから選択される1又は複数個のヘテロ原子を含有していてもよい5もしくは6員環を形成しており、この環は、アルキル、置換されたアルキル、ハロ、ヒドロキシル、及びカルボニルから選択される置換基で場合により置換されていてもよい]
又はその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を含む。
SPは、スペーサーであり;
「A」は、−O−(CH2)n−、−S−(CH2)n−、−S(O)(O)−(CH2)n−、−NH−(CH2)n−、−CH2−O−(CH2)n−、−(CH2)n−O−CH2−CH2−、−CH2−S−(CH2)n−、−(CH2)n−S−CH2−CH2−、−CH2−S(O)(O)−(CH2)n−、−(CH2)n−S(O)(O)−CH2−CH2−、−O−C(O)−(CH2)n−、−S−C(O)−(CH2)n−、−NH−C(O)−(CH2)n−、−CH2−C(O)−O−(CH2)n−、−CH2−C(O)−NH−(CH2)n−、−CH2−C(O)−S−(CH2)n−、−(CH2)n−C(O)−O−CH2−CH2−、−(CH2)n−C(O)−NH−CH2−CH2−、−(CH2)n−C(O)−S−CH2−CH2−、−CH2−O−C(O)−(CH2)n−、−CH2−NH−C(O)−(CH2)n−、−CH2−S−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)n−O−C(O)−CH2−CH2−、(CH2)n−NH−C(O)−CH2−CH2−、CH2)n−S−C(O)−CH2−CH2−であるように選択され、n=1〜7であり;
R1、R3、R4、R5及びR6は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、アシルアルキルオキシカルボニル、アシルオキシアルキルオキシカルボニル、アシルアルキルオキシカルボニルアミノ、アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニルアルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバマート、カルボナート、シアノ、ハロ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、ホスファート、ホスホナート、スルファート、スルホナート、及びスルホンアミドであるように選択され;場合によっては、R4及びR5は、同じ炭素上に存在していることがあり;場合によってはR4及びR5は、一緒になって、O、N、又はSから選択される1又は複数個のヘテロ原子を含有していてもよい5もしくは6員環を形成しており、この環は、アルキル、置換されたアルキル、ハロ、ヒドロキシル、及びカルボニルから選択される置換基で場合により置換されていてもよい]
又はその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を含む。
Xは、O、S、NH又はNR8であることがあり;
SPは、スペーサーであり;
「A」は、−O−(CH2)n−、−S−(CH2)n−、−S(O)(O)−(CH2)n−、−NH−(CH2)n−、−CH2−O−(CH2)n−、−(CH2)n−O−CH2−CH2−、−CH2−S−(CH2)n−、−(CH2)n−S−CH2−CH2−、−CH2−S(O)(O)−(CH2)n−、−(CH2)n−S(O)(O)−CH2−CH2−、−O−C(O)−(CH2)n−、−S−C(O)−(CH2)n−、−NH−C(O)−(CH2)n−、−CH2−C(O)−O−(CH2)n−、−CH2−C(O)−NH−(CH2)n−、−CH2−C(O)−S−(CH2)n−、−(CH2)n−C(O)−O−CH2−CH2−、−(CH2)n−C(O)−NH−CH2−CH2−、−(CH2)n−C(O)−S−CH2−CH2−、−CH2−O−C(O)−(CH2)n−、−CH2−NH−C(O)−(CH2)n−、−CH2−S−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)n−O−C(O)−CH2−CH2−、(CH2)n−NH−C(O)−CH2−CH2−、CH2)n−S−C(O)−CH2−CH2−であるように選択され、n=1〜7であり;
R1、R2、R3、R5及びR6は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、アシルアルキルオキシカルボニル、アシルオキシアルキルオキシカルボニル、アシルアルキルオキシカルボニルアミノ、アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニルアルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバマート、カルボナート、シアノ、ハロ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、ホスファート、ホスホナート、スルファート、スルホナート、及びスルホンアミドであるように選択され;場合によっては、R4及びR5は、同じ炭素上に存在していることがあり;場合によってはR4及びR5は、一緒になって、O、N、又はSから選択される1又は複数個のヘテロ原子を含有していてもよい5もしくは6員環を形成しており、この環は、アルキル、置換されたアルキル、ハロ、ヒドロキシル、及びカルボニルから選択される置換基で場合により置換されていてもよい]
又はその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を含む。
SPは、スペーサーであり;
「A」は、−O−(CH2)n−、−S−(CH2)n−、−S(O)(O)−(CH2)n−、−NH−(CH2)n−、−CH2−O−(CH2)n−、−(CH2)n−O−CH2−CH2−、−CH2−S−(CH2)n−、−(CH2)n−S−CH2−CH2−、−CH2−S(O)(O)−(CH2)n−、−(CH2)n−S(O)(O)−CH2−CH2−、−O−C(O)−(CH2)n−、−S−C(O)−(CH2)n−、−NH−C(O)−(CH2)n−、−CH2−C(O)−O−(CH2)n−、−CH2−C(O)−NH−(CH2)n−、−CH2−C(O)−S−(CH2)n−、−(CH2)n−C(O)−O−CH2−CH2−、−(CH2)n−C(O)−NH−CH2−CH2−、−(CH2)n−C(O)−S−CH2−CH2−、−CH2−O−C(O)−(CH2)n−、−CH2−NH−C(O)−(CH2)n−、−CH2−S−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)n−O−C(O)−CH2−CH2−、(CH2)n−NH−C(O)−CH2−CH2−、CH2)n−S−C(O)−CH2−CH2−であるように選択され、n=1〜7であり;
R1、R2、R3、R4及びR5は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、アシルアルキルオキシカルボニル、アシルオキシアルキルオキシカルボニル、アシルアルキルオキシカルボニルアミノ、アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニルアルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバマート、カルボナート、シアノ、ハロ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、ホスファート、ホスホナート、スルファート、スルホナート、及びスルホンアミドであるように選択され;場合によっては、R4及びR5は、同じ炭素上に存在していることがあり;場合によってはR4及びR5は、一緒になって、O、N、又はSから選択される1又は複数個のヘテロ原子を含有していてもよい5もしくは6員環を形成しており、この環は、アルキル、置換されたアルキル、ハロ、ヒドロキシル、及びカルボニルから選択される置換基で場合により置換されていてもよい]
又はその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を含む。
(a)本発明の化合物は、ドパミンD2受容体に対して親和性を有し得る;
(b)本発明の化合物は、セロトニン5−HT1A受容体に対して親和性を有し得る;
(c)本発明の化合物は、セロトニン5−HT2A受容体に対して親和性を有し得る;
(d)本発明による化合物は、加水分解酵素によって非酸化的に開裂され得る少なくとも1つの加水分解可能結合を含有している;
(e)この化合物の一次代謝産物は非酸化的代謝経路から生じる;
(f)この一次代謝産物は、親薬物の電気的生理特性に関係なく、血漿中親化合物の通常治療濃度では無視できる程度のHERG(ヒトエーテルアゴーゴー関連遺伝子)カリウムチャネルにおける阻害活性を有する(例えば、HERGカリウムチャネルにおける活性が観測される前は、この代謝産物の濃度は、親化合物の通常治療濃度よりも少なくとも5倍高いはずである);
(g)他の薬物と共投与された場合、本発明の化合物、並びにその代謝産物は、代謝性薬物−薬物相互作用(DDI)の発生を引き起こさない、又はそれが減少している;
(h)単独で投与された場合、本発明の化合物、並びにその代謝産物は、実質的に肝機能検査(LFT)値を上昇させない;
(i)この化合物の経口バイオアベイラビリティは、標準的薬理生理性経口製剤を用いた経口投与と整合性が取れたものであるが、この化合物、並びにその組成物は、時間に関して一定及び制御可能な血液濃度をもたらすいずれの送達システムを用いても投与され得る。
本発明の化合物は、スキーム1〜9に図示されている合成方法により得られ得る。当業者なら、本発明の化合物への好ましい合成ルートは、式(I)〜(X)で表されるキノリノンにソフト部分構造を結合させる又は組み込むことからなるものであることを解るであろう。いくつかの方法が、キノリノン誘導体の合成の技術分野では記載されている(例えば、Rajendran,C.らの国際公開第2006/038220号パンフレット、Chava,S.らの国際公開第2006/030446号パンフレット、Paul,S.らの国際公開第2004/099152号パンフレット、Oshiro, Y. et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 658-667を参照されたい)。インダノンの合成の技術分野では、当業者なら容易に利用できる他の方法が知られている。スペーサーに結合されたソフト部分構造は市販されており、また確立された手法(例えば、Green et al., "Protective Groupes in Organic Chemistry,"(Wiley , 4th ed., 2006);Harrison et al "Compendium of Synthetic Organic Methods," vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996);"Beilstein Handbook of Organic Chemistry, Frankfurt, Germany;Feiser et al, "Reagents for Organic Synthesis," Volumes 1-45, Karger, 1991; March , Advanced Organic Chemistry," Wiley Interscience, 4th ed., 1991;Larock "Comprehensive Organic Transformations," Wiley-VCH Publishers, 2nd ed., 1999;Paquette, "Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis," John Wiley and Sons, 1st ed., 1995を参照されたい)によっても調製され得る。
本発明は、統合失調症並びに急性躁病、双極性障害、自閉性障害及び鬱病等の関連の精神病を治療するのに有用であるキノリノン系化合物の合成、組成物及び使用方法に関するものである。本発明は、そのようなキノリノン系抗精神病薬の合成方法を提供するものである。本発明は、統合失調症並びに急性躁病、双極性障害、自閉性障害及び鬱病等の関連の精神病を治療するためのキノリノン系抗精神病薬剤の使用方法及びキノリノン系抗精神病薬剤の組成物も提供するものである。
構造式(I)〜(X)の化合物及び/又は該化合物を含有する組成物は、有利には、ヒト医療に使用され得る。ここまでに上記で詳細に述べたように、構造式(I)〜(X)の化合物を含有している化合物及び組成物は、統合失調症並びに急性躁病、双極性障害、自閉性障害及び鬱病等の関連の精神病を治療するのに有用である。
本組成物は、患者に適切に投与するための剤形を作るための薬学的に許容される、適切な量のビヒクルと一緒に、治療有効量の、好ましくは精製された形態の本発明の1種以上の化合物を含有している。患者に投与される場合、本発明の化合物及び薬学的に許容されるビヒクルは、好ましくは、無菌とする。本発明の化合物が静脈内投与される場合は水が好ましいビヒクルである。生理食塩水及びデキストロース並びにグリセロール水溶液も液体ビヒクルとして、特に注射用溶液に用いられ得る。適している医薬ビヒクルとしては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、コメ、メリケン粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールほかのような賦形剤も挙げられる。このような賦形剤、あるいはpH緩衝剤、さらには、補助剤、安定化剤、増粘剤、滑剤、着色剤も用いられ得る。
本発明の化合物(又はその組成物)は、通常、意図する目的を達成するのに効果がある量で用いられるものである。統合失調症並びに急性躁病、双極性障害、自閉性障害及び鬱病等の関連の精神病を治療するのに用いるためには、式(I)〜(X)の化合物及び式(I)〜(X)の化合物を含有する組成物は、治療有効量で投与又は適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも1種の他の治療剤との組み合わせ療法で使用され得る。本発明の化合物及び他の治療剤は、相和的に、又はより好ましくは、相乗的に作用し得るものにする。好ましい実施形態では、本発明の化合物を含む組成物は、同じ組成物の一部分であり得る別の治療剤の投与と並行して投与される。別の実施形態では、本発明の化合物を含む組成物は、別の治療剤の投与の前又は後に投与される。
DCM= ジクロロメタン
DMAP= 4−N,N−ジメチルアミノピリジン
DMF= N,N−ジメチルホルムアミド
g= グラム
h = 時間
L= リットル
LC/MS=液体クロマトグラフィー/質量分光分析
M= モル濃度
mL= ミリリットル
mmol= ミリモル
nM= ナノモル濃度
μM= マイクロモル濃度
MTBE= メチルt−ブチルエーテル
rt= 室温
TEA= トリエチルアミン
THF= テトラヒドロフラン
TFA= トリフルオロ酢酸
7−(4−ブロモブトキシ)−3,4−ジヒドロキノリノン−2(1H)−オン(3)(スキーム1)
無水炭酸カリウム(K2CO3)(10.50g、0.075mol)の100mL無水N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)中撹拌懸濁液に7−ヒドロキシキノリノン1(10.00g、0.06mol)、続いて1,4−ジブロモブタン2(25.91g、0.12mol)を加えた。得られた混合物を60℃で12h加熱した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー(TLC)法により追跡した。室温まで冷却させた後、反応混合物を焼結漏斗を通して濾過し、その沈殿物を酢酸エチル(25mL×2)で洗浄した。合わせた濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。この残留物を250mLの酢酸エチルで希釈し、水(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。この残留物をヘキサンで粉砕し、次いでその沈殿物を濾過して、不純物を含まない表題の化合物3を得た。白色の固形物、12.88g(72%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.92-1.97 (m, 2H); 2.05-2.10 (m, 2H); 2.64 (t, J = 9.2 Hz, 2H); 2.92 (t, J = 9.2 Hz, 2H); 3.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 3.98 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 6.37 (d, J = 3.2 Hz, 1H); 6.50-6.54 (m, 1H); 7.04 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 8.61 (broad s, 1H)。
7−(4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)ブトキシ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(5)(スキーム1)
アイスバス温度にある7−(4−ブロモブトキシ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(3)(13g、0.0437mol)及び市販の(Sigma−Aldrichから購入)1−(2−メトキシ−フェニル)ピペラジンヒドロクロリド(4)(0.0437mol)の60mL無水アセトニトリル中混合物にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)(19mL、0.11mol)を加えた。得られた混合物を一晩(12h)還流した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー(TLC)により追跡した。この反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、その残留物をジクロロメタン(150mL)に溶解させ、水(100mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。この残留物をメチルt−ブチルエーテル(MTBE)で粉砕し、濾過して、対応するキノリノン5を得た。白色の固形物、12.4g(70%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.64-1.86 (4H, m); 2.55 (t, J = 9.2 Hz, 2H); 2.63 (t, J = 9.2 Hz, 2H); 2.75 (broad s, 4H); 2.91 (t, J = 9.2 Hz, 2H); 3.16 (broad s, 4H); 3.88 (s, 3H); 3.98 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 6.32 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 6.53 (dd, J = 3.2, 11.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 10 Hz, 1H); 6.94-7.06 (m, 4H), 7.83 (broad s, 1H)。MS (ESI):m/z = 410.3 (M+H+)。
7−(4−(4−(2−ヒドロキシフェニル)ピペラジン−1−イル)ブトキシ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(6)(スキーム1)
アイスバス温度に冷却された7−(4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)ブトキシ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(5)(6.3g、0.015mol)の24mLジクロロメタン+24mLエタンチオール中溶液に塩化アルミニウム(6.15g、0.046mol)を少しずつ加えた。得られた混合物を室温にて12h撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー(TLC)により追跡した。反応混合物をデカントし、その粘着性の塊を1h撹拌することによって水に溶解させた。2M水酸化ナトリウム(NaOH)溶液を加えることによって得られた水溶液のpHをpH=7に調整した。おびただしい量のアセトンを加え、得られた濃厚なペースト状物を濾過し、アセトン、続いてジクロロメタンで洗浄し、合わせた濾液を蒸発させた。ヘキサン/酢酸エチルの0〜100%勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製して、不純物を含まないキノリノン6を得た。白色の固形物、1.3g(20%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.52-1.59 (m, 2H); 1.66-1.73 (m, 2H); 2.32-2.40 (m, 4H), 2.47 (broad s, 4H), 2.75 (t, J = 8 Hz, 2H); 2.90 (broad s, 4H), 3.89 (t, J = 6.4 Hz, 2H); 6.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 6.46 (dd, J = 2.4, 8 Hz, 1H); 6.67-6.84 (m, 4H); 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 8.88 (s, 1H); 9.96 (s, 1H)。MS (ESI): m/z = 396.5 (M+H+)。
エチル4−(2−(4−(4−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イルオキシ)ブチル)ピペラジン−1−イル)フェノキシ)ブタノアート(8a)(スキーム1)
7−(4−(4−(2−ヒドロキシフェニル)ピペラジン−1−イル)ブトキシ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(6)(0.2g、0.0005mol)、ハライド7b(0.0005mol)及び炭酸セシウム(0.16g、0.0005mol)の10mL無水DMF中混合物を60℃で12h加熱した。この反応混合物を50mL酢酸エチルで希釈し、濾過し、その沈殿物を酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を水(250mL×2)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、蒸発させて、対応するO−アルキル化化合物8aを得、これを、ヘキサン/酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、不純物を含まない化合物8aを得た。無色の油状物(0.25g、98%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.22-1.26 (m, 3H); 1.79 (broad s, 4H); 2.14 (quintet, J = 7.2 Hz, 2H); 2.53-2.75 (m, 6H); 2.85 (broad s, 4H); 2.87 (t, J = 8.0 Hz, 2H); 3.16 (broad s, 4H); 3.95 (t, J = 5.2 Hz, 2H); 4.02 (t, J = 6.4 Hz, 2H); 4.07-4.16 (m, 2H); 6.34-6.40 (m, 1H); 6.46-6.52 (m, 1H); 6.82-6.84 (m, 1H); 6.90-6.97 (m, 3H); 7.01-7.03 (m, 1H); 8.70 (broad s, 1H)。MS (ESI): m/z = 510.2 (M+H+)。
8a(実施例4)の合成に対して記載したのと同じプロトコルに従うことによりイソプロピル4−(2−(4−(4−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イルオキシ)ブチル)ピペラジン−1−イル)フェノキシ)ブタノアート(8b)(スキーム1)を化合物6及びハライド7cから調製した。無色の油状物(0.2g、76%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.19 (d, J = 6.4 Hz, 6H); 1.66-1.71 (m, 2H); 1.75-1.80 (m, 2H); 2.12 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 2.43-2.51 (m, 6H); 2.56-2.67 (m, 6H); 3.08 (broad s, 4H); 3.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H); 4.00 (t, J = 6.4 Hz, 2H); 4.98 (quintet, J = 6.4 Hz, 1H); 6.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 6.49 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H); 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 6.87-6.95 (m, 3H); 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 8.59 (broad s, 1H)。MS (ESI): m/z = 524.30 (M+H+)。
8a(実施例4)の合成に対して記載したのと同じプロトコルに従うことによりエチル3−(2−(2−(4−(4−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イルオキシ)ブチル)ピペラジン−1−イル)フェノキシ)−アセトアミド)プロパノアート(8c)(スキーム1)を化合物6及びハライド7dから調製した。無色の油状物(0.1g、36%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 1.35-1.43 (m, 2H); 1.64-1.74 (m, 2H); 1.78-1.83 (m, 2H); 2.52 (t, J = 6.4 Hz, 2H); 2.58 (t, J = 8.0 Hz, 2H); 2.69 (broad s, 4H), 2.86 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 3.09 (broad s, 4H); 3.55 (q, J = 6.8 Hz, 2H); 3.94 (t, J = 6.4 Hz, 2H); 4.19 (t, J = 6.4 Hz, 2H); 4.57 (s, 2H); 6.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 6.49 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H); 6.89-6.92 (m, 1H); 6.98-7.03 (m, 3H); 7.49-7.69 (m, 1H); 8.34 (t, J = 6.0 Hz, 1H); 9.00 (broad s, 1H)。MS (ESI): m/z = 553.30 (M+H+)。
8a(実施例4)の合成に対して記載したのと同じプロトコルに従うことによりエチル2−(4−(2−(4−(4−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イルオキシ)ブチル)ピペラジン−1−イル)フェノキシ)−ブタンアミド)アセタート(8d)(スキーム1)を化合物6及びハライド7eから調製した。無色の油状物(0.1g、35%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 1.35-1.45 (m, 2H); 1.61-1.71 (m, 2H); 1.75-1.80 (m, 2H); 2.14 (quintet, J = 6.6 Hz, 2H); 2.42-2.50 (m, 4H); 2.55 (t, J = 8.0 Hz, 2H); 2.65 (broad s, 4H); 2.83 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 3.08 (broad s, 4H); 3.90-3.92 (m, 2H); 4.04 (q, J = 7.2 Hz, 2H); 4.18 (t, J = 7.0 Hz, 2H); 6.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 6.47 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H); 6.82-6.99 (m, 5H); 8.95 (broad s, 2H)。MS (ESI): m/z = 567.30 (M+H+)。
エチル4−(2−(4−(4−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イルオキシ)ブチル)ピペラジン−1−イル)フェノキシ)ブタノアートヒドロクロリド(9a)(スキーム1)
遊離塩基8a(0.1〜0.3g)の2mLジクロロメタン中溶液に4mL 2M HCl溶液/ジエチルエーテルを加えた。この混合物を室温にて30分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をエーテルで粉砕し、そうして沈殿した固形物を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、対応するヒドロクロリド(HCl)塩9aを得た。この化合物9aは、納得のゆく1H NMRデータを示した。オフホワイトの固形物、0.24g(83%)。MS (ESI): m/z = 510.20 (M+H+)。
化合物9a(実施例8)に対して記載したのと同じプロトコルに従うことによりイソプロピル4−(2−(4−(4−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イルオキシ)ブチル)ピペラジン−1−イル)フェノキシ)ブタノアートヒドロクロリド(9b)(スキーム1)を8bから調製した。この化合物9bは、納得のゆく1H NMRデータを示した。オフホワイトの固形物、0.015g(17%)。MS (ESI): m/z = 524.30 (M+H+)。
化合物9a(実施例8)に対して記載したのと同じプロトコルに従うことによりエチル3−(2−(2−(4−(4−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イルオキシ)ブチル)ピペラジン−1−イル)フェノキシ)−アセトアミド)プロパノアート(9c)(スキーム1)を8cから調製した。この化合物9cは、納得のゆく1H NMRデータを示した。オフホワイトの固形物、0.063g(59%)。MS (ESI): m/z = 553.3 (M+H+)。
化合物9a(実施例8)に対して記載したのと同じプロトコルに従うことによりエチル2−(4−(2−(4−(4−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イルオキシ)ブチル)ピペラジン−1−イル)フェノキシ)−ブタンアミド)アセタートヒドロクロリド(9d)(スキーム1)を8dから調製した。この化合物9dは、納得のゆく1H NMRデータを示した。茶色の固形物、0.036g(34%)。MS (ESI): m/z = 567.3 (M+H+)。
t−ブチル4−(2−ヒドロキシフェニル)ピペラジン−1−カルボキシラート(12)(スキーム2)
室温にて1−(2−ヒドロキシフェニル)ピペラジン(10)(1.78g、0.01mol)の20mLテトラヒドロフラン(ガスバブラーが装着された丸底フラスコ中)中撹拌懸濁液にジ−t−ブチルカルボナート11(2.62g、0.012mol)の10mLテトラヒドロフラン中溶液を加えた。まもなくこれは透明の溶液となり、ガスが出だした。得られた混合物を60℃で6h加熱した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー(TLC)により追跡した。溶媒を蒸発させ、その残留物を酢酸エチル(100mL)に溶解させ、水(100mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥させ、蒸発させた。この残留物をMTBEで粉砕し、濾過して、化合物12を得た。白色の固形物、2.5g(92%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.49 (s, 9H); 2.81(t, J = 4.8 Hz, 4H); 3.58 (t, J = 4.8 Hz, 4H); 6.84-6.88 (m, 1H); 6.94-6.99 (m, 1H); 7.06-7.12 (m, 2H)。MS (ESI): m/z = 279.50 (M+H+)。
t−ブチル4−(2−(2−オキソエトキシ)フェニルピペラジン−1−カルボキシラート(13a)(スキーム2)
t−ブチル4−(2−ヒドロキシフェニル)ピペラジン−1−カルボキシラート(12)(0.5g、0.0018mol)、ハライド7a(0.0035mol)及び炭酸セシウム(0.59g、0.0018mol)の10mL無水DMF中混合物を60℃で12h加熱した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー(TLC)により追跡した。この反応混合物を50mLの酢酸エチルで希釈し、濾過し、その沈殿物を酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を水(50mL×2)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、蒸発させた。この残留物を、ヘキサン/酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、不純物を含まない化合物13aを得た。無色の油状物、0.4g(61%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 1.43 (s, 9H); 3.01 (t, J = 4.8 Hz, 4H); 3.56 (t, J = 4.8 Hz, 4H); 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H); 4.62 (s, 2H); 6.72-6.75 (m, 1H); 6.86-6.93 (m, 3H)。MS (ESI): m/z = 365.50 (M+H+)。
化合物13a(実施例13)の合成に対して記載したのと同じプロトコルに従うことにより(S)−t−ブチル4−(2−(2−(1−エトキシ−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルアミノ)−2−オキソエトキシ)フェニル)−ピペラジン−1−カルボキシラート(13b)(スキーム2)を化合物12及びハライド7fから合成した。無色の油状物、0.37g(45%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.83 (d, J = 7.0 Hz, 6H); 0.90 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 1.47 (s, 9H); 2.08-2.17 (m, 1H); 2.90-3.12 (m, 4H); 3.60-3.70 (m, 4H); 4.15-4.22 (m, 2H); 6.91-6.93 (m, 1H); 6.98-7.04 (m, 2H); 7.50-7.56 (m, 1H)。MS (ESI): m/z = 464.50 (M+H+)。
エチル2−(2−(4−(4−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イルオキシ)ブチル)ピペラジン−1−イル)フェノキシ)アセタート(14a)(スキーム2)
N−BOC保護ピペラジン13a(0.0015mol)の1:1 トリフルオロ酢酸及びジクロロメタン(15mL)中溶液を室温にて8h(TLCにより追跡)撹拌した。TFA及びDCMを蒸発させた後、その残留物を5mLの無水アセトニトリルに溶解させ、そうしてそのあと、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)(0.5mL、0.003mol)、続いて化合物3(0.45g、0.0015mol)を加えた。得られた混合物を70℃で6h加熱した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー(TLC)により追跡した。溶媒を蒸発させ;残留物を50mLジクロロメタンで希釈し、水(25mL×2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、対応するN−アルキル化生成物14aを、ヘキサン/酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、不純物を含まない化合物14aを得た。無色の油状物、0.2g(28%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 1.41-1.72 (m, 2H); 1.75-1.80 (m, 2H); 2.45 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 2.58 (t, J = 8.0 Hz, 2H); 2.65 (broad s, 4H); 2.86 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 3.14 (broad s, 4H); 3.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H); 4.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H); 4.65 (s, 2H); 6.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 6.49 (dd, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H); 6.75-6.78 (m, 1H); 6.89-6.95 (m, 2H); 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.49-7.69 (m, 1H); 8.91 (broad s, 1H)。MS (ESI): m/z = 482.20 (M+H+)。
化合物14a(実施例15)に対して記載したプロトコルを従うことにより(S)−エチル3−メチル−2−(2−(2−(4−(4−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イルオキシ)ブチル)ピペラジン−1−イル)フェノキシ)アセトアミド)ブタノアート(14b)(スキーム2)を化合物3及び13bから合成した。無色の油状物、0.27g(58%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.83 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 0.90 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 1.60-1.69 (m, 2H); 1.74-1.79 (m, 2H); 2.13 (quintet, J = 6.4 Hz, 1H); 2.43 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 2.55 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 2.65 (broad s, 4H); 2.82 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 3.01-3.13 (m, 4H); 3.90 (t, J = 6.0 Hz, 2H); 4.05 (q, J = 7.2 Hz, 2H); 4.53-4.56 (m, 1H); 4.60 ( two s, 2H); 6.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 6.45-6.47 (m, 1H); 6.84-6.87 (m, 1H); 6.92-6.95 (m, 3H); 7.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 9.46 (broad s, 2H)。MS (ESI): m/z = 581.30 (M+H+)。
エチル2−(2−(4−(4−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イルオキシ)ブチル)ピペラジン−1−イル)フェノキシ)アセタートヒドロクロリド(15a)(スキーム2)
化合物14a(0.2−0.3g)の2mLジクロロメタン中溶液に4mL 2M HCl溶液/ジエチルエーテルを加えた。この混合物を室温にて30分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をMTBEで粉砕し、そうして沈殿した固形物を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、対応するヒドロクロリド15aを得た。このヒドロクロリド塩15aは、納得のゆく1H NMRスペクトルデータを示した。オフホワイトの固形物、0.14g(65%)。MS (ESI): m/z = 482.2 (M+H+)。
化合物15a(実施例17)に対して記載したプロトコルに従って(S)−エチル3−メチル−2−(2−(2−(4−(4−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イルオキシ)ブチル)ピペラジン−1−イル)フェノキシ)−アセトアミド)ブタノアート(15b)(スキーム2)を化合物14bから調製した。このヒドロクロリド塩15bは、納得のゆく1H NMRスペクトルデータを示した。オフホワイトの固形物、0.24g(88%)。MS (ESI): m/z = 581.3 (M+H+)。
エチル3−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)プロパノアート(17a)(スキーム3)
アイスバス温度にあるエチル3−ブロモプロピオナート(16)(5.6mL、0.0437mol)及び1−(2−メトキシフェニル)ピペラジンヒドロクロリド(4a)(0.0437mol)の60mL無水アセトニトリル中混合物に N,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)(19mL、0.11mol)を加えた。得られた混合物を60℃で一晩撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー(TLC)により追跡した。この反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、その残留物をジクロロメタンに溶解させ、水で洗浄し、硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、対応する表題の化合物17aを得、これを、ヘキサン/酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の油状物、12.1g(95%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 2.51 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 2.65 (broad s, 4H); 2.74 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 3.06 (broad s, 4H); 3.83 (s, 3H); 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H); 6.81-6.98 (m, 4H)。MS (ESI): m/z = 293.40 (M+H+)。
17a(実施例19)に対して記載したプロトコルに従ってエチル3−(4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)プロパノアート(17b)(スキーム3)をエチル3−ブロモプロピオナート16及びピペラジン4(R12=R13=Cl)から合成した。オフホワイトの固形物、1.6g(11%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 2.51 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 2.62 (broad s, 4H); 2.73 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 3.01 (broad s, 4H); 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H); 6.89-6.92 (m, 1H); 7.08-7.11 (m, 2H)。MS (ESI): m/z = 331.40 (M+H+)。
17a(実施例19)に対して記載したプロトコルに従ってエチル4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)ブタノアート(17c)(スキーム3)をエチル4−ブロモブタノアート16及びピペラジン4(R12=OMe、R13=H)から合成した。茶色の油状物、9.6g(99%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.82 (quintet, J = 7.2 Hz, 2H); 2.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 2.43 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 2.63 (broad s, 4H); 3.07 (broad s, 4H); 3.84 (s, 3H); 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H); 6.83-6.99 (m, 4H)。MS (ESI): m/z = 307.50 (M+H+)。
17a(実施例19)に対して記載したプロトコルに従ってエチル4−(4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)ブタノアート(17d)(スキーム3)をエチル4−ブロモブタノアート16及びピペラジン4(R12=R13=Cl)から合成した。黄色の油状物、3.2g(93%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.83 (quintet, J = 7.2 Hz, 2H); 2.34 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 2.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 2.61 (broad s, 4H); 3.03 (broad s, 4H); 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H); 6.90-6.96 (m, 1H); 7.09-7.14 (m, 2H)。MS (ESI): m/z = 345.40 (M+H+)。
3−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)プロパン酸(18a)(スキーム3)
エチル3−(4−(メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)プロパノアート17a(1.17g、0.004mol)の8mLエタノール中溶液に4mL 2N水酸化ナトリウム水溶液を加えた。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー(TLC)により追跡した。この反応混合物を減圧下のロータリーエバポレーターで濃縮し、その残留物をアイスバス中で冷却させた。フラスコに数片の砕いた氷を導入し、そのあと1N HCl溶液で酸性化した。この反応混合物をNaClで飽和させ、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥させ、蒸発させて、表題のカルボン酸18aを得、これを、さらに精製することなく次のステップに持って行った。無色の油状物、0.5g(47%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.57 (t, J = 6.0 Hz, 2H); 2.94 (t, J = 6.0 Hz, 2H); 3.01 (broad s, 4H); 3.21 (broad s, 4H); 3.83 (s, 3H); 6.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 6.92 (d, J = 4.0 Hz, 2H); 7.01-7.05 (m, 1H)。MS (ESI): m/z = 265.40 (M+H+)。
化合物18a(実施例23)に対して記載したプロトコルに従って3−(4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)プロパン酸(18b)(スキーム3)をエステル17bから合成した。白色の固形物、1.12g(93%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.59 (t, J = 6.0 Hz, 2H); 2.91 (t, J = 6.0 Hz, 2H); 2.95 (broad s, 4H); 3.18 (broad s, 4H); 6.96 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H); 7.15-7.23 (m, 2H)。MS (ESI): m/z = 303.30 (M+H+)。
18a(実施例23)に対して記載した標準的なプロトコルに従って4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)ブタン酸(18c)(スキーム3)をエステル17cから調製した。白色の固形物、0.9g(49%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.87 (quintet, J = 5.6 Hz, 2H); 2.60 (t, J = 5.6 Hz, 2H); 2.76 (t, J = 5.6 Hz, 2H); 2.96 (broad s, 4H); 3.20 (broad s, 4H); 3.85 (s, 3H); 6.85-6.92 (m, 3H), 7.00-7.05 (m, 1H)。
18a(実施例23)に対して記載した標準的なプロトコルに従って4−(4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)ブタン酸18d(スキーム3)をエステル17dから調製した。白色の固形物、1.4g(99%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.88 (quintet, J = 5.6 Hz, 2H); 2.63 (t, J = 5.6 Hz, 2H); 2.78 (t, J = 5.6 Hz, 2H); 2.95 (broad s, 4H); 3.18 (broad s, 4H); 6.96 (dd, J = 1.6 Hz, 7.6 Hz, 1H); 7.14-7.21 (m, 2H)。MS (ESI): m/z = 317.30 (M+H+)。
2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)ブタノアート(19a)(スキーム3)
4−(4−(メトキシ−フェニル)ピペラジン−1−イル)ブタン酸(18a)(0.0012mol)及び7−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(1)(0.2g、0.0012mol)の25mLジクロロメタン中混合物にジシクロヘキシルカルボジイミド(0.25g、0.0012mol)、続いて4−(ジメチルアミノ)ピリジン(0.15g、0.0012mol)を加えた。得られた混合物を3時間還流させた。反応の進行を薄層クロマトグラフィー(TLC)により追跡した。反応混合物を濾過し、その沈殿物をジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液を100mL水(50mL×2)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、減圧下で蒸発させて、表題の化合物19aを得、これを、溶離液として酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の油状物、0.1g(19%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.94 (quintet, J = 8.0 Hz, 2H); 2.48 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 2.56-2.60 (m, 4H); 2.66 (broad s, 4H); 2.89 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 3.07 (broad s, 4H); 3.82 (s, 3H); 6.59-6.61 (m, 1H); 6.66-6.70 (m, 1H); 6.38-6.98 (m, 4H); 7.03-7.10 (m, 1H)。MS (ESI): m/z = 424.10 (M+H+)。
19a(実施例27)に対して記載した手順に従って2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル4−(4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)ブタノアート(19b)(スキーム3)を化合物18bから合成した。白色の固形物、0.37g(25%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.81 (quintet, J = 8.0 Hz, 2H); 2.39-2.62 (m, 10H); 2.85 (t, J = 9.2 Hz, 2H); 2.97 (broad s, 4H); 6.59 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 6.65 (dd, J = 2.8, 11.2 Hz, 1H); 7.08-7.17 (m, 2H); 7.27-7.29 (m, 2H)。MS (ESI): m/z = 462.2 (M+)。MS (ESI): m/z = 462.10 (M+H+)。
2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)ブタノアートヒドロクロリド(20a)(スキーム3)
2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル4−(4−(メトキシ−フェニル)ピペラジン−1−イル)ブタノアート(19a)(0.1g)の2mLジクロロメタン中溶液に4mL 2M HCl溶液/ジエチルエーテルを加えた。この混合物を室温にて30分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をエーテルで粉砕し、そうして沈殿した固形物を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)ブタノアートヒドロクロリド20aを得た。このヒドロクロリド塩20aは、納得のゆく1H NMRスペクトルデータを示した。白色の固形物、0.106g(98%)。MS (ESI): m/z = 424.1 (M+H+)。
化合物20a(実施例29)に対して記載したプロトコルに従って2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル4−(4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)ブタノアートヒドロクロリド(20b)(スキーム3)を化合物19bから調製した。このヒドロクロリド塩20bは、納得のゆく1H NMRスペクトルデータを示した。白色の固形物、0.11g(98%)。MS (ESI): m/z=462.1 (M+)。
3−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール21a(スキーム4)
エチル3−(4−(メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)プロパノアート(17a)(0.0048mol)及びナトリウムボロヒドリド(5.4g、0.14mol)の100mL無水エタノール中混合物を一晩(12h)還流させた。反応の進行を薄層クロマトグラフィー(TLC)により追跡した。この反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液(25mL×2)及び水(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、3−(4−(メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール(21a)を得、これを、酢酸エチル/メタノールの0〜50%勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。白色の固形物、0.6g(50%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.75 (quintet, J = 5.2 Hz, 2H); 2.69 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.74 (broad s, 4H); 3.08 (broad s, 4H); 3.82 (t, J = 5.2 Hz, 2H); 3.85 (s, 3H); 5.35 (broad s, 1H); 6.84-6.86 (m, 1H); 6.90-6.93 (m, 2H); 6.97-7.02 (m, 1H)。MS (ESI): m/z = 251.40 (M+H+)。
21a(実施例31)に対して記載したプロトコルに従って3−(4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール(21b)(スキーム4)を17bから合成した。白色の固形物、0.96g(69%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.76 (quintet, J = 5.2 Hz, 2H); 2.70 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.73 (broad s, 4H); 3.05 (broad s, 4H); 3.83 (t, J = 5.2 Hz, 2H); 5.25 (broad s, 1H); 6.93 (dd, J = 2.4, 6.8 Hz, 1H); 7.11-7.16 (m, 2H)。MS (ESI): m/z = 289.30 (M+H+)。
21a(実施例31)に対して記載したプロトコルに従って4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)ブタン−1−オール(21c)(スキーム4)を17cから合成した。無色の油状物、0.8g(93%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.59-1.66 (m, 4H); 2.41-2.43 (m, 2H); 2.68 (broad s, 4H); 3.08 (broad s, 4H); 3.54-3.55 (m, 2H); 3.81 (s, 3H); 5.76 (broad s, 1H); 6.79-6.97 (m, 4H)。MS (ESI): m/z = 265.40 (M+H+)。
21a(実施例31)に対して記載したプロトコルに従って4−(4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)ブタン−1−オール(21d)(スキーム4)を17dから合成した。無色の油状物、1.0g(77%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.60-1.67 (m, 4H); 2.42-2.44 (m, 2H); 2.66 (broad s, 4H); 3.04 (broad s, 4H); 3.54-3.56 (m, 2H); 5.76 (broad s, 1H); 6.89-6.93 (m, 1H); 7.06-7.12 (m, 2H)。MS (ESI): m/z = 303.40 (M+H+)。
3−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)プロピル2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−カルボキシラート23a(スキーム4)
2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−カルボン酸(22)(0.43g、0.0022mol)、3−(4−(メトキシ−フェニル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール(21a)(0.6g、0.0022mol)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.45g、0.0022mol)、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(0.27g、0.0022mol)の15mL THF中混合物を40℃で一晩(12h)撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー(TLC)により追跡した。反応混合物を蒸発させ、その残留物をDCMで希釈し、濾過して尿素を除去し、DCMで洗浄し、合わせた濾液及び洗浄液を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、対応する表題の化合物23aを得、これを、酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。オフホワイトの固形物、0.21g(31%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.00 (quintet, 6.8 Hz, 2H); 2.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 2.65 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 2.67 (broad s, 4H); 3.02 (t, J = 8.0 Hz, 2H); 3.09 (broad s, 4H); 3.85 (s, 3H); 4.39 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 6.84-7.01 (m, 4H); 7.22-7.27 (m, 1H); 7.44 (s, 1H); 7.66 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H); 8.26 (broad s, 1H)。MS (ESI): m/z = 424.20 (M+H+)。
化合物23a(実施例35)に対して記載したプロトコルに従って3−(4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)プロピル2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−カルボキシラート(23b)(スキーム4)を化合物21b及びカルボン酸22から合成した。白色の固形物、0.29g(28%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.00 (quintet, 6.8 Hz, 2H); 2.59 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 2.66 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 2.68 (broad s, 4H); 3.02 (t, J = 8.0 Hz, 2H); 3.06 (broad s, 4H); 4.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 6.93-6.95 (m, 1H); 7.11-7.16 (m, 2H); 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.46 (d, J = 1.2 Hz, 1H); 7.67 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H); 8.32 (broad s, 1H)。MS (ESI): m/z = 462.10 (M+H+)。
化合物23a(実施例35)に対して記載したプロトコルに従って4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)ブチル2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−カルボキシラート(23c)(スキーム4)を化合物21c及びカルボン酸22から合成した。オフホワイトの固形物、0.085g(13%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.66-1.72 (m, 2H); 1.78-1.84 (m, 2H); 2.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 2.63-2.67 (m, 6H); 3.01 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 3.09 (broad s, 4H); 3.84 (s, 3H); 4.34 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 6.83-7.00 (m, 4H); 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.47 (s, 1H); 7.66 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H); 8.61 (broad s, 1H)。MS (ESI): m/z = 438.20 (M+H+)。
化合物23a(実施例35)に対して記載したプロトコルに従って4−(4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)ブチル2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−カルボキシラート(23d)(スキーム4)を化合物21d及びカルボン酸22から合成した。白色の固形物、0.26g(29%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.63-1.69 (m, 2H); 1.77-1.82 (m, 2H); 2.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 2.62-2.66 (m, 6H); 3.00 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 3.04 (broad s, 4H); 4.20 (t, J = 5.6 Hz, 2H); 6.92 (dd, J = 3.2, 6.4 Hz, 1H); 7.08-7.12 (m, 1H); 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.49-7.52 (m, 1H); 7.64 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H); 7.69 (dd, J = 3.2, 6.0 Hz, 1H); 8.88 (broad s, 1H)。MS (ESI): m/z = 476.40 (M+H+)。
3−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)プロピル2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−カルボキシラートヒドロクロリド(24a)(スキーム4)
遊離塩基23a(0.1g)の2mLジクロロメタン中溶液に4mL 2M HCl溶液/ジエチルエーテルを加えた。この混合物を室温にて30分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をエーテルで粉砕し、そうして沈殿した固形物を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、対応するヒドロクロリド24aを得た。このヒドロクロリド塩24aは、納得のゆく1H NMRスペクトルデータを示した。白色の固形物、0.1g(92%)。MS (ESI): m/z = 424.2 (M+H+)。
化合物24a(実施例39)に対して記載したプロトコルに従って3−(4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)プロピル2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−カルボキシラートヒドロクロリド(24b)(スキーム4)を23bから調製した。このヒドロクロリド塩24bは、納得のゆく1H NMRスペクトルデータを示した。白色の固形物、0.1g(93%)。MS (ESI): m/z=462.1 (M+)。
化合物24a(実施例39)に対して記載したプロトコルに従って4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)ブチル2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−カルボキシラートヒドロクロリド(24c)(スキーム4)を23cから調製した。このヒドロクロリド塩24cは、納得のゆく1H NMRスペクトルデータを示した。オフホワイトの固形物、0.04g(43%)。MS (ESI): m/z = 438.2 (M+H+)。
化合物24a(実施例39)に対して記載したプロトコルに従って4−(4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)ブチル2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−カルボキシラートヒドロクロリド(24d)(スキーム4)を化合物23dから調製した。このヒドロクロリド塩24dは、納得のゆく1H NMRスペクトルデータを示した。白色の固形物、0.1g(93%)。MS (ESI): m/z = 476.4 (M+)。
化合物13a(スキーム2、実施例13)に対して記載したのと同じプロトコルに従ってt−ブチル4−(2−(4−エトキシ−4−オキソブトキシ)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシラート(13c)(スキーム5)を化合物12及び7bから合成した。無色の油状物、1.6g(99%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 1.46 (s, 9H); 2.13 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H); 2.51 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 2.98 (t, J = 4.4 Hz, 4H); 3.57 (t, J = 4.4 Hz, 4H); 4.02 (t, J = 6.0 Hz, 2H); 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H); 6.82-6.97 (m, 4H)。MS (ESI): m/z = 393.50 (M + H+)。
エチル4−(2−(ピペラジン−1−イル)フェノキシ)ブタノアート(25)(スキーム5)
t−ブチル4−(2−(4−エトキシ−4−オキソブトキシ)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシラート13c(0.5g)の1mL DCM中溶液に1mLトリフルオロ酢酸を加えた。得られた混合物をrtにて1h撹拌した。反応混合物の色が黒くなり、ガスが出だした。反応の進行を薄層クロマトグラフィー(TLC)により追跡した。この反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、その残留物を、砕いた氷と重炭酸ナトリウム(NaHCO3)の混合物に注ぎ入れた。この水層をDCMで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、エチル4−(2−(ピペラジン−1−イル)フェノキシ)ブタノアート25を得た。この化合物25を、さらに精製することなく次のステップに持って行った。茶色の油状物、0.37g(99%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 2.13 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H); 2.51 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 3.08 (broad s, 8H); 4.02 (t, J = 6.0 Hz, 2H); 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H); 6.82-6.97 (m, 4H)。MS (ESI): m/z = 293.50 (M + H+)。
エチル4−(2−(4−(3−ヒドロキシプロピル)ピペラジン−1−イル)フェノキシ)ブタノアート(27)(スキーム5)
エチル4−(2−(ピペラジン−1−イル)フェノキシ)ブタノアート25(0.48g、0.0016mol)の60mLアセトニトリル中撹拌溶液にDIEA(0.56mL、0.0032mol)、続いて3−ブロモ−1−プロパノール26(0.14mL、0.0016mol)を加え、得られた混合物を60℃で6h撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー(TLC)により追跡した。反応混合物を濃縮し、その残留物をDCM(50mL)で希釈した。反応混合物を水(50mL×2)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。ヘキサン/酢酸エチルの0〜100%勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製して、不純物を含まないエチル4−(2−(4−(3−ヒドロキシプロピル)ピペラジン−1−イル)フェノキシ)ブタノアート27を得た。茶色の油状物、0.39g(63%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 2.00 (quintet, J = 7.2 Hz, 2H); 2.13 (quintet, J = 7.2 Hz, 2H); 2.51 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 3.08 (broad s, 8H); 3.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H); 4.02 (t, J = 6.4 Hz, 2H); 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H); 4.13-4.18 (m, 2H); 6.83-7.25 (m, 4H)。MS (ESI): m/z = 351.50 (M + H+)。
3−(4−(2−(4−エトキシ−4−オキソブトキシ)フェニル)ピペラジン−1−イル)プロピル2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−カルボキシラート(28)(スキーム5)
2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−カルボン酸22(0.21g、0.001mol)、エチル4−(2−(4−(3−ヒドロキシプロピル)ピペラジン−1−イル)フェノキシ)ブタノアート27(0.38g、0.001mol)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.21g、0.001mol)、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(0.12g、0.001mol)の20mL THF中混合物を室温にて12時間撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー(TLC)により追跡した。反応混合物を蒸発させ;その残留物をDCM(25mL)で希釈した。濾液を飽和NaHCO3水溶液(25mL×2)及び水(25mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥させ、蒸発させた。ヘキサン/酢酸エチルの0〜100%勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製して、不純物を含まない3−(4−(2−(4−エトキシ−4−オキソブトキシ)フェニル)ピペラジン−1−イル)プロピル2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−カルボキシラート28を得た。無色の油状物、0.075g(13%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 1.99 (quintet, J = 7.2 Hz, 2H); 2.13 (quintet, J = 7.2 Hz, 2H); 2.50-2.65 (m, 8H); 2.99 (t, J = 7.6 Hz, 4H); 3.08 (broad s, 4H); 4.01 (t, J = 6.4 Hz, 2H); 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H); 4.38 (t, J = 6.4 Hz, 2H); 6.81-6.89 (m, 4H); 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 7.64 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H, 9.00 (broad s, 1H)。MS (ESI): m/z = 524.50 (M + H+)。
エチル3−(t−ブトキシカルボニルアミノ)プロパノアート(30)(スキーム6)
室温にて、アイスバス温度にあるβ−アラニンエチルエステルヒドロクロリド(29)(2g、0.01mol)の20mL THF中撹拌懸濁液にトリエチルアミン(2.8mL、0.02mol)、続いてジ−t−ブチルカルボナート(11)(2.62g、0.012mol)の10mL THF中溶液を加えた。得られた混合物を60℃で6h加熱した。反応混合物を濾過(トリエチルアミンヒドロクロリド塩を取り除くために)し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。その残留物を酢酸エチル(50mL)に溶解させ、水(25mL×2)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、蒸発させて、不純物を含まない化合物30を得た。無色の油状物(2.8g、99%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 1.36 (s, 9H); 2.43 (t, J = 6.4 Hz, 2H); 3.48 (t, J = 6.4 Hz, 2H); 4.07 (q, J = 7.2 Hz, 2H)。MS (ESI): m/z = 218.4 (M + H+)。
化合物21a(スキーム4、実施例31)に対して記載したプロトコルに従ってt−ブチル3−ヒドロキシプロピルカルバマート(31)(スキーム6)を化合物30から調製した。無色の油状物(2.03g、90%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.36 (s, 9H); 1.59 (quintet, J = 6.0 Hz, 2H); 3.17-3.22 (m, 2H); 3.52-3.57 (m, 2H); 4.90 (broad s, 1H)。MS (ESI): m/z = 176.3 (M + H+)。
3−(t−ブトキシカルボニルアミノ)プロピル4−メチルベンゼンスルホナート(32)(スキーム6)
アイスバス温度にあるt−ブチル−3−ヒドロキシプロピルカルバマート31(2.03g、0.008mol)の20mLジクロロメタン中撹拌溶液にp−トルエンスルホニルクロリド(2.34g、0.012mol)、続いてピリジン(0.97mL、0.012mol)を加えた。得られた混合物を0℃で6h撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー(TLC)により追跡した。この反応混合物をジクロロメタン(50mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(25mL×2)、水(25mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、蒸発させた。ヘキサン/酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製して、不純物を含まない化合物32を得た。無色の油状物(2.2g、57%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.37 (s, 9H); 1.80 (quintet, J = 6.0 Hz, 2H); 2.40 (s, 3H); 3.08-3.18 (m, 2H); 4.00-4.07 (m, 2H); 7.30-7.32 (m, 2H); 7.75 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 2H)。MS (ESI): m/z = 230.3 (M+ H+ - tBuCO2)。
t−ブチル3−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)プロピルカルバマート(33)(スキーム6)
アイスバス温度にある3−(t−ブトキシカルボニルアミノ)プロピル4−メチルベンゼンスルホナート(32)(0.5g、0.0015mol)の10mL無水DMF中溶液にDIEA(0.8mL、0.0045mol)、続いて1−(2−メトキシフェニル)ピペラジンヒドロクロリド(4)(0.35g、0.0015mol)を加えた。得られた混合物を室温まで到達させ、そのあと80℃に一晩(12h)加熱した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー(TLC)により追跡した。この反応混合物を酢酸エチル(25mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(25mL)、水(25mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、蒸発させた。この残留物を、ヘキサン/酢酸エチルの0〜100%勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、不純物を含まない化合物33を得た。無色の油状物(0.3g、57%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.42 (s, 9H); 1.68 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H); 2.47 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 2.48 (broad s, 4H); 3.07 (broad s, 4H); 3.50-3.54 (m, 2H); 3.83 (s, 3H); 6.83-7.04 (m, 4H)。MS (ESI): m/z = 350.5 (M + H+)。
化合物14a(スキーム2、実施例15)の調製の際の中間体に対して記載したプロトコルに従って3−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−アミン(34)(スキーム6)を化合物33から調製した。無色の油状物(0.25g、90%)。MS (ESI): m/z = 250.4 (M + H+)。
化合物23(スキーム4、実施例35)に対して記載したプロトコルに従ってN−(3−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)プロピル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−カルボキサミド(35)(スキーム6)を3−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−アミン(34)及び2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−カルボン酸(22)から調製した。無色の油状物(0.1g、20%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.67 (quintet, J = 6.4 Hz, 2H); 1.73-1.78 (m, 2H); 2.62 (t, J = 8.0 Hz, 2H); 2.70 (broad s, 4H); 3.05-3.08 (m, 5H); 3.47-3.49 (m, 2H); 3.85 (s, 3H); 4.21 (t, J = 5.6 Hz, 2H); 6.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 6.92-6.95 (m, 2H); 6.98-7.03 (m, 1H); 7.35 (d, J = 1.2 Hz, 1H); 7.52 (dd, J = 6.0, 3.6 Hz, 1H); 7.70 (dd, J = 6.0, 3.6 Hz, 1H)。MS (ESI): m/z = 404.5 (M+ - H2O)。
エチル2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−カルボキシラート(36)(スキーム7)
室温にて2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−カルボン酸(22)(6g、1mol)の120mL無水エタノール中懸濁液に1.2mL濃硫酸を加えた。得られた混合物を還流にて48h(懸濁液が透明な溶液となるまで)撹拌した。溶媒を蒸発させた。この残留物をジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、蒸発させた。残留物をMTBEで粉砕し、濾過して、不純物を含まないカルボキシラート36を得た。白色の固形物、5.7g(83%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 2.66 (t, J = 8.0 Hz, 2H); 3.02 (t, J = 8.0 Hz, 2H); 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H); 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.48 (s, 1H); 7.67 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H); 8.59 (broad s, 1H)。MS (ESI): m/z = 220.30 (M+H+)。
7−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(37)(スキーム7)
エチル2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−カルボキシラート(36)(4.8g、0.022mol)及びナトリウムボロヒドリド(12.5g、0.039mol)の250mLエタノール中混合物を一晩還流させた。反応の進行を薄層クロマトグラフィー(TLC)により追跡した。反応混合物を蒸発させた。残留物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液(25mL×2)及び水(25mL×2)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、減圧下で蒸発させた。ヘキサン/酢酸エチルの0〜100%勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによりこの残留物を精製して、不純物を含まないヒドロキシメチルキノリノン37を得た。白色の固形物、0.85g(22%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 2.81 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 4.38 (d, J = 5.6 Hz, 2H); 5.11 (t, J = 5.6 Hz, 1H); 6.80-6.82 (m, 2H); 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 10.04 (s, 1H)。MS (ESI): m/z = 178.30 (M+H+)。
(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)メチル3−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)プロパノアート(38a)(スキーム7)
7−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(37)(0.15g、0.0008mol)、カルボン酸18a(0.001mol)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.2g、0.001mol)、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(0.12g、0.001mol)の15mL THF中混合物を40℃で一晩(12h)撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー(TLC)により追跡した。反応混合物を蒸発させた。残留物をDCMで希釈し、濾過してその沈殿物を除去し、飽和NaHCO3水溶液(25mL)及び水(25mL×2)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、減圧下で蒸発させて、対応する表題の化合物38aを得、これを、ヘキサン/酢酸エチルの0〜100%勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。無色の油状物、0.064g(18%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.55-2.60 (m, 4H); 2.64 (broad s, 4H); 2.76 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 2.93 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 3.02 (broad s, 4H); 3.72 (s, 3H); 5.05 (s, 2H); 6.81-6.84 (m, 2H); 6.88-6.90 (m, 2H); 6.95-6.98 (m, 2H); 7.07-7.12 (m, 1H); 9.14 (s, 1H)。MS (ESI): m/z = 423.50 (M+H+)。
化合物38a(実施例55)に対して記載したプロトコルに従って(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)メチル3−(4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)プロパノアート(38b)(スキーム7)をカルビノール37及びカルボン酸18bから調製した。無色の油状物、0.39g(99%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.55-2.60 (m, 4H); 2.62 (broad s, 4H); 2.78 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 2.93 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 3.00 (broad s, 4H); 5.05 (s, 2H); 6.83 (s, 1H); 6.90-6.93 (m, 1H); 6.98 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H); 7.09-7.13 (m, 3H); 9.22 (broad s, 1H)。MS (ESI): m/z = 462.10 (M+H+)。
化合物38a(実施例55)に対して記載したプロトコルに従って(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)メチル4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)ブタノアート(38c)(スキーム7)をカルビノール37及びカルボン酸18cから調製した。無色の油状物、0.15g(41%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.84 (quintet, J = 7.2 Hz, 2H); 2.38-2.54 (m, 4H); 2.58-2.60 (m, 6H); 2.95 (t, J = 8.4 Hz, 2H); 3.03 (broad s, 4H); 3.80 (s, 3H); 5.02 (s, 2H); 6.80-6.94 (m, 4H); 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1 H); 9.30 (m, 1H)。MS (ESI): m/z = 438.20 (M+H+)。
化合物38a(実施例55)に対して記載したプロトコルに従って(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)メチル4−(4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)ブタノアート(38d)(スキーム7)をカルビノール37及びカルボン酸18dから調製した。白色の固形物、0.2g(50%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.85 (quintet, J = 7.2 Hz, 2H); 2.39-2.42 (m, 4H); 2.59-2.63 (m, 6H); 2.94 (t, J = 8.4 Hz, 2H); 3.01 (broad s, 4H); 5.04 (s, 2H); 6.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 6.90-6.93 (m, 1H); 6.96 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H); 6.97-7.13 (m, 3H); 9.29 (s, 1H)。MS (ESI): m/z = 476.10 (M+H+)。
(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)メチル3−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)−プロパノアートヒドロクロリド(39a)(スキーム7)
遊離塩基38a(0.1g)の2mLジクロロメタン中溶液に 4mL 2M HCl溶液/ジエチルエーテルを加えた。この混合物を室温にて30分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をエーテルで粉砕し、そうして沈殿した固形物を濾過し、エーテルで洗浄し、空気乾燥させて、対応するヒドロクロリド39aを得た。このヒドロクロリド塩39aは、納得のゆく1H NMRスペクトルデータを示した。オフホワイトの固形物、0.03g(43%)。MS (ESI): m/z = 423.5 (M+)。
化合物39a(実施例59)に対して記載したプロトコルに従って(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)メチル3−(4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)プロパノアートヒドロクロリド(39b)(スキーム7)を化合物38bから調製した。このヒドロクロリド塩39bは、納得のゆく1H NMRスペクトルデータを示した。白色の固形物、0.4g(93%)。MS (ESI): m/z = 462.1 (M+)。
化合物39a(実施例49)に対して記載したプロトコルに従って(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)メチル4−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)ブタノアートヒドロクロリド(39c)(スキーム7)を化合物38cから調製した。このヒドロクロリド塩39cは、納得のゆく1H NMRスペクトルデータを示した。白色の固形物、0.05g(31%)。MS (ESI): m/z = 438.2 (M+H+)。
化合物39a(実施例49)に対して記載したプロトコルに従って(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)メチル4−(4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル)ブタノアート(39d )(スキーム7)を化合物38dから調製した。このヒドロクロリド塩39dは、納得のゆく1H NMRスペクトルデータを示した。白色の固形物、0.1g(93%)。MS (ESI): m/z = 476.1 (M+)。
3−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)プロピルメタンスルホナート(40)(スキーム8)
アイスバス温度にある3−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール21(0.1g、0.0004mol)及び0.1mLのトリエチルアミンの10mL無水ジクロロメタン中撹拌溶液にメタンスルホニルクロリド(0.034mL、0.00044mol)を滴下で加えた。得られた混合物をゆっくり室温まで昇温させ、そこで3h撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィーにより追跡した。この反応混合物を50mLの水で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(25mL×2)、続いてブライン(25mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥させ、蒸発させた。この残留物を、ヘキサン/酢酸エチルの0〜100%勾配を用いるシリカゲル短カラムクロマトグラフィーにより精製して、不純物を含まない化合物40を得た。無色の油状物(0.1g、76%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.65 (quintet, J = 6.4 Hz, 2H); 3.05 (s, 3H); 3.10-3.20 (broad s, 4H); 3.30-3.40 (broad s, 4H); 3.83 (s, 3H); 4.18 (t, J = 6.0 Hz, 2H); 4.38 (t, J = 6.0 Hz, 2H); 6.83-6.91 (m, 3H); 6.99-7.04 (m, 1H)。MS (ESI): m/z = 329.4 (M + H+)。
7−((3−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)プロポキシ)メチル)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(41)(スキーム8)
水素化ナトリウム(0.019g、0.0004mol)の5mL無水THF中撹拌懸濁液に アイスバス温度にある3−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)プロピルメタンスルホナート(40)(0.13g、0.0004mol)の5mL THF中溶液 、続いて7−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(37)(0.07g、0.0004mol)の5mL THF中溶液を滴下で加えた。添加が完了した後、得られた反応混合物を室温まで昇温させ、50℃で6h撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー(TLC)により追跡した。反応混合物を蒸発させ、50mL酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液(25mL)、続いてブライン(25mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、蒸発させた。ヘキサン/酢酸エチルの0〜100%勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製して、不純物を含まない化合物41を得た。無色の油状物(0.1g、62%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.88 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H); 2.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 2.59 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 2.66 (broad s, 4H); 2.84 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 3.06 (broad s, 4H); 3.83 (s, 3H); 3.98 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 4.63 (s, 2H); 6.82-6.84 (m, 2H); 6.88-6.99 (m, 4H); 7.08-7.10 (m, 2H)。MS (ESI): m/z = 410.5 (M + H+)。
4−ブロモ−3−ニトロ安息香酸(43)(スキーム9)
発煙硝酸(12.4mL、0.3mol)を0〜5℃にある濃硫酸(30.1mL、0.6mol)にゆっくり加えた。この冷却されたニトロ化用混合物を、機械式撹拌器及び添加用漏斗が装着されたビーカーに入れた。この混合物に4−ブロモトルイル酸42(40g、0.2mol)を、温度を0〜5℃に維持するような速度で少しずつ5時間かけて加えた。この反応混合物をさらなる2h室温にてさらに撹拌し、そのあと氷上に注いだ。分離した固形物を濾過し、酸がなくなるまで水で洗浄し、そのあと恒量まで空気乾燥させて、不純物を含まない化合物43を得た。白色の固形物(47.2g、96%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.85 (d, J = 12.0 Hz, 1H); 8.09 (d, J = 12.0 Hz, 1H); 8.48 (s, 1H)。13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 124.2, 132.1, 135.2, 138.0, 139.8, 159.8, 171.0。
4−(3−エトキシ−3−オキソプロパ−1−エニル)−3−ニトロ安息香酸(45)(スキーム9)
4−ブロモ−3−ニトロ安息香酸(43)(30g、0.12mol)、酢酸パラジウム(II)(1.1g、49mmol)及びトリフェニルホスフィン(1.27g、49mmol)/100mL DMFにトリエチルアミン(25.2mL、0.2mol)及びエチルアクリラート(44)(20mL、0.2mol)を加えた。この反応物を110℃で12h撹拌し、室温まで冷却させて、トルエン(150mL)が入っている分離漏斗に注ぎ入れた。この混合物を1N HCl(100mL)及び水(2×150mL)で洗浄した。この有機抽出物を濃縮して、不純物を含まない化合物45を得た。白色の固形物(29.5g、92%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H); 6.45 (d, J = 14.4 Hz, 1H); 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 8.15 (d, J = 14.4 Hz, 1H); 8.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 8.75 (s, 1H)。13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 14.5, 62.0, 125.5, 126.0, 129.0, 131.2, 134.2, 135.4, 139.0, 148.2, 165.5, 169.0。
2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−カルボン酸(22)(スキーム9)
窒素雰囲気下にある10%Pd/C(100mg)に4−(3−エトキシ−3−オキソプロパ−1−エニル)−3−ニトロ安息香酸(45)(29g、0.11mol)の75mLメタノール溶液を加え、50psi H2雰囲気に12h保持した。この反応混合物を焼結漏斗を通して濾過し、その濾液を濃縮して、不純物を含まない化合物22を得た。オフホワイトの固形物(20.9g、96%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.44 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 2.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 7.44 (s, 1H); 7.47 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H); 10.22 (broad s, 1H); 12.85 (broad s, 1H)。13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 24.8, 30.0, 115.1, 123.5, 127.8, 127.9, 129.0, 139.0, 167.5, 169.0。
インビトロ薬理結果
本発明で述べ、上記で合成した、式(I)〜(X)を含むキノリノン誘導体をインビトロ薬理アッセイにより試験し、そのドパミンD2S、セロトニン5−HT1A及びセロトニン5−HT2A受容体に対する活性を評価した。このインビトロアッセイプロトコル及び参考文献をここに述べる。
材料及び方法:
受容体源:CHO細胞中に発現させたヒト組み換え型
放射性リガンド:[3H]スピペロン(Spiperone)(20〜60Ci/mmol)
対照化合物:ハロペリドール(Haloperidol)
インキュベーション条件:
反応は、120mM NaCl、5mM KCl、5mM MgCl2、1mM EDTA含有50mM TRIS−HCl(pH7.4)中で60分間25℃で行った。反応は、グラスファイバーフィルターへの急速真空濾過により停止させた。フィルターにトラップされた放射能を測定し、対照値と比較して、クローンドパミン−D2短結合部位と試験化合物との相互作用を確定した(参考文献:Jarvis, K. R. et al. Journal of Receptor Research 1993, 13(1-4), 573-590;Gundlach, A. L. et al. Life Sciences 1984, 35, 1981-1988)。
材料及び方法:
受容体源:HEK−293細胞中に発現させたヒト組み換え型
放射性リガンド:[3H]−8−OH−DPAT(221Ci/mmol)
対照化合物:8−OH−DPAT
インキュベーション条件:
反応は、10mM MgSO4、0.5mM EDTA及び0.1%アスコルビン酸含有50mM TRIS−HCl(pH7.4)中室温で1時間行った。反応は、グラスファイバーフィルターへの急速真空濾過により停止させた。フィルターにトラップされた放射能を測定し、対照値と比較して、クローンセロトニン−5HT1A結合部位と試験化合物との相互作用を確定した(参考文献:Hoyer, D. et al. Eur. Journal Pharmacol. 1985, 118, 13-23;Schoeffter, P. and Hoyer, D. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmac. 1989, 340, 135-138)。
材料及び方法:
受容体源:ヒト皮質
放射性リガンド:[3H]−ケタンセリン(Ketanserin)(60〜90Ci/mmol)
対照化合物:ケタンセリン(Ketanserin)
インキュベーション条件:
反応は、50mM TRIS−HCl(pH7.6)中室温で90分間行った。反応は、グラスファイバーフィルターへの急速真空濾過により停止させた。フィルターにトラップされた放射能を測定し、対照値と比較して、セロトニン−5HT2A結合部位と試験化合物との相互作用を確定した(参考文献:Leysen, J. E. et al. Mol. Pharmacol. 1982, 21, 301-314;Martin, G. R. and Humphrey, P. P. A. Neuropharmacol. 1994, 33(3/4), 261-273)。
Claims (38)
- 構造式(I):
「A」は、−O−(CH2)n−、−S−(CH2)n−、−S(O)(O)−(CH2)n−、−NH−(CH2)n−、−CH2−O−(CH2)n−、−(CH2)n−O−CH2−CH2−、−CH2−S−(CH2)n−、−(CH2)n−S−CH2−CH2−、−CH2−S(O)(O)−(CH2)n−、−(CH2)n−S(O)(O)−CH2−CH2−、−O−C(O)−(CH2)n−、−S−C(O)−(CH2)n−、−NH−C(O)−(CH2)n−、−CH2−C(O)−O−(CH2)n−、−CH2−C(O)−NH−(CH2)n−、−CH2−C(O)−S−(CH2)n−、−(CH2)n−C(O)−O−CH2−CH2−、−(CH2)n−C(O)−NH−CH2−CH2−、−(CH2)n−C(O)−S−CH2−CH2−、−CH2−O−C(O)−(CH2)n−、−CH2−NH−C(O)−(CH2)n−、−CH2−S−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)n−O−C(O)−CH2−CH2−、−(CH2)n−NH−C(O)−CH2−CH2−、又は−(CH2)n−S−C(O)−CH2−CH2−であり、nは、1〜7の整数であり;
R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、アシルアルキルオキシカルボニル、アシルオキシアルキルオキシカルボニル、アシルアルキルオキシカルボニルアミノ、アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニルアルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバマート、カルボナート、シアノ、ハロ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、ホスファート、ホスホナート、スルファート、スルホナート、及びスルホンアミドからなる群から独立に選択され、R4及びR5は、場合により同じ炭素上に存在していることがあり、R4及びR5は、一緒になって、場合によりヘテロ原子を含有している5又は6員置換もしくは非置換の環を場合により形成していることもある]
を含む化合物であって、ソフト部分構造を含む化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。 - ソフト部分構造が、アミド、エステル、カルボナート、ホスファート、スルファート、又はカルバマートである、請求項1に記載の化合物。
- ソフト部分構造が、さらにスペーサーを含む、請求項2に記載の化合物。
- スペーサーが、O、S、アルキル、置換されたアルキル、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アミノ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルである、請求項3に記載の化合物。
- スペーサーがアルキル又は置換されたアルキルである、請求項4に記載の化合物。
- 構造式(II):
Xは、O、S、NH又はNR8であり;
SPは、スペーサーであり;
「A」は、−O−(CH2)n−、−S−(CH2)n−、−S(O)(O)−(CH2)n−、−NH−(CH2)n−、−CH2−O−(CH2)n−、−(CH2)n−O−CH2−CH2−、−CH2−S−(CH2)n−、−(CH2)n−S−CH2−CH2−、−CH2−S(O)(O)−(CH2)n−、−(CH2)n−S(O)(O)−CH2−CH2−、−O−C(O)−(CH2)n−、−S−C(O)−(CH2)n−、−NH−C(O)−(CH2)n−、−CH2−C(O)−O−(CH2)n−、−CH2−C(O)−NH−(CH2)n−、−CH2−C(O)−S−(CH2)n−、−(CH2)n−C(O)−O−CH2−CH2−、−(CH2)n−C(O)−NH−CH2−CH2−、−(CH2)n−C(O)−S−CH2−CH2−、−CH2−O−C(O)−(CH2)n−、−CH2−NH−C(O)−(CH2)n−、−CH2−S−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)n−O−C(O)−CH2−CH2−、−(CH2)n−NH−C(O)−CH2−CH2−、又は−(CH2)n−S−C(O)−CH2−CH2−であり、nは、1〜7の整数であり;
R2、R3、R4、R5及びR6は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、アシルアルキルオキシカルボニル、アシルオキシアルキルオキシカルボニル、アシルアルキルオキシカルボニルアミノ、アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニルアルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバマート、カルボナート、シアノ、ハロ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、ホスファート、ホスホナート、スルファート、スルホナート、及びスルホンアミドからなる群から独立に選択され、R4及びR5は、場合により同じ炭素上に存在していることがあり、R4及びR5は、一緒になって、場合によりヘテロ原子を含有している5又は6員置換もしくは非置換の環を場合により形成していることもあり;
R7は、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、又は置換されたヘテロアリールアルキルであり;そして
R8は、アルキル、置換されたアルキルであって、R7及びR8は、一緒になって、場合によりヘテロ原子を含有している5又は6員置換もしくは非置換の環を形成しており、又はR7及びR8は、一緒になって、5又は6員置換もしくは非置換のラクトン又はラクタムを形成している]
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。 - スペーサーが、O、S、アルキル、置換されたアルキル、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アミノ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルである、請求項6に記載の化合物。
- スペーサーが、アルキル又は置換されたアルキルである、請求項7に記載の化合物。
- R4及びR5が、5又は6員置換もしくは非置換の環を形成している、請求項6に記載の化合物。
- 環が、O、N、又はSからなる群から選択されるヘテロ原子を含む、請求項9に記載の化合物。
- 環が、置換基で置換されている、請求項9に記載の化合物。
- 置換基が、アルキル、置換されたアルキル、ハロ、ヒドロキシル、又はカルボニルである、請求項11に記載の化合物。
- R7及びR8が、5又は6員置換もしくは非置換の環を形成している、請求項6に記載の化合物。
- 環が、O、N、又はSからなる群から選択されるヘテロ原子を含む、請求項13に記載の化合物。
- 環が、置換基で置換されている、請求項13に記載の化合物。
- 置換基が、アルキル、置換されたアルキル、ハロ、ヒドロキシル、又はカルボニルである、請求項15に記載の化合物。
- R7及びR8が、5又は6員置換もしくは非置換のラクトン又はラクタムを形成している、請求項6に記載の化合物。
- ラクトン又はラクタムが、置換基で置換されている、請求項17に記載の化合物。
- 置換基が、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、又はカルボニルである、請求項18に記載の化合物。
- 構造式(III):
Xは、O、S、NH又はNR8であり;
SPは、スペーサーであり;
「A」は、−O−(CH2)n−、−S−(CH2)n−、−S(O)(O)−(CH2)n−、−NH−(CH2)n−、−CH2−O−(CH2)n−、−(CH2)n−O−CH2−CH2−、−CH2−S−(CH2)n−、−(CH2)n−S−CH2−CH2−、−CH2−S(O)(O)−(CH2)n−、−(CH2)n−S(O)(O)−CH2−CH2−、−O−C(O)−(CH2)n−、−S−C(O)−(CH2)n−、−NH−C(O)−(CH2)n−、−CH2−C(O)−O−(CH2)n−、−CH2−C(O)−NH−(CH2)n−、−CH2−C(O)−S−(CH2)n−、−(CH2)n−C(O)−O−CH2−CH2−、−(CH2)n−C(O)−NH−CH2−CH2−、−(CH2)n−C(O)−S−CH2−CH2−、−CH2−O−C(O)−(CH2)n−、−CH2−NH−C(O)−(CH2)n−、−CH2−S−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)n−O−C(O)−CH2−CH2−、−(CH2)n−NH−C(O)−CH2−CH2−、又は−(CH2)n−S−C(O)−CH2−CH2−であり、nは、1〜7の整数であり;
R1、R3、R4、R5及びR6は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、アシルアルキルオキシカルボニル、アシルオキシアルキルオキシカルボニル、アシルアルキルオキシカルボニルアミノ、アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニルアルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバマート、カルボナート、シアノ、ハロ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、ホスファート、ホスホナート、スルファート、スルホナート、及びスルホンアミドからなる群から独立に選択され、R4及びR5は、場合により同じ炭素上に存在していることがあり、R4及びR5は、場合によりヘテロ原子を含有している5又は6員置換もしくは非置換の環を場合により形成していることもあり;
R7は、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、又は置換されたヘテロアリールアルキルであり;そして
R8は、アルキル、置換されたアルキルであって、R7及びR8は、一緒になって、場合によりヘテロ原子を含有している5又は6員置換もしくは非置換の環を形成している、又はR7及びR8は、一緒になって、5又は6員置換もしくは非置換のラクトン又はラクタムを形成している]
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。 - 構造式(IV):
Xは、O、S、NH又はNR8であることがあり;
SPは、スペーサーであり;
「A」は、−O−(CH2)n−、−S−(CH2)n−、−S(O)(O)−(CH2)n−、−NH−(CH2)n−、−CH2−O−(CH2)n−、−(CH2)n−O−CH2−CH2−、−CH2−S−(CH2)n−、−(CH2)n−S−CH2−CH2−、−CH2−S(O)(O)−(CH2)n−、−(CH2)n−S(O)(O)−CH2−CH2−、−O−C(O)−(CH2)n−、−S−C(O)−(CH2)n−、−NH−C(O)−(CH2)n−、−CH2−C(O)−O−(CH2)n−、−CH2−C(O)−NH−(CH2)n−、−CH2−C(O)−S−(CH2)n−、−(CH2)n−C(O)−O−CH2−CH2−、−(CH2)n−C(O)−NH−CH2−CH2−、−(CH2)n−C(O)−S−CH2−CH2−、−CH2−O−C(O)−(CH2)n−、−CH2−NH−C(O)−(CH2)n−、−CH2−S−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)n−O−C(O)−CH2−CH2−、(CH2)n−NH−C(O)−CH2−CH2−、又は−(CH2)n−S−C(O)−CH2−CH2−であり、nは、1〜7の整数であり;
R1、R2、R4、R5、及びR6は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、アシルアルキルオキシカルボニル、アシルオキシアルキルオキシカルボニル、アシルアルキルオキシカルボニルアミノ、アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニルアルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバマート、カルボナート、シアノ、ハロ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、ホスファート、ホスホナート、スルファート、スルホナート、及びスルホンアミドからなる群から独立に選択され、R4及びR5は、場合により同じ炭素上に存在していることがあり、R4及びR5は、一緒になって、場合によりヘテロ原子を含有している5又は6員置換もしくは非置換の環を場合により形成していることもあり;
R7は、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、又は置換されたヘテロアリールアルキルであり;そして
R8は、アルキル、置換されたアルキルであるように選択され、R7及びR8は、一緒になって、場合によりヘテロ原子を含有している5又は6員置換もしくは非置換の環を形成している、又はR7及びR8は、一緒になって、5又は6員置換もしくは非置換のラクトン又はラクタムを形成している]
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。 - 構造式(V):
Xは、O、S、NH又はNR8であり;
SPは、スペーサーであり;
「A」は、−O−(CH2)n−、−S−(CH2)n−、−S(O)(O)−(CH2)n−、−NH−(CH2)n−、−CH2−O−(CH2)n−、−(CH2)n−O−CH2−CH2−、−CH2−S−(CH2)n−、−(CH2)n−S−CH2−CH2−、−CH2−S(O)(O)−(CH2)n−、−(CH2)n−S(O)(O)−CH2−CH2−、−O−C(O)−(CH2)n−、−S−C(O)−(CH2)n−、−NH−C(O)−(CH2)n−、−CH2−C(O)−O−(CH2)n−、−CH2−C(O)−NH−(CH2)n−、−CH2−C(O)−S−(CH2)n−、−(CH2)n−C(O)−O−CH2−CH2−、−(CH2)n−C(O)−NH−CH2−CH2−、−(CH2)n−C(O)−S−CH2−CH2−、−CH2−O−C(O)−(CH2)n−、−CH2−NH−C(O)−(CH2)n−−、−CH2−S−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)n−O−C(O)−CH2−CH2−、(CH2)n−NH−C(O)−CH2−CH2−、又は(CH2)n−S−C(O)−CH2−CH2−であり、nは、1〜7の整数であり;
R1、R2、R3、R5及びR6は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、アシルアルキルオキシカルボニル、アシルオキシアルキルオキシカルボニル、アシルアルキルオキシカルボニルアミノ、アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニルアルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバマート、カルボナート、シアノ、ハロ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、ホスファート、ホスホナート、スルファート、スルホナート、及びスルホンアミドからなる群から独立に選択され;
R7は、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキルであり;そして
R8は、アルキル、置換されたアルキルであって、R7及びR8は、一緒になって、場合によりヘテロ原子を含有している5又は6員置換もしくは非置換の環を形成している、又はR7及びR8は、一緒になって、5又は6員置換もしくは非置換のラクトン又はラクタムを形成している]
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。 - 構造式(VI):
Xは、O、S、NH又はNR8であり;
SPは、スペーサーであり;
「A」は、−O−(CH2)n−、−S−(CH2)n−、−S(O)(O)−(CH2)n−、−NH−(CH2)n−、−CH2−O−(CH2)n−、−(CH2)n−O−CH2−CH2−、−CH2−S−(CH2)n−、−(CH2)n−S−CH2−CH2−、−CH2−S(O)(O)−(CH2)n−、−(CH2)n−S(O)(O)−CH2−CH2−、−O−C(O)−(CH2)n−、−S−C(O)−(CH2)n−、−NH−C(O)−(CH2)n−、−CH2−C(O)−O−(CH2)n−、−CH2−C(O)−NH−(CH2)n−、−CH2−C(O)−S−(CH2)n−、−(CH2)n−C(O)−O−CH2−CH2−、−(CH2)n−C(O)−NH−CH2−CH2−、−(CH2)n−C(O)−S−CH2−CH2−、−CH2−O−C(O)−(CH2)n−、−CH2−NH−C(O)−(CH2)n−、−CH2−S−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)n−O−C(O)−CH2−CH2−、−(CH2)n−NH−C(O)−CH2−CH2−、又は(CH2)n−S−C(O)−CH2−CH2−であり、nは、1〜7の整数であり;
R1、R2、R3、R4及びR5は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、アシルアルキルオキシカルボニル、アシルオキシアルキルオキシカルボニル、アシルアルキルオキシカルボニルアミノ、アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニルアルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバマート、カルボナート、シアノ、ハロ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、ホスファート、ホスホナート、スルファート、スルホナート、及びスルホンアミドからなる群から独立に選択され、R4及びR5は、場合により同じ炭素上に存在していることがあり、R4及びR5は、一緒になって、場合によりヘテロ原子を含有している5又は6員置換もしくは非置換の環を場合により形成していることもあり;
R7は、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキルであるように選択され;そして
R8は、アルキル、置換されたアルキルであって、R7及びR8は、一緒になって、場合によりヘテロ原子を含有している5又は6員置換もしくは非置換の環を形成している、又はR7及びR8は、一緒になって、5又は6員置換もしくは非置換のラクトン又はラクタムを形成している]
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。 - 構造式(VII):
SPは、スペーサーであり;
「A」は、−O−(CH2)n−、−S−(CH2)n−、−S(O)(O)−(CH2)n−、−NH−(CH2)n−、−CH2−O−(CH2)n−、−(CH2)n−O−CH2−CH2−、−CH2−S−(CH2)n−、−(CH2)n−S−CH2−CH2−、−CH2−S(O)(O)−(CH2)n−、−(CH2)n−S(O)(O)−CH2−CH2−、−O−C(O)−(CH2)n−、−S−C(O)−(CH2)n−、−NH−C(O)−(CH2)n−、−CH2−C(O)−O−(CH2)n−、−CH2−C(O)−NH−(CH2)n−、−CH2−C(O)−S−(CH2)n−、−(CH2)n−C(O)−O−CH2−CH2−、−(CH2)n−C(O)−NH−CH2−CH2−、−(CH2)n−C(O)−S−CH2−CH2−、−CH2−O−C(O)−(CH2)n−、−CH2−NH−C(O)−(CH2)n−、−CH2−S−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)n−O−C(O)−CH2−CH2−、−(CH2)n−NH−C(O)−CH2−CH2−、又は−(CH2)n−S−C(O)−CH2−CH2−であり、nは、1〜7の整数であり;そして
R2、R3、R4、R5及びR6は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、アシルアルキルオキシカルボニル、アシルオキシアルキルオキシカルボニル、アシルアルキルオキシカルボニルアミノ、アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニルアルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバマート、カルボナート、シアノ、ハロ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、ホスファート、ホスホナート、スルファート、スルホナート、及びスルホンアミドからなる群から独立に選択され、R4及びR5は、場合により同じ炭素上に存在していることがあり、R4及びR5は、一緒になって、場合によりヘテロ原子を含有している5又は6員置換もしくは非置換の環を場合により形成していることもある]
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。 - 構造式(VIII):
SPは、スペーサーであり;
「A」は、−O−(CH2)n−、−S−(CH2)n−、−S(O)(O)−(CH2)n−、−NH−(CH2)n−、−CH2−O−(CH2)n−、−(CH2)n−O−CH2−CH2−、−CH2−S−(CH2)n−、−(CH2)n−S−CH2−CH2−、−CH2−S(O)(O)−(CH2)n−、−(CH2)n−S(O)(O)−CH2−CH2−、−O−C(O)−(CH2)n−、−S−C(O)−(CH2)n−、−NH−C(O)−(CH2)n−、−CH2−C(O)−O−(CH2)n−、−CH2−C(O)−NH−(CH2)n−、−CH2−C(O)−S−(CH2)n−、−(CH2)n−C(O)−O−CH2−CH2−、−(CH2)n−C(O)−NH−CH2−CH2−、−(CH2)n−C(O)−S−CH2−CH2−、−CH2−O−C(O)−(CH2)n−、−CH2−NH−C(O)−(CH2)n−、−CH2−S−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)n−O−C(O)−CH2−CH2−、−(CH2)n−NH−C(O)−CH2−CH2−、又は−(CH2)n−S−C(O)−CH2−CH2−であり、nは、1〜7の整数であり;そして
R1、R3、R4、R5及びR6は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、アシルアルキルオキシカルボニル、アシルオキシアルキルオキシカルボニル、アシルアルキルオキシカルボニルアミノ、アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニルアルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバマート、カルボナート、シアノ、ハロ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、ホスファート、ホスホナート、スルファート、スルホナート、及びスルホンアミドからなる群から独立に選択され、R4及びR5は、場合により同じ炭素上に存在していることがあり、R4及びR5は、一緒になって、場合によりヘテロ原子を含有している5又は6員置換もしくは非置換の環を場合により形成していることもある]
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。 - 構造式(IX):
Xは、O、S、NH又はNR8であり;
SPは、スペーサーであり;
「A」は、−O−(CH2)n−、−S−(CH2)n−、−S(O)(O)−(CH2)n−、−NH−(CH2)n−、−CH2−O−(CH2)n−、−(CH2)n−O−CH2−CH2−、−CH2−S−(CH2)n−、−(CH2)n−S−CH2−CH2−、−CH2−S(O)(O)−(CH2)n−、−(CH2)n−S(O)(O)−CH2−CH2−、−O−C(O)−(CH2)n−、−S−C(O)−(CH2)n−、−NH−C(O)−(CH2)n−、−CH2−C(O)−O−(CH2)n−、−CH2−C(O)−NH−(CH2)n−、−CH2−C(O)−S−(CH2)n−、−(CH2)n−C(O)−O−CH2−CH2−、−(CH2)n−C(O)−NH−CH2−CH2−、−(CH2)n−C(O)−S−CH2−CH2−、−CH2−O−C(O)−(CH2)n−、−CH2−NH−C(O)−(CH2)n−、−CH2−S−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)n−O−C(O)−CH2−CH2−、(CH2)n−NH−C(O)−CH2−CH2−、又は−(CH2)n−S−C(O)−CH2−CH2−であり、nは、1〜7の整数であり;そして
R1、R2、R3、R5及びR6は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、アシルアルキルオキシカルボニル、アシルオキシアルキルオキシカルボニル、アシルアルキルオキシカルボニルアミノ、アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニルアルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバマート、カルボナート、シアノ、ハロ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、ホスファート、ホスホナート、スルファート、スルホナート、及びスルホンアミドからなる群から独立に選択され、R4及びR5は、場合により同じ炭素上に存在していることがあり、R4及びR5は、一緒になって、場合によりヘテロ原子を含有している5又は6員置換もしくは非置換の環を場合により形成していることもある]
化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。 - 構造式(X):
SPは、スペーサーであり;
「A」は、−O−(CH2)n−、−S−(CH2)n−、−S(O)(O)−(CH2)n−、−NH−(CH2)n−、−CH2−O−(CH2)n−、−(CH2)n−O−CH2−CH2−、−CH2−S−(CH2)n−、−(CH2)n−S−CH2−CH2−、−CH2−S(O)(O)−(CH2)n−、−(CH2)n−S(O)(O)−CH2−CH2−、−O−C(O)−(CH2)n−、−S−C(O)−(CH2)n−、−NH−C(O)−(CH2)n−、−CH2−C(O)−O−(CH2)n−、−CH2−C(O)−NH−(CH2)n−、−CH2−C(O)−S−(CH2)n−、−(CH2)n−C(O)−O−CH2−CH2−、−(CH2)n−C(O)−NH−CH2−CH2−、−(CH2)n−C(O)−S−CH2−CH2−、−CH2−O−C(O)−(CH2)n−、−CH2−NH−C(O)−(CH2)n−、−CH2−S−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)n−O−C(O)−CH2−CH2−、(CH2)n−NH−C(O)−CH2−CH2−、又は−(CH2)n−S−C(O)−CH2−CH2−であり、nは、1〜7の整数であり;そして
R1、R2、R3、R4及びR5は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、アシルアルキルオキシカルボニル、アシルオキシアルキルオキシカルボニル、アシルアルキルオキシカルボニルアミノ、アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニルアルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバマート、カルボナート、シアノ、ハロ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、ホスファート、ホスホナート、スルファート、スルホナート、及びスルホンアミドからなる群から独立に選択され、R4及びR5は、場合により同じ炭素上に存在していることがあり、R4及びR5は、一緒になって、場合によりヘテロ原子を含有している5又は6員置換もしくは非置換の環を場合により形成していることもある]
を含む化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。 - 化合物が、
(a)ドパミンD2受容体に対して親和性を有している;
(b)セロトニン5−HT1A受容体に対して親和性を有している;
(c)セロトニン5−HT2A受容体に対して親和性を有している;
(d)加水分解酵素によって非酸化的に開裂され得る少なくとも1つの加水分解可能結合を有している;
(e)非酸化的代謝経路から生じる一次代謝産物を有している;
(f)血漿中親薬物の通常治療濃度では無視できる程度のHERG(ヒトエーテルアゴーゴー関連遺伝子)カリウムチャネルにおける阻害活性を有する一次代謝産物を有している;
(g)他の薬物と共投与された場合に代謝性薬物−薬物相互作用(DDI)の発生がない又は減少している;
(h)単独で投与された場合に肝機能検査(LFT)値を実質的に上昇させない;又は
(i)経口バイオアベイラビリティを有している;
ことによって特徴付けられる、請求項1〜23のいずれかに記載の化合物。 - 患者の治療方法であって、
式(II):
Xは、O、S、NH又はNR8であり;
SPは、スペーサーであり;
「A」は、−O−(CH2)n−、−S−(CH2)n−、−S(O)(O)−(CH2)n−、−NH−(CH2)n−、−CH2−O−(CH2)n−、−(CH2)n−O−CH2−CH2−、−CH2−S−(CH2)n−、−(CH2)n−S−CH2−CH2−、−CH2−S(O)(O)−(CH2)n−、−(CH2)n−S(O)(O)−CH2−CH2−、−O−C(O)−(CH2)n−、−S−C(O)−(CH2)n−、−NH−C(O)−(CH2)n−、−CH2−C(O)−O−(CH2)n−、−CH2−C(O)−NH−(CH2)n−、−CH2−C(O)−S−(CH2)n−、−(CH2)n−C(O)−O−CH2−CH2−、−(CH2)n−C(O)−NH−CH2−CH2−、−(CH2)n−C(O)−S−CH2−CH2−、−CH2−O−C(O)−(CH2)n−、−CH2−NH−C(O)−(CH2)n−、−CH2−S−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)n−O−C(O)−CH2−CH2−、−(CH2)n−NH−C(O)−CH2−CH2−、又は−(CH2)n−S−C(O)−CH2−CH2−であり、nは、1〜7の整数であり;
R2、R3、R4、R5及びR6は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、アシルアルキルオキシカルボニル、アシルオキシアルキルオキシカルボニル、アシルアルキルオキシカルボニルアミノ、アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニルアルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバマート、カルボナート、シアノ、ハロ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、ホスファート、ホスホナート、スルファート、スルホナート、及びスルホンアミドからなる群から独立に選択され、R4及びR5は、場合により同じ炭素上に存在していることがあり、R4及びR5は、一緒になって、場合によりヘテロ原子を含有している5又は6員置換もしくは非置換の環を場合により形成していることもあり;
R7は、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、又は置換されたヘテロアリールアルキルであり;
R8は、アルキル、置換されたアルキルであるか、R7及びR8が一緒になって、場合によりヘテロ原子を含有している5又は6員置換もしくは非置換の環を形成しているか、又はR7及びR8が一緒になって、5又は6員置換もしくは非置換のラクトン又はラクタムを形成している]
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と、
薬学的に許容される賦形剤と
を含む医薬組成物を患者に投与することを含む方法。 - スペーサーが、O、S、アルキル、置換されたアルキル、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アミノ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルである、請求項29に記載の方法。
- R4及びR5が、5又は6員置換もしくは非置換の環を形成している、請求項29に記載の方法。
- R7及びR8が、5又は6員置換もしくは非置換の環を形成している、請求項29に記載の方法。
- 賦形剤が、経口、経粘膜、経直腸、非経口、経皮、又は皮下投与用のものである、請求項29に記載の方法。
- 疾患が、精神病、統合失調症、急性躁病、双極性障害、自閉性障害、又は鬱病である、請求項29に記載の方法。
- 疾患が、統合失調症である、請求項34に記載の方法。
- 疾患が、双極性障害である、請求項34に記載の方法。
- 疾患が、鬱病である、請求項34に記載の方法。
- 疾患が、急性躁病である、請求項34に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US93926207P | 2007-05-21 | 2007-05-21 | |
US60/939,262 | 2007-05-21 | ||
PCT/US2008/064433 WO2008144764A1 (en) | 2007-05-21 | 2008-05-21 | Compositions, synthesis, and methods of using quinolinone based atypical antipsychotic agents |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010528042A true JP2010528042A (ja) | 2010-08-19 |
JP5466147B2 JP5466147B2 (ja) | 2014-04-09 |
Family
ID=40072982
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010509539A Expired - Fee Related JP5466147B2 (ja) | 2007-05-21 | 2008-05-21 | キノリノン系非定型抗精神病薬剤の組成物、合成、及び使用方法 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8247420B2 (ja) |
EP (1) | EP2162135A4 (ja) |
JP (1) | JP5466147B2 (ja) |
CN (1) | CN101754761B (ja) |
AU (1) | AU2008254585B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0811844A2 (ja) |
CA (1) | CA2688784A1 (ja) |
IL (1) | IL202003A (ja) |
MX (1) | MX2009012506A (ja) |
NZ (1) | NZ582124A (ja) |
RU (1) | RU2497819C2 (ja) |
WO (1) | WO2008144764A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200908753B (ja) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8575185B2 (en) * | 2009-02-26 | 2013-11-05 | Reviva Pharmaceuticals, Inc. | Compositions, synthesis, and methods of utilizing quinazolinedione derivatives |
LT2445502T (lt) | 2009-06-25 | 2017-09-25 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Heterocikliniai junginiai, skirti neurologinių ir fiziologinių susirgimų gydymui |
PL395469A1 (pl) | 2011-06-29 | 2013-01-07 | Adamed Spólka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia | Pochodne indoloamin do leczenia chorób osrodkowego ukladu nerwowego |
JP6787926B2 (ja) | 2015-01-12 | 2020-11-18 | レビバ ファーマシューティカルズ,インコーポレイティド | 肺高血圧症の治療方法 |
CN106749219A (zh) * | 2015-11-20 | 2017-05-31 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 一种内酰胺类衍生物及其应用 |
RU2667954C2 (ru) * | 2016-03-04 | 2018-09-25 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валентек" | Фармацевтическая композиция для лечения функциональных психических расстройств |
KR102444803B1 (ko) * | 2017-05-04 | 2022-09-19 | 익스시바 게엠베하 | 신규 조성물, 조합 및 그의 방법을 갖는 표적 약물 구제 |
US20200138827A1 (en) * | 2017-06-22 | 2020-05-07 | Curadev Pharma Limited | Small molecule modulators of human sting |
UA125730C2 (uk) | 2017-06-22 | 2022-05-25 | Курадев Фарма Лімітед | Низькомолекулярні модулятори sting людини |
EP3761983A1 (en) | 2018-03-05 | 2021-01-13 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Aripiprazole dosing strategy |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2017701A (en) * | 1978-03-30 | 1979-10-10 | Otsuka Pharma Co Ltd | Carbostyril derivatives |
JPS5649364A (en) * | 1979-09-28 | 1981-05-02 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Carbostyril derivative |
JPS5649361A (en) * | 1979-09-28 | 1981-05-02 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Carbostyril derivative |
US4746661A (en) * | 1984-11-22 | 1988-05-24 | Hoechst Aktiengesellschaft | Phenylpiperazine propyloxyquinolinones and methods for sedating and inhibiting aggression in livestock therewith |
JPH02191256A (ja) * | 1988-10-31 | 1990-07-27 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | カルボスチリル誘導体及び該誘導体を含有する精神分裂病治療剤 |
JP2006503106A (ja) * | 2002-09-17 | 2006-01-26 | ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー | 統合失調症を処置するためのヘテロ環式置換ピペラジン |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3845770A (en) * | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
US3916899A (en) * | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
DE3815221C2 (de) * | 1988-05-04 | 1995-06-29 | Gradinger F Hermes Pharma | Verwendung einer Retinol- und/oder Retinsäureester enthaltenden pharmazeutischen Zubereitung zur Inhalation zur Einwirkung auf die Schleimhäute des Tracheo-Bronchialtraktes einschließlich der Lungenalveolen |
US5006528A (en) * | 1988-10-31 | 1991-04-09 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives |
US5698155A (en) * | 1991-05-31 | 1997-12-16 | Gs Technologies, Inc. | Method for the manufacture of pharmaceutical cellulose capsules |
US5776959A (en) * | 1995-06-05 | 1998-07-07 | Washington University | Anticonvulsant and anxiolytic lactam and thiolactam derivatives |
EP0900792B1 (en) * | 1997-09-02 | 2003-10-29 | Duphar International Research B.V | Piperazine and piperidine derivatives as 5-HT1A and dopamine D2-receptor (ant)agonists |
WO2000030648A1 (en) * | 1998-11-23 | 2000-06-02 | Sepracor Inc. | 2-hydroxymethylolanzapine compositions and methods |
US6432985B2 (en) * | 2000-04-25 | 2002-08-13 | Hoffmann-La Roche Inc. | Neuroprotective substituted piperidine compounds with activity as NMDA NR2B subtype selective antagonists |
US6521623B1 (en) * | 2000-09-19 | 2003-02-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | N,N'-disubstituted benzimidazolone derivatives with affinity at the serotonin and dopamine receptors |
SE0200301D0 (sv) | 2002-02-01 | 2002-02-01 | Axon Biochemicals Bv | Thio-carbostyril derivative |
US7517517B2 (en) * | 2002-03-29 | 2009-04-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Radiolabelled quinoline and quinolinone derivatives and their use as metabotropic glutamate receptor ligands |
TWI312781B (en) * | 2002-04-25 | 2009-08-01 | [1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinoline derivatives as antipsychotic and antiobesity agents | |
UA77526C2 (en) * | 2002-06-07 | 2006-12-15 | Sanofi Aventis | Substituted derivatives of 1-piperazineacylpiperidine, a method for the preparation thereof and their use in therapy |
DE60302139T3 (de) | 2003-01-09 | 2011-02-24 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Verfahren zur herstellung von aripiprazole |
TWI289141B (en) * | 2003-03-11 | 2007-11-01 | Hoffmann La Roche F. Ag. | Quinolinone derivatives and uses thereof |
CA2428237C (en) | 2003-05-08 | 2010-07-20 | Delmar Chemicals Inc. | Process for the preparation of carbostyril derivatives |
MXPA05012538A (es) * | 2003-05-23 | 2006-02-22 | Otsuka Pharma Co Ltd | Derivados de carbostirilo y estabilizantes del estado de animo para trastornos del mismo. |
US7160888B2 (en) * | 2003-08-22 | 2007-01-09 | Warner Lambert Company Llc | [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia |
WO2006030446A1 (en) | 2004-09-13 | 2006-03-23 | Matrix Laboratories Ltd | Process for the preparation of polymorphs, solvates of aripiprazole using aripiprazole acid salts |
ATE396178T1 (de) | 2004-10-08 | 2008-06-15 | Suven Life Sciences Ltd | Verfahren zur herstellung von aripiprazol, und entsprechende zwischenprodukte und deren herstellung |
-
2008
- 2008-05-21 AU AU2008254585A patent/AU2008254585B2/en not_active Ceased
- 2008-05-21 CA CA2688784A patent/CA2688784A1/en not_active Abandoned
- 2008-05-21 MX MX2009012506A patent/MX2009012506A/es active IP Right Grant
- 2008-05-21 BR BRPI0811844-2A2A patent/BRPI0811844A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-05-21 US US12/124,985 patent/US8247420B2/en active Active
- 2008-05-21 CN CN200880025022.6A patent/CN101754761B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-05-21 JP JP2010509539A patent/JP5466147B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-05-21 WO PCT/US2008/064433 patent/WO2008144764A1/en active Application Filing
- 2008-05-21 RU RU2009147268/04A patent/RU2497819C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-05-21 NZ NZ582124A patent/NZ582124A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-05-21 EP EP20080756096 patent/EP2162135A4/en not_active Withdrawn
-
2009
- 2009-01-01 ZA ZA200908753A patent/ZA200908753B/xx unknown
- 2009-11-09 IL IL202003A patent/IL202003A/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2017701A (en) * | 1978-03-30 | 1979-10-10 | Otsuka Pharma Co Ltd | Carbostyril derivatives |
JPS5649364A (en) * | 1979-09-28 | 1981-05-02 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Carbostyril derivative |
JPS5649361A (en) * | 1979-09-28 | 1981-05-02 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Carbostyril derivative |
US4746661A (en) * | 1984-11-22 | 1988-05-24 | Hoechst Aktiengesellschaft | Phenylpiperazine propyloxyquinolinones and methods for sedating and inhibiting aggression in livestock therewith |
JPH02191256A (ja) * | 1988-10-31 | 1990-07-27 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | カルボスチリル誘導体及び該誘導体を含有する精神分裂病治療剤 |
JP2006503106A (ja) * | 2002-09-17 | 2006-01-26 | ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー | 統合失調症を処置するためのヘテロ環式置換ピペラジン |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN101754761A (zh) | 2010-06-23 |
EP2162135A1 (en) | 2010-03-17 |
MX2009012506A (es) | 2009-12-09 |
IL202003A (en) | 2013-11-28 |
ZA200908753B (en) | 2010-07-28 |
US8247420B2 (en) | 2012-08-21 |
WO2008144764A1 (en) | 2008-11-27 |
RU2009147268A (ru) | 2011-06-27 |
JP5466147B2 (ja) | 2014-04-09 |
CA2688784A1 (en) | 2008-11-27 |
AU2008254585A1 (en) | 2008-11-27 |
RU2497819C2 (ru) | 2013-11-10 |
BRPI0811844A2 (pt) | 2014-11-18 |
EP2162135A4 (en) | 2012-02-22 |
AU2008254585B2 (en) | 2013-09-26 |
CN101754761B (zh) | 2014-06-18 |
IL202003A0 (en) | 2010-06-16 |
NZ582124A (en) | 2012-07-27 |
US20080293736A1 (en) | 2008-11-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5466147B2 (ja) | キノリノン系非定型抗精神病薬剤の組成物、合成、及び使用方法 | |
JP5337259B2 (ja) | アリールピペラジン誘導体の組成物、合成および利用方法 | |
JP2018188482A (ja) | ヘモグロビンの修飾のための化合物及びその使用 | |
RU2478619C2 (ru) | Композиции, синтез и способы применения ингибиторов холинэстеразы на основе инданона | |
EP2096109A1 (en) | Carboxylic acid derivative | |
US8207163B2 (en) | Compositions, synthesis, and methods of using piperazine based antipsychotic agents | |
WO2013192610A2 (en) | Pro-drugs of riluzole and their method of use for the treatment of amyotrophic lateral sclerosis |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20110426 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130514 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20130516 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130809 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130903 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20131202 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140107 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140123 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |