JP2010525822A - 新規に進行中の心不全における個人のリスク評価のためのトランスクリプトームのバイオマーカー - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
トランスクリプトームのバイオマーカーは、生体分子を含み、かつ、心疾患及びその関連疾患の予後の結果の予測を可能にする。前記予後を判断し、新規薬剤標的を同定するための方法が提供される。
本発明は、心不全、心疾患、心筋炎その他の心臓病のための非常に高感度の予後のバイオマーカーとして機能する分子的特徴を含む。
本発明に応じて本明細書で用いられるところの以下の用語は、別に明示される場合を除いて以下の意味で定義される。
好ましい実施態様では、心不全の予後の結果のためのバイオマーカーは、232669_at (低酸素誘導因子3、アルファサブユニット)、214951_at (電解質運搬体(solute carrier)ファミリー26、メンバー10)、243482_at (上皮増殖因子受容体経路基質15−様1)、226210_s_at (母性発現遺伝子(maternally expressed)3)、232159_at (上皮増殖因子受容体経路基質15−様1)、233026_s_at (PDZドメイン含有(PDZ domain containing))、211996_s_at (KIAA0220−様タンパク質の仮想遺伝子LOC 283846)、243774_at (ムチン20、細胞表面関連)、242551_at (染色体18オープンリーディングフレーム)、244548_at (Rho GTPアーゼ活性化タンパク質26)、244208_at (チェックポイント抑制因子1)、239984_at (ナトリウムチャネル、電位開口型、7型、アルファ)、230683_at (CDNA:FLJ20892 fis、クローン ADKA03430)、214869_at (アポリポプロテインL、6)、241597_at (アルギニン−グルタミン酸ジペプチド(RE)リピート)、235887_at (Smg−6 ホモログ、ナンセンス変異介在型mRNA分解因子(nonsense mediated mRNA decay factor)(C. elegans))、229957_at (膜貫通タンパク質91)、223546_x_at (LUC7L−様(S. cerevisiae))、239567_at (Rho GTPアーゼ活性化タンパク質10)、242194_at (カリン(Cullin)4A)、1558525_at (仮想タンパク質LOC283901)、227178_at (CUG トリプレットリピート、RNA結合タンパク質2)、228198_s_at (ミトコンドリアリボソームタンパク質S9)、202379_s_at (ナチュラルキラー−腫瘍認識配列)、224260_at (CDNA クローン)、238643_at (神経芽細胞腫、腫瘍形成能抑制(suppression of tumorigenicity)1)、232253_at (RAD50ホモログ(S. cerevisiae))、227968_at (パーキンソン病7ドメイン含有(Parkinson disease 7 domain containing)1)、233197_at (ケルチ(kelch)−様9(Drosophila))、244512_at (XP_0010813421に非常に類似した転写される遺伝子座)、233443_at (仮想タンパク質LOC389362)、231275_at (FLJ42875タンパク質)、226419_s_at (仮想タンパク質LOC64546)、201221_s_at (核内低分子リボヌクレオタンパク質70kDaポリペプチド)、209354_at (腫瘍壊死因子受容体ファミリーメンバー14)、226571_s_at (タンパク質チロシンホスファターゼ受容体S型)、220728_at (EST)、203071_at (セマ(sema)ドメイン、免疫グロブリンドメイン(Ig)、短い塩基性ドメイン)、213946_s_at (オブスキュリン−様1、チチンアイソフォームN2−Bに類似)、201394_s_at (RNA結合モチーフタンパク質5)、203748_x_at (RNA結合モチーフ、1本鎖相互作用タンパク質1)、223147_s_at (WDリピートドメイン33)、213773_x_at (NOL/NOP2/Sunドメインファミリー、メンバー5)、1560049_at (CUG トリプレットリピート、RNA結合タンパク質2)、243974_at (CDNAクローンIMAGE:4821815)、201510_at E74−様因子3 (etsドメイン転写因子、上皮特異的)の遺伝子配列と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とを含む、生体分子/核酸配列を含む。
マーカーとしての核酸及びタンパク質の検出
好ましい実施態様では、各バイオマーカーは以下の実施例で詳細に説明されるような方法を利用するチップに関する。例えば、心不全、心筋炎、心筋症等の心臓循環器疾患の良好な予後の結果の心不全患者の正確な予後及び診断を提供するために。他の方法は当業者に知られ、1種類又は2種類以上の方法が利用される場合がある。
一般的に、核酸マイクロアレイに用いられる際に、テスト用及び対照用の組織試料からのテスト用及び対照用のmRNA試料は、cDNAプローブを生成するために、逆転写され、標識される。その後、前記プローブは、固体支持体上に不動化される核酸のアレイにハイブリダイズされる。前記アレイは、該アレイの各メンバーの配列及び位置が知られるように形成される。例えば、ある疾患状態で発現される可能性がある選択遺伝子が、固体支持体上に配列される場合がある。標識化プローブが特定のアレイのメンバーとのハイブリダイズすることは、前記プローブが由来した前記試料はその遺伝子を発現することを示す。疾患組織での差次的遺伝子発現解析は、有用な情報を提供する場合がある。マイクロアレイ技術は、1回の実験で数百個の遺伝子のmRNA発現プロファイルを評価するための核酸ハイブリダイゼーション手法及びコンピューター技術を利用する。例えば、2001年10月11日に開示された国際公開第WO 01/75166号明細書を参照せよ。(アレイ作製の議論のために、例えば、米国特許第5,700,637号明細書、米国特許第5,445,934号明細書及び米国特許第5,807,522号明細書と、Lockart、Nature Biotechnology, 14:1675−1680 (1996)及びCheung, V. Gら、Nature Genetics 21(Suppl):15−19 (1999)とを参照せよ。)。DNAマイクロアレイは、ガラスその他の基質上に直接的に合成されるか、配置されるかのいずれかの遺伝子断片を含む、小型のアレイである。数百個の遺伝子は、1つのアレイにしばしば示される。典型的なマイクロアレイの実験は、1)試料から単離されるRNAに由来する蛍光標識化標的を準備するステップと、2)前記マイクロアレイに前記標識化標的をハイブリダイゼーションするステップと、3)前記アレイを、洗浄、染色及び走査するステップと、4)走査画像を解析するステップと、5)遺伝子発現プロファイルを作成するステップとを含む。現在のDNAマイクロアレイの主要な2種類のタイプは、(通常、25ないし70塩基長の)オリゴヌクレオチドアレイと、cDNAから調製されるPCR産物を含む遺伝子発現アレイとが用いられている。アレイの製造において、オリゴヌクレオチドは、前もって作製され、表面上に配置されるか、表面上に直接的に合成させるか(in situ)のいずれかの場合がある。アフィメトリクスジーンチップ(商標)システムは、ガラス表面上にオリゴヌクレオチドを直接的に合成することによって作製されるアレイを含む、商業的に入手可能なマイクロアレイシステムである。
通常25塩基長のオリゴヌクレオチドは、半導体を利用するフォトリソグラフィと、固相化学合成技術との組み合わせによってガラス基板上に直接的に合成される。各アレイは400,000個までの異なるオリゴヌクレオチドを含み、各オリゴヌクレオチドは数百万の複製物で存在する。オリゴヌクレオチドのプローブはアレイ上の既知の位置で合成されるため、ハイブリダイゼーションのパターン及びシグナル強度は、アフィメトリクスのマイクロアレイスイートソフトフェアによって、遺伝子の同定及び相対的発現レベルの面から解釈される。各遺伝子は、一連の異なるオリゴヌクレオチドのプローブによって前記アレイ上に示される。各プローブの対合は、完全な適正塩基対合のオリゴヌクレオチドと、不適正塩基対合のオリゴヌクレオチドとからなる。前記完全な適正塩基対合のプローブは特定の遺伝子に正確に相補的な配列を有し、その後、遺伝子の発現を測定する。前記不適正塩基対合のプローブは、標的遺伝子転写産物の結合を妨げる、中心の塩基位置での1塩基置換によって、前記完全な適正塩基対合のプローブと異なる。バックグラウンド及び非特異的ハイブリダイゼーションを決定するためのこの手助けは、前記オリゴヌクレオチドの完全な適正塩基対合に関するシグナルを測定するのに貢献する。前記マイクロアレイスイートソフトフェアは、各プローブセットの絶対的又は特異的な強度値を測定するために、前記完全な適正塩基対合のプローブのハイブリダイゼーション強度から不適正塩基対合のプローブのハイブリダイゼーション強度を減算する。プローブは、GenBankその他のヌクレオチドのレポジトリー(repository)からの現在の情報にもとづいて選択される。配列は遺伝子の3’末端のユニークな領域を認識すると思われる。ジーンチップハイブリダイゼーションオーブン(「回転式肉焼き用(rotisserie)」オーブン)が、1度に64個までのアレイのハイブリダイゼーションを実施するために用いられる。自動洗浄染色装置(fluidics station)は、プローブアレイの洗浄及び染色を実施する。それは完全に自動化され、4個のモジュールを含み、各モジュールは1個のプローブアレイを保持する。各モジュールは、プログラム化された洗浄プロトコルを用いる、マイクロアレイスイートソフトフェアを通じて独立的に制御される。走査装置は、前記プローブアレイに結合する標識化cRNAによって放出される蛍光強度を測定する共焦点レーザー蛍光走査装置である。マイクロアレイスイートソフトフェアを有するコンピューターワークステーションは、前記自動洗浄染色装置及び前記走査装置を制御する。マイクロアレイスイートソフトフェアは、前記プローブアレイのためにプログラム化された、ハイブリダイゼーション、洗浄及び染色のプロトコルを用いる自動洗浄染色装置を8台まで制御する場合がある。前記ソフトウェアはハイブリダイゼーション強度のデータを習得し、適切なアルゴリズムを用いて前記データを各遺伝子の有/無の呼び掛け(call)に換算する。最終的に、前記ソフトフェアは比較解析による実験間の遺伝子発現の変化を検出し、さらなるデータ解析のために他のソフトフェアプログラムで用いることができる、テキスト形式(.txt)のファイルで出力する。
本発明の別の実施態様では、マーカーに対応するポリペプチドが同定される。本発明のポリペプチドを検出するための好ましい薬剤は、本発明のマーカーに対応するポリペプチドに結合可能な抗体又はアプタマーであり、検出可能な標識を有する抗体が好ましい。抗体はポリクローナルか、より好ましくはモノクローナルかの場合がある。未消化の抗体又はこれらの断片、例えば、Fab又はF(ab’)2が用いられる場合がある。前記プローブ又は抗体に関する「標識化」という用語は、例えば、前記プローブ又は抗体に検出可能な物質を物理的に連結する、カップリングによる前記プローブ又は抗体の直接−標識と、直接−標識される別の試薬との反応性による前記プローブ又は抗体の間接−標識とを含むことが意図される。間接標識化の例は、蛍光標識化第2抗体を用いる第1抗体の検出と、蛍光標識化ストレプトアビジンで検出されるビオチンでの末端標識化DNAプローブの検出とを含む。
好ましい実施態様では、抗体及びアプタマーは本明細書で説明されるバイオマーカーの各成分に特異的に結合する。前記成分は、核酸配列と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物との各バイオマーカーの各成分を含む。
別の好ましい実施態様では、分子的特徴は、心臓循環器疾患の治療の新規薬剤の同定に役立つ。
低分子テスト化合物又は候補治療化合物は、最初は有機又は無機の化学ライブラリーのメンバーの場合がある。本明細書で用いられるところの「低分子」は、約3,000ダルトン未満の分子量の有機又は無機の低分子を指す。前記低分子は、天然物又はコンビナントリアル化学ライブラリーのメンバーとなる。多様な分子のセットは、電荷、芳香族性、水素結合、可動性、サイズ、側鎖の長さ、疎水性及び剛性のようなさまざまな作用を網羅するために用いられるべきである。低分子を合成するのに適切なコンビナントリアル法は、Obrecht及びVillalgordo、Solid−Supported Combinatorial and Parallel Synthesis of Small−Molecular−Weight Compound Libraries、Pergamon−Elsevier Science 有限会社(1998)に示されるように当業者に知られ、「スプリット・アンド・プール(split and pool)」合成法又は「パラレル(parallel)」合成法と、固相及び液相法と、エンコード法(例えば、Czarnik、Curr. Opin. Chem. Bio., 1:60 (1997)を参照せよ。)とのようなものを含む。さらに、低分子ライブラリーの多くは商業的に入手可能である。
ある実施態様では、ベクター及び細胞中のバイオマーカーを含む生体分子が発現することが望ましい。かかる組み合わせの用途は限定されない。1種類又は2種類以上の生体分子を発現する前記ベクター及び細胞は、アッセイ、キット、創薬、診断、予後判断等で用いられる場合がある。前記細胞は、前駆細胞のような骨髄から単離される幹細胞か、例えば、ATCCのような別の供給源のいずれかから得られる細胞かの場合がある。
別の好ましい実施態様では、232669_at (低酸素誘導因子3、アルファサブユニット)、214951_at (電解質運搬体(solute carrier)ファミリー26、メンバー10)、243482_at (上皮増殖因子受容体経路基質15−様1)、226210_s_at (母性発現遺伝子(maternally expressed)3)、232159_at (上皮増殖因子受容体経路基質15−様1)、233026_s_at (PDZドメイン含有(PDZ domain containing))、211996_s_at (KIAA0220−様タンパク質の仮想遺伝子LOC 283846)、243774_at (ムチン20、細胞表面関連)、242551_at (染色体18オープンリーディングフレーム)、244548_at (Rho GTPアーゼ活性化タンパク質26)、244208_at (チェックポイント抑制因子1)、239984_at (ナトリウムチャネル、電位開口型、7型、アルファ)、230683_at (CDNA:FLJ20892 fis、クローン ADKA03430)、214869_at (アポリポプロテインL、6)、241597_at (アルギニン−グルタミン酸ジペプチド(RE)リピート)、235887_at (Smg−6 ホモログ、ナンセンス変異介在型mRNA分解因子(nonsense mediated mRNA decay factor)(C. elegans))、229957_at (膜貫通タンパク質91)、223546_x_at (LUC7L−様(S. cerevisiae))、239567_at (Rho GTPアーゼ活性化タンパク質10)、242194_at (カリン(Cullin)4A)、1558525_at (仮想タンパク質LOC283901)、227178_at (CUG トリプレットリピート、RNA結合タンパク質2)、228198_s_at (ミトコンドリアリボソームタンパク質S9)、202379_s_at (ナチュラルキラー−腫瘍認識配列)、224260_at (CDNA クローン)、238643_at (神経芽細胞腫、腫瘍形成能抑制(suppression of tumorigenicity)1)、232253_at (RAD50ホモログ(S. cerevisiae))、227968_at (パーキンソン病7ドメイン含有(Parkinson disease 7 domain containing)1)、233197_at (ケルチ(kelch)−様9(Drosophila))、244512_at (XP_0010813421に非常に類似した転写される遺伝子座)、233443_at (仮想タンパク質LOC389362)、231275_at (FLJ42875タンパク質)、226419_s_at (仮想タンパク質LOC64546)、201221_s_at (核内低分子リボヌクレオタンパク質70kDaポリペプチド)、209354_at (腫瘍壊死因子受容体ファミリーメンバー14)、226571_s_at (タンパク質チロシンホスファターゼ受容体S型)、220728_at (EST)、203071_at (セマ(sema)ドメイン、免疫グロブリンドメイン(Ig)、短い塩基性ドメイン)、213946_s_at (オブスキュリン−様1、チチンアイソフォームN2−Bに類似)、201394_s_at (RNA結合モチーフタンパク質5)、203748_x_at (RNA結合モチーフ、1本鎖相互作用タンパク質1)、223147_s_at (WDリピートドメイン33)、213773_x_at (NOL/NOP2/Sunドメインファミリー、メンバー5)、1560049_at (CUG トリプレットリピート、RNA結合タンパク質2)、243974_at (CDNAクローンIMAGE:4821815)、201510_at E74−様因子3 (etsドメイン転写因子、上皮特異的)の生体分子と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とのうち、いずれか1種類又は2種類以上を含むキットが提供される。
初検時での正確なリスク評価及び予後の予測は、治療、監視、患者の管理の適切な割り当てにとって重要である。この研究では、提供されるトランスクリプトームを利用するバイオマーカー(TBB)は、1回の心筋生検(EMB)から生じ、非常に高い精度で特発性拡張型心筋症(IDCM)の患者の長期臨床結果を予測する。
略語
NYHAはニューヨーク心臓病学会分類であり、LVEFは左室補助循環装置であり、LVIDDは左室拡張末期内径であり、PAPは肺動脈圧であり、PCWPは肺毛細血管楔入圧である。
EMBは、心筋症の評価のために1997年から2006年までにジョンズ・ホプキンス病院に紹介された患者から採取された(n=35012)。患者の結果の臨床データベースは、1997年の開始と同時に10年間維持された。全ての患者は、試料の採取及び医療記録の抽出について同意書を提出した。右心室中隔からの経静脈EMBは、以前に説明されたように(Felker GMら、N Engl J Med 2000;342: 1077−8)、マイクロアレイ解析から得られた。想定される疾患特異的な交絡因子を回避するために、一つの、単回型、頻型の(one single frequent type of)心筋症(IDCM)からの試料が選択された。IDCMは、検出可能な病理学的徴候を全く示すことない、詳細な組織学的精密検査の後の除外診断であった。180検体のIDCMのレポジトリー内において、生検は予後が良好なコホートの表現型の極値を利用する症例−対照様式で選択された。予後が良好なグループ(GP、n=25)は、心不全の徴候の初検後少なくとも5年間発症無しとして定義され、予後が不良なグループ(BP、n=18)は、最初の2年以内に発症を経験した。発症は、死亡(n=14)と、左室補助装置(n=2)又は心臓移植(n=2)の必要性とを含んだ。
EMBsは、バイオレポジトリー中で保存するために液体窒素中でただちに瞬間凍結された。RNAの単離及び処理の全てのステップは、MIAME(マイクロアレイ実験についての最低限の情報)の指針に従って実施された。組織試料(平均直径−2mm)は、MM 301 ミキサー ミル(レッチェ(Retsch)、カタログ番号第85120番)でホモジナイズされた。マイクロ−トゥ−ミディ全RNA精製システム(インビトロジェン、カタログ番号第12183−018番)とともにトリゾール試薬が、全RNAの抽出のために用いられた(成功率:試料の97%)。全RNAの濃度及びインテグリティーは、アジレント2100バイオアナライザーで測定された。全てのRNA試料は、変性アガロースゲル電気泳動で未消化の28S及び18SのリボソームRNAを示し、260/280nmの吸光度計測値は、1.8−2.1の許容可能な範囲に収まった。平均量586ngの全RNAがオベーションビオチンRNA増幅及び標識化システム(ニューゲン(NuGen)、カタログ番号第2300−12番)で単離され、前処理された。
試料は、追加の増幅ステップなしに、アフィメトリクスからのヒトゲノムU133プラス2.0アレイにハイブリダイズされた。RNA単離及びマイクロアレイのハイブリダイゼーションが、試料及びアレイの品質を評価するためのアフィメトリクスの指針で詳しく記されたような品質対照の全ての指数を充足したときに、マイクロアレイの実験は成功と判断された。全てのチップの平均バックグラウンド及びノイズは許容可能な範囲内で登録され、ハイブリダイゼーション効率は全ての試料で類似した。
マイクロアレイのハイブリダイゼーションからの低い強度値は、(www.R−project.comで入手可能な)統計計算用Rパッケージで実施される頑健なマイクロアレイ平均(Robust Multiarray Average)(RMA)で標準化された。次のステップでは、マイクロアレイの有意性解析(SAM)は、遺伝子発現の表現型特異的な相違を同定するために用いられた。SAMは多重比較のためのq−値、p−値の調整の有意性を定義する(Storey J.、Journal of the Royal Statistical Society 2007:64:479−498)。TBBの開発のために、マイクロアレイの予測解析(PAM)が、(データの3分の2、n=29を含む)トレーニング用セットの分類指標を作成するために用いられ、その後の検証は、(データの3分の1、n=14を含む)テスト用セットで行なわれた。全ての精度は、50回のランダムな配分後に評価された。コホート(トレーニング用及びテスト用のセット)のサブグループの平均化された基線条件をテストするために、t−検定及び一元配置分散分析か、必要の場合には、マン−ホイットニーの順位和検定及びクラスカル−ワリスの順位一元配置分散分析かが用いられた。
機能状態が改善されるであろう患者と、循環虚脱に発展し、心臓移植及びLVAD設置が必要となるであろう患者とを区別することを可能にすることは、重要な臨床学的挑戦である。
EMB43検体の全ては、遺伝子発現の表現型に特異的な相違を同定し、予後判断のTBBを開発するためにマイクロアレイ技術で解析された。表1は全ての患者の基線条件を含む。前記表は、トレーニング用及びテスト用のコホートで非平均化リスクパラメーターによってもたらされる場合がある、想定されるバイアスを除くために、臨床結果に応じて4種類のサブグループと、PAM解析に用いられる区分とに分割された。サブグループ間の年齢、性別、心室機能、血行力学又は薬剤治療での有意差は全くなかった。IDCMの全ての集団は、男性(67%)でわずかな過剰提示を有する、平均年齢46±15歳であった。全てのサブグループは、23±13%の重篤に低下した駆出率(EF)と、6.1±1.5cmの平均LVIDDと、15±9mmHgの肺毛細血管楔入圧(PCWP)とを示し、進行型NYHA段階2.6±0.7であった。
平均568±92ngの全RNAが全てのEMBから単離され、アジレント2100バイオアナライザーでテストされ、均質な18S及び28SRNAのバンドを有するため、全ての試料のRNAのインテグリティー及び純度が高いことを示した(表1)。SAMで決定されたように、心不全から回復した患者で顕著に過剰発現した遺伝子46個が存在する(q<5%、FC>1.2、表1)。PAMはこの遺伝子セットの予測値を評価するために用いられた。これを達成し、妥当性について試験するために、患者は、試料の3分の2(n=29)を含むトレーニング用セットと、試料の3分の1(n=14)を含むテスト用セットとに割り当てられた(図2)。このアプローチは、高リスク患者と、予後が優良な患者とを高精度で区別した遺伝子45個の「最短収縮重心」をもたらした。
本発明のバイオマーカーの全ての性能を得るために、50回のランダムな配分がトレーニング用及びテスト用のセットで実施され、全体の感度が74%(95%CI:69%−79%)を示し、かつ、全体の特異度が90%(95%CI:87%−93%)が示した。陽性予測値は85%(95%CI:80%−89%)である一方、陰性予測値は82%(95%CI:78%−86%)であった。対数オッズ比は3.3であった。さまざまな宿主因子の影響を評価するために、43人のIDCMの被験者は、多重二元配置層(multiple two−way strata)を利用する、年齢(50歳以上又は50歳未満)と、駆出率(15%以上又は15%未満)と、予後マーカーの精度が基線パラメーターによって影響されるかをテストするための静脈変力物質(intravenous inotropes)の使用とに分割された。その後、TBBの感度及び特異度は、各階層に正確に分類された被験者の割合を決定することによって評価された。特に、予測精度は、50歳以上の患者と、15%以上の駆出率の患者との両方で完璧であった(感度及び特異度、100%)。患者は変力薬物の服用を受けていない。
改善された臨床結果は、LV機能の回復にしばしば関連する。したがって、GPの特徴は改善された駆出率に関係するであろうとの仮説がテストされた。研究試料(n=43)中で、基線からの心エコー検査のデータと、経過観察との組み合わせが利用可能な被験者の全て(n=17)が選択され、これらのTBBに従ってGP又はPPとして特徴付けられた(図5)。GPを有するとして分類された患者は、23±3%から42±5%まで(P=0.0009)EFの実質的な改善を経験した一方、PPの分子的特徴を有する患者は、基線で20±3%及び21±3%で抑制されたEFと、経過観察とのそれぞれが持続された。
ゲノム情報の最も価値のある用途の1つは臨床予測であることが証明済みである。差次的に発現された遺伝子のパターンは疾患病因学に洞察を与える一方、バイオマーカーの開発に用いられた。このアプローチは腫瘍性疾患で大いに成功し、さまざまな他の疾患過程で用いられている。本明細書では、TBBを同定するために探索され、新規に進行中の心不全の患者の臨床結果を予測した。予後が不良な患者と、予後が優良な患者とを区別することが可能な高精度の予後判断バイオマーカーが開発された。重要なことに、この研究は、RNAの追加の増幅なしで、疾患の初期段階を提示している患者からの生検を用いた。2つの主要な理由のために、このアプローチは、以前の研究と比較して、より正確で、かつ、より代表的な結果を提供した。第1に、疾患の進行中に活性化される場合がある、非特異的な代償性変化の「ノイズ(noise)」無しに初期のトランスクリプトームの違いが報告された。第2に、プライマーの結合優先度の違いのために生じる増幅のバイアスが回避された。
このバイオマーカー(遺伝子特徴)を同定するために、心臓の試料は臨床経過の初期に心臓の生検を受けている患者から採取された。この後、前記試料は、患者の結果が決定される期間中の5−10年間バイオレポジトリーに保存された。
遺伝子9個の特徴が用いられた(表3)。試料の標識は下部から5列に列挙され、続いて、実際の分類及び予測された分類が列挙される。予後が不良(BP)の試料は分類1に割り当てられ、予後が良好(GP)の試料は分類2に割り当てられた。8検体の試料は正確に分類された(73から99%までの確率)。2検体の試料のみが(90%よりも高い確率で)誤分類された。予測された確率は、最後の2線に各分類について列挙される。
遺伝子43個の特徴が用いられた(表4)。表の説明は表6と同一である。正しく分類するための確率は、僅かに増大された。
遺伝子43個のバイオマーカーのうちの転写産物41個は、良好な臨床結果のグループで過剰に発現された。前記遺伝子9個の分子的特徴でのように、再び前記ムスカリン性アセチルコリン受容体M3と、未知の機能を有する転写産物との遺伝子2個のみが下向き調節された。
発明は本明細書の詳細な説明とともに関連して説明されたが、前述の説明は例示することを意図するものであって、本発明の範囲を限定するものではないことが理解されるべきである。他の局面、利点及び変更は以下の請求項の範囲に記載の範囲内である。
Claims (51)
- 232669_at (低酸素誘導因子3、アルファサブユニット)、214951_at (電解質運搬体(solute carrier)ファミリー26、メンバー10)、243482_at (上皮増殖因子受容体経路基質15−様1)、226210_s_at (母性発現遺伝子(maternally expressed)3)、232159_at (上皮増殖因子受容体経路基質15−様1)、233026_s_at (PDZドメイン含有(PDZ domain containing))、211996_s_at (KIAA0220−様タンパク質の仮想遺伝子LOC 283846)、243774_at (ムチン20、細胞表面関連)、242551_at (染色体18オープンリーディングフレーム)、244548_at (Rho GTPアーゼ活性化タンパク質26)、244208_at (チェックポイント抑制因子1)、239984_at (ナトリウムチャネル、電位開口型、7型、アルファ)、230683_at (CDNA:FLJ20892 fis、クローン ADKA03430)、214869_at (アポリポプロテインL、6)、241597_at (アルギニン−グルタミン酸ジペプチド(RE)リピート)、235887_at (Smg−6 ホモログ、ナンセンス変異介在型mRNA分解因子(nonsense mediated mRNA decay factor)(C. elegans))、229957_at (膜貫通タンパク質91)、223546_x_at (LUC7L−様(S. cerevisiae))、239567_at (Rho GTPアーゼ活性化タンパク質10)、242194_at (カリン(Cullin)4A)、1558525_at (仮想タンパク質LOC283901)、227178_at (CUG トリプレットリピート、RNA結合タンパク質2)、228198_s_at (ミトコンドリアリボソームタンパク質S9)、202379_s_at (ナチュラルキラー−腫瘍認識配列)、224260_at (CDNA クローン)、238643_at (神経芽細胞腫、腫瘍形成能抑制(suppression of tumorigenicity)1)、232253_at (RAD50ホモログ(S. cerevisiae))、227968_at (パーキンソン病7ドメイン含有(Parkinson disease 7 domain containing)1)、233197_at (ケルチ(kelch)−様9(Drosophila))、244512_at (XP_0010813421に非常に類似した転写される遺伝子座)、233443_at (仮想タンパク質LOC389362)、231275_at (FLJ42875タンパク質)、226419_s_at (仮想タンパク質LOC64546)、201221_s_at (核内低分子リボヌクレオタンパク質70kDaポリペプチド)、209354_at (腫瘍壊死因子受容体ファミリーメンバー14)、226571_s_at (タンパク質チロシンホスファターゼ受容体S型)、220728_at (EST)、203071_at (セマ(sema)ドメイン、免疫グロブリンドメイン(Ig)、短い塩基性ドメイン)、213946_s_at (オブスキュリン−様1、チチンアイソフォームN2−Bに類似)、201394_s_at (RNA結合モチーフタンパク質5)、203748_x_at (RNA結合モチーフ、1本鎖相互作用タンパク質1)、223147_s_at (WDリピートドメイン33)、213773_x_at (NOL/NOP2/Sunドメインファミリー、メンバー5)、1560049_at (CUG トリプレットリピート、RNA結合タンパク質2)、243974_at (CDNAクローンIMAGE:4821815)、201510_at E74−様因子3 (etsドメイン転写因子、上皮特異的)の遺伝子バイオマーカー配列と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とを含むことを特徴とする、分子組成物。
- 前記遺伝子配列と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とを細胞又は患者で検出することが、心不全の所望の臨床的予後の予後判断となることを特徴とする、請求項1に記載の分子組成物。
- 前記遺伝子配列と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とが、正常な細胞又は正常な被験者でのレベルと比較して、細胞又は患者で少なくとも1%から100%又はそれ以上までのレベル過剰発現されることを特徴とする、請求項1に記載の分子組成物。
- 前記遺伝子配列と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とが、正常な細胞又は正常な被験者でのレベルと比較して、細胞又は患者で約50%過剰発現されることを特徴とする、請求項1に記載の分子組成物。
- 前記遺伝子配列と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とが、正常な細胞又は正常な被験者でのレベルと比較して、細胞又は患者で約75%過剰発現されることを特徴とする、請求項1に記載の分子組成物。
- 前記遺伝子配列のうち少なくとも10個が、心不全進行中の患者での個人のリスク評価の判断指標となることを特徴とする、請求項1に記載の分子組成物。
- 複数の遺伝子配列が、心不全進行中の患者での個人のリスク評価の判断指標となることを特徴とする、請求項1に記載の分子組成物。
- 232669_at (低酸素誘導因子3、アルファサブユニット)、214951_at (電解質運搬体(solute carrier)ファミリー26、メンバー10)、243482_at (上皮増殖因子受容体経路基質15−様1)、226210_s_at (母性発現遺伝子(maternally expressed)3)、232159_at (上皮増殖因子受容体経路基質15−様1)、233026_s_at (PDZドメイン含有(PDZ domain containing))、211996_s_at (KIAA0220−様タンパク質の仮想遺伝子LOC 283846)、243774_at (ムチン20、細胞表面関連)、242551_at (染色体18オープンリーディングフレーム)、244548_at (Rho GTPアーゼ活性化タンパク質26)、244208_at (チェックポイント抑制因子1)、239984_at (ナトリウムチャネル、電位開口型、7型、アルファ)、230683_at (CDNA:FLJ20892 fis、クローン ADKA03430)、214869_at (アポリポプロテインL、6)、241597_at (アルギニン−グルタミン酸ジペプチド(RE)リピート)、235887_at (Smg−6 ホモログ、ナンセンス変異介在型mRNA分解因子(nonsense mediated mRNA decay factor)(C. elegans))、229957_at (膜貫通タンパク質91)、223546_x_at (LUC7L−様(S. cerevisiae))、239567_at (Rho GTPアーゼ活性化タンパク質10)、242194_at (カリン(Cullin)4A)、1558525_at (仮想タンパク質LOC283901)、227178_at (CUG トリプレットリピート、RNA結合タンパク質2)、228198_s_at (ミトコンドリアリボソームタンパク質S9)、202379_s_at (ナチュラルキラー−腫瘍認識配列)、224260_at (CDNA クローン)、238643_at (神経芽細胞腫、腫瘍形成能抑制(suppression of tumorigenicity)1)、232253_at (RAD50ホモログ(S. cerevisiae))、227968_at (パーキンソン病7ドメイン含有(Parkinson disease 7 domain containing)1)、233197_at (ケルチ(kelch)−様9(Drosophila))、244512_at (XP_0010813421に非常に類似した転写される遺伝子座)、233443_at (仮想タンパク質LOC389362)、231275_at (FLJ42875タンパク質)、226419_s_at (仮想タンパク質LOC64546)、201221_s_at (核内低分子リボヌクレオタンパク質70kDaポリペプチド)、209354_at (腫瘍壊死因子受容体ファミリーメンバー14)、226571_s_at (タンパク質チロシンホスファターゼ受容体S型)、220728_at (EST)、203071_at (セマ(sema)ドメイン、免疫グロブリンドメイン(Ig)、短い塩基性ドメイン)、213946_s_at (オブスキュリン−様1、チチンアイソフォームN2−Bに類似)、201394_s_at (RNA結合モチーフタンパク質5)、203748_x_at (RNA結合モチーフ、1本鎖相互作用タンパク質1)、223147_s_at (WDリピートドメイン33)、213773_x_at (NOL/NOP2/Sunドメインファミリー、メンバー5)、1560049_at (CUG トリプレットリピート、RNA結合タンパク質2)、243974_at (CDNAクローンIMAGE:4821815)、201510_at E74−様因子3 (etsドメイン転写因子、上皮特異的)を含む核酸配列/生体分子と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とを含むことを特徴とする、心不全の予後を予測するためのバイオマーカー(TBB)。
- 前記遺伝子配列と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とは、正常な細胞又は正常な被験者でのレベルと比較して、細胞又は患者で少なくとも1%から100%又はそれ以上までのレベル過剰発現されることを特徴とする、請求項8に記載のバイオマーカー。
- 前記核酸配列と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とは、正常な細胞又は正常な被験者でのレベルと比較して、細胞又は患者で約50%過剰発現されることを特徴とする、請求項8に記載のバイオマーカー。
- 前記核酸配列と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とは、正常な細胞又は正常な被験者でのレベルと比較して、細胞又は患者で約75%過剰発現されることを特徴とする、請求項8に記載のバイオマーカー。
- 232669_at (低酸素誘導因子3、アルファサブユニット)、214951_at (電解質運搬体(solute carrier)ファミリー26、メンバー10)、243482_at (上皮増殖因子受容体経路基質15−様1)、226210_s_at (母性発現遺伝子(maternally expressed)3)、232159_at (上皮増殖因子受容体経路基質15−様1)、233026_s_at (PDZドメイン含有(PDZ domain containing))、211996_s_at (KIAA0220−様タンパク質の仮想遺伝子LOC 283846)、243774_at (ムチン20、細胞表面関連)、242551_at (染色体18オープンリーディングフレーム)、244548_at (Rho GTPアーゼ活性化タンパク質26)、244208_at (チェックポイント抑制因子1)、239984_at (ナトリウムチャネル、電位開口型、7型、アルファ)、230683_at (CDNA:FLJ20892 fis、クローン ADKA03430)、214869_at (アポリポプロテインL、6)、241597_at (アルギニン−グルタミン酸ジペプチド(RE)リピート)、235887_at (Smg−6 ホモログ、ナンセンス変異介在型mRNA分解因子(nonsense mediated mRNA decay factor)(C. elegans))、229957_at (膜貫通タンパク質91)、223546_x_at (LUC7L−様(S. cerevisiae))、239567_at (Rho GTPアーゼ活性化タンパク質10)、242194_at (カリン(Cullin)4A)、1558525_at (仮想タンパク質LOC283901)、227178_at (CUG トリプレットリピート、RNA結合タンパク質2)、228198_s_at (ミトコンドリアリボソームタンパク質S9)、202379_s_at (ナチュラルキラー−腫瘍認識配列)、224260_at (CDNA クローン)、238643_at (神経芽細胞腫、腫瘍形成能抑制(suppression of tumorigenicity)1)、232253_at (RAD50ホモログ(S. cerevisiae))、227968_at (パーキンソン病7ドメイン含有(Parkinson disease 7 domain containing)1)、233197_at (ケルチ(kelch)−様9(Drosophila))、244512_at (XP_0010813421に非常に類似した転写される遺伝子座)、233443_at (仮想タンパク質LOC389362)、231275_at (FLJ42875タンパク質)、226419_s_at (仮想タンパク質LOC64546)、201221_s_at (核内低分子リボヌクレオタンパク質70kDaポリペプチド)、209354_at (腫瘍壊死因子受容体ファミリーメンバー14)、226571_s_at (タンパク質チロシンホスファターゼ受容体S型)、220728_at (EST)、203071_at (セマ(sema)ドメイン、免疫グロブリンドメイン(Ig)、短い塩基性ドメイン)、213946_s_at (オブスキュリン−様1、チチンアイソフォームN2−Bに類似)、201394_s_at (RNA結合モチーフタンパク質5)、203748_x_at (RNA結合モチーフ、1本鎖相互作用タンパク質1)、223147_s_at (WDリピートドメイン33)、213773_x_at (NOL/NOP2/Sunドメインファミリー、メンバー5)、1560049_at (CUG トリプレットリピート、RNA結合タンパク質2)、243974_at (CDNAクローンIMAGE:4821815)、201510_at E74−様因子3 (etsドメイン転写因子、上皮特異的)を含む各遺伝子配列と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とに特異的であることを特徴とする、抗体又はアプタマー。
- 232669_at (低酸素誘導因子3、アルファサブユニット)、214951_at (電解質運搬体(solute carrier)ファミリー26、メンバー10)、243482_at (上皮増殖因子受容体経路基質15−様1)、226210_s_at (母性発現遺伝子(maternally expressed)3)、232159_at (上皮増殖因子受容体経路基質15−様1)、233026_s_at (PDZドメイン含有(PDZ domain containing))、211996_s_at (KIAA0220−様タンパク質の仮想遺伝子LOC 283846)、243774_at (ムチン20、細胞表面関連)、242551_at (染色体18オープンリーディングフレーム)、244548_at (Rho GTPアーゼ活性化タンパク質26)、244208_at (チェックポイント抑制因子1)、239984_at (ナトリウムチャネル、電位開口型、7型、アルファ)、230683_at (CDNA:FLJ20892 fis、クローン ADKA03430)、214869_at (アポリポプロテインL、6)、241597_at (アルギニン−グルタミン酸ジペプチド(RE)リピート)、235887_at (Smg−6 ホモログ、ナンセンス変異介在型mRNA分解因子(nonsense mediated mRNA decay factor)(C. elegans))、229957_at (膜貫通タンパク質91)、223546_x_at (LUC7L−様(S. cerevisiae))、239567_at (Rho GTPアーゼ活性化タンパク質10)、242194_at (カリン(Cullin)4A)、1558525_at (仮想タンパク質LOC283901)、227178_at (CUG トリプレットリピート、RNA結合タンパク質2)、228198_s_at (ミトコンドリアリボソームタンパク質S9)、202379_s_at (ナチュラルキラー−腫瘍認識配列)、224260_at (CDNA クローン)、238643_at (神経芽細胞腫、腫瘍形成能抑制(suppression of tumorigenicity)1)、232253_at (RAD50ホモログ(S. cerevisiae))、227968_at (パーキンソン病7ドメイン含有(Parkinson disease 7 domain containing)1)、233197_at (ケルチ(kelch)−様9(Drosophila))、244512_at (XP_0010813421に非常に類似した転写される遺伝子座)、233443_at (仮想タンパク質LOC389362)、231275_at (FLJ42875タンパク質)、226419_s_at (仮想タンパク質LOC64546)、201221_s_at (核内低分子リボヌクレオタンパク質70kDaポリペプチド)、209354_at (腫瘍壊死因子受容体ファミリーメンバー14)、226571_s_at (タンパク質チロシンホスファターゼ受容体S型)、220728_at (EST)、203071_at (セマ(sema)ドメイン、免疫グロブリンドメイン(Ig)、短い塩基性ドメイン)、213946_s_at (オブスキュリン−様1、チチンアイソフォームN2−Bに類似)、201394_s_at (RNA結合モチーフタンパク質5)、203748_x_at (RNA結合モチーフ、1本鎖相互作用タンパク質1)、223147_s_at (WDリピートドメイン33)、213773_x_at (NOL/NOP2/Sunドメインファミリー、メンバー5)、1560049_at (CUG トリプレットリピート、RNA結合タンパク質2)、243974_at (CDNAクローンIMAGE:4821815)、201510_at E74−様因子3 (etsドメイン転写因子、上皮特異的)の核酸配列と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とを含むことを特徴とする、バイオチップ。
- 前記核酸配列のうち少なくとも10個と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とを含むことを特徴とする、請求項13に記載のバイオチップ。
- 232669_at (低酸素誘導因子3、アルファサブユニット)、214951_at (電解質運搬体(solute carrier)ファミリー26、メンバー10)、243482_at (上皮増殖因子受容体経路基質15−様1)、226210_s_at (母性発現遺伝子(maternally expressed)3)、232159_at (上皮増殖因子受容体経路基質15−様1)、233026_s_at (PDZドメイン含有(PDZ domain containing))、211996_s_at (KIAA0220−様タンパク質の仮想遺伝子LOC 283846)、243774_at (ムチン20、細胞表面関連)、242551_at (染色体18オープンリーディングフレーム)、244548_at (Rho GTPアーゼ活性化タンパク質26)、244208_at (チェックポイント抑制因子1)、239984_at (ナトリウムチャネル、電位開口型、7型、アルファ)、230683_at (CDNA:FLJ20892 fis、クローン ADKA03430)、214869_at (アポリポプロテインL、6)、241597_at (アルギニン−グルタミン酸ジペプチド(RE)リピート)、235887_at (Smg−6 ホモログ、ナンセンス変異介在型mRNA分解因子(nonsense mediated mRNA decay factor)(C. elegans))、229957_at (膜貫通タンパク質91)、223546_x_at (LUC7L−様(S. cerevisiae))、239567_at (Rho GTPアーゼ活性化タンパク質10)、242194_at (カリン(Cullin)4A)、1558525_at (仮想タンパク質LOC283901)、227178_at (CUG トリプレットリピート、RNA結合タンパク質2)、228198_s_at (ミトコンドリアリボソームタンパク質S9)、202379_s_at (ナチュラルキラー−腫瘍認識配列)、224260_at (CDNA クローン)、238643_at (神経芽細胞腫、腫瘍形成能抑制(suppression of tumorigenicity)1)、232253_at (RAD50ホモログ(S. cerevisiae))、227968_at (パーキンソン病7ドメイン含有(Parkinson disease 7 domain containing)1)、233197_at (ケルチ(kelch)−様9(Drosophila))、244512_at (XP_0010813421に非常に類似した転写される遺伝子座)、233443_at (仮想タンパク質LOC389362)、231275_at (FLJ42875タンパク質)、226419_s_at (仮想タンパク質LOC64546)、201221_s_at (核内低分子リボヌクレオタンパク質70kDaポリペプチド)、209354_at (腫瘍壊死因子受容体ファミリーメンバー14)、226571_s_at (タンパク質チロシンホスファターゼ受容体S型)、220728_at (EST)、203071_at (セマ(sema)ドメイン、免疫グロブリンドメイン(Ig)、短い塩基性ドメイン)、213946_s_at (オブスキュリン−様1、チチンアイソフォームN2−Bに類似)、201394_s_at (RNA結合モチーフタンパク質5)、203748_x_at (RNA結合モチーフ、1本鎖相互作用タンパク質1)、223147_s_at (WDリピートドメイン33)、213773_x_at (NOL/NOP2/Sunドメインファミリー、メンバー5)、1560049_at (CUG トリプレットリピート、RNA結合タンパク質2)、243974_at (CDNAクローンIMAGE:4821815)、201510_at E74−様因子3 (etsドメイン転写因子、上皮特異的)のトランスクリプトームを利用するバイオマーカー(TBB)と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とを含む分子的特徴を患者の生物学的試料中で同定するステップと、各試料で各成分遺伝子の同定確率を評価するステップと、それぞれをクラスに割り当てるステップと、特発性心筋症と、心筋炎とを鑑別するステップとを含むことを特徴とする、心疾患の高リスク患者と、回復の予後が良好な患者とを評価し、これらを同定し、かつ、区別する方法。
- 前記バイオマーカーは、生物学的試料から得られる核酸を単離することによって患者から同定されることを特徴とする、請求項15に記載の方法。
- 前記核酸は前記バイオチップにハイブリダイズされ、マイクロアレイのハイブリダイゼーションからの生の強度測定値が標準化され、遺伝子発現の表現型特異的な相違が同定されることを特徴とする、請求項16に記載の方法。
- 前記遺伝子発現の相違は、q値で定義され、多重比較がp値の調整を含む、マイクロアレイの有意性解析によって同定されることを特徴とする、請求項17に記載の方法。
- 得られるデータの約66%を含むトレーニング用セットで分類指標を作成し、その後、得られるデータの約33%が含まれるテスト用セットで検証し、分類のための表現型特異的最短収縮重心法で定義することで表現型の特異度が同定されることを特徴とする、請求項17に記載の方法。
- 前記表現型特異的最短収縮重心法は、トレーニング用セットでの10回の交差確認について平均化することを含むことを特徴とする、請求項19に記載の方法。
- 232669_at (低酸素誘導因子3、アルファサブユニット)、214951_at (電解質運搬体(solute carrier)ファミリー26、メンバー10)、243482_at (上皮増殖因子受容体経路基質15−様1)、226210_s_at (母性発現遺伝子(maternally expressed)3)、232159_at (上皮増殖因子受容体経路基質15−様1)、233026_s_at (PDZドメイン含有(PDZ domain containing))、211996_s_at (KIAA0220−様タンパク質の仮想遺伝子LOC 283846)、243774_at (ムチン20、細胞表面関連)、242551_at (染色体18オープンリーディングフレーム)、244548_at (Rho GTPアーゼ活性化タンパク質26)、244208_at (チェックポイント抑制因子1)、239984_at (ナトリウムチャネル、電位開口型、7型、アルファ)、230683_at (CDNA:FLJ20892 fis、クローン ADKA03430)、214869_at (アポリポプロテインL、6)、241597_at (アルギニン−グルタミン酸ジペプチド(RE)リピート)、235887_at (Smg−6 ホモログ、ナンセンス変異介在型mRNA分解因子(nonsense mediated mRNA decay factor)(C. elegans))、229957_at (膜貫通タンパク質91)、223546_x_at (LUC7L−様(S. cerevisiae))、239567_at (Rho GTPアーゼ活性化タンパク質10)、242194_at (カリン(Cullin)4A)、1558525_at (仮想タンパク質LOC283901)、227178_at (CUG トリプレットリピート、RNA結合タンパク質2)、228198_s_at (ミトコンドリアリボソームタンパク質S9)、202379_s_at (ナチュラルキラー−腫瘍認識配列)、224260_at (CDNA クローン)、238643_at (神経芽細胞腫、腫瘍形成能抑制(suppression of tumorigenicity)1)、232253_at (RAD50ホモログ(S. cerevisiae))、227968_at (パーキンソン病7ドメイン含有(Parkinson disease 7 domain containing)1)、233197_at (ケルチ(kelch)−様9(Drosophila))、244512_at (XP_0010813421に非常に類似した転写される遺伝子座)、233443_at (仮想タンパク質LOC389362)、231275_at (FLJ42875タンパク質)、226419_s_at (仮想タンパク質LOC64546)、201221_s_at (核内低分子リボヌクレオタンパク質70kDaポリペプチド)、209354_at (腫瘍壊死因子受容体ファミリーメンバー14)、226571_s_at (タンパク質チロシンホスファターゼ受容体S型)、220728_at (EST)、203071_at (セマ(sema)ドメイン、免疫グロブリンドメイン(Ig)、短い塩基性ドメイン)、213946_s_at (オブスキュリン−様1、チチンアイソフォームN2−Bに類似)、201394_s_at (RNA結合モチーフタンパク質5)、203748_x_at (RNA結合モチーフ、1本鎖相互作用タンパク質1)、223147_s_at (WDリピートドメイン33)、213773_x_at (NOL/NOP2/Sunドメインファミリー、メンバー5)、1560049_at (CUG トリプレットリピート、RNA結合タンパク質2)、243974_at (CDNAクローンIMAGE:4821815)、201510_at E74−様因子3 (etsドメイン転写因子、上皮特異的)の遺伝子配列と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とを含む組成物を患者の生物学的試料中で同定するステップと、各試料で各成分遺伝子の同定確率を評価するステップと、それぞれをクラスに割り当てるステップと、心疾患の前記予後の結果又は心不全の回復を予測するステップとを含むことを特徴とする、心臓病の予後の結果又は心不全からの回復を予測する方法。
- 前記遺伝子配列は、正常な細胞又は正常な被験者と比較して、少なくとも約20%過剰発現されることを特徴とする、請求項21に記載の方法。
- 232669_at (低酸素誘導因子3、アルファサブユニット)、214951_at (電解質運搬体(solute carrier)ファミリー26、メンバー10)、243482_at (上皮増殖因子受容体経路基質15−様1)、226210_s_at (母性発現遺伝子(maternally expressed)3)、232159_at (上皮増殖因子受容体経路基質15−様1)、233026_s_at (PDZドメイン含有(PDZ domain containing))、211996_s_at (KIAA0220−様タンパク質の仮想遺伝子LOC 283846)、243774_at (ムチン20、細胞表面関連)、242551_at (染色体18オープンリーディングフレーム)、244548_at (Rho GTPアーゼ活性化タンパク質26)、244208_at (チェックポイント抑制因子1)、239984_at (ナトリウムチャネル、電位開口型、7型、アルファ)、230683_at (CDNA:FLJ20892 fis、クローン ADKA03430)、214869_at (アポリポプロテインL、6)、241597_at (アルギニン−グルタミン酸ジペプチド(RE)リピート)、235887_at (Smg−6 ホモログ、ナンセンス変異介在型mRNA分解因子(nonsense mediated mRNA decay factor)(C. elegans))、229957_at (膜貫通タンパク質91)、223546_x_at (LUC7L−様(S. cerevisiae))、239567_at (Rho GTPアーゼ活性化タンパク質10)、242194_at (カリン(Cullin)4A)、1558525_at (仮想タンパク質LOC283901)、227178_at (CUG トリプレットリピート、RNA結合タンパク質2)、228198_s_at (ミトコンドリアリボソームタンパク質S9)、202379_s_at (ナチュラルキラー−腫瘍認識配列)、224260_at (CDNA クローン)、238643_at (神経芽細胞腫、腫瘍形成能抑制(suppression of tumorigenicity)1)、232253_at (RAD50ホモログ(S. cerevisiae))、227968_at (パーキンソン病7ドメイン含有(Parkinson disease 7 domain containing)1)、233197_at (ケルチ(kelch)−様9(Drosophila))、244512_at (XP_0010813421に非常に類似した転写される遺伝子座)、233443_at (仮想タンパク質LOC389362)、231275_at (FLJ42875タンパク質)、226419_s_at (仮想タンパク質LOC64546)、201221_s_at (核内低分子リボヌクレオタンパク質70kDaポリペプチド)、209354_at (腫瘍壊死因子受容体ファミリーメンバー14)、226571_s_at (タンパク質チロシンホスファターゼ受容体S型)、220728_at (EST)、203071_at (セマ(sema)ドメイン、免疫グロブリンドメイン(Ig)、短い塩基性ドメイン)、213946_s_at (オブスキュリン−様1、チチンアイソフォームN2−Bに類似)、201394_s_at (RNA結合モチーフタンパク質5)、203748_x_at (RNA結合モチーフ、1本鎖相互作用タンパク質1)、223147_s_at (WDリピートドメイン33)、213773_x_at (NOL/NOP2/Sunドメインファミリー、メンバー5)、1560049_at (CUG トリプレットリピート、RNA結合タンパク質2)、243974_at (CDNAクローンIMAGE:4821815)、201510_at E74−様因子3 (etsドメイン転写因子、上皮特異的)を含む遺伝子配列と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とを同定するステップと、各試料で各成分遺伝子の同定確率を評価するステップと、それぞれをクラスに割り当てるステップと、心疾患の高リスク患者と、回復の予後が良好な患者とを同定し、かつ、これらを区別するステップとを含むことを特徴とする、心疾患の高リスク患者と、回復の予後が良好な患者とを同定し、かつ、これらを区別する方法。
- 1558458_at (仮想 LOC401320)、1560049_at (CUGトリプレットリピート、RNA結合タンパク質2、CUGBP2)、201394_s_at (RNA結合モチーフタンパク質5、RBM5)、201655_s_at (ヘパラン硫酸プロテオグリカン2 (パールカン(perlecan))、HSPG2)、202379_s_at (ナチュラルキラー−腫瘍認識配列、NKTR)、202808_at、203071_at (セマ(sema)ドメイン、免疫グロブリンドメイン (Ig)、短い塩基性ドメイン、分泌型、(セマフォリン) 3B、SEMA3B)、203748_x_at (RNA結合モチーフ、1本鎖相互作用タンパク質1、RBMS1)、203981_s_at (ATP−結合カセット、サブ−ファミリーD (ALD)、メンバー4、 ABCD4)、204737_s_at (ミオシン、重鎖6、ミオシン、重鎖7、MYH6 /// MYH7)、204978_at (スプライシング因子、富アルギニン/セリン−16、SFRS16)、206209_s_at (炭酸脱水酵素IV、CA4)、207541_s_at (エキソソーム成分10、EXOSC10)、207798_s_at (アタキシン2―様、ATXN2L)、208978_at (富システイン−タンパク質2、CRIP2)、209354_at (腫瘍壊死因子受容体ファミリーメンバー14 TNFRSF14)、210628_x_at (潜在型トランスフォーミング増殖因子ベータ結合タンパク質4、LTBP4)、211909_x_at (プロスタグランジンE受容体3 (サブタイプEP3)、PTGER3)、211996_at (KIAA0220―様タンパク質、核膜孔複合体(LOC23117)、212487_at (Gパッチドメイン含有8、GPATCH8)、213946_s_at (オブスキュリン−様1、OBSL1)、214951_at (電解質運搬体ファミリー26、メンバー10、SLC26A10)、220219_s_at (富ロイシンリピート含有37A、LRRC37A)、221071_at、221780_s_at (DEAD (Asp−Glu−Ala−Asp)ボックスポリペプチド27DDX27)、221806_s_at (SETドメイン含有5、SETD5)、221833_at (Lonペプチダーゼ2、ペルオキシソ−ム、LONP2)、223546_x_at (LUC7−様 (S. cerevisiae)、LUC7L)、224260_at (CDNA クローン IMAGE:4478733)、225562_at (AS p21タンパク質アクチベーター3、RASA3)、226040_at (MRNA; cDNA DKFZp762N156 (クローンDKFZp762N156由来)、227968_at (パーキンソン病7ドメイン含有1、PDDC1)、228198_s_at (ミトコンドリアリボソームタンパク質S9、MRPS9)、229830_at (転写される遺伝子座)、230683_at (CDNA: FLJ20892 fis、クローン ADKA03430)、238185_at (RNA結合モチーフ、1本鎖相互作用タンパク質1、RBMS1)、241597_at (アルギニン−グルタミン酸ジペプチド(RE)リピート、RERE)、242551_at (染色体18オープンリーディングフレーム1、C18orf1)、244208_at (チェックポイント抑制因子1、CHES1)、244494_at (ジンクフィンガー、DHHC−型含有1、ZDHHC1)及び244548_at (Rho GTPアーゼ活性化タンパク質26、ARHGAP26)の遺伝子配列と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とを含むことを特徴とする、分子組成物。
- 前記遺伝子配列と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とを細胞又は患者で検出することが、心不全の臨床診断の結果及び予後の予測となることを特徴とする、請求項24に記載の分子組成物。
- 前記遺伝子配列と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とは、正常な細胞又は正常な被験者でのレベルと比較して、細胞又は患者で少なくとも1%から100%又はそれ以上までのレベル過剰発現されることを特徴とする、請求項24に記載の分子組成物。
- 前記遺伝子配列と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とは、正常な細胞又は正常な被験者でのレベルと比較して、細胞又は患者で約50%過剰発現されることを特徴とする、請求項24に記載の分子組成物。
- 前記遺伝子配列と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とは、正常な細胞又は正常な被験者でのレベルと比較して、細胞又は患者で約75%過剰発現されることを特徴とする、請求項24に記載の分子組成物。
- 遺伝子配列のうち少なくとも9個が、患者の個人のリスク評価での判断指標であり、心不全の臨床診断の結果及び予後の予測となることを特徴とする、請求項24に記載の分子組成物。
- 複数の遺伝子配列が、心不全進行中の患者の個人のリスク評価の判断指標となることを特徴とする、請求項24に記載の分子組成物。
- 1558458_at (仮想 LOC401320)、1560049_at (CUGトリプレットリピート、RNA結合タンパク質2、CUGBP2)、201394_s_at (RNA結合モチーフタンパク質5、RBM5)、201655_s_at (ヘパラン硫酸プロテオグリカン2 (パールカン(perlecan))、HSPG2)、202379_s_at (ナチュラルキラー−腫瘍認識配列、NKTR)、202808_at、203071_at (セマ(sema)ドメイン、免疫グロブリンドメイン (Ig)、短い塩基性ドメイン、分泌型、(セマフォリン) 3B、SEMA3B)、203748_x_at (RNA結合モチーフ、1本鎖相互作用タンパク質1、RBMS1)、203981_s_at (ATP−結合カセット、サブ−ファミリーD (ALD)、メンバー4、 ABCD4)、204737_s_at (ミオシン、重鎖6、ミオシン、重鎖7、MYH6 /// MYH7)、204978_at (スプライシング因子、富アルギニン/セリン−16、SFRS16)、206209_s_at (炭酸脱水酵素IV、CA4)、207541_s_at (エキソソーム成分10、EXOSC10)、207798_s_at (アタキシン2―様、ATXN2L)、208978_at (富システイン−タンパク質2、CRIP2)、209354_at (腫瘍壊死因子受容体ファミリーメンバー14 TNFRSF14)、210628_x_at (潜在型トランスフォーミング増殖因子ベータ結合タンパク質4、LTBP4)、211909_x_at (プロスタグランジンE受容体3 (サブタイプEP3)、PTGER3)、211996_at (KIAA0220―様タンパク質、核膜孔複合体(LOC23117)、212487_at (Gパッチドメイン含有8、GPATCH8)、213946_s_at (オブスキュリン−様1、OBSL1)、214951_at (電解質運搬体ファミリー26、メンバー10、SLC26A10)、220219_s_at (富ロイシンリピート含有37A、LRRC37A)、221071_at、221780_s_at (DEAD (Asp−Glu−Ala−Asp)ボックスポリペプチド27DDX27)、221806_s_at (SETドメイン含有5、SETD5)、221833_at (Lonペプチダーゼ2、ペルオキシソ−ム、LONP2)、223546_x_at (LUC7−様 (S. cerevisiae)、LUC7L)、224260_at (CDNA クローン IMAGE:4478733)、225562_at (AS p21タンパク質アクチベーター3、RASA3)、226040_at (MRNA; cDNA DKFZp762N156 (クローンDKFZp762N156由来)、227968_at (パーキンソン病7ドメイン含有1、PDDC1)、228198_s_at (ミトコンドリアリボソームタンパク質S9、MRPS9)、229830_at (転写される遺伝子座)、230683_at (CDNA: FLJ20892 fis、クローン ADKA03430)、238185_at (RNA結合モチーフ、1本鎖相互作用タンパク質1、RBMS1)、241597_at (アルギニン−グルタミン酸ジペプチド(RE)リピート、RERE)、242551_at (染色体18オープンリーディングフレーム1、C18orf1)、244208_at (チェックポイント抑制因子1、CHES1)、244494_at (ジンクフィンガー、DHHC−型含有1、ZDHHC1)及び244548_at (Rho GTPアーゼ活性化タンパク質26、ARHGAP26)を含む核酸配列/生体分子と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とを含むことを特徴とする、心不全の臨床診断の結果及び予後の予測のためのバイオマーカー(TBB)。
- 前記遺伝子配列と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とを細胞又は患者で検出することが、心不全の臨床診断の結果及び予後の予測となることを特徴とする、請求項31に記載のバイオマーカー。
- 前記遺伝子配列と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とは、正常な細胞又は正常な被験者でのレベルと比較して、細胞又は患者で少なくとも1%から100%又はそれ以上までのレベル過剰発現されることを特徴とする、請求項31に記載のバイオマーカー。
- 前記遺伝子配列と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とは、正常な細胞又は正常な被験者でのレベルと比較して、細胞又は患者で約50%過剰発現されることを特徴とする、請求項31に記載のバイオマーカー。
- 前記遺伝子配列と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とは、正常な細胞又は正常な被験者でのレベルと比較して、細胞又は患者で約75%過剰発現されることを特徴とする、請求項31に記載のバイオマーカー。
- 1558458_at (仮想 LOC401320)、1560049_at (CUGトリプレットリピート、RNA結合タンパク質2、CUGBP2)、201394_s_at (RNA結合モチーフタンパク質5、RBM5)、201655_s_at (ヘパラン硫酸プロテオグリカン2 (パールカン(perlecan))、HSPG2)、202379_s_at (ナチュラルキラー−腫瘍認識配列、NKTR)、202808_at、203071_at (セマ(sema)ドメイン、免疫グロブリンドメイン (Ig)、短い塩基性ドメイン、分泌型、(セマフォリン) 3B、SEMA3B)、203748_x_at (RNA結合モチーフ、1本鎖相互作用タンパク質1、RBMS1)、203981_s_at (ATP−結合カセット、サブ−ファミリーD (ALD)、メンバー4、 ABCD4)、204737_s_at (ミオシン、重鎖6、ミオシン、重鎖7、MYH6 /// MYH7)、204978_at (スプライシング因子、富アルギニン/セリン−16、SFRS16)、206209_s_at (炭酸脱水酵素IV、CA4)、207541_s_at (エキソソーム成分10、EXOSC10)、207798_s_at (アタキシン2―様、ATXN2L)、208978_at (富システイン−タンパク質2、CRIP2)、209354_at (腫瘍壊死因子受容体ファミリーメンバー14 TNFRSF14)、210628_x_at (潜在型トランスフォーミング増殖因子ベータ結合タンパク質4、LTBP4)、211909_x_at (プロスタグランジンE受容体3 (サブタイプEP3)、PTGER3)、211996_at (KIAA0220―様タンパク質、核膜孔複合体(LOC23117)、212487_at (Gパッチドメイン含有8、GPATCH8)、213946_s_at (オブスキュリン−様1、OBSL1)、214951_at (電解質運搬体ファミリー26、メンバー10、SLC26A10)、220219_s_at (富ロイシンリピート含有37A、LRRC37A)、221071_at、221780_s_at (DEAD (Asp−Glu−Ala−Asp)ボックスポリペプチド27DDX27)、221806_s_at (SETドメイン含有5、SETD5)、221833_at (Lonペプチダーゼ2、ペルオキシソ−ム、LONP2)、223546_x_at (LUC7−様 (S. cerevisiae)、LUC7L)、224260_at (CDNA クローン IMAGE:4478733)、225562_at (AS p21タンパク質アクチベーター3、RASA3)、226040_at (MRNA; cDNA DKFZp762N156 (クローンDKFZp762N156由来)、227968_at (パーキンソン病7ドメイン含有1、PDDC1)、228198_s_at (ミトコンドリアリボソームタンパク質S9、MRPS9)、229830_at (転写される遺伝子座)、230683_at (CDNA: FLJ20892 fis、クローン ADKA03430)、238185_at (RNA結合モチーフ、1本鎖相互作用タンパク質1、RBMS1)、241597_at (アルギニン−グルタミン酸ジペプチド(RE)リピート、RERE)、242551_at (染色体18オープンリーディングフレーム1、C18orf1)、244208_at (チェックポイント抑制因子1、CHES1)、244494_at (ジンクフィンガー、DHHC−型含有1、ZDHHC1)及び244548_at (Rho GTPアーゼ活性化タンパク質26、ARHGAP26)を含む各遺伝子配列と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とに特異的であることを特徴とする、抗体又はアプタマー。
- 1558458_at (仮想 LOC401320)、1560049_at (CUGトリプレットリピート、RNA結合タンパク質2、CUGBP2)、201394_s_at (RNA結合モチーフタンパク質5、RBM5)、201655_s_at (ヘパラン硫酸プロテオグリカン2 (パールカン(perlecan))、HSPG2)、202379_s_at (ナチュラルキラー−腫瘍認識配列、NKTR)、202808_at、203071_at (セマ(sema)ドメイン、免疫グロブリンドメイン (Ig)、短い塩基性ドメイン、分泌型、(セマフォリン) 3B、SEMA3B)、203748_x_at (RNA結合モチーフ、1本鎖相互作用タンパク質1、RBMS1)、203981_s_at (ATP−結合カセット、サブ−ファミリーD (ALD)、メンバー4、 ABCD4)、204737_s_at (ミオシン、重鎖6、ミオシン、重鎖7、MYH6 /// MYH7)、204978_at (スプライシング因子、富アルギニン/セリン−16、SFRS16)、206209_s_at (炭酸脱水酵素IV、CA4)、207541_s_at (エキソソーム成分10、EXOSC10)、207798_s_at (アタキシン2―様、ATXN2L)、208978_at (富システイン−タンパク質2、CRIP2)、209354_at (腫瘍壊死因子受容体ファミリーメンバー14 TNFRSF14)、210628_x_at (潜在型トランスフォーミング増殖因子ベータ結合タンパク質4、LTBP4)、211909_x_at (プロスタグランジンE受容体3 (サブタイプEP3)、PTGER3)、211996_at (KIAA0220―様タンパク質、核膜孔複合体(LOC23117)、212487_at (Gパッチドメイン含有8、GPATCH8)、213946_s_at (オブスキュリン−様1、OBSL1)、214951_at (電解質運搬体ファミリー26、メンバー10、SLC26A10)、220219_s_at (富ロイシンリピート含有37A、LRRC37A)、221071_at、221780_s_at (DEAD (Asp−Glu−Ala−Asp)ボックスポリペプチド27DDX27)、221806_s_at (SETドメイン含有5、SETD5)、221833_at (Lonペプチダーゼ2、ペルオキシソ−ム、LONP2)、223546_x_at (LUC7−様 (S. cerevisiae)、LUC7L)、224260_at (CDNA クローン IMAGE:4478733)、225562_at (AS p21タンパク質アクチベーター3、RASA3)、226040_at (MRNA; cDNA DKFZp762N156 (クローンDKFZp762N156由来)、227968_at (パーキンソン病7ドメイン含有1、PDDC1)、228198_s_at (ミトコンドリアリボソームタンパク質S9、MRPS9)、229830_at (転写される遺伝子座)、230683_at (CDNA: FLJ20892 fis、クローン ADKA03430)、238185_at (RNA結合モチーフ、1本鎖相互作用タンパク質1、RBMS1)、241597_at (アルギニン−グルタミン酸ジペプチド(RE)リピート、RERE)、242551_at (染色体18オープンリーディングフレーム1、C18orf1)、244208_at (チェックポイント抑制因子1、CHES1)、244494_at (ジンクフィンガー、DHHC−型含有1、ZDHHC1)及び244548_at (Rho GTPアーゼ活性化タンパク質26、ARHGAP26)の核酸配列と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とを含むことを特徴とする、バイオチップ。
- 核酸配列のうち少なくとも10個と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とを含むことを特徴とする、請求項37に記載のバイオチップ。
- 1558458_at (仮想 LOC401320)、1560049_at (CUGトリプレットリピート、RNA結合タンパク質2、CUGBP2)、201394_s_at (RNA結合モチーフタンパク質5、RBM5)、201655_s_at (ヘパラン硫酸プロテオグリカン2 (パールカン(perlecan))、HSPG2)、202379_s_at (ナチュラルキラー−腫瘍認識配列、NKTR)、202808_at、203071_at (セマ(sema)ドメイン、免疫グロブリンドメイン (Ig)、短い塩基性ドメイン、分泌型、(セマフォリン) 3B、SEMA3B)、203748_x_at (RNA結合モチーフ、1本鎖相互作用タンパク質1、RBMS1)、203981_s_at (ATP−結合カセット、サブ−ファミリーD (ALD)、メンバー4、 ABCD4)、204737_s_at (ミオシン、重鎖6、ミオシン、重鎖7、MYH6 /// MYH7)、204978_at (スプライシング因子、富アルギニン/セリン−16、SFRS16)、206209_s_at (炭酸脱水酵素IV、CA4)、207541_s_at (エキソソーム成分10、EXOSC10)、207798_s_at (アタキシン2―様、ATXN2L)、208978_at (富システイン−タンパク質2、CRIP2)、209354_at (腫瘍壊死因子受容体ファミリーメンバー14 TNFRSF14)、210628_x_at (潜在型トランスフォーミング増殖因子ベータ結合タンパク質4、LTBP4)、211909_x_at (プロスタグランジンE受容体3 (サブタイプEP3)、PTGER3)、211996_at (KIAA0220―様タンパク質、核膜孔複合体(LOC23117)、212487_at (Gパッチドメイン含有8、GPATCH8)、213946_s_at (オブスキュリン−様1、OBSL1)、214951_at (電解質運搬体ファミリー26、メンバー10、SLC26A10)、220219_s_at (富ロイシンリピート含有37A、LRRC37A)、221071_at、221780_s_at (DEAD (Asp−Glu−Ala−Asp)ボックスポリペプチド27DDX27)、221806_s_at (SETドメイン含有5、SETD5)、221833_at (Lonペプチダーゼ2、ペルオキシソ−ム、LONP2)、223546_x_at (LUC7−様 (S. cerevisiae)、LUC7L)、224260_at (CDNA クローン IMAGE:4478733)、225562_at (AS p21タンパク質アクチベーター3、RASA3)、226040_at (MRNA; cDNA DKFZp762N156 (クローンDKFZp762N156由来)、227968_at (パーキンソン病7ドメイン含有1、PDDC1)、228198_s_at (ミトコンドリアリボソームタンパク質S9、MRPS9)、229830_at (転写される遺伝子座)、230683_at (CDNA: FLJ20892 fis、クローン ADKA03430)、238185_at (RNA結合モチーフ、1本鎖相互作用タンパク質1、RBMS1)、241597_at (アルギニン−グルタミン酸ジペプチド(RE)リピート、RERE)、242551_at (染色体18オープンリーディングフレーム1、C18orf1)、244208_at (チェックポイント抑制因子1、CHES1)、244494_at (ジンクフィンガー、DHHC−型含有1、ZDHHC1)及び244548_at (Rho GTPアーゼ活性化タンパク質26、ARHGAP26)のトランスクリプトームを利用するバイオマーカー(TBB)と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とを含む分子的特徴を患者の生物学的試料中で同定するステップと、各試料で各成分遺伝子の同定確率を評価するステップと、それぞれをクラスに割り当てるステップと、特発性心筋症と、心筋炎とを鑑別するステップとを含むことを特徴とする、心疾患の高リスク患者と、回復の予後が良好な患者とを評価し、これらを同定し、かつ、区別する方法。
- 前記バイオマーカーは、生物学的試料から得られる核酸を単離することによって患者から同定されることを特徴とする、請求項39に記載の方法。
- 前記核酸は前記バイオチップにハイブリダイズされ、マイクロアレイのハイブリダイゼーションからの生の強度測定値が標準化され、遺伝子発現の表現型特異的な相違が同定されることを特徴とする、請求項40に記載の方法。
- 前記遺伝子発現の相違は、q値で定義され、多重比較がp値の調整を含む、マイクロアレイの有意性解析によって同定されることを特徴とする、請求項41に記載の方法。
- 得られるデータの約66%を含むトレーニング用セットで分類指標を作成し、その後、得られるデータの約33%が含まれるテスト用セットで検証し、分類のための表現型特異的最短収縮重心法で定義することで表現型の特異度が同定されることを特徴とする、請求項42に記載の方法。
- 前記表現型特異的最短収縮重心法は、トレーニング用セットでの10回の交差確認について平均化することを含むことを特徴とする、請求項43に記載の方法。
- 1558458_at (仮想 LOC401320)、1560049_at (CUGトリプレットリピート、RNA結合タンパク質2、CUGBP2)、201394_s_at (RNA結合モチーフタンパク質5、RBM5)、201655_s_at (ヘパラン硫酸プロテオグリカン2 (パールカン(perlecan))、HSPG2)、202379_s_at (ナチュラルキラー−腫瘍認識配列、NKTR)、202808_at、203071_at (セマ(sema)ドメイン、免疫グロブリンドメイン (Ig)、短い塩基性ドメイン、分泌型、(セマフォリン) 3B、SEMA3B)、203748_x_at (RNA結合モチーフ、1本鎖相互作用タンパク質1、RBMS1)、203981_s_at (ATP−結合カセット、サブ−ファミリーD (ALD)、メンバー4、 ABCD4)、204737_s_at (ミオシン、重鎖6、ミオシン、重鎖7、MYH6 /// MYH7)、204978_at (スプライシング因子、富アルギニン/セリン−16、SFRS16)、206209_s_at (炭酸脱水酵素IV、CA4)、207541_s_at (エキソソーム成分10、EXOSC10)、207798_s_at (アタキシン2―様、ATXN2L)、208978_at (富システイン−タンパク質2、CRIP2)、209354_at (腫瘍壊死因子受容体ファミリーメンバー14 TNFRSF14)、210628_x_at (潜在型トランスフォーミング増殖因子ベータ結合タンパク質4、LTBP4)、211909_x_at (プロスタグランジンE受容体3 (サブタイプEP3)、PTGER3)、211996_at (KIAA0220―様タンパク質、核膜孔複合体(LOC23117)、212487_at (Gパッチドメイン含有8、GPATCH8)、213946_s_at (オブスキュリン−様1、OBSL1)、214951_at (電解質運搬体ファミリー26、メンバー10、SLC26A10)、220219_s_at (富ロイシンリピート含有37A、LRRC37A)、221071_at、221780_s_at (DEAD (Asp−Glu−Ala−Asp)ボックスポリペプチド27DDX27)、221806_s_at (SETドメイン含有5、SETD5)、221833_at (Lonペプチダーゼ2、ペルオキシソ−ム、LONP2)、223546_x_at (LUC7−様 (S. cerevisiae)、LUC7L)、224260_at (CDNA クローン IMAGE:4478733)、225562_at (AS p21タンパク質アクチベーター3、RASA3)、226040_at (MRNA; cDNA DKFZp762N156 (クローンDKFZp762N156由来)、227968_at (パーキンソン病7ドメイン含有1、PDDC1)、228198_s_at (ミトコンドリアリボソームタンパク質S9、MRPS9)、229830_at (転写される遺伝子座)、230683_at (CDNA: FLJ20892 fis、クローン ADKA03430)、238185_at (RNA結合モチーフ、1本鎖相互作用タンパク質1、RBMS1)、241597_at (アルギニン−グルタミン酸ジペプチド(RE)リピート、RERE)、242551_at (染色体18オープンリーディングフレーム1、C18orf1)、244208_at (チェックポイント抑制因子1、CHES1)、244494_at (ジンクフィンガー、DHHC−型含有1、ZDHHC1)及び244548_at (Rho GTPアーゼ活性化タンパク質26、ARHGAP26)の遺伝子配列と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とを含む組成物を患者の生物学的試料中で同定するステップと、各試料で各成分遺伝子の同定確率を評価するステップと、それぞれをクラスに割り当てるステップと、心疾患又は心筋症を予測するステップとを含むことを特徴とする、心疾患の予後の結果又は心不全からの回復を予測する方法。
- 前記遺伝子配列は、正常な細胞又は正常な被験者と比較して、少なくとも約20%過剰発現されることを特徴とする、請求項45に記載の方法。
- 1558458_at (仮想 LOC401320)、1560049_at (CUGトリプレットリピート、RNA結合タンパク質2、CUGBP2)、201394_s_at (RNA結合モチーフタンパク質5、RBM5)、201655_s_at (ヘパラン硫酸プロテオグリカン2 (パールカン(perlecan))、HSPG2)、202379_s_at (ナチュラルキラー−腫瘍認識配列、NKTR)、202808_at、203071_at (セマ(sema)ドメイン、免疫グロブリンドメイン (Ig)、短い塩基性ドメイン、分泌型、(セマフォリン) 3B、SEMA3B)、203748_x_at (RNA結合モチーフ、1本鎖相互作用タンパク質1、RBMS1)、203981_s_at (ATP−結合カセット、サブ−ファミリーD (ALD)、メンバー4、 ABCD4)、204737_s_at (ミオシン、重鎖6、ミオシン、重鎖7、MYH6 /// MYH7)、204978_at (スプライシング因子、富アルギニン/セリン−16、SFRS16)、206209_s_at (炭酸脱水酵素IV、CA4)、207541_s_at (エキソソーム成分10、EXOSC10)、207798_s_at (アタキシン2―様、ATXN2L)、208978_at (富システイン−タンパク質2、CRIP2)、209354_at (腫瘍壊死因子受容体ファミリーメンバー14 TNFRSF14)、210628_x_at (潜在型トランスフォーミング増殖因子ベータ結合タンパク質4、LTBP4)、211909_x_at (プロスタグランジンE受容体3 (サブタイプEP3)、PTGER3)、211996_at (KIAA0220―様タンパク質、核膜孔複合体(LOC23117)、212487_at (Gパッチドメイン含有8、GPATCH8)、213946_s_at (オブスキュリン−様1、OBSL1)、214951_at (電解質運搬体ファミリー26、メンバー10、SLC26A10)、220219_s_at (富ロイシンリピート含有37A、LRRC37A)、221071_at、221780_s_at (DEAD (Asp−Glu−Ala−Asp)ボックスポリペプチド27DDX27)、221806_s_at (SETドメイン含有5、SETD5)、221833_at (Lonペプチダーゼ2、ペルオキシソ−ム、LONP2)、223546_x_at (LUC7−様 (S. cerevisiae)、LUC7L)、224260_at (CDNA クローン IMAGE:4478733)、225562_at (AS p21タンパク質アクチベーター3、RASA3)、226040_at (MRNA; cDNA DKFZp762N156 (クローンDKFZp762N156由来)、227968_at (パーキンソン病7ドメイン含有1、PDDC1)、228198_s_at (ミトコンドリアリボソームタンパク質S9、MRPS9)、229830_at (転写される遺伝子座)、230683_at (CDNA: FLJ20892 fis、クローン ADKA03430)、238185_at (RNA結合モチーフ、1本鎖相互作用タンパク質1、RBMS1)、241597_at (アルギニン−グルタミン酸ジペプチド(RE)リピート、RERE)、242551_at (染色体18オープンリーディングフレーム1、C18orf1)、244208_at (チェックポイント抑制因子1、CHES1)、244494_at (ジンクフィンガー、DHHC−型含有1、ZDHHC1)及び244548_at (Rho GTPアーゼ活性化タンパク質26、ARHGAP26)を含む遺伝子配列と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とを同定するステップと、各試料で各成分遺伝子の同定確率を評価するステップと、それぞれをクラスに割り当てるステップと、心疾患の高リスク患者と、回復の予後が良好な患者とを同定し、かつ、これらを区別するステップとを含むことを特徴とする、心疾患の高リスク患者と、回復の予後が良好な患者とを同定し、かつ、これらを区別する方法。
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006084272A2 (en) * | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Rosetta Inpharmatics Llc | Methods of predicting chemotherapy responsiveness in breast cancer patients |
JP2007049991A (ja) * | 2005-08-02 | 2007-03-01 | Veridex Llc | 乳癌の骨への再発の予測 |
WO2007026896A1 (ja) * | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Toray Industries, Inc. | 腎ガン診断、腎ガン患者予後予測のための組成物および方法 |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4018653A (en) | 1971-10-29 | 1977-04-19 | U.S. Packaging Corporation | Instrument for the detection of Neisseria gonorrhoeae without culture |
US4016043A (en) | 1975-09-04 | 1977-04-05 | Akzona Incorporated | Enzymatic immunological method for the determination of antigens and antibodies |
US4424279A (en) | 1982-08-12 | 1984-01-03 | Quidel | Rapid plunger immunoassay method and apparatus |
US4683202A (en) | 1985-03-28 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying nucleic acid sequences |
GB2197915B (en) * | 1986-11-19 | 1990-11-14 | Rolls Royce Plc | Improvements in or relating to fluid bearings |
US4843155A (en) * | 1987-11-19 | 1989-06-27 | Piotr Chomczynski | Product and process for isolating RNA |
US5700637A (en) * | 1988-05-03 | 1997-12-23 | Isis Innovation Limited | Apparatus and method for analyzing polynucleotide sequences and method of generating oligonucleotide arrays |
US5143854A (en) * | 1989-06-07 | 1992-09-01 | Affymax Technologies N.V. | Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof |
US5445935A (en) | 1992-11-23 | 1995-08-29 | Royer; Catherine A. | Quantitative detection of macromolecules with fluorescent oligonucleotides |
US5807522A (en) * | 1994-06-17 | 1998-09-15 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods for fabricating microarrays of biological samples |
US7625697B2 (en) | 1994-06-17 | 2009-12-01 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods for constructing subarrays and subarrays made thereby |
US5854033A (en) * | 1995-11-21 | 1998-12-29 | Yale University | Rolling circle replication reporter systems |
CA2359816C (en) * | 1999-01-06 | 2010-08-03 | Genenews Inc. | Method for the detection of gene transcripts in blood and uses thereof |
IL151865A0 (en) | 2000-03-31 | 2003-04-10 | Genentech Inc | Compositions and methods for detecting and quantifying gene expression |
JP2005505252A (ja) * | 2001-05-23 | 2005-02-24 | アンジオジーン・インコーポレーテッド | 低酸素症誘導因子及び脈管形成を誘導するため及び筋肉機能を改善するためのそれらの使用 |
US20040167067A1 (en) * | 2002-07-01 | 2004-08-26 | David Griggs | ESM-1 gene differentially expressed in angiogenesis, antagonists thereof, and methods of using the same |
US8263325B2 (en) | 2002-11-15 | 2012-09-11 | Ottawa Heart Institute Research Corporation | Predicting, detecting and monitoring treatment of cardiomyopathies and myocarditis |
US20050143628A1 (en) | 2003-06-18 | 2005-06-30 | Xudong Dai | Methods for characterizing tissue or organ condition or status |
US7345142B2 (en) * | 2004-01-27 | 2008-03-18 | Compugen Ltd. | Nucleotide and amino acid sequences, and assays and methods of use thereof for diagnosis of cardiac disease |
WO2005091750A2 (en) | 2004-03-24 | 2005-10-06 | The Regents Of The University Of California | Method and materials for use in diagnosing viral myocarditis |
US20060094038A1 (en) * | 2004-09-20 | 2006-05-04 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Cardiac pressure overload associated genes |
JP2008538007A (ja) * | 2005-04-15 | 2008-10-02 | ベクトン,ディッキンソン アンド カンパニー | 敗血症の診断 |
EP1891218A2 (en) * | 2005-06-08 | 2008-02-27 | Compugen Ltd. | Novel nucleotide and amino acid sequences, and assays and methods of use thereof for diagnosis |
US20080305512A1 (en) | 2006-10-26 | 2008-12-11 | Mattingly Phillip G | Assay for cardiac troponin autoantibodies |
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WO2006084272A2 (en) * | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Rosetta Inpharmatics Llc | Methods of predicting chemotherapy responsiveness in breast cancer patients |
JP2007049991A (ja) * | 2005-08-02 | 2007-03-01 | Veridex Llc | 乳癌の骨への再発の予測 |
WO2007026896A1 (ja) * | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Toray Industries, Inc. | 腎ガン診断、腎ガン患者予後予測のための組成物および方法 |
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JPN6013015092; Heart Fail Rev Vol.12, 2007, p.1-11 * |
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