JP5714326B2 - 新規に進行中の心不全における個人のリスク評価のためのトランスクリプトームのバイオマーカー - Google Patents
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Description
本発明は、心疾患新規薬剤治療標的のバイオマーカーと、心疾患及びこれらの関連する障害の予測、診断及び治療のための組成物及び方法とに関する。より具体的には、本発明は、心臓病のさまざまな局面に関連するユニークな分子的特徴（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｓｉｇｎａｔｕｒｅｓ）にもとづく方法及び組成物に関する。
新たに診断された心不全患者の臨床経過は劇的に違いがあり、一部の患者は完全に正常なレベルの駆出率（ＥＦ）にまで回復及び復帰する一方、他の患者は、左室補助循環装置（ＬＶＡＤ）の挿入又は心臓移植を必要とする心代償不全の重篤な徴候を発症する。初検時の正確なリスク評価及び予後の予測は、治療の監視と、患者の管理との適切な割り当てにとって重要である。標準基準にもとづく予測ツールは精度に限度があった。早期に患者を同定することは、個々の患者と、政府との両方に相当な財政的節約をもたらすであろう。したがって、十分に適切かつ早期に治療法の修正を可能にする正確な予後評価のニーズがある。
発明の概要
トランスクリプトームのバイオマーカーは、生体分子を含み、かつ、心疾患及びその関連疾患の予後の結果の予測を可能にする。前記予後を判断し、新規薬剤標的を同定するための方法が提供される。
トランスクリプトームのバイオマーカーは、生体分子を含み、かつ、心疾患及びその関連疾患の予後の結果の予測を可能にする。前記予後を判断し、新規薬剤標的を同定するための方法が提供される。
本明細書で開示される前記トランスクリプトームのバイオマーカー、方法及びアッセイは、哺乳類の組織又は細胞の試料でのトランスクリプトームのバイオマーカーの発現の検査に関連し、１種類又は２種類以上のかかるトランスクリプトームバイオマーカーの発現の測定は、例えば、心筋炎、冠動脈心疾患、狭心症、急性冠症候群、大動脈瘤及び大動脈解離、不整脈、心筋症、先天性心疾患、うっ血性心不全又は慢性心不全、心膜炎等の心臓循環器疾患の予後の結果の予測又は診断となる。
好ましい実施態様では、分子組成物は、２３２６６９＿ａｔ （低酸素誘導因子３、アルファサブユニット）、２１４９５１＿ａｔ （電解質運搬体（ｓｏｌｕｔｅ ｃａｒｒｉｅｒ）ファミリー２６、メンバー１０）、２４３４８２＿ａｔ （上皮増殖因子受容体経路基質１５−様１）、２２６２１０＿ｓ＿ａｔ （母性発現遺伝子（ｍａｔｅｒｎａｌｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ）３）、２３２１５９＿ａｔ （上皮増殖因子受容体経路基質１５−様１）、２３３０２６＿ｓ＿ａｔ （ＰＤＺドメイン含有（ＰＤＺ ｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ））、２１１９９６＿ｓ＿ａｔ （ＫＩＡＡ０２２０−様タンパク質の仮想遺伝子ＬＯＣ ２８３８４６）、２４３７７４＿ａｔ （ムチン２０、細胞表面関連）、２４２５５１＿ａｔ （染色体１８オープンリーディングフレーム）、２４４５４８＿ａｔ （Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質２６）、２４４２０８＿ａｔ （チェックポイント抑制因子１）、２３９９８４＿ａｔ （ナトリウムチャネル、電位開口型、７型、アルファ）、２３０６８３＿ａｔ （ＣＤＮＡ：ＦＬＪ２０８９２ ｆｉｓ、クローン ＡＤＫＡ０３４３０）、２１４８６９＿ａｔ （アポリポプロテインＬ、６）、２４１５９７＿ａｔ （アルギニン−グルタミン酸ジペプチド（ＲＥ）リピート）、２３５８８７＿ａｔ （Ｓｍｇ−６ ホモログ、ナンセンス変異介在型ｍＲＮＡ分解因子（ｎｏｎｓｅｎｓｅ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｍＲＮＡ ｄｅｃａｙ ｆａｃｔｏｒ）（Ｃ． ｅｌｅｇａｎｓ））、２２９９５７＿ａｔ （膜貫通タンパク質９１）、２２３５４６＿ｘ＿ａｔ （ＬＵＣ７Ｌ−様（Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））、２３９５６７＿ａｔ （Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質１０）、２４２１９４＿ａｔ （カリン（Ｃｕｌｌｉｎ）４Ａ）、１５５８５２５＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ２８３９０１）、２２７１７８＿ａｔ （ＣＵＧ トリプレットリピート、ＲＮＡ結合タンパク質２）、２２８１９８＿ｓ＿ａｔ （ミトコンドリアリボソームタンパク質Ｓ９）、２０２３７９＿ｓ＿ａｔ （ナチュラルキラー−腫瘍認識配列）、２２４２６０＿ａｔ （ＣＤＮＡ クローン）、２３８６４３＿ａｔ （神経芽細胞腫、腫瘍形成能抑制（ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃｉｔｙ）１）、２３２２５３＿ａｔ （ＲＡＤ５０ホモログ（Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））、２２７９６８＿ａｔ （パーキンソン病７ドメイン含有（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ ７ ｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）１）、２３３１９７＿ａｔ （ケルチ（ｋｅｌｃｈ）−様９（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ））、２４４５１２＿ａｔ （ＸＰ＿００１０８１３４２１に非常に類似した転写される遺伝子座）、２３３４４３＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ３８９３６２）、２３１２７５＿ａｔ （ＦＬＪ４２８７５タンパク質）、２２６４１９＿ｓ＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ６４５４６）、２０１２２１＿ｓ＿ａｔ （核内低分子リボヌクレオタンパク質７０ｋＤａポリペプチド）、２０９３５４＿ａｔ （腫瘍壊死因子受容体ファミリーメンバー１４）、２２６５７１＿ｓ＿ａｔ （タンパク質チロシンホスファターゼ受容体Ｓ型）、２２０７２８＿ａｔ （ＥＳＴ）、２０３０７１＿ａｔ （セマ（ｓｅｍａ）ドメイン、免疫グロブリンドメイン（Ｉｇ）、短い塩基性ドメイン）、２１３９４６＿ｓ＿ａｔ （オブスキュリン−様１、チチンアイソフォームＮ２−Ｂに類似）、２０１３９４＿ｓ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフタンパク質５）、２０３７４８＿ｘ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフ、１本鎖相互作用タンパク質１）、２２３１４７＿ｓ＿ａｔ （ＷＤリピートドメイン３３）、２１３７７３＿ｘ＿ａｔ （ＮＯＬ／ＮＯＰ２／Ｓｕｎドメインファミリー、メンバー５）、１５６００４９＿ａｔ （ＣＵＧ トリプレットリピート、ＲＮＡ結合タンパク質２）、２４３９７４＿ａｔ （ＣＤＮＡクローンＩＭＡＧＥ：４８２１８１５）、２０１５１０＿ａｔ Ｅ７４−様因子３ （ｅｔｓドメイン転写因子、上皮特異的）の遺伝子又は核酸配列と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とを含む。
別の好ましい実施態様では、前記遺伝子配列と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とを細胞又は患者で検出することが、心不全の臨床的予後の良好な判断指標となり、バイオマーカーは、例えば、心筋炎、冠動脈心疾患、狭心症、急性冠症候群、大動脈瘤及び大動脈解離、不整脈、心筋症、先天性心疾患、うっ血性心不全又は慢性心不全、心膜炎等の心臓循環器疾患の予後の結果の予測又は診断となる。
別の好ましい実施態様では、前記遺伝子配列と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とが、正常な細胞又は正常な被験者でのレベルと比較して、細胞又は患者で少なくとも１％から１００％又はそれ以上までのレベル過剰発現される。
別の好ましい実施態様では、前記遺伝子配列と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とが、正常な細胞又は正常な被験者でのレベルと比較して、細胞又は患者で約５０％過剰発現される。
別の好ましい実施態様では、前記遺伝子配列と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とが、正常な細胞又は正常な被験者でのレベルと比較して、細胞又は患者で約７５％過剰発現される。
別の好ましい実施態様では、前記遺伝子配列のうち少なくとも１０個が、心筋炎、冠動脈心疾患、狭心症、急性冠症候群、大動脈瘤及び大動脈解離、不整脈、心筋症、先天性心疾患、うっ血性心不全又は慢性心不全、心膜炎等の心不全及び心臓循環器疾患進行中の患者での個人のリスク評価の判断指標となる。
別の好ましい実施態様では、複数の遺伝子配列が、心筋炎、冠動脈心疾患、狭心症、急性冠症候群、大動脈瘤及び大動脈解離、不整脈、心筋症、先天性心疾患、うっ血性心不全又は慢性心不全、心膜炎等の心不全及び心臓循環器疾患進行中の患者での個人のリスク評価の判断指標となる。
別の実施態様では、２３２６６９＿ａｔ （低酸素誘導因子３、アルファサブユニット）、２１４９５１＿ａｔ （電解質運搬体（ｓｏｌｕｔｅ ｃａｒｒｉｅｒ）ファミリー２６、メンバー１０）、２４３４８２＿ａｔ （上皮増殖因子受容体経路基質１５−様１）、２２６２１０＿ｓ＿ａｔ （母性発現遺伝子（ｍａｔｅｒｎａｌｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ）３）、２３２１５９＿ａｔ （上皮増殖因子受容体経路基質１５−様１）、２３３０２６＿ｓ＿ａｔ （ＰＤＺドメイン含有（ＰＤＺ ｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ））、２１１９９６＿ｓ＿ａｔ （ＫＩＡＡ０２２０−様タンパク質の仮想遺伝子ＬＯＣ ２８３８４６）、２４３７７４＿ａｔ （ムチン２０、細胞表面関連）、２４２５５１＿ａｔ （染色体１８オープンリーディングフレーム）、２４４５４８＿ａｔ （Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質２６）、２４４２０８＿ａｔ （チェックポイント抑制因子１）、２３９９８４＿ａｔ （ナトリウムチャネル、電位開口型、７型、アルファ）、２３０６８３＿ａｔ （ＣＤＮＡ：ＦＬＪ２０８９２ ｆｉｓ、クローン ＡＤＫＡ０３４３０）、２１４８６９＿ａｔ （アポリポプロテインＬ、６）、２４１５９７＿ａｔ （アルギニン−グルタミン酸ジペプチド（ＲＥ）リピート）、２３５８８７＿ａｔ （Ｓｍｇ−６ ホモログ、ナンセンス変異介在型ｍＲＮＡ分解因子（ｎｏｎｓｅｎｓｅ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｍＲＮＡ ｄｅｃａｙ ｆａｃｔｏｒ）（Ｃ． ｅｌｅｇａｎｓ））、２２９９５７＿ａｔ （膜貫通タンパク質９１）、２２３５４６＿ｘ＿ａｔ （ＬＵＣ７Ｌ−様（Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））、２３９５６７＿ａｔ （Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質１０）、２４２１９４＿ａｔ （カリン（Ｃｕｌｌｉｎ）４Ａ）、１５５８５２５＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ２８３９０１）、２２７１７８＿ａｔ （ＣＵＧ トリプレットリピート、ＲＮＡ結合タンパク質２）、２２８１９８＿ｓ＿ａｔ （ミトコンドリアリボソームタンパク質Ｓ９）、２０２３７９＿ｓ＿ａｔ （ナチュラルキラー−腫瘍認識配列）、２２４２６０＿ａｔ （ＣＤＮＡ クローン）、２３８６４３＿ａｔ （神経芽細胞腫、腫瘍形成能抑制（ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃｉｔｙ）１）、２３２２５３＿ａｔ （ＲＡＤ５０ホモログ（Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））、２２７９６８＿ａｔ （パーキンソン病７ドメイン含有（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ ７ ｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）１）、２３３１９７＿ａｔ （ケルチ（ｋｅｌｃｈ）−様９（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ））、２４４５１２＿ａｔ （ＸＰ＿００１０８１３４２１に非常に類似した転写される遺伝子座）、２３３４４３＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ３８９３６２）、２３１２７５＿ａｔ （ＦＬＪ４２８７５タンパク質）、２２６４１９＿ｓ＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ６４５４６）、２０１２２１＿ｓ＿ａｔ （核内低分子リボヌクレオタンパク質７０ｋＤａポリペプチド）、２０９３５４＿ａｔ （腫瘍壊死因子受容体ファミリーメンバー１４）、２２６５７１＿ｓ＿ａｔ （タンパク質チロシンホスファターゼ受容体Ｓ型）、２２０７２８＿ａｔ （ＥＳＴ）、２０３０７１＿ａｔ （セマ（ｓｅｍａ）ドメイン、免疫グロブリンドメイン（Ｉｇ）、短い塩基性ドメイン）、２１３９４６＿ｓ＿ａｔ （オブスキュリン−様１、チチンアイソフォームＮ２−Ｂに類似）、２０１３９４＿ｓ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフタンパク質５）、２０３７４８＿ｘ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフ、１本鎖相互作用タンパク質１）、２２３１４７＿ｓ＿ａｔ （ＷＤリピートドメイン３３）、２１３７７３＿ｘ＿ａｔ （ＮＯＬ／ＮＯＰ２／Ｓｕｎドメインファミリー、メンバー５）、１５６００４９＿ａｔ （ＣＵＧ トリプレットリピート、ＲＮＡ結合タンパク質２）、２４３９７４＿ａｔ （ＣＤＮＡクローンＩＭＡＧＥ：４８２１８１５）、２０１５１０＿ａｔ Ｅ７４−様因子３ （ｅｔｓドメイン転写因子、上皮特異的）を含む核酸配列／生体分子と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とを含む、心不全の予後を予測するためのバイオマーカー（ＴＢＢ）が提供される。
前記遺伝子配列と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とは、正常な細胞又は正常な被験者でのレベルと比較して、細胞又は患者で少なくとも１％から１００％又はそれ以上までのレベル過剰発現される、請求項８に記載のバイオマーカーが提供される。
別の好ましい実施態様では、前記核酸配列と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とは、正常な細胞又は正常な被験者でのレベルと比較して、細胞又は患者で約５０％で過剰に発現される。
別の好ましい実施態様では、前記核酸配列と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とは、正常な細胞又は正常な被験者でのレベルと比較して、細胞又は患者で約７５％過剰発現される。
別の好ましい実施態様では、２３２６６９＿ａｔ （低酸素誘導因子３、アルファサブユニット）、２１４９５１＿ａｔ （電解質運搬体（ｓｏｌｕｔｅ ｃａｒｒｉｅｒ）ファミリー２６、メンバー１０）、２４３４８２＿ａｔ （上皮増殖因子受容体経路基質１５−様１）、２２６２１０＿ｓ＿ａｔ （母性発現遺伝子（ｍａｔｅｒｎａｌｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ）３）、２３２１５９＿ａｔ （上皮増殖因子受容体経路基質１５−様１）、２３３０２６＿ｓ＿ａｔ （ＰＤＺドメイン含有（ＰＤＺ ｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ））、２１１９９６＿ｓ＿ａｔ （ＫＩＡＡ０２２０−様タンパク質の仮想遺伝子ＬＯＣ ２８３８４６）、２４３７７４＿ａｔ （ムチン２０、細胞表面関連）、２４２５５１＿ａｔ （染色体１８オープンリーディングフレーム）、２４４５４８＿ａｔ （Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質２６）、２４４２０８＿ａｔ （チェックポイント抑制因子１）、２３９９８４＿ａｔ （ナトリウムチャネル、電位開口型、７型、アルファ）、２３０６８３＿ａｔ （ＣＤＮＡ：ＦＬＪ２０８９２ ｆｉｓ、クローン ＡＤＫＡ０３４３０）、２１４８６９＿ａｔ （アポリポプロテインＬ、６）、２４１５９７＿ａｔ （アルギニン−グルタミン酸ジペプチド（ＲＥ）リピート）、２３５８８７＿ａｔ （Ｓｍｇ−６ ホモログ、ナンセンス変異介在型ｍＲＮＡ分解因子（ｎｏｎｓｅｎｓｅ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｍＲＮＡ ｄｅｃａｙ ｆａｃｔｏｒ）（Ｃ． ｅｌｅｇａｎｓ））、２２９９５７＿ａｔ （膜貫通タンパク質９１）、２２３５４６＿ｘ＿ａｔ （ＬＵＣ７Ｌ−様（Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））、２３９５６７＿ａｔ （Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質１０）、２４２１９４＿ａｔ （カリン（Ｃｕｌｌｉｎ）４Ａ）、１５５８５２５＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ２８３９０１）、２２７１７８＿ａｔ （ＣＵＧ トリプレットリピート、ＲＮＡ結合タンパク質２）、２２８１９８＿ｓ＿ａｔ （ミトコンドリアリボソームタンパク質Ｓ９）、２０２３７９＿ｓ＿ａｔ （ナチュラルキラー−腫瘍認識配列）、２２４２６０＿ａｔ （ＣＤＮＡ クローン）、２３８６４３＿ａｔ （神経芽細胞腫、腫瘍形成能抑制（ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃｉｔｙ）１）、２３２２５３＿ａｔ （ＲＡＤ５０ホモログ（Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））、２２７９６８＿ａｔ （パーキンソン病７ドメイン含有（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ ７ ｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）１）、２３３１９７＿ａｔ （ケルチ（ｋｅｌｃｈ）−様９（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ））、２４４５１２＿ａｔ （ＸＰ＿００１０８１３４２１に非常に類似した転写される遺伝子座）、２３３４４３＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ３８９３６２）、２３１２７５＿ａｔ （ＦＬＪ４２８７５タンパク質）、２２６４１９＿ｓ＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ６４５４６）、２０１２２１＿ｓ＿ａｔ （核内低分子リボヌクレオタンパク質７０ｋＤａポリペプチド）、２０９３５４＿ａｔ （腫瘍壊死因子受容体ファミリーメンバー１４）、２２６５７１＿ｓ＿ａｔ （タンパク質チロシンホスファターゼ受容体Ｓ型）、２２０７２８＿ａｔ （ＥＳＴ）、２０３０７１＿ａｔ （セマ（ｓｅｍａ）ドメイン、免疫グロブリンドメイン（Ｉｇ）、短い塩基性ドメイン）、２１３９４６＿ｓ＿ａｔ （オブスキュリン−様１、チチンアイソフォームＮ２−Ｂに類似）、２０１３９４＿ｓ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフタンパク質５）、２０３７４８＿ｘ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフ、１本鎖相互作用タンパク質１）、２２３１４７＿ｓ＿ａｔ （ＷＤリピートドメイン３３）、２１３７７３＿ｘ＿ａｔ （ＮＯＬ／ＮＯＰ２／Ｓｕｎドメインファミリー、メンバー５）、１５６００４９＿ａｔ （ＣＵＧ トリプレットリピート、ＲＮＡ結合タンパク質２）、２４３９７４＿ａｔ （ＣＤＮＡクローンＩＭＡＧＥ：４８２１８１５）、２０１５１０＿ａｔ Ｅ７４−様因子３ （ｅｔｓドメイン転写因子、上皮特異的）を含む各遺伝子配列と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とに特異的である、抗体又はアプタマーが提供される。
別の好ましい実施態様では、バイオチップは、２３２６６９＿ａｔ （低酸素誘導因子３、アルファサブユニット）、２１４９５１＿ａｔ （電解質運搬体（ｓｏｌｕｔｅ ｃａｒｒｉｅｒ）ファミリー２６、メンバー１０）、２４３４８２＿ａｔ （上皮増殖因子受容体経路基質１５−様１）、２２６２１０＿ｓ＿ａｔ （母性発現遺伝子（ｍａｔｅｒｎａｌｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ）３）、２３２１５９＿ａｔ （上皮増殖因子受容体経路基質１５−様１）、２３３０２６＿ｓ＿ａｔ （ＰＤＺドメイン含有（ＰＤＺ ｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ））、２１１９９６＿ｓ＿ａｔ （ＫＩＡＡ０２２０−様タンパク質の仮想遺伝子ＬＯＣ ２８３８４６）、２４３７７４＿ａｔ （ムチン２０、細胞表面関連）、２４２５５１＿ａｔ （染色体１８オープンリーディングフレーム）、２４４５４８＿ａｔ （Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質２６）、２４４２０８＿ａｔ （チェックポイント抑制因子１）、２３９９８４＿ａｔ （ナトリウムチャネル、電位開口型、７型、アルファ）、２３０６８３＿ａｔ （ＣＤＮＡ：ＦＬＪ２０８９２ ｆｉｓ、クローン ＡＤＫＡ０３４３０）、２１４８６９＿ａｔ （アポリポプロテインＬ、６）、２４１５９７＿ａｔ （アルギニン−グルタミン酸ジペプチド（ＲＥ）リピート）、２３５８８７＿ａｔ （Ｓｍｇ−６ ホモログ、ナンセンス変異介在型ｍＲＮＡ分解因子（ｎｏｎｓｅｎｓｅ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｍＲＮＡ ｄｅｃａｙ ｆａｃｔｏｒ）（Ｃ． ｅｌｅｇａｎｓ））、２２９９５７＿ａｔ （膜貫通タンパク質９１）、２２３５４６＿ｘ＿ａｔ （ＬＵＣ７Ｌ−様（Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））、２３９５６７＿ａｔ （Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質１０）、２４２１９４＿ａｔ （カリン（Ｃｕｌｌｉｎ）４Ａ）、１５５８５２５＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ２８３９０１）、２２７１７８＿ａｔ （ＣＵＧ トリプレットリピート、ＲＮＡ結合タンパク質２）、２２８１９８＿ｓ＿ａｔ （ミトコンドリアリボソームタンパク質Ｓ９）、２０２３７９＿ｓ＿ａｔ （ナチュラルキラー−腫瘍認識配列）、２２４２６０＿ａｔ （ＣＤＮＡ クローン）、２３８６４３＿ａｔ （神経芽細胞腫、腫瘍形成能抑制（ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃｉｔｙ）１）、２３２２５３＿ａｔ （ＲＡＤ５０ホモログ（Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））、２２７９６８＿ａｔ （パーキンソン病７ドメイン含有（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ ７ ｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）１）、２３３１９７＿ａｔ （ケルチ（ｋｅｌｃｈ）−様９（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ））、２４４５１２＿ａｔ （ＸＰ＿００１０８１３４２１に非常に類似した転写される遺伝子座）、２３３４４３＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ３８９３６２）、２３１２７５＿ａｔ （ＦＬＪ４２８７５タンパク質）、２２６４１９＿ｓ＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ６４５４６）、２０１２２１＿ｓ＿ａｔ （核内低分子リボヌクレオタンパク質７０ｋＤａポリペプチド）、２０９３５４＿ａｔ （腫瘍壊死因子受容体ファミリーメンバー１４）、２２６５７１＿ｓ＿ａｔ （タンパク質チロシンホスファターゼ受容体Ｓ型）、２２０７２８＿ａｔ （ＥＳＴ）、２０３０７１＿ａｔ （セマ（ｓｅｍａ）ドメイン、免疫グロブリンドメイン（Ｉｇ）、短い塩基性ドメイン）、２１３９４６＿ｓ＿ａｔ （オブスキュリン−様１、チチンアイソフォームＮ２−Ｂに類似）、２０１３９４＿ｓ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフタンパク質５）、２０３７４８＿ｘ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフ、１本鎖相互作用タンパク質１）、２２３１４７＿ｓ＿ａｔ （ＷＤリピートドメイン３３）、２１３７７３＿ｘ＿ａｔ （ＮＯＬ／ＮＯＰ２／Ｓｕｎドメインファミリー、メンバー５）、１５６００４９＿ａｔ （ＣＵＧ トリプレットリピート、ＲＮＡ結合タンパク質２）、２４３９７４＿ａｔ （ＣＤＮＡクローンＩＭＡＧＥ：４８２１８１５）、２０１５１０＿ａｔ Ｅ７４−様因子３ （ｅｔｓドメイン転写因子、上皮特異的）の核酸配列と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とを含む。
ある実施態様では、前記バイオチップは、前記核酸配列のうち少なくとも１０個と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とを含む。
好ましい実施態様では、２３２６６９＿ａｔ （低酸素誘導因子３、アルファサブユニット）、２１４９５１＿ａｔ （電解質運搬体（ｓｏｌｕｔｅ ｃａｒｒｉｅｒ）ファミリー２６、メンバー１０）、２４３４８２＿ａｔ （上皮増殖因子受容体経路基質１５−様１）、２２６２１０＿ｓ＿ａｔ （母性発現遺伝子（ｍａｔｅｒｎａｌｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ）３）、２３２１５９＿ａｔ （上皮増殖因子受容体経路基質１５−様１）、２３３０２６＿ｓ＿ａｔ （ＰＤＺドメイン含有（ＰＤＺ ｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ））、２１１９９６＿ｓ＿ａｔ （ＫＩＡＡ０２２０−様タンパク質の仮想遺伝子ＬＯＣ ２８３８４６）、２４３７７４＿ａｔ （ムチン２０、細胞表面関連）、２４２５５１＿ａｔ （染色体１８オープンリーディングフレーム）、２４４５４８＿ａｔ （Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質２６）、２４４２０８＿ａｔ （チェックポイント抑制因子１）、２３９９８４＿ａｔ （ナトリウムチャネル、電位開口型、７型、アルファ）、２３０６８３＿ａｔ （ＣＤＮＡ：ＦＬＪ２０８９２ ｆｉｓ、クローン ＡＤＫＡ０３４３０）、２１４８６９＿ａｔ （アポリポプロテインＬ、６）、２４１５９７＿ａｔ （アルギニン−グルタミン酸ジペプチド（ＲＥ）リピート）、２３５８８７＿ａｔ （Ｓｍｇ−６ ホモログ、ナンセンス変異介在型ｍＲＮＡ分解因子（ｎｏｎｓｅｎｓｅ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｍＲＮＡ ｄｅｃａｙ ｆａｃｔｏｒ）（Ｃ． ｅｌｅｇａｎｓ））、２２９９５７＿ａｔ （膜貫通タンパク質９１）、２２３５４６＿ｘ＿ａｔ （ＬＵＣ７Ｌ−様（Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））、２３９５６７＿ａｔ （Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質１０）、２４２１９４＿ａｔ （カリン（Ｃｕｌｌｉｎ）４Ａ）、１５５８５２５＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ２８３９０１）、２２７１７８＿ａｔ （ＣＵＧ トリプレットリピート、ＲＮＡ結合タンパク質２）、２２８１９８＿ｓ＿ａｔ （ミトコンドリアリボソームタンパク質Ｓ９）、２０２３７９＿ｓ＿ａｔ （ナチュラルキラー−腫瘍認識配列）、２２４２６０＿ａｔ （ＣＤＮＡ クローン）、２３８６４３＿ａｔ （神経芽細胞腫、腫瘍形成能抑制（ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃｉｔｙ）１）、２３２２５３＿ａｔ （ＲＡＤ５０ホモログ（Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））、２２７９６８＿ａｔ （パーキンソン病７ドメイン含有（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ ７ ｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）１）、２３３１９７＿ａｔ （ケルチ（ｋｅｌｃｈ）−様９（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ））、２４４５１２＿ａｔ （ＸＰ＿００１０８１３４２１に非常に類似した転写される遺伝子座）、２３３４４３＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ３８９３６２）、２３１２７５＿ａｔ （ＦＬＪ４２８７５タンパク質）、２２６４１９＿ｓ＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ６４５４６）、２０１２２１＿ｓ＿ａｔ （核内低分子リボヌクレオタンパク質７０ｋＤａポリペプチド）、２０９３５４＿ａｔ （腫瘍壊死因子受容体ファミリーメンバー１４）、２２６５７１＿ｓ＿ａｔ （タンパク質チロシンホスファターゼ受容体Ｓ型）、２２０７２８＿ａｔ （ＥＳＴ）、２０３０７１＿ａｔ （セマ（ｓｅｍａ）ドメイン、免疫グロブリンドメイン（Ｉｇ）、短い塩基性ドメイン）、２１３９４６＿ｓ＿ａｔ （オブスキュリン−様１、チチンアイソフォームＮ２−Ｂに類似）、２０１３９４＿ｓ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフタンパク質５）、２０３７４８＿ｘ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフ、１本鎖相互作用タンパク質１）、２２３１４７＿ｓ＿ａｔ （ＷＤリピートドメイン３３）、２１３７７３＿ｘ＿ａｔ （ＮＯＬ／ＮＯＰ２／Ｓｕｎドメインファミリー、メンバー５）、１５６００４９＿ａｔ （ＣＵＧ トリプレットリピート、ＲＮＡ結合タンパク質２）、２４３９７４＿ａｔ （ＣＤＮＡクローンＩＭＡＧＥ：４８２１８１５）、２０１５１０＿ａｔ Ｅ７４−様因子３ （ｅｔｓドメイン転写因子、上皮特異的）のトランスクリプトームを利用するバイオマーカー（ＴＢＢ）と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とを含む分子的特徴を患者の生物学的試料中で同定するステップと、各試料で各成分遺伝子の同定確率を評価するステップと、それぞれをクラスに割り当てるステップと、特発性心筋症と、心筋炎とを鑑別するステップとを含む、心疾患の高リスク患者と、回復の予後が良好な患者とを評価し、これらを同定し、かつ、区別する方法が提供される。
好ましい実施態様では、前記バイオマーカーは、生物学的試料から得られる核酸を単離することによって患者から同定される。
別の好ましい実施態様では、前記核酸は前記バイオチップにハイブリダイズされ、マイクロアレイのハイブリダイゼーションからの生の強度測定値が標準化され、遺伝子発現の表現型特異的な相違が同定される。前記遺伝子発現の相違は、ｑ値で定義され、多重比較がｐ値の調整を含む、マイクロアレイの有意性解析によって同定される。
別の好ましい実施態様では、得られるデータの約６６％を含むトレーニング用セットで分類指標を作成し、その後、得られるデータの約３３％が含まれるテスト用セットで検証し、分類のための表現型特異的最短収縮重心法（ｎｅａｒｅｓｔ ｓｈｒｕｎｋｅｎ ｃｅｎｔｒｏｉｄ）で定義することで表現型の特異度が同定される。前記表現型特異的最短収縮重心法は、トレーニング用セットでの１０回の交差確認について平均化することを含む。
別の好ましい実施態様では、２３２６６９＿ａｔ （低酸素誘導因子３、アルファサブユニット）、２１４９５１＿ａｔ （電解質運搬体（ｓｏｌｕｔｅ ｃａｒｒｉｅｒ）ファミリー２６、メンバー１０）、２４３４８２＿ａｔ （上皮増殖因子受容体経路基質１５−様１）、２２６２１０＿ｓ＿ａｔ （母性発現遺伝子（ｍａｔｅｒｎａｌｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ）３）、２３２１５９＿ａｔ （上皮増殖因子受容体経路基質１５−様１）、２３３０２６＿ｓ＿ａｔ （ＰＤＺドメイン含有（ＰＤＺ ｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ））、２１１９９６＿ｓ＿ａｔ （ＫＩＡＡ０２２０−様タンパク質の仮想遺伝子ＬＯＣ ２８３８４６）、２４３７７４＿ａｔ （ムチン２０、細胞表面関連）、２４２５５１＿ａｔ （染色体１８オープンリーディングフレーム）、２４４５４８＿ａｔ （Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質２６）、２４４２０８＿ａｔ （チェックポイント抑制因子１）、２３９９８４＿ａｔ （ナトリウムチャネル、電位開口型、７型、アルファ）、２３０６８３＿ａｔ （ＣＤＮＡ：ＦＬＪ２０８９２ ｆｉｓ、クローン ＡＤＫＡ０３４３０）、２１４８６９＿ａｔ （アポリポプロテインＬ、６）、２４１５９７＿ａｔ （アルギニン−グルタミン酸ジペプチド（ＲＥ）リピート）、２３５８８７＿ａｔ （Ｓｍｇ−６ ホモログ、ナンセンス変異介在型ｍＲＮＡ分解因子（ｎｏｎｓｅｎｓｅ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｍＲＮＡ ｄｅｃａｙ ｆａｃｔｏｒ）（Ｃ． ｅｌｅｇａｎｓ））、２２９９５７＿ａｔ （膜貫通タンパク質９１）、２２３５４６＿ｘ＿ａｔ （ＬＵＣ７Ｌ−様（Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））、２３９５６７＿ａｔ （Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質１０）、２４２１９４＿ａｔ （カリン（Ｃｕｌｌｉｎ）４Ａ）、１５５８５２５＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ２８３９０１）、２２７１７８＿ａｔ （ＣＵＧ トリプレットリピート、ＲＮＡ結合タンパク質２）、２２８１９８＿ｓ＿ａｔ （ミトコンドリアリボソームタンパク質Ｓ９）、２０２３７９＿ｓ＿ａｔ （ナチュラルキラー−腫瘍認識配列）、２２４２６０＿ａｔ （ＣＤＮＡ クローン）、２３８６４３＿ａｔ （神経芽細胞腫、腫瘍形成能抑制（ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃｉｔｙ）１）、２３２２５３＿ａｔ （ＲＡＤ５０ホモログ（Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））、２２７９６８＿ａｔ （パーキンソン病７ドメイン含有（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ ７ ｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）１）、２３３１９７＿ａｔ （ケルチ（ｋｅｌｃｈ）−様９（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ））、２４４５１２＿ａｔ （ＸＰ＿００１０８１３４２１に非常に類似した転写される遺伝子座）、２３３４４３＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ３８９３６２）、２３１２７５＿ａｔ （ＦＬＪ４２８７５タンパク質）、２２６４１９＿ｓ＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ６４５４６）、２０１２２１＿ｓ＿ａｔ （核内低分子リボヌクレオタンパク質７０ｋＤａポリペプチド）、２０９３５４＿ａｔ （腫瘍壊死因子受容体ファミリーメンバー１４）、２２６５７１＿ｓ＿ａｔ （タンパク質チロシンホスファターゼ受容体Ｓ型）、２２０７２８＿ａｔ （ＥＳＴ）、２０３０７１＿ａｔ （セマ（ｓｅｍａ）ドメイン、免疫グロブリンドメイン（Ｉｇ）、短い塩基性ドメイン）、２１３９４６＿ｓ＿ａｔ （オブスキュリン−様１、チチンアイソフォームＮ２−Ｂに類似）、２０１３９４＿ｓ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフタンパク質５）、２０３７４８＿ｘ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフ、１本鎖相互作用タンパク質１）、２２３１４７＿ｓ＿ａｔ （ＷＤリピートドメイン３３）、２１３７７３＿ｘ＿ａｔ （ＮＯＬ／ＮＯＰ２／Ｓｕｎドメインファミリー、メンバー５）、１５６００４９＿ａｔ （ＣＵＧ トリプレットリピート、ＲＮＡ結合タンパク質２）、２４３９７４＿ａｔ （ＣＤＮＡクローンＩＭＡＧＥ：４８２１８１５）、２０１５１０＿ａｔ Ｅ７４−様因子３ （ｅｔｓドメイン転写因子、上皮特異的）の遺伝子配列と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とを含む組成物を患者の生物学的試料中で同定するステップと、各試料で各成分遺伝子の同定確率を評価するステップと、それぞれをクラスに割り当てるステップと、心疾患の前記予後の結果又は心不全の回復を予測するステップとを含む、心臓病の予後の結果又は心不全からの回復を予測する方法が提供される。
ある実施態様では、前記遺伝子配列は、正常な細胞又は正常な被験者と比較して、少なくとも約５％過剰発現される。
別の好ましい実施態様では、２３２６６９＿ａｔ （低酸素誘導因子３、アルファサブユニット）、２１４９５１＿ａｔ （電解質運搬体（ｓｏｌｕｔｅ ｃａｒｒｉｅｒ）ファミリー２６、メンバー１０）、２４３４８２＿ａｔ （上皮増殖因子受容体経路基質１５−様１）、２２６２１０＿ｓ＿ａｔ （母性発現遺伝子（ｍａｔｅｒｎａｌｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ）３）、２３２１５９＿ａｔ （上皮増殖因子受容体経路基質１５−様１）、２３３０２６＿ｓ＿ａｔ （ＰＤＺドメイン含有（ＰＤＺ ｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ））、２１１９９６＿ｓ＿ａｔ （ＫＩＡＡ０２２０−様タンパク質の仮想遺伝子ＬＯＣ ２８３８４６）、２４３７７４＿ａｔ （ムチン２０、細胞表面関連）、２４２５５１＿ａｔ （染色体１８オープンリーディングフレーム）、２４４５４８＿ａｔ （Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質２６）、２４４２０８＿ａｔ （チェックポイント抑制因子１）、２３９９８４＿ａｔ （ナトリウムチャネル、電位開口型、７型、アルファ）、２３０６８３＿ａｔ （ＣＤＮＡ：ＦＬＪ２０８９２ ｆｉｓ、クローン ＡＤＫＡ０３４３０）、２１４８６９＿ａｔ （アポリポプロテインＬ、６）、２４１５９７＿ａｔ （アルギニン−グルタミン酸ジペプチド（ＲＥ）リピート）、２３５８８７＿ａｔ （Ｓｍｇ−６ ホモログ、ナンセンス変異介在型ｍＲＮＡ分解因子（ｎｏｎｓｅｎｓｅ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｍＲＮＡ ｄｅｃａｙ ｆａｃｔｏｒ）（Ｃ． ｅｌｅｇａｎｓ））、２２９９５７＿ａｔ （膜貫通タンパク質９１）、２２３５４６＿ｘ＿ａｔ （ＬＵＣ７Ｌ−様（Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））、２３９５６７＿ａｔ （Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質１０）、２４２１９４＿ａｔ （カリン（Ｃｕｌｌｉｎ）４Ａ）、１５５８５２５＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ２８３９０１）、２２７１７８＿ａｔ （ＣＵＧ トリプレットリピート、ＲＮＡ結合タンパク質２）、２２８１９８＿ｓ＿ａｔ （ミトコンドリアリボソームタンパク質Ｓ９）、２０２３７９＿ｓ＿ａｔ （ナチュラルキラー−腫瘍認識配列）、２２４２６０＿ａｔ （ＣＤＮＡ クローン）、２３８６４３＿ａｔ （神経芽細胞腫、腫瘍形成能抑制（ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃｉｔｙ）１）、２３２２５３＿ａｔ （ＲＡＤ５０ホモログ（Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））、２２７９６８＿ａｔ （パーキンソン病７ドメイン含有（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ ７ ｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）１）、２３３１９７＿ａｔ （ケルチ（ｋｅｌｃｈ）−様９（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ））、２４４５１２＿ａｔ （ＸＰ＿００１０８１３４２１に非常に類似した転写される遺伝子座）、２３３４４３＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ３８９３６２）、２３１２７５＿ａｔ （ＦＬＪ４２８７５タンパク質）、２２６４１９＿ｓ＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ６４５４６）、２０１２２１＿ｓ＿ａｔ （核内低分子リボヌクレオタンパク質７０ｋＤａポリペプチド）、２０９３５４＿ａｔ （腫瘍壊死因子受容体ファミリーメンバー１４）、２２６５７１＿ｓ＿ａｔ （タンパク質チロシンホスファターゼ受容体Ｓ型）、２２０７２８＿ａｔ （ＥＳＴ）、２０３０７１＿ａｔ （セマ（ｓｅｍａ）ドメイン、免疫グロブリンドメイン（Ｉｇ）、短い塩基性ドメイン）、２１３９４６＿ｓ＿ａｔ （オブスキュリン−様１、チチンアイソフォームＮ２−Ｂに類似）、２０１３９４＿ｓ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフタンパク質５）、２０３７４８＿ｘ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフ、１本鎖相互作用タンパク質１）、２２３１４７＿ｓ＿ａｔ （ＷＤリピートドメイン３３）、２１３７７３＿ｘ＿ａｔ （ＮＯＬ／ＮＯＰ２／Ｓｕｎドメインファミリー、メンバー５）、１５６００４９＿ａｔ （ＣＵＧ トリプレットリピート、ＲＮＡ結合タンパク質２）、２４３９７４＿ａｔ （ＣＤＮＡクローンＩＭＡＧＥ：４８２１８１５）、２０１５１０＿ａｔ Ｅ７４−様因子３ （ｅｔｓドメイン転写因子、上皮特異的）を含む遺伝子配列と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とを同定するステップと、各試料で各成分遺伝子の同定確率を評価するステップと、それぞれをクラスに割り当てるステップと、心疾患の高リスク患者と、回復の予後が良好な患者との間で、同定し、かつ、区別するステップとを含む、心疾患の高リスク患者と、回復の予後が良好な患者とを同定し、かつ、これらを区別する方法が提供される。
別の好ましい実施態様では、１５５８４５８＿ａｔ （仮想 ＬＯＣ４０１３２０）、１５６００４９＿ａｔ （ＣＵＧトリプレットリピート、ＲＮＡ結合タンパク質２、ＣＵＧＢＰ２）、２０１３９４＿ｓ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフタンパク質５、ＲＢＭ５）、２０１６５５＿ｓ＿ａｔ （ヘパラン硫酸プロテオグリカン２ （パールカン（ｐｅｒｌｅｃａｎ））、ＨＳＰＧ２）、２０２３７９＿ｓ＿ａｔ （ナチュラルキラー−腫瘍認識配列、ＮＫＴＲ）、２０２８０８＿ａｔ、２０３０７１＿ａｔ （セマ（ｓｅｍａ）ドメイン、免疫グロブリンドメイン （Ｉｇ）、短い塩基性ドメイン、分泌型、（セマフォリン） ３Ｂ、ＳＥＭＡ３Ｂ）、２０３７４８＿ｘ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフ、１本鎖相互作用タンパク質１、ＲＢＭＳ１）、２０３９８１＿ｓ＿ａｔ （ＡＴＰ−結合カセット、サブ−ファミリーＤ （ＡＬＤ）、メンバー４、 ＡＢＣＤ４）、２０４７３７＿ｓ＿ａｔ （ミオシン、重鎖６、ミオシン、重鎖７、ＭＹＨ６ ／／／ ＭＹＨ７）、２０４９７８＿ａｔ （スプライシング因子、富アルギニン／セリン−１６、ＳＦＲＳ１６）、２０６２０９＿ｓ＿ａｔ （炭酸脱水酵素ＩＶ、ＣＡ４）、２０７５４１＿ｓ＿ａｔ （エキソソーム成分１０、ＥＸＯＳＣ１０）、２０７７９８＿ｓ＿ａｔ （アタキシン２―様、ＡＴＸＮ２Ｌ）、２０８９７８＿ａｔ （富システイン−タンパク質２、ＣＲＩＰ２）、２０９３５４＿ａｔ （腫瘍壊死因子受容体ファミリーメンバー１４ ＴＮＦＲＳＦ１４）、２１０６２８＿ｘ＿ａｔ （潜在型トランスフォーミング増殖因子ベータ結合タンパク質４、ＬＴＢＰ４）、２１１９０９＿ｘ＿ａｔ （プロスタグランジンＥ受容体３ （サブタイプＥＰ３）、ＰＴＧＥＲ３）、２１１９９６＿ａｔ （ＫＩＡＡ０２２０―様タンパク質、核膜孔複合体（ＬＯＣ２３１１７）、２１２４８７＿ａｔ （Ｇパッチドメイン含有８、ＧＰＡＴＣＨ８）、２１３９４６＿ｓ＿ａｔ （オブスキュリン−様１、ＯＢＳＬ１）、２１４９５１＿ａｔ （電解質運搬体ファミリー２６、メンバー１０、ＳＬＣ２６Ａ１０）、２２０２１９＿ｓ＿ａｔ （富ロイシンリピート含有３７Ａ、ＬＲＲＣ３７Ａ）、２２１０７１＿ａｔ、２２１７８０＿ｓ＿ａｔ （ＤＥＡＤ （Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ａｓｐ）ボックスポリペプチド２７ＤＤＸ２７）、２２１８０６＿ｓ＿ａｔ （ＳＥＴドメイン含有５、ＳＥＴＤ５）、２２１８３３＿ａｔ （Ｌｏｎペプチダーゼ２、ペルオキシソ−ム、ＬＯＮＰ２）、２２３５４６＿ｘ＿ａｔ （ＬＵＣ７−様 （Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、ＬＵＣ７Ｌ）、２２４２６０＿ａｔ （ＣＤＮＡ クローン ＩＭＡＧＥ：４４７８７３３）、２２５５６２＿ａｔ （ＡＳ ｐ２１タンパク質アクチベーター３、ＲＡＳＡ３）、２２６０４０＿ａｔ （ＭＲＮＡ； ｃＤＮＡ ＤＫＦＺｐ７６２Ｎ１５６ （クローンＤＫＦＺｐ７６２Ｎ１５６由来）、２２７９６８＿ａｔ （パーキンソン病７ドメイン含有１、ＰＤＤＣ１）、２２８１９８＿ｓ＿ａｔ （ミトコンドリアリボソームタンパク質Ｓ９、ＭＲＰＳ９）、２２９８３０＿ａｔ （転写される遺伝子座）、２３０６８３＿ａｔ （ＣＤＮＡ： ＦＬＪ２０８９２ ｆｉｓ、クローン ＡＤＫＡ０３４３０）、２３８１８５＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフ、１本鎖相互作用タンパク質１、ＲＢＭＳ１）、２４１５９７＿ａｔ （アルギニン−グルタミン酸ジペプチド（ＲＥ）リピート、ＲＥＲＥ）、２４２５５１＿ａｔ （染色体１８オープンリーディングフレーム１、Ｃ１８ｏｒｆ１）、２４４２０８＿ａｔ （チェックポイント抑制因子１、ＣＨＥＳ１）、２４４４９４＿ａｔ （ジンクフィンガー、ＤＨＨＣ−型含有１、ＺＤＨＨＣ１）及び２４４５４８＿ａｔ （Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質２６、ＡＲＨＧＡＰ２６）の遺伝子配列と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とを含む、分子組成物が提供される。
前記遺伝子配列と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とを細胞又は患者で検出することが、心不全の臨床診断の結果及び予後の予測と、例えば、心筋炎、冠動脈心疾患、狭心症、急性冠症候群、大動脈瘤及び大動脈解離、不整脈、心筋症、先天性心疾患、うっ血性心不全又は慢性心不全、心膜炎等の心臓循環器疾患の予後の結果又は診断の予測とになることが好ましい。
前記遺伝子配列と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とは、正常な細胞又は正常な被験者でのレベルと比較して、細胞又は患者で少なくとも１％から１００％、２００％、３００％又はそれ以上までのレベル過剰発現される。
代替的な実施態様では、遺伝子配列のうち少なくとも９個が、患者の個人のリスク評価での判断指標であり、心不全の臨床診断の結果及び予後の予測となる。
別の好ましい実施態様では、複数の遺伝子配列は、心不全進行中の患者の個人のリスク評価の判断指標となる。
別の好ましい実施態様では、１５５８４５８＿ａｔ （仮想 ＬＯＣ４０１３２０）、１５６００４９＿ａｔ （ＣＵＧトリプレットリピート、ＲＮＡ結合タンパク質２、ＣＵＧＢＰ２）、２０１３９４＿ｓ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフタンパク質５、ＲＢＭ５）、２０１６５５＿ｓ＿ａｔ （ヘパラン硫酸プロテオグリカン２ （パールカン（ｐｅｒｌｅｃａｎ））、ＨＳＰＧ２）、２０２３７９＿ｓ＿ａｔ （ナチュラルキラー−腫瘍認識配列、ＮＫＴＲ）、２０２８０８＿ａｔ、２０３０７１＿ａｔ （セマ（ｓｅｍａ）ドメイン、免疫グロブリンドメイン （Ｉｇ）、短い塩基性ドメイン、分泌型、（セマフォリン） ３Ｂ、ＳＥＭＡ３Ｂ）、２０３７４８＿ｘ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフ、１本鎖相互作用タンパク質１、ＲＢＭＳ１）、２０３９８１＿ｓ＿ａｔ （ＡＴＰ−結合カセット、サブ−ファミリーＤ （ＡＬＤ）、メンバー４、 ＡＢＣＤ４）、２０４７３７＿ｓ＿ａｔ （ミオシン、重鎖６、ミオシン、重鎖７、ＭＹＨ６ ／／／ ＭＹＨ７）、２０４９７８＿ａｔ （スプライシング因子、富アルギニン／セリン−１６、ＳＦＲＳ１６）、２０６２０９＿ｓ＿ａｔ （炭酸脱水酵素ＩＶ、ＣＡ４）、２０７５４１＿ｓ＿ａｔ （エキソソーム成分１０、ＥＸＯＳＣ１０）、２０７７９８＿ｓ＿ａｔ （アタキシン２―様、ＡＴＸＮ２Ｌ）、２０８９７８＿ａｔ （富システイン−タンパク質２、ＣＲＩＰ２）、２０９３５４＿ａｔ （腫瘍壊死因子受容体ファミリーメンバー１４ ＴＮＦＲＳＦ１４）、２１０６２８＿ｘ＿ａｔ （潜在型トランスフォーミング増殖因子ベータ結合タンパク質４、ＬＴＢＰ４）、２１１９０９＿ｘ＿ａｔ （プロスタグランジンＥ受容体３ （サブタイプＥＰ３）、ＰＴＧＥＲ３）、２１１９９６＿ａｔ （ＫＩＡＡ０２２０―様タンパク質、核膜孔複合体（ＬＯＣ２３１１７）、２１２４８７＿ａｔ （Ｇパッチドメイン含有８、ＧＰＡＴＣＨ８）、２１３９４６＿ｓ＿ａｔ （オブスキュリン−様１、ＯＢＳＬ１）、２１４９５１＿ａｔ （電解質運搬体ファミリー２６、メンバー１０、ＳＬＣ２６Ａ１０）、２２０２１９＿ｓ＿ａｔ （富ロイシンリピート含有３７Ａ、ＬＲＲＣ３７Ａ）、２２１０７１＿ａｔ、２２１７８０＿ｓ＿ａｔ （ＤＥＡＤ （Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ａｓｐ）ボックスポリペプチド２７ＤＤＸ２７）、２２１８０６＿ｓ＿ａｔ （ＳＥＴドメイン含有５、ＳＥＴＤ５）、２２１８３３＿ａｔ （Ｌｏｎペプチダーゼ２、ペルオキシソ−ム、ＬＯＮＰ２）、２２３５４６＿ｘ＿ａｔ （ＬＵＣ７−様 （Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、ＬＵＣ７Ｌ）、２２４２６０＿ａｔ （ＣＤＮＡ クローン ＩＭＡＧＥ：４４７８７３３）、２２５５６２＿ａｔ （ＡＳ ｐ２１タンパク質アクチベーター３、ＲＡＳＡ３）、２２６０４０＿ａｔ （ＭＲＮＡ； ｃＤＮＡ ＤＫＦＺｐ７６２Ｎ１５６ （クローンＤＫＦＺｐ７６２Ｎ１５６由来）、２２７９６８＿ａｔ （パーキンソン病７ドメイン含有１、ＰＤＤＣ１）、２２８１９８＿ｓ＿ａｔ （ミトコンドリアリボソームタンパク質Ｓ９、ＭＲＰＳ９）、２２９８３０＿ａｔ （転写される遺伝子座）、２３０６８３＿ａｔ （ＣＤＮＡ： ＦＬＪ２０８９２ ｆｉｓ、クローン ＡＤＫＡ０３４３０）、２３８１８５＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフ、１本鎖相互作用タンパク質１、ＲＢＭＳ１）、２４１５９７＿ａｔ （アルギニン−グルタミン酸ジペプチド（ＲＥ）リピート、ＲＥＲＥ）、２４２５５１＿ａｔ （染色体１８オープンリーディングフレーム１、Ｃ１８ｏｒｆ１）、２４４２０８＿ａｔ （チェックポイント抑制因子１、ＣＨＥＳ１）、２４４４９４＿ａｔ （ジンクフィンガー、ＤＨＨＣ−型含有１、ＺＤＨＨＣ１）及び２４４５４８＿ａｔ （Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質２６、ＡＲＨＧＡＰ２６）を含む核酸配列／生体分子と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とを含む、心不全の臨床診断の結果及び予後の予測のためのバイオマーカー（ＴＢＢ）が提供される。
ある実施態様では、前記遺伝子配列と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とを細胞又は患者で検出することが、心不全の臨床診断の結果及び予後の予測と、例えば、心筋炎、冠動脈心疾患、狭心症、急性冠症候群、大動脈瘤及び大動脈解離、不整脈、心筋症、先天性心疾患、うっ血性心不全又は慢性心不全、心膜炎等の心臓循環器疾患の予後の結果又は診断の予測とになる。
好ましい実施態様では、前記遺伝子配列と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とは、正常な細胞又は正常な被験者でのレベルと比較して、細胞又は患者で少なくとも１％から１００％、２００％、３００％又はそれ以上までのレベル過剰発現される。
別の実施態様では、バイオチップは、１５５８４５８＿ａｔ （仮想 ＬＯＣ４０１３２０）、１５６００４９＿ａｔ （ＣＵＧトリプレットリピート、ＲＮＡ結合タンパク質２、ＣＵＧＢＰ２）、２０１３９４＿ｓ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフタンパク質５、ＲＢＭ５）、２０１６５５＿ｓ＿ａｔ （ヘパラン硫酸プロテオグリカン２ （パールカン（ｐｅｒｌｅｃａｎ））、ＨＳＰＧ２）、２０２３７９＿ｓ＿ａｔ （ナチュラルキラー−腫瘍認識配列、ＮＫＴＲ）、２０２８０８＿ａｔ、２０３０７１＿ａｔ （セマ（ｓｅｍａ）ドメイン、免疫グロブリンドメイン （Ｉｇ）、短い塩基性ドメイン、分泌型、（セマフォリン） ３Ｂ、ＳＥＭＡ３Ｂ）、２０３７４８＿ｘ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフ、１本鎖相互作用タンパク質１、ＲＢＭＳ１）、２０３９８１＿ｓ＿ａｔ （ＡＴＰ−結合カセット、サブ−ファミリーＤ （ＡＬＤ）、メンバー４、 ＡＢＣＤ４）、２０４７３７＿ｓ＿ａｔ （ミオシン、重鎖６、ミオシン、重鎖７、ＭＹＨ６ ／／／ ＭＹＨ７）、２０４９７８＿ａｔ （スプライシング因子、富アルギニン／セリン−１６、ＳＦＲＳ１６）、２０６２０９＿ｓ＿ａｔ （炭酸脱水酵素ＩＶ、ＣＡ４）、２０７５４１＿ｓ＿ａｔ （エキソソーム成分１０、ＥＸＯＳＣ１０）、２０７７９８＿ｓ＿ａｔ （アタキシン２―様、ＡＴＸＮ２Ｌ）、２０８９７８＿ａｔ （富システイン−タンパク質２、ＣＲＩＰ２）、２０９３５４＿ａｔ （腫瘍壊死因子受容体ファミリーメンバー１４ ＴＮＦＲＳＦ１４）、２１０６２８＿ｘ＿ａｔ （潜在型トランスフォーミング増殖因子ベータ結合タンパク質４、ＬＴＢＰ４）、２１１９０９＿ｘ＿ａｔ （プロスタグランジンＥ受容体３ （サブタイプＥＰ３）、ＰＴＧＥＲ３）、２１１９９６＿ａｔ （ＫＩＡＡ０２２０―様タンパク質、核膜孔複合体（ＬＯＣ２３１１７）、２１２４８７＿ａｔ （Ｇパッチドメイン含有８、ＧＰＡＴＣＨ８）、２１３９４６＿ｓ＿ａｔ （オブスキュリン−様１、ＯＢＳＬ１）、２１４９５１＿ａｔ （電解質運搬体ファミリー２６、メンバー１０、ＳＬＣ２６Ａ１０）、２２０２１９＿ｓ＿ａｔ （富ロイシンリピート含有３７Ａ、ＬＲＲＣ３７Ａ）、２２１０７１＿ａｔ、２２１７８０＿ｓ＿ａｔ （ＤＥＡＤ （Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ａｓｐ）ボックスポリペプチド２７ＤＤＸ２７）、２２１８０６＿ｓ＿ａｔ （ＳＥＴドメイン含有５、ＳＥＴＤ５）、２２１８３３＿ａｔ （Ｌｏｎペプチダーゼ２、ペルオキシソ−ム、ＬＯＮＰ２）、２２３５４６＿ｘ＿ａｔ （ＬＵＣ７−様 （Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、ＬＵＣ７Ｌ）、２２４２６０＿ａｔ （ＣＤＮＡ クローン ＩＭＡＧＥ：４４７８７３３）、２２５５６２＿ａｔ （ＡＳ ｐ２１タンパク質アクチベーター３、ＲＡＳＡ３）、２２６０４０＿ａｔ （ＭＲＮＡ； ｃＤＮＡ ＤＫＦＺｐ７６２Ｎ１５６ （クローンＤＫＦＺｐ７６２Ｎ１５６由来）、２２７９６８＿ａｔ （パーキンソン病７ドメイン含有１、ＰＤＤＣ１）、２２８１９８＿ｓ＿ａｔ （ミトコンドリアリボソームタンパク質Ｓ９、ＭＲＰＳ９）、２２９８３０＿ａｔ （転写される遺伝子座）、２３０６８３＿ａｔ （ＣＤＮＡ： ＦＬＪ２０８９２ ｆｉｓ、クローン ＡＤＫＡ０３４３０）、２３８１８５＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフ、１本鎖相互作用タンパク質１、ＲＢＭＳ１）、２４１５９７＿ａｔ （アルギニン−グルタミン酸ジペプチド（ＲＥ）リピート、ＲＥＲＥ）、２４２５５１＿ａｔ （染色体１８オープンリーディングフレーム１、Ｃ１８ｏｒｆ１）、２４４２０８＿ａｔ （チェックポイント抑制因子１、ＣＨＥＳ１）、２４４４９４＿ａｔ （ジンクフィンガー、ＤＨＨＣ−型含有１、ＺＤＨＨＣ１）及び２４４５４８＿ａｔ （Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質２６、ＡＲＨＧＡＰ２６）の核酸配列と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とを含む。
ある実施態様では、前記バイオチップは、核酸配列のうち少なくとも１０個と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とを含む。
別の実施態様では、抗体又はアプタマーは、１５５８４５８＿ａｔ （仮想 ＬＯＣ４０１３２０）、１５６００４９＿ａｔ （ＣＵＧトリプレットリピート、ＲＮＡ結合タンパク質２、ＣＵＧＢＰ２）、２０１３９４＿ｓ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフタンパク質５、ＲＢＭ５）、２０１６５５＿ｓ＿ａｔ （ヘパラン硫酸プロテオグリカン２ （パールカン（ｐｅｒｌｅｃａｎ））、ＨＳＰＧ２）、２０２３７９＿ｓ＿ａｔ （ナチュラルキラー−腫瘍認識配列、ＮＫＴＲ）、２０２８０８＿ａｔ、２０３０７１＿ａｔ （セマ（ｓｅｍａ）ドメイン、免疫グロブリンドメイン （Ｉｇ）、短い塩基性ドメイン、分泌型、（セマフォリン） ３Ｂ、ＳＥＭＡ３Ｂ）、２０３７４８＿ｘ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフ、１本鎖相互作用タンパク質１、ＲＢＭＳ１）、２０３９８１＿ｓ＿ａｔ （ＡＴＰ−結合カセット、サブ−ファミリーＤ （ＡＬＤ）、メンバー４、 ＡＢＣＤ４）、２０４７３７＿ｓ＿ａｔ （ミオシン、重鎖６、ミオシン、重鎖７、ＭＹＨ６ ／／／ ＭＹＨ７）、２０４９７８＿ａｔ （スプライシング因子、富アルギニン／セリン−１６、ＳＦＲＳ１６）、２０６２０９＿ｓ＿ａｔ （炭酸脱水酵素ＩＶ、ＣＡ４）、２０７５４１＿ｓ＿ａｔ （エキソソーム成分１０、ＥＸＯＳＣ１０）、２０７７９８＿ｓ＿ａｔ （アタキシン２―様、ＡＴＸＮ２Ｌ）、２０８９７８＿ａｔ （富システイン−タンパク質２、ＣＲＩＰ２）、２０９３５４＿ａｔ （腫瘍壊死因子受容体ファミリーメンバー１４ ＴＮＦＲＳＦ１４）、２１０６２８＿ｘ＿ａｔ （潜在型トランスフォーミング増殖因子ベータ結合タンパク質４、ＬＴＢＰ４）、２１１９０９＿ｘ＿ａｔ （プロスタグランジンＥ受容体３ （サブタイプＥＰ３）、ＰＴＧＥＲ３）、２１１９９６＿ａｔ （ＫＩＡＡ０２２０―様タンパク質、核膜孔複合体（ＬＯＣ２３１１７）、２１２４８７＿ａｔ （Ｇパッチドメイン含有８、ＧＰＡＴＣＨ８）、２１３９４６＿ｓ＿ａｔ （オブスキュリン−様１、ＯＢＳＬ１）、２１４９５１＿ａｔ （電解質運搬体ファミリー２６、メンバー１０、ＳＬＣ２６Ａ１０）、２２０２１９＿ｓ＿ａｔ （富ロイシンリピート含有３７Ａ、ＬＲＲＣ３７Ａ）、２２１０７１＿ａｔ、２２１７８０＿ｓ＿ａｔ （ＤＥＡＤ （Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ａｓｐ）ボックスポリペプチド２７ＤＤＸ２７）、２２１８０６＿ｓ＿ａｔ （ＳＥＴドメイン含有５、ＳＥＴＤ５）、２２１８３３＿ａｔ （Ｌｏｎペプチダーゼ２、ペルオキシソ−ム、ＬＯＮＰ２）、２２３５４６＿ｘ＿ａｔ （ＬＵＣ７−様 （Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、ＬＵＣ７Ｌ）、２２４２６０＿ａｔ （ＣＤＮＡ クローン ＩＭＡＧＥ：４４７８７３３）、２２５５６２＿ａｔ （ＡＳ ｐ２１タンパク質アクチベーター３、ＲＡＳＡ３）、２２６０４０＿ａｔ （ＭＲＮＡ； ｃＤＮＡ ＤＫＦＺｐ７６２Ｎ１５６ （クローンＤＫＦＺｐ７６２Ｎ１５６由来）、２２７９６８＿ａｔ （パーキンソン病７ドメイン含有１、ＰＤＤＣ１）、２２８１９８＿ｓ＿ａｔ （ミトコンドリアリボソームタンパク質Ｓ９、ＭＲＰＳ９）、２２９８３０＿ａｔ （転写される遺伝子座）、２３０６８３＿ａｔ （ＣＤＮＡ： ＦＬＪ２０８９２ ｆｉｓ、クローン ＡＤＫＡ０３４３０）、２３８１８５＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフ、１本鎖相互作用タンパク質１、ＲＢＭＳ１）、２４１５９７＿ａｔ （アルギニン−グルタミン酸ジペプチド（ＲＥ）リピート、ＲＥＲＥ）、２４２５５１＿ａｔ （染色体１８オープンリーディングフレーム１、Ｃ１８ｏｒｆ１）、２４４２０８＿ａｔ （チェックポイント抑制因子１、ＣＨＥＳ１）、２４４４９４＿ａｔ （ジンクフィンガー、ＤＨＨＣ−型含有１、ＺＤＨＨＣ１）及び２４４５４８＿ａｔ （Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質２６、ＡＲＨＧＡＰ２６）のそれぞれと、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とに特異的である。
別の好ましい実施態様では、心疾患の高リスク患者と、回復の予後が良好な患者とを評価し、これらを同定し、かつ、区別する方法は、１５５８４５８＿ａｔ （仮想 ＬＯＣ４０１３２０）、１５６００４９＿ａｔ （ＣＵＧトリプレットリピート、ＲＮＡ結合タンパク質２、ＣＵＧＢＰ２）、２０１３９４＿ｓ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフタンパク質５、ＲＢＭ５）、２０１６５５＿ｓ＿ａｔ （ヘパラン硫酸プロテオグリカン２ （パールカン（ｐｅｒｌｅｃａｎ））、ＨＳＰＧ２）、２０２３７９＿ｓ＿ａｔ （ナチュラルキラー−腫瘍認識配列、ＮＫＴＲ）、２０２８０８＿ａｔ、２０３０７１＿ａｔ （セマ（ｓｅｍａ）ドメイン、免疫グロブリンドメイン （Ｉｇ）、短い塩基性ドメイン、分泌型、（セマフォリン） ３Ｂ、ＳＥＭＡ３Ｂ）、２０３７４８＿ｘ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフ、１本鎖相互作用タンパク質１、ＲＢＭＳ１）、２０３９８１＿ｓ＿ａｔ （ＡＴＰ−結合カセット、サブ−ファミリーＤ （ＡＬＤ）、メンバー４、 ＡＢＣＤ４）、２０４７３７＿ｓ＿ａｔ （ミオシン、重鎖６、ミオシン、重鎖７、ＭＹＨ６ ／／／ ＭＹＨ７）、２０４９７８＿ａｔ （スプライシング因子、富アルギニン／セリン−１６、ＳＦＲＳ１６）、２０６２０９＿ｓ＿ａｔ （炭酸脱水酵素ＩＶ、ＣＡ４）、２０７５４１＿ｓ＿ａｔ （エキソソーム成分１０、ＥＸＯＳＣ１０）、２０７７９８＿ｓ＿ａｔ （アタキシン２―様、ＡＴＸＮ２Ｌ）、２０８９７８＿ａｔ （富システイン−タンパク質２、ＣＲＩＰ２）、２０９３５４＿ａｔ （腫瘍壊死因子受容体ファミリーメンバー１４ ＴＮＦＲＳＦ１４）、２１０６２８＿ｘ＿ａｔ （潜在型トランスフォーミング増殖因子ベータ結合タンパク質４、ＬＴＢＰ４）、２１１９０９＿ｘ＿ａｔ （プロスタグランジンＥ受容体３ （サブタイプＥＰ３）、ＰＴＧＥＲ３）、２１１９９６＿ａｔ （ＫＩＡＡ０２２０―様タンパク質、核膜孔複合体（ＬＯＣ２３１１７）、２１２４８７＿ａｔ （Ｇパッチドメイン含有８、ＧＰＡＴＣＨ８）、２１３９４６＿ｓ＿ａｔ （オブスキュリン−様１、ＯＢＳＬ１）、２１４９５１＿ａｔ （電解質運搬体ファミリー２６、メンバー１０、ＳＬＣ２６Ａ１０）、２２０２１９＿ｓ＿ａｔ （富ロイシンリピート含有３７Ａ、ＬＲＲＣ３７Ａ）、２２１０７１＿ａｔ、２２１７８０＿ｓ＿ａｔ （ＤＥＡＤ （Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ａｓｐ）ボックスポリペプチド２７ＤＤＸ２７）、２２１８０６＿ｓ＿ａｔ （ＳＥＴドメイン含有５、ＳＥＴＤ５）、２２１８３３＿ａｔ （Ｌｏｎペプチダーゼ２、ペルオキシソ−ム、ＬＯＮＰ２）、２２３５４６＿ｘ＿ａｔ （ＬＵＣ７−様 （Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、ＬＵＣ７Ｌ）、２２４２６０＿ａｔ （ＣＤＮＡ クローン ＩＭＡＧＥ：４４７８７３３）、２２５５６２＿ａｔ （ＡＳ ｐ２１タンパク質アクチベーター３、ＲＡＳＡ３）、２２６０４０＿ａｔ （ＭＲＮＡ； ｃＤＮＡ ＤＫＦＺｐ７６２Ｎ１５６ （クローンＤＫＦＺｐ７６２Ｎ１５６由来）、２２７９６８＿ａｔ （パーキンソン病７ドメイン含有１、ＰＤＤＣ１）、２２８１９８＿ｓ＿ａｔ （ミトコンドリアリボソームタンパク質Ｓ９、ＭＲＰＳ９）、２２９８３０＿ａｔ （転写される遺伝子座）、２３０６８３＿ａｔ （ＣＤＮＡ： ＦＬＪ２０８９２ ｆｉｓ、クローン ＡＤＫＡ０３４３０）、２３８１８５＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフ、１本鎖相互作用タンパク質１、ＲＢＭＳ１）、２４１５９７＿ａｔ （アルギニン−グルタミン酸ジペプチド（ＲＥ）リピート、ＲＥＲＥ）、２４２５５１＿ａｔ （染色体１８オープンリーディングフレーム１、Ｃ１８ｏｒｆ１）、２４４２０８＿ａｔ （チェックポイント抑制因子１、ＣＨＥＳ１）、２４４４９４＿ａｔ （ジンクフィンガー、ＤＨＨＣ−型含有１、ＺＤＨＨＣ１）及び２４４５４８＿ａｔ （Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質２６、ＡＲＨＧＡＰ２６）のトランスクリプトームを利用するバイオマーカー（ＴＢＢ）と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とを含む分子的特徴を患者の生物学的試料中で同定するステップと、各試料で各成分遺伝子の同定確率を評価するステップと、それぞれをクラスに割り当てるステップと、特発性心筋症と、心筋炎とを鑑別するステップとを含む。
別の好ましい実施態様では、心疾患の予後の結果又は心不全からの回復を予測する方法は、１５５８４５８＿ａｔ （仮想 ＬＯＣ４０１３２０）、１５６００４９＿ａｔ （ＣＵＧトリプレットリピート、ＲＮＡ結合タンパク質２、ＣＵＧＢＰ２）、２０１３９４＿ｓ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフタンパク質５、ＲＢＭ５）、２０１６５５＿ｓ＿ａｔ （ヘパラン硫酸プロテオグリカン２ （パールカン（ｐｅｒｌｅｃａｎ））、ＨＳＰＧ２）、２０２３７９＿ｓ＿ａｔ （ナチュラルキラー−腫瘍認識配列、ＮＫＴＲ）、２０２８０８＿ａｔ、２０３０７１＿ａｔ （セマ（ｓｅｍａ）ドメイン、免疫グロブリンドメイン （Ｉｇ）、短い塩基性ドメイン、分泌型、（セマフォリン） ３Ｂ、ＳＥＭＡ３Ｂ）、２０３７４８＿ｘ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフ、１本鎖相互作用タンパク質１、ＲＢＭＳ１）、２０３９８１＿ｓ＿ａｔ （ＡＴＰ−結合カセット、サブ−ファミリーＤ （ＡＬＤ）、メンバー４、 ＡＢＣＤ４）、２０４７３７＿ｓ＿ａｔ （ミオシン、重鎖６、ミオシン、重鎖７、ＭＹＨ６ ／／／ ＭＹＨ７）、２０４９７８＿ａｔ （スプライシング因子、富アルギニン／セリン−１６、ＳＦＲＳ１６）、２０６２０９＿ｓ＿ａｔ （炭酸脱水酵素ＩＶ、ＣＡ４）、２０７５４１＿ｓ＿ａｔ （エキソソーム成分１０、ＥＸＯＳＣ１０）、２０７７９８＿ｓ＿ａｔ （アタキシン２―様、ＡＴＸＮ２Ｌ）、２０８９７８＿ａｔ （富システイン−タンパク質２、ＣＲＩＰ２）、２０９３５４＿ａｔ （腫瘍壊死因子受容体ファミリーメンバー１４ ＴＮＦＲＳＦ１４）、２１０６２８＿ｘ＿ａｔ （潜在型トランスフォーミング増殖因子ベータ結合タンパク質４、ＬＴＢＰ４）、２１１９０９＿ｘ＿ａｔ （プロスタグランジンＥ受容体３ （サブタイプＥＰ３）、ＰＴＧＥＲ３）、２１１９９６＿ａｔ （ＫＩＡＡ０２２０―様タンパク質、核膜孔複合体（ＬＯＣ２３１１７）、２１２４８７＿ａｔ （Ｇパッチドメイン含有８、ＧＰＡＴＣＨ８）、２１３９４６＿ｓ＿ａｔ （オブスキュリン−様１、ＯＢＳＬ１）、２１４９５１＿ａｔ （電解質運搬体ファミリー２６、メンバー１０、ＳＬＣ２６Ａ１０）、２２０２１９＿ｓ＿ａｔ （富ロイシンリピート含有３７Ａ、ＬＲＲＣ３７Ａ）、２２１０７１＿ａｔ、２２１７８０＿ｓ＿ａｔ （ＤＥＡＤ （Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ａｓｐ）ボックスポリペプチド２７ＤＤＸ２７）、２２１８０６＿ｓ＿ａｔ （ＳＥＴドメイン含有５、ＳＥＴＤ５）、２２１８３３＿ａｔ （Ｌｏｎペプチダーゼ２、ペルオキシソ−ム、ＬＯＮＰ２）、２２３５４６＿ｘ＿ａｔ （ＬＵＣ７−様 （Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、ＬＵＣ７Ｌ）、２２４２６０＿ａｔ （ＣＤＮＡ クローン ＩＭＡＧＥ：４４７８７３３）、２２５５６２＿ａｔ （ＡＳ ｐ２１タンパク質アクチベーター３、ＲＡＳＡ３）、２２６０４０＿ａｔ （ＭＲＮＡ； ｃＤＮＡ ＤＫＦＺｐ７６２Ｎ１５６ （クローンＤＫＦＺｐ７６２Ｎ１５６由来）、２２７９６８＿ａｔ （パーキンソン病７ドメイン含有１、ＰＤＤＣ１）、２２８１９８＿ｓ＿ａｔ （ミトコンドリアリボソームタンパク質Ｓ９、ＭＲＰＳ９）、２２９８３０＿ａｔ （転写される遺伝子座）、２３０６８３＿ａｔ （ＣＤＮＡ： ＦＬＪ２０８９２ ｆｉｓ、クローン ＡＤＫＡ０３４３０）、２３８１８５＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフ、１本鎖相互作用タンパク質１、ＲＢＭＳ１）、２４１５９７＿ａｔ （アルギニン−グルタミン酸ジペプチド（ＲＥ）リピート、ＲＥＲＥ）、２４２５５１＿ａｔ （染色体１８オープンリーディングフレーム１、Ｃ１８ｏｒｆ１）、２４４２０８＿ａｔ （チェックポイント抑制因子１、ＣＨＥＳ１）、２４４４９４＿ａｔ （ジンクフィンガー、ＤＨＨＣ−型含有１、ＺＤＨＨＣ１）及び２４４５４８＿ａｔ （Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質２６、ＡＲＨＧＡＰ２６）の遺伝子配列と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とを含む組成物を患者の生物学的試料中で同定するステップと、各試料で各成分遺伝子の同定確率を評価するステップと、それぞれをクラスに割り当てるステップと、心疾患又は心筋症を予測するステップとを含む。
別の好ましい実施態様では、心疾患の高リスク患者と、回復の予後が良好な患者とを同定し、かつ、これらを区別する方法は、１５５８４５８＿ａｔ （仮想 ＬＯＣ４０１３２０）、１５６００４９＿ａｔ （ＣＵＧトリプレットリピート、ＲＮＡ結合タンパク質２、ＣＵＧＢＰ２）、２０１３９４＿ｓ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフタンパク質５、ＲＢＭ５）、２０１６５５＿ｓ＿ａｔ （ヘパラン硫酸プロテオグリカン２ （パールカン（ｐｅｒｌｅｃａｎ））、ＨＳＰＧ２）、２０２３７９＿ｓ＿ａｔ （ナチュラルキラー−腫瘍認識配列、ＮＫＴＲ）、２０２８０８＿ａｔ、２０３０７１＿ａｔ （セマ（ｓｅｍａ）ドメイン、免疫グロブリンドメイン （Ｉｇ）、短い塩基性ドメイン、分泌型、（セマフォリン） ３Ｂ、ＳＥＭＡ３Ｂ）、２０３７４８＿ｘ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフ、１本鎖相互作用タンパク質１、ＲＢＭＳ１）、２０３９８１＿ｓ＿ａｔ （ＡＴＰ−結合カセット、サブ−ファミリーＤ （ＡＬＤ）、メンバー４、 ＡＢＣＤ４）、２０４７３７＿ｓ＿ａｔ （ミオシン、重鎖６、ミオシン、重鎖７、ＭＹＨ６ ／／／ ＭＹＨ７）、２０４９７８＿ａｔ （スプライシング因子、富アルギニン／セリン−１６、ＳＦＲＳ１６）、２０６２０９＿ｓ＿ａｔ （炭酸脱水酵素ＩＶ、ＣＡ４）、２０７５４１＿ｓ＿ａｔ （エキソソーム成分１０、ＥＸＯＳＣ１０）、２０７７９８＿ｓ＿ａｔ （アタキシン２―様、ＡＴＸＮ２Ｌ）、２０８９７８＿ａｔ （富システイン−タンパク質２、ＣＲＩＰ２）、２０９３５４＿ａｔ （腫瘍壊死因子受容体ファミリーメンバー１４ ＴＮＦＲＳＦ１４）、２１０６２８＿ｘ＿ａｔ （潜在型トランスフォーミング増殖因子ベータ結合タンパク質４、ＬＴＢＰ４）、２１１９０９＿ｘ＿ａｔ （プロスタグランジンＥ受容体３ （サブタイプＥＰ３）、ＰＴＧＥＲ３）、２１１９９６＿ａｔ （ＫＩＡＡ０２２０―様タンパク質、核膜孔複合体（ＬＯＣ２３１１７）、２１２４８７＿ａｔ （Ｇパッチドメイン含有８、ＧＰＡＴＣＨ８）、２１３９４６＿ｓ＿ａｔ （オブスキュリン−様１、ＯＢＳＬ１）、２１４９５１＿ａｔ （電解質運搬体ファミリー２６、メンバー１０、ＳＬＣ２６Ａ１０）、２２０２１９＿ｓ＿ａｔ （富ロイシンリピート含有３７Ａ、ＬＲＲＣ３７Ａ）、２２１０７１＿ａｔ、２２１７８０＿ｓ＿ａｔ （ＤＥＡＤ （Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ａｓｐ）ボックスポリペプチド２７ＤＤＸ２７）、２２１８０６＿ｓ＿ａｔ （ＳＥＴドメイン含有５、ＳＥＴＤ５）、２２１８３３＿ａｔ （Ｌｏｎペプチダーゼ２、ペルオキシソ−ム、ＬＯＮＰ２）、２２３５４６＿ｘ＿ａｔ （ＬＵＣ７−様 （Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、ＬＵＣ７Ｌ）、２２４２６０＿ａｔ （ＣＤＮＡ クローン ＩＭＡＧＥ：４４７８７３３）、２２５５６２＿ａｔ （ＡＳ ｐ２１タンパク質アクチベーター３、ＲＡＳＡ３）、２２６０４０＿ａｔ （ＭＲＮＡ； ｃＤＮＡ ＤＫＦＺｐ７６２Ｎ１５６ （クローンＤＫＦＺｐ７６２Ｎ１５６由来）、２２７９６８＿ａｔ （パーキンソン病７ドメイン含有１、ＰＤＤＣ１）、２２８１９８＿ｓ＿ａｔ （ミトコンドリアリボソームタンパク質Ｓ９、ＭＲＰＳ９）、２２９８３０＿ａｔ （転写される遺伝子座）、２３０６８３＿ａｔ （ＣＤＮＡ： ＦＬＪ２０８９２ ｆｉｓ、クローン ＡＤＫＡ０３４３０）、２３８１８５＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフ、１本鎖相互作用タンパク質１、ＲＢＭＳ１）、２４１５９７＿ａｔ （アルギニン−グルタミン酸ジペプチド（ＲＥ）リピート、ＲＥＲＥ）、２４２５５１＿ａｔ （染色体１８オープンリーディングフレーム１、Ｃ１８ｏｒｆ１）、２４４２０８＿ａｔ （チェックポイント抑制因子１、ＣＨＥＳ１）、２４４４９４＿ａｔ （ジンクフィンガー、ＤＨＨＣ−型含有１、ＺＤＨＨＣ１）及び２４４５４８＿ａｔ （Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質２６、ＡＲＨＧＡＰ２６）を含む遺伝子配列と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とを同定するステップと、各試料で各成分遺伝子の同定確率を評価するステップと、それぞれをクラスに割り当てるステップと、心疾患の高リスク患者と、回復の予後が良好な患者とを同定し、かつ、これらを区別するステップとを含む。
別の好ましい実施態様では、２３２６６９＿ａｔ （低酸素誘導因子３、アルファサブユニット）、２１４９５１＿ａｔ （電解質運搬体（ｓｏｌｕｔｅ ｃａｒｒｉｅｒ）ファミリー２６、メンバー１０）、２４３４８２＿ａｔ （上皮増殖因子受容体経路基質１５−様１）、２２６２１０＿ｓ＿ａｔ （母性発現遺伝子（ｍａｔｅｒｎａｌｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ）３）、２３２１５９＿ａｔ （上皮増殖因子受容体経路基質１５−様１）、２３３０２６＿ｓ＿ａｔ （ＰＤＺドメイン含有（ＰＤＺ ｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ））、２１１９９６＿ｓ＿ａｔ （ＫＩＡＡ０２２０−様タンパク質の仮想遺伝子ＬＯＣ ２８３８４６）、２４３７７４＿ａｔ （ムチン２０、細胞表面関連）、２４２５５１＿ａｔ （染色体１８オープンリーディングフレーム）、２４４５４８＿ａｔ （Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質２６）、２４４２０８＿ａｔ （チェックポイント抑制因子１）、２３９９８４＿ａｔ （ナトリウムチャネル、電位開口型、７型、アルファ）、２３０６８３＿ａｔ （ＣＤＮＡ：ＦＬＪ２０８９２ ｆｉｓ、クローン ＡＤＫＡ０３４３０）、２１４８６９＿ａｔ （アポリポプロテインＬ、６）、２４１５９７＿ａｔ （アルギニン−グルタミン酸ジペプチド（ＲＥ）リピート）、２３５８８７＿ａｔ （Ｓｍｇ−６ ホモログ、ナンセンス変異介在型ｍＲＮＡ分解因子（ｎｏｎｓｅｎｓｅ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｍＲＮＡ ｄｅｃａｙ ｆａｃｔｏｒ）（Ｃ． ｅｌｅｇａｎｓ））、２２９９５７＿ａｔ （膜貫通タンパク質９１）、２２３５４６＿ｘ＿ａｔ （ＬＵＣ７Ｌ−様（Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））、２３９５６７＿ａｔ （Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質１０）、２４２１９４＿ａｔ （カリン（Ｃｕｌｌｉｎ）４Ａ）、１５５８５２５＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ２８３９０１）、２２７１７８＿ａｔ （ＣＵＧ トリプレットリピート、ＲＮＡ結合タンパク質２）、２２８１９８＿ｓ＿ａｔ （ミトコンドリアリボソームタンパク質Ｓ９）、２０２３７９＿ｓ＿ａｔ （ナチュラルキラー−腫瘍認識配列）、２２４２６０＿ａｔ （ＣＤＮＡ クローン）、２３８６４３＿ａｔ （神経芽細胞腫、腫瘍形成能抑制（ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃｉｔｙ）１）、２３２２５３＿ａｔ （ＲＡＤ５０ホモログ（Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））、２２７９６８＿ａｔ （パーキンソン病７ドメイン含有（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ ７ ｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）１）、２３３１９７＿ａｔ （ケルチ（ｋｅｌｃｈ）−様９（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ））、２４４５１２＿ａｔ （ＸＰ＿００１０８１３４２１に非常に類似した転写される遺伝子座）、２３３４４３＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ３８９３６２）、２３１２７５＿ａｔ （ＦＬＪ４２８７５タンパク質）、２２６４１９＿ｓ＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ６４５４６）、２０１２２１＿ｓ＿ａｔ （核内低分子リボヌクレオタンパク質７０ｋＤａポリペプチド）、２０９３５４＿ａｔ （腫瘍壊死因子受容体ファミリーメンバー１４）、２２６５７１＿ｓ＿ａｔ （タンパク質チロシンホスファターゼ受容体Ｓ型）、２２０７２８＿ａｔ （ＥＳＴ）、２０３０７１＿ａｔ （セマ（ｓｅｍａ）ドメイン、免疫グロブリンドメイン（Ｉｇ）、短い塩基性ドメイン）、２１３９４６＿ｓ＿ａｔ （オブスキュリン−様１、チチンアイソフォームＮ２−Ｂに類似）、２０１３９４＿ｓ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフタンパク質５）、２０３７４８＿ｘ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフ、１本鎖相互作用タンパク質１）、２２３１４７＿ｓ＿ａｔ （ＷＤリピートドメイン３３）、２１３７７３＿ｘ＿ａｔ （ＮＯＬ／ＮＯＰ２／Ｓｕｎドメインファミリー、メンバー５）、１５６００４９＿ａｔ （ＣＵＧ トリプレットリピート、ＲＮＡ結合タンパク質２）、２４３９７４＿ａｔ （ＣＤＮＡクローンＩＭＡＧＥ：４８２１８１５）、２０１５１０＿ａｔ Ｅ７４−様因子３ （ｅｔｓドメイン転写因子、上皮特異的）の核酸配列又はこれらの生産物うち、いずれか１種類又は２種類以上を発現する、細胞が提供される。
別の好ましい実施態様では、２３２６６９＿ａｔ （低酸素誘導因子３、アルファサブユニット）、２１４９５１＿ａｔ （電解質運搬体（ｓｏｌｕｔｅ ｃａｒｒｉｅｒ）ファミリー２６、メンバー１０）、２４３４８２＿ａｔ （上皮増殖因子受容体経路基質１５−様１）、２２６２１０＿ｓ＿ａｔ （母性発現遺伝子（ｍａｔｅｒｎａｌｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ）３）、２３２１５９＿ａｔ （上皮増殖因子受容体経路基質１５−様１）、２３３０２６＿ｓ＿ａｔ （ＰＤＺドメイン含有（ＰＤＺ ｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ））、２１１９９６＿ｓ＿ａｔ （ＫＩＡＡ０２２０−様タンパク質の仮想遺伝子ＬＯＣ ２８３８４６）、２４３７７４＿ａｔ （ムチン２０、細胞表面関連）、２４２５５１＿ａｔ （染色体１８オープンリーディングフレーム）、２４４５４８＿ａｔ （Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質２６）、２４４２０８＿ａｔ （チェックポイント抑制因子１）、２３９９８４＿ａｔ （ナトリウムチャネル、電位開口型、７型、アルファ）、２３０６８３＿ａｔ （ＣＤＮＡ：ＦＬＪ２０８９２ ｆｉｓ、クローン ＡＤＫＡ０３４３０）、２１４８６９＿ａｔ （アポリポプロテインＬ、６）、２４１５９７＿ａｔ （アルギニン−グルタミン酸ジペプチド（ＲＥ）リピート）、２３５８８７＿ａｔ （Ｓｍｇ−６ ホモログ、ナンセンス変異介在型ｍＲＮＡ分解因子（ｎｏｎｓｅｎｓｅ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｍＲＮＡ ｄｅｃａｙ ｆａｃｔｏｒ）（Ｃ． ｅｌｅｇａｎｓ））、２２９９５７＿ａｔ （膜貫通タンパク質９１）、２２３５４６＿ｘ＿ａｔ （ＬＵＣ７Ｌ−様（Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））、２３９５６７＿ａｔ （Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質１０）、２４２１９４＿ａｔ （カリン（Ｃｕｌｌｉｎ）４Ａ）、１５５８５２５＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ２８３９０１）、２２７１７８＿ａｔ （ＣＵＧ トリプレットリピート、ＲＮＡ結合タンパク質２）、２２８１９８＿ｓ＿ａｔ （ミトコンドリアリボソームタンパク質Ｓ９）、２０２３７９＿ｓ＿ａｔ （ナチュラルキラー−腫瘍認識配列）、２２４２６０＿ａｔ （ＣＤＮＡ クローン）、２３８６４３＿ａｔ （神経芽細胞腫、腫瘍形成能抑制（ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃｉｔｙ）１）、２３２２５３＿ａｔ （ＲＡＤ５０ホモログ（Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））、２２７９６８＿ａｔ （パーキンソン病７ドメイン含有（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ ７ ｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）１）、２３３１９７＿ａｔ （ケルチ（ｋｅｌｃｈ）−様９（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ））、２４４５１２＿ａｔ （ＸＰ＿００１０８１３４２１に非常に類似した転写される遺伝子座）、２３３４４３＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ３８９３６２）、２３１２７５＿ａｔ （ＦＬＪ４２８７５タンパク質）、２２６４１９＿ｓ＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ６４５４６）、２０１２２１＿ｓ＿ａｔ （核内低分子リボヌクレオタンパク質７０ｋＤａポリペプチド）、２０９３５４＿ａｔ （腫瘍壊死因子受容体ファミリーメンバー１４）、２２６５７１＿ｓ＿ａｔ （タンパク質チロシンホスファターゼ受容体Ｓ型）、２２０７２８＿ａｔ （ＥＳＴ）、２０３０７１＿ａｔ （セマ（ｓｅｍａ）ドメイン、免疫グロブリンドメイン（Ｉｇ）、短い塩基性ドメイン）、２１３９４６＿ｓ＿ａｔ （オブスキュリン−様１、チチンアイソフォームＮ２−Ｂに類似）、２０１３９４＿ｓ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフタンパク質５）、２０３７４８＿ｘ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフ、１本鎖相互作用タンパク質１）、２２３１４７＿ｓ＿ａｔ （ＷＤリピートドメイン３３）、２１３７７３＿ｘ＿ａｔ （ＮＯＬ／ＮＯＰ２／Ｓｕｎドメインファミリー、メンバー５）、１５６００４９＿ａｔ （ＣＵＧ トリプレットリピート、ＲＮＡ結合タンパク質２）、２４３９７４＿ａｔ （ＣＤＮＡクローンＩＭＡＧＥ：４８２１８１５）、２０１５１０＿ａｔ Ｅ７４−様因子３ （ｅｔｓドメイン転写因子、上皮特異的）の核酸産物と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とのうち、いずれか１種類又は２種類以上を発現する、ベクターが提供される。
別の好ましい実施態様では、１５５８４５８＿ａｔ （仮想 ＬＯＣ４０１３２０）、１５６００４９＿ａｔ （ＣＵＧトリプレットリピート、ＲＮＡ結合タンパク質２、ＣＵＧＢＰ２）、２０１３９４＿ｓ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフタンパク質５、ＲＢＭ５）、２０１６５５＿ｓ＿ａｔ （ヘパラン硫酸プロテオグリカン２ （パールカン（ｐｅｒｌｅｃａｎ））、ＨＳＰＧ２）、２０２３７９＿ｓ＿ａｔ （ナチュラルキラー−腫瘍認識配列、ＮＫＴＲ）、２０２８０８＿ａｔ、２０３０７１＿ａｔ （セマ（ｓｅｍａ）ドメイン、免疫グロブリンドメイン （Ｉｇ）、短い塩基性ドメイン、分泌型、（セマフォリン） ３Ｂ、ＳＥＭＡ３Ｂ）、２０３７４８＿ｘ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフ、１本鎖相互作用タンパク質１、ＲＢＭＳ１）、２０３９８１＿ｓ＿ａｔ （ＡＴＰ−結合カセット、サブ−ファミリーＤ （ＡＬＤ）、メンバー４、 ＡＢＣＤ４）、２０４７３７＿ｓ＿ａｔ （ミオシン、重鎖６、ミオシン、重鎖７、ＭＹＨ６ ／／／ ＭＹＨ７）、２０４９７８＿ａｔ （スプライシング因子、富アルギニン／セリン−１６、ＳＦＲＳ１６）、２０６２０９＿ｓ＿ａｔ （炭酸脱水酵素ＩＶ、ＣＡ４）、２０７５４１＿ｓ＿ａｔ （エキソソーム成分１０、ＥＸＯＳＣ１０）、２０７７９８＿ｓ＿ａｔ （アタキシン２―様、ＡＴＸＮ２Ｌ）、２０８９７８＿ａｔ （富システイン−タンパク質２、ＣＲＩＰ２）、２０９３５４＿ａｔ （腫瘍壊死因子受容体ファミリーメンバー１４ ＴＮＦＲＳＦ１４）、２１０６２８＿ｘ＿ａｔ （潜在型トランスフォーミング増殖因子ベータ結合タンパク質４、ＬＴＢＰ４）、２１１９０９＿ｘ＿ａｔ （プロスタグランジンＥ受容体３ （サブタイプＥＰ３）、ＰＴＧＥＲ３）、２１１９９６＿ａｔ （ＫＩＡＡ０２２０―様タンパク質、核膜孔複合体（ＬＯＣ２３１１７）、２１２４８７＿ａｔ （Ｇパッチドメイン含有８、ＧＰＡＴＣＨ８）、２１３９４６＿ｓ＿ａｔ （オブスキュリン−様１、ＯＢＳＬ１）、２１４９５１＿ａｔ （電解質運搬体ファミリー２６、メンバー１０、ＳＬＣ２６Ａ１０）、２２０２１９＿ｓ＿ａｔ （富ロイシンリピート含有３７Ａ、ＬＲＲＣ３７Ａ）、２２１０７１＿ａｔ、２２１７８０＿ｓ＿ａｔ （ＤＥＡＤ （Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ａｓｐ）ボックスポリペプチド２７ＤＤＸ２７）、２２１８０６＿ｓ＿ａｔ （ＳＥＴドメイン含有５、ＳＥＴＤ５）、２２１８３３＿ａｔ （Ｌｏｎペプチダーゼ２、ペルオキシソ−ム、ＬＯＮＰ２）、２２３５４６＿ｘ＿ａｔ （ＬＵＣ７−様 （Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、ＬＵＣ７Ｌ）、２２４２６０＿ａｔ （ＣＤＮＡ クローン ＩＭＡＧＥ：４４７８７３３）、２２５５６２＿ａｔ （ＡＳ ｐ２１タンパク質アクチベーター３、ＲＡＳＡ３）、２２６０４０＿ａｔ （ＭＲＮＡ； ｃＤＮＡ ＤＫＦＺｐ７６２Ｎ１５６ （クローンＤＫＦＺｐ７６２Ｎ１５６由来）、２２７９６８＿ａｔ （パーキンソン病７ドメイン含有１、ＰＤＤＣ１）、２２８１９８＿ｓ＿ａｔ （ミトコンドリアリボソームタンパク質Ｓ９、ＭＲＰＳ９）、２２９８３０＿ａｔ （転写される遺伝子座）、２３０６８３＿ａｔ （ＣＤＮＡ： ＦＬＪ２０８９２ ｆｉｓ、クローン ＡＤＫＡ０３４３０）、２３８１８５＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフ、１本鎖相互作用タンパク質１、ＲＢＭＳ１）、２４１５９７＿ａｔ （アルギニン−グルタミン酸ジペプチド（ＲＥ）リピート、ＲＥＲＥ）、２４２５５１＿ａｔ （染色体１８オープンリーディングフレーム１、Ｃ１８ｏｒｆ１）、２４４２０８＿ａｔ （チェックポイント抑制因子１、ＣＨＥＳ１）、２４４４９４＿ａｔ （ジンクフィンガー、ＤＨＨＣ−型含有１、ＺＤＨＨＣ１）及び２４４５４８＿ａｔ （Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質２６、ＡＲＨＧＡＰ２６）を含む核酸配列又はこれらの生産物と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とのうち、いずれか１種類又は２種類以上を発現する、細胞が提供される。
別の好ましい実施態様では、１５５８４５８＿ａｔ （仮想 ＬＯＣ４０１３２０）、１５６００４９＿ａｔ （ＣＵＧトリプレットリピート、ＲＮＡ結合タンパク質２、ＣＵＧＢＰ２）、２０１３９４＿ｓ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフタンパク質５、ＲＢＭ５）、２０１６５５＿ｓ＿ａｔ （ヘパラン硫酸プロテオグリカン２ （パールカン（ｐｅｒｌｅｃａｎ））、ＨＳＰＧ２）、２０２３７９＿ｓ＿ａｔ （ナチュラルキラー−腫瘍認識配列、ＮＫＴＲ）、２０２８０８＿ａｔ、２０３０７１＿ａｔ （セマ（ｓｅｍａ）ドメイン、免疫グロブリンドメイン （Ｉｇ）、短い塩基性ドメイン、分泌型、（セマフォリン） ３Ｂ、ＳＥＭＡ３Ｂ）、２０３７４８＿ｘ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフ、１本鎖相互作用タンパク質１、ＲＢＭＳ１）、２０３９８１＿ｓ＿ａｔ （ＡＴＰ−結合カセット、サブ−ファミリーＤ （ＡＬＤ）、メンバー４、 ＡＢＣＤ４）、２０４７３７＿ｓ＿ａｔ （ミオシン、重鎖６、ミオシン、重鎖７、ＭＹＨ６ ／／／ ＭＹＨ７）、２０４９７８＿ａｔ （スプライシング因子、富アルギニン／セリン−１６、ＳＦＲＳ１６）、２０６２０９＿ｓ＿ａｔ （炭酸脱水酵素ＩＶ、ＣＡ４）、２０７５４１＿ｓ＿ａｔ （エキソソーム成分１０、ＥＸＯＳＣ１０）、２０７７９８＿ｓ＿ａｔ （アタキシン２―様、ＡＴＸＮ２Ｌ）、２０８９７８＿ａｔ （富システイン−タンパク質２、ＣＲＩＰ２）、２０９３５４＿ａｔ （腫瘍壊死因子受容体ファミリーメンバー１４ ＴＮＦＲＳＦ１４）、２１０６２８＿ｘ＿ａｔ （潜在型トランスフォーミング増殖因子ベータ結合タンパク質４、ＬＴＢＰ４）、２１１９０９＿ｘ＿ａｔ （プロスタグランジンＥ受容体３ （サブタイプＥＰ３）、ＰＴＧＥＲ３）、２１１９９６＿ａｔ （ＫＩＡＡ０２２０―様タンパク質、核膜孔複合体（ＬＯＣ２３１１７）、２１２４８７＿ａｔ （Ｇパッチドメイン含有８、ＧＰＡＴＣＨ８）、２１３９４６＿ｓ＿ａｔ （オブスキュリン−様１、ＯＢＳＬ１）、２１４９５１＿ａｔ （電解質運搬体ファミリー２６、メンバー１０、ＳＬＣ２６Ａ１０）、２２０２１９＿ｓ＿ａｔ （富ロイシンリピート含有３７Ａ、ＬＲＲＣ３７Ａ）、２２１０７１＿ａｔ、２２１７８０＿ｓ＿ａｔ （ＤＥＡＤ （Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ａｓｐ）ボックスポリペプチド２７ＤＤＸ２７）、２２１８０６＿ｓ＿ａｔ （ＳＥＴドメイン含有５、ＳＥＴＤ５）、２２１８３３＿ａｔ （Ｌｏｎペプチダーゼ２、ペルオキシソ−ム、ＬＯＮＰ２）、２２３５４６＿ｘ＿ａｔ （ＬＵＣ７−様 （Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、ＬＵＣ７Ｌ）、２２４２６０＿ａｔ （ＣＤＮＡ クローン ＩＭＡＧＥ：４４７８７３３）、２２５５６２＿ａｔ （ＡＳ ｐ２１タンパク質アクチベーター３、ＲＡＳＡ３）、２２６０４０＿ａｔ （ＭＲＮＡ； ｃＤＮＡ ＤＫＦＺｐ７６２Ｎ１５６ （クローンＤＫＦＺｐ７６２Ｎ１５６由来）、２２７９６８＿ａｔ （パーキンソン病７ドメイン含有１、ＰＤＤＣ１）、２２８１９８＿ｓ＿ａｔ （ミトコンドリアリボソームタンパク質Ｓ９、ＭＲＰＳ９）、２２９８３０＿ａｔ （転写される遺伝子座）、２３０６８３＿ａｔ （ＣＤＮＡ： ＦＬＪ２０８９２ ｆｉｓ、クローン ＡＤＫＡ０３４３０）、２３８１８５＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフ、１本鎖相互作用タンパク質１、ＲＢＭＳ１）、２４１５９７＿ａｔ （アルギニン−グルタミン酸ジペプチド（ＲＥ）リピート、ＲＥＲＥ）、２４２５５１＿ａｔ （染色体１８オープンリーディングフレーム１、Ｃ１８ｏｒｆ１）、２４４２０８＿ａｔ （チェックポイント抑制因子１、ＣＨＥＳ１）、２４４４９４＿ａｔ （ジンクフィンガー、ＤＨＨＣ−型含有１、ＺＤＨＨＣ１）及び２４４５４８＿ａｔ （Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質２６、ＡＲＨＧＡＰ２６）を含む核酸配列と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とのうち、いずれか１種類又は２種類以上を発現する、ベクターが提供される。
本発明の他の局面は以下に説明される。
本発明は添付される請求の範囲で詳細に示される。本発明の上記及びさらなる利益は附属の図に関連してもたらされた以下の説明に言及することによって、より理解される場合がある。
詳細な説明
本発明は、心不全、心疾患、心筋炎その他の心臓病のための非常に高感度の予後のバイオマーカーとして機能する分子的特徴を含む。
本発明は、心不全、心疾患、心筋炎その他の心臓病のための非常に高感度の予後のバイオマーカーとして機能する分子的特徴を含む。
予後の予測は、新規に進行中の心不全（ＨＦ）において満たされない主要なニーズのままである。複数の臨床的なテストが使われているが、予後の悪い患者と、予後の良好な患者とを正確に区別できない。心筋生検（ＥＭＢ）からもたらされるトランスクリプトームの特徴は、ＨＦの新規な予後バイオマーカーとして用いられる。
定義
本発明に応じて本明細書で用いられるところの以下の用語は、別に明示される場合を除いて以下の意味で定義される。
本発明に応じて本明細書で用いられるところの以下の用語は、別に明示される場合を除いて以下の意味で定義される。
本明細書で用いられるところの「１つ（ａ）」、「１つ（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」は、別に明示される場合を除いて複数を指すことを含む。
本明細書で用いられるところの「分子的特徴」、「特徴」、「バイオマーカー」又は「トランスクリプトームを利用するバイオマーカー」は本明細書で互換的に用いられ、表２及び８で同定される全ての生体分子を指す。より多くの生体分子が発見されるにつれて、新規に同定された生体分子それぞれは、いずれか１種類又は２種類以上のバイオマーカー又は分子的特徴に割り当てられる場合がある。各生体分子は、分子的特徴から除去されるか、あるいは分子的特徴に再割当又は再配分される場合がある。
「生体分子」という用語は、ＤＮＡ、（ｍＲＮＡ、ｒＲＮＡ、ｔＲＮＡ及びｔｍＲＮＡを含む）ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、ポリヌクレオチド、ペプチド及びこれらのいずれかの組み合わせを指す。
本明細書で用いられるところの塩基「位置」は、核酸中の特定の塩基又はヌクレオチド残基の場所を指す。
本明細書で用いられるところの「アレイ」という用語は、規則正しい空間的な配置、特に、不動化された生体分子の配置を指す。
本明細書で用いられるところの「アドレス指定可能なアレイ（ａｄｄｒｅｓｓａｂｌｅ ａｒｒａｙ）」という用語は、アレイの特定の位置での特定の要素が同定できるように個々の要素が正確に定義されたＸＹ座標でアレイを指す。
本明細書で用いられるところの「プローブ」及び「生体分子プローブ」という用語は、相補的な生体分子を検出するために用いられる生体分子を指す。例は、抗体が検出する抗原と、相補的なオリゴヌクレオチドが検出するオリゴヌクレオチドと、受容体が検出するリガンドとを含む。かかるプローブは、基質を含む微小電極で不動化されることが好ましい。
本明細書で用いられるところの「バイオアレイ」、「バイオチップ」及び「バイオチップアレイ」という用語は、固体支持基質上に配列される微小電極に不動化される生体分子の規則正しい空間的な配置を指す。プローブ分子は、アプタマー、核酸、オリゴヌクレオチド、ペプチド、リガンド、抗体及び抗原を含むことが好ましく、ペプチド及びタンパク質が、最も好ましいプローブ種である。当業者が用いるようなバイオチップは、アレイ又はマイクロアレイを含む基質を含み、生物学的結合対のメンバーの１種類を含む、生物学的分子の規則正しいアレイが好ましく、規則正しいアドレス指定可能なアレイが最も好ましい。かかるアレイは、生物学的試料に存在する場合があるか、あるいは期待される、少なくとも１種類の配列に相補的であるヌクレオチド配列を含む、オリゴヌクレオチドアレイであることが典型的である。代替的には、タンパク質、ペプチドその他の低分子は、とりわけ、（配置される分子が抗原である）免疫学的解析の実施か、（配置される分子が、受容体のリガンド、作動薬又は拮抗薬である）生物学的受容体アッセイかのためのかかるバイオチップに配置されることが好ましい。
第１の試料での遺伝子又はバイオマーカーの発現レベル／量が、第２の試料又は正常な試料での遺伝子又はバイオマーカーの発現レベル／量の少なくとも１倍、１．２倍、１．５倍、１．７５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２０倍、３０倍の場合に、前記第１の試料での遺伝子、生体分子又はバイオマーカーの前記発現／量は、前記第２の試料でのレベルよりも「より大きな」前記レベルである。発現レベル／量は、ｍＲＮＡ、ｃＤＮＡ、タンパク質、タンパク質断片及び／又は遺伝子複製物を含むが、これらに限られない、当業者に知られるいずれか適切な基準にもとづいて決定される場合がある。発現レベル／量は、定性的及び／又は定量的に決定される場合がある。
「変調する」という用語は、言及される活性のいずれかが、例えば、増加されるか、増大されるか、増加されるか、刺激されるか（作動薬としての作用）、促進されるか、低下されるか、減少されるか、抑制されるか、阻害されるか、拮抗されるか（拮抗薬としての作用）ことを意味する。変調は、基線値を超えて、１倍、２倍、３倍、５倍、１０倍、１００倍などよりも高く活性を増加する場合がある。変調は、基線値未満にその活性を低下させる場合もある。
「相補的」という用語は、３’末端の各配列が５’末端の他の配列に結合し、その際に、１つの配列のＡ、Ｔ（Ｕ）、Ｇ及びＣそれぞれが、他の配列のＴ（Ｕ）、Ａ、Ｃ及びＧそれぞれとアライメントされる、アンチ−パラレルな向き（ａｎｔｉ−ｐａｒａｌｌｅｌ ｓｅｎｓｅ）で１個の配列が他の配列に結合する場合があるときに、２個の配列が相補的であることを意味する。オリゴヌクレオチドの相補配列は、特定された配列に対して少なくとも８０％又は９０％の相同性を有することが通常であり、９５％となることが好ましく、１００％となることがより好ましい。これらの対立遺伝子又は変異体は同定されることが好ましい。ＢＬＡＳＴプログラムは、かかる配列の同一性を評価するために用いられる場合がある。
あるポリヌクレオチド配列を指す「相補配列」は、塩基対合の規則によって別の核酸分子中の塩基配列に関係付けられる。とりわけ、前記用語又は類似の用語は、例えば、２本鎖ＤＮＡ分子の２本鎖の間か、シークエンス又は増幅するためのオリゴヌクレオチドプライマーと、１本鎖核酸のプライマー結合部位との間かのようなヌクレオチド又は核酸の間でのハイブリダイゼーション又は塩基対合を指す。相補ヌクレオチドは、ＡとＴと（あるいはＡとＵと）か、ＣとＧとかが一般的である。１本鎖のヌクレオチドが、適切なヌクレオチドの挿入又は欠失を有する他鎖のヌクレオチドと、最適にアライメント及び比較され、少なくとも約９５％、通常は少なくとも９８％、より好ましくは約９９％から約１００％までで対合する際に、２本の１本鎖ＲＮＡ又はＤＮＡ分子は実質的に相補的であるといわれる。相補ポリヌクレオチド配列は、周知のコンピューターのアルゴリズム及びソフトフェア、例えば、ＢＬＡＳＴプログラムの使用を含む、さまざまなアプローチによって同定される場合がある。
「対立遺伝子」及び「変異体」は、遺伝子の代替的な形状である。変異体は、核酸配列の少なくとも１個の変異から生じる場合があり、構造又は機能が改変されるか、あるいは改変されない場合がある、改変されたｍＲＮＡ又はヌクレオチドを生じる場合がある。いずれかの特定の天然又は組換え遺伝子は、対立遺伝子形状を全く有しないか、あるいは１個又は多数を有する場合がある。変異体を生じる共通の突然変異の変化は、ヌクレオチドの天然の欠失、付加又は置換にもとづくことが一般的である。これらのタイプの変化それぞれは、単独か、他のタイプの変化との組み合わせかで１回又は２回以上特定の配列で起こる場合がある。
本明細書で用いられるところの「アプタマー」又は「選択された核酸結合分子種（ｓｅｌｅｃｔｅｄ ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｐｅｃｉｅｓ）」という用語は、非修飾又は化学的に修飾されたＲＮＡ又はＤＮＡを含む場合がある。選択方法は親和性クロマトグラフィーによって行なわれる場合があるが、これらに限られず、増幅方法は、逆転写（ＲＴ）又はポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって行なわれる場合がある。
本明細書で用いられるところの「シグナリングアプタマー」という用語は、リポーター分子を有するアプタマーを含む場合があり、前記リポーター分子は、リガンドとのアプタマーの相互作用から生じる立体構造変化に依存する方法でヌクレオチドに付加される蛍光色素が好ましく、前記リポーター分子は異なるシグナルをもたらし、蛍光強度が変化することが好ましい。
本明細書で用いられるところの「断片又はセグメント」という用語は、核酸配列、遺伝子又はポリペプチドに適用される際には、長さが、少なくとも約５個の連続的な（核酸配列又は遺伝子の）核酸塩基か、（ポリペプチドの）アミノ酸かとなることが通常であり、少なくとも約１０個の連続的な核酸塩基又はアミノ酸となることが典型的であり、少なくとも約２０個の連続的な核酸塩基又はアミノ酸となることがより典型的であり、少なくとも約３０個の連続的な核酸塩基又はアミノ酸となることが通常であり、少なくとも約４０個の連続的な核酸塩基又はアミノ酸となることが好ましく、少なくとも約５０個の連続的な核酸塩基又はアミノ酸となることがより好ましく、少なくとも約６０個ないし８０個か、あるいはそれ以上の連続的な核酸塩基又はアミノ酸となることがさらにより好ましい。本明細書で用いられるところの「重なっている断片」は、核酸又はタンパク質のアミノ末端で開始し、核酸又はタンパク質のカルボキシ末端で終了する、連続的な核酸又はペプチドの断片を指す。核酸又はペプチドの断片それぞれは、次の核酸又はペプチドの断片と共通の少なくとも１個の連続的な核酸又はアミノ酸を有し、少なくとも約３個の連続する核酸塩基又はアミノ酸の部位が共通であることがより好ましく、少なくとも約１０個の連続的な核酸塩基又はアミノ酸の部位が共通であることが最も好ましい。
「生物学的試料」は、固体及び体液の試料を含む。前記試料は心臓から得られることが好ましい。しかし、本発明で用いられる前記生物学的試料は、細胞、タンパク質又は細胞の膜抽出物、血液又は腹水か、あるいは脳液（例えば、脳脊髄液）のような生物学的液体を含む場合がある。生物学的固体試料の例は、中枢神経系、骨、胸部、腎臓、子宮頸部、子宮内膜、頭部／頚部、胆嚢、耳下腺、前立腺、下垂体、筋肉、食道、胃、小腸、大腸、肝臓、脾臓、膵臓、甲状腺、心臓、肺、膀胱、脂肪、リンパ節、子宮、卵巣、副腎、精巣、扁桃腺及び胸腺の組織からもたらされる試料を含むが、これらに限られない。「体液試料」の例は、血液、血清、精液、前立腺液、精液、尿、唾液、痰、粘液、骨髄、リンパ液及び涙を含むが、これらに限られない。
「試料」は、その最も広範な意味で本明細書で用いられる。ポリヌクレオチド、ポリペプチド、ペプチド、抗体等を含む試料は、体液と、細胞調製物の可溶性画分又は細胞が増殖された培地と、細胞から単離されるか、あるいは抽出される、染色体、細胞小器官又は膜と、溶液中又は基質に結合される、ゲノムＤＮＡ、ＲＮＡ又はｃＤＮＡか、あるいはポリペプチド又はペプチドと、細胞と、組織と、組織付着痕（ｔｉｓｓｕｅ ｐｒｉｎｔ）と、指紋、皮膚又は毛髪と、同様のものとを含む場合がある。
「診断」は、病的症状の存在又は性質を同定することを意味する。診断方法は、それらの感度及び特異度が異なる。診断アッセイの前記「感度」とは、テスト結果が陽性の患者の百分率である（「真の陽性」の百分率）。前記アッセイによって検出されない患者は「偽陰性」である。病気ではなく、かつ、前記アッセイでのテスト結果が陰性の被験者は「真の陰性」と称される。診断アッセイの前記「特異度」は、１引く偽陽性度であり、前記「偽陽性」度は、テスト結果が陽性であるが、その症状を有しない被験者の割合として定義される。特別な診断方法は、症状の決定的な診断を提供しない場合があるが、前記方法は診断の目的とする陽性指標を提供すれば十分である。
「検出すること（ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ）」又は「検出する（ｄｅｔｅｃｔ）」という用語は、トランスクリプトームのバイオマーカーか、該バイオマーカーを含む生体分子の組み合わせかと、同様のものとの有無を、アッセイ、定量化、画像化その他確立することか、心不全の予後を、アッセイ、確認、確立その他決定することかを含む。
トランスクリプトームのバイオマーカー／分子的特徴
好ましい実施態様では、心不全の予後の結果のためのバイオマーカーは、２３２６６９＿ａｔ （低酸素誘導因子３、アルファサブユニット）、２１４９５１＿ａｔ （電解質運搬体（ｓｏｌｕｔｅ ｃａｒｒｉｅｒ）ファミリー２６、メンバー１０）、２４３４８２＿ａｔ （上皮増殖因子受容体経路基質１５−様１）、２２６２１０＿ｓ＿ａｔ （母性発現遺伝子（ｍａｔｅｒｎａｌｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ）３）、２３２１５９＿ａｔ （上皮増殖因子受容体経路基質１５−様１）、２３３０２６＿ｓ＿ａｔ （ＰＤＺドメイン含有（ＰＤＺ ｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ））、２１１９９６＿ｓ＿ａｔ （ＫＩＡＡ０２２０−様タンパク質の仮想遺伝子ＬＯＣ ２８３８４６）、２４３７７４＿ａｔ （ムチン２０、細胞表面関連）、２４２５５１＿ａｔ （染色体１８オープンリーディングフレーム）、２４４５４８＿ａｔ （Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質２６）、２４４２０８＿ａｔ （チェックポイント抑制因子１）、２３９９８４＿ａｔ （ナトリウムチャネル、電位開口型、７型、アルファ）、２３０６８３＿ａｔ （ＣＤＮＡ：ＦＬＪ２０８９２ ｆｉｓ、クローン ＡＤＫＡ０３４３０）、２１４８６９＿ａｔ （アポリポプロテインＬ、６）、２４１５９７＿ａｔ （アルギニン−グルタミン酸ジペプチド（ＲＥ）リピート）、２３５８８７＿ａｔ （Ｓｍｇ−６ ホモログ、ナンセンス変異介在型ｍＲＮＡ分解因子（ｎｏｎｓｅｎｓｅ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｍＲＮＡ ｄｅｃａｙ ｆａｃｔｏｒ）（Ｃ． ｅｌｅｇａｎｓ））、２２９９５７＿ａｔ （膜貫通タンパク質９１）、２２３５４６＿ｘ＿ａｔ （ＬＵＣ７Ｌ−様（Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））、２３９５６７＿ａｔ （Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質１０）、２４２１９４＿ａｔ （カリン（Ｃｕｌｌｉｎ）４Ａ）、１５５８５２５＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ２８３９０１）、２２７１７８＿ａｔ （ＣＵＧ トリプレットリピート、ＲＮＡ結合タンパク質２）、２２８１９８＿ｓ＿ａｔ （ミトコンドリアリボソームタンパク質Ｓ９）、２０２３７９＿ｓ＿ａｔ （ナチュラルキラー−腫瘍認識配列）、２２４２６０＿ａｔ （ＣＤＮＡ クローン）、２３８６４３＿ａｔ （神経芽細胞腫、腫瘍形成能抑制（ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃｉｔｙ）１）、２３２２５３＿ａｔ （ＲＡＤ５０ホモログ（Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））、２２７９６８＿ａｔ （パーキンソン病７ドメイン含有（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ ７ ｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）１）、２３３１９７＿ａｔ （ケルチ（ｋｅｌｃｈ）−様９（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ））、２４４５１２＿ａｔ （ＸＰ＿００１０８１３４２１に非常に類似した転写される遺伝子座）、２３３４４３＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ３８９３６２）、２３１２７５＿ａｔ （ＦＬＪ４２８７５タンパク質）、２２６４１９＿ｓ＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ６４５４６）、２０１２２１＿ｓ＿ａｔ （核内低分子リボヌクレオタンパク質７０ｋＤａポリペプチド）、２０９３５４＿ａｔ （腫瘍壊死因子受容体ファミリーメンバー１４）、２２６５７１＿ｓ＿ａｔ （タンパク質チロシンホスファターゼ受容体Ｓ型）、２２０７２８＿ａｔ （ＥＳＴ）、２０３０７１＿ａｔ （セマ（ｓｅｍａ）ドメイン、免疫グロブリンドメイン（Ｉｇ）、短い塩基性ドメイン）、２１３９４６＿ｓ＿ａｔ （オブスキュリン−様１、チチンアイソフォームＮ２−Ｂに類似）、２０１３９４＿ｓ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフタンパク質５）、２０３７４８＿ｘ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフ、１本鎖相互作用タンパク質１）、２２３１４７＿ｓ＿ａｔ （ＷＤリピートドメイン３３）、２１３７７３＿ｘ＿ａｔ （ＮＯＬ／ＮＯＰ２／Ｓｕｎドメインファミリー、メンバー５）、１５６００４９＿ａｔ （ＣＵＧ トリプレットリピート、ＲＮＡ結合タンパク質２）、２４３９７４＿ａｔ （ＣＤＮＡクローンＩＭＡＧＥ：４８２１８１５）、２０１５１０＿ａｔ Ｅ７４−様因子３ （ｅｔｓドメイン転写因子、上皮特異的）の遺伝子配列と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とを含む、生体分子／核酸配列を含む。
好ましい実施態様では、心不全の予後の結果のためのバイオマーカーは、２３２６６９＿ａｔ （低酸素誘導因子３、アルファサブユニット）、２１４９５１＿ａｔ （電解質運搬体（ｓｏｌｕｔｅ ｃａｒｒｉｅｒ）ファミリー２６、メンバー１０）、２４３４８２＿ａｔ （上皮増殖因子受容体経路基質１５−様１）、２２６２１０＿ｓ＿ａｔ （母性発現遺伝子（ｍａｔｅｒｎａｌｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ）３）、２３２１５９＿ａｔ （上皮増殖因子受容体経路基質１５−様１）、２３３０２６＿ｓ＿ａｔ （ＰＤＺドメイン含有（ＰＤＺ ｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ））、２１１９９６＿ｓ＿ａｔ （ＫＩＡＡ０２２０−様タンパク質の仮想遺伝子ＬＯＣ ２８３８４６）、２４３７７４＿ａｔ （ムチン２０、細胞表面関連）、２４２５５１＿ａｔ （染色体１８オープンリーディングフレーム）、２４４５４８＿ａｔ （Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質２６）、２４４２０８＿ａｔ （チェックポイント抑制因子１）、２３９９８４＿ａｔ （ナトリウムチャネル、電位開口型、７型、アルファ）、２３０６８３＿ａｔ （ＣＤＮＡ：ＦＬＪ２０８９２ ｆｉｓ、クローン ＡＤＫＡ０３４３０）、２１４８６９＿ａｔ （アポリポプロテインＬ、６）、２４１５９７＿ａｔ （アルギニン−グルタミン酸ジペプチド（ＲＥ）リピート）、２３５８８７＿ａｔ （Ｓｍｇ−６ ホモログ、ナンセンス変異介在型ｍＲＮＡ分解因子（ｎｏｎｓｅｎｓｅ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｍＲＮＡ ｄｅｃａｙ ｆａｃｔｏｒ）（Ｃ． ｅｌｅｇａｎｓ））、２２９９５７＿ａｔ （膜貫通タンパク質９１）、２２３５４６＿ｘ＿ａｔ （ＬＵＣ７Ｌ−様（Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））、２３９５６７＿ａｔ （Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質１０）、２４２１９４＿ａｔ （カリン（Ｃｕｌｌｉｎ）４Ａ）、１５５８５２５＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ２８３９０１）、２２７１７８＿ａｔ （ＣＵＧ トリプレットリピート、ＲＮＡ結合タンパク質２）、２２８１９８＿ｓ＿ａｔ （ミトコンドリアリボソームタンパク質Ｓ９）、２０２３７９＿ｓ＿ａｔ （ナチュラルキラー−腫瘍認識配列）、２２４２６０＿ａｔ （ＣＤＮＡ クローン）、２３８６４３＿ａｔ （神経芽細胞腫、腫瘍形成能抑制（ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃｉｔｙ）１）、２３２２５３＿ａｔ （ＲＡＤ５０ホモログ（Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））、２２７９６８＿ａｔ （パーキンソン病７ドメイン含有（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ ７ ｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）１）、２３３１９７＿ａｔ （ケルチ（ｋｅｌｃｈ）−様９（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ））、２４４５１２＿ａｔ （ＸＰ＿００１０８１３４２１に非常に類似した転写される遺伝子座）、２３３４４３＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ３８９３６２）、２３１２７５＿ａｔ （ＦＬＪ４２８７５タンパク質）、２２６４１９＿ｓ＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ６４５４６）、２０１２２１＿ｓ＿ａｔ （核内低分子リボヌクレオタンパク質７０ｋＤａポリペプチド）、２０９３５４＿ａｔ （腫瘍壊死因子受容体ファミリーメンバー１４）、２２６５７１＿ｓ＿ａｔ （タンパク質チロシンホスファターゼ受容体Ｓ型）、２２０７２８＿ａｔ （ＥＳＴ）、２０３０７１＿ａｔ （セマ（ｓｅｍａ）ドメイン、免疫グロブリンドメイン（Ｉｇ）、短い塩基性ドメイン）、２１３９４６＿ｓ＿ａｔ （オブスキュリン−様１、チチンアイソフォームＮ２−Ｂに類似）、２０１３９４＿ｓ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフタンパク質５）、２０３７４８＿ｘ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフ、１本鎖相互作用タンパク質１）、２２３１４７＿ｓ＿ａｔ （ＷＤリピートドメイン３３）、２１３７７３＿ｘ＿ａｔ （ＮＯＬ／ＮＯＰ２／Ｓｕｎドメインファミリー、メンバー５）、１５６００４９＿ａｔ （ＣＵＧ トリプレットリピート、ＲＮＡ結合タンパク質２）、２４３９７４＿ａｔ （ＣＤＮＡクローンＩＭＡＧＥ：４８２１８１５）、２０１５１０＿ａｔ Ｅ７４−様因子３ （ｅｔｓドメイン転写因子、上皮特異的）の遺伝子配列と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とを含む、生体分子／核酸配列を含む。
別の好ましい実施態様では、バイオマーカー（ＴＢＢ）の細胞又は患者での検出は、２３２６６９＿ａｔ （低酸素誘導因子３、アルファサブユニット）、２１４９５１＿ａｔ （電解質運搬体（ｓｏｌｕｔｅ ｃａｒｒｉｅｒ）ファミリー２６、メンバー１０）、２４３４８２＿ａｔ （上皮増殖因子受容体経路基質１５−様１）、２２６２１０＿ｓ＿ａｔ （母性発現遺伝子（ｍａｔｅｒｎａｌｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ）３）、２３２１５９＿ａｔ （上皮増殖因子受容体経路基質１５−様１）、２３３０２６＿ｓ＿ａｔ （ＰＤＺドメイン含有（ＰＤＺ ｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ））、２１１９９６＿ｓ＿ａｔ （ＫＩＡＡ０２２０−様タンパク質の仮想遺伝子ＬＯＣ ２８３８４６）、２４３７７４＿ａｔ （ムチン２０、細胞表面関連）、２４２５５１＿ａｔ （染色体１８オープンリーディングフレーム）、２４４５４８＿ａｔ （Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質２６）、２４４２０８＿ａｔ （チェックポイント抑制因子１）、２３９９８４＿ａｔ （ナトリウムチャネル、電位開口型、７型、アルファ）、２３０６８３＿ａｔ （ＣＤＮＡ：ＦＬＪ２０８９２ ｆｉｓ、クローン ＡＤＫＡ０３４３０）、２１４８６９＿ａｔ （アポリポプロテインＬ、６）、２４１５９７＿ａｔ （アルギニン−グルタミン酸ジペプチド（ＲＥ）リピート）、２３５８８７＿ａｔ （Ｓｍｇ−６ ホモログ、ナンセンス変異介在型ｍＲＮＡ分解因子（ｎｏｎｓｅｎｓｅ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｍＲＮＡ ｄｅｃａｙ ｆａｃｔｏｒ）（Ｃ． ｅｌｅｇａｎｓ））、２２９９５７＿ａｔ （膜貫通タンパク質９１）、２２３５４６＿ｘ＿ａｔ （ＬＵＣ７Ｌ−様（Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））、２３９５６７＿ａｔ （Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質１０）、２４２１９４＿ａｔ （カリン（Ｃｕｌｌｉｎ）４Ａ）、１５５８５２５＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ２８３９０１）、２２７１７８＿ａｔ （ＣＵＧ トリプレットリピート、ＲＮＡ結合タンパク質２）、２２８１９８＿ｓ＿ａｔ （ミトコンドリアリボソームタンパク質Ｓ９）、２０２３７９＿ｓ＿ａｔ （ナチュラルキラー−腫瘍認識配列）、２２４２６０＿ａｔ （ＣＤＮＡ クローン）、２３８６４３＿ａｔ （神経芽細胞腫、腫瘍形成能抑制（ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃｉｔｙ）１）、２３２２５３＿ａｔ （ＲＡＤ５０ホモログ（Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））、２２７９６８＿ａｔ （パーキンソン病７ドメイン含有（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ ７ ｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）１）、２３３１９７＿ａｔ （ケルチ（ｋｅｌｃｈ）−様９（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ））、２４４５１２＿ａｔ （ＸＰ＿００１０８１３４２１に非常に類似した転写される遺伝子座）、２３３４４３＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ３８９３６２）、２３１２７５＿ａｔ （ＦＬＪ４２８７５タンパク質）、２２６４１９＿ｓ＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ６４５４６）、２０１２２１＿ｓ＿ａｔ （核内低分子リボヌクレオタンパク質７０ｋＤａポリペプチド）、２０９３５４＿ａｔ （腫瘍壊死因子受容体ファミリーメンバー１４）、２２６５７１＿ｓ＿ａｔ （タンパク質チロシンホスファターゼ受容体Ｓ型）、２２０７２８＿ａｔ （ＥＳＴ）、２０３０７１＿ａｔ （セマ（ｓｅｍａ）ドメイン、免疫グロブリンドメイン（Ｉｇ）、短い塩基性ドメイン）、２１３９４６＿ｓ＿ａｔ （オブスキュリン−様１、チチンアイソフォームＮ２−Ｂに類似）、２０１３９４＿ｓ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフタンパク質５）、２０３７４８＿ｘ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフ、１本鎖相互作用タンパク質１）、２２３１４７＿ｓ＿ａｔ （ＷＤリピートドメイン３３）、２１３７７３＿ｘ＿ａｔ （ＮＯＬ／ＮＯＰ２／Ｓｕｎドメインファミリー、メンバー５）、１５６００４９＿ａｔ （ＣＵＧ トリプレットリピート、ＲＮＡ結合タンパク質２）、２４３９７４＿ａｔ （ＣＤＮＡクローンＩＭＡＧＥ：４８２１８１５）、２０１５１０＿ａｔ Ｅ７４−様因子３ （ｅｔｓドメイン転写因子、上皮特異的）の核酸配列／生体分子と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とを含み、心筋炎の診断となる。前記核酸配列と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とは、正常な細胞又は正常な被験者でのレベルと比較して、細胞又は患者で約１％、１．２％、２％、５％、１０％、２０％のレベル過剰発現されることが好ましく、前記核酸配列と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とは、正常な細胞又は正常な被験者でのレベルと比較して、細胞又は患者で約５０％のレベル過剰発現されることが好ましく、前記核酸配列と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とは、正常な細胞又は正常な被験者でのレベルと比較して、細胞又は患者で約７５％のレベル過剰発現されることがより好ましい。
別の好ましい実施態様では、バイオマーカーは、１５５８４５８＿ａｔ （仮想 ＬＯＣ４０１３２０）、１５６００４９＿ａｔ （ＣＵＧトリプレットリピート、ＲＮＡ結合タンパク質２、ＣＵＧＢＰ２）、２０１３９４＿ｓ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフタンパク質５、ＲＢＭ５）、２０１６５５＿ｓ＿ａｔ （ヘパラン硫酸プロテオグリカン２ （パールカン（ｐｅｒｌｅｃａｎ））、ＨＳＰＧ２）、２０２３７９＿ｓ＿ａｔ （ナチュラルキラー−腫瘍認識配列、ＮＫＴＲ）、２０２８０８＿ａｔ、２０３０７１＿ａｔ （セマ（ｓｅｍａ）ドメイン、免疫グロブリンドメイン （Ｉｇ）、短い塩基性ドメイン、分泌型、（セマフォリン） ３Ｂ、ＳＥＭＡ３Ｂ）、２０３７４８＿ｘ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフ、１本鎖相互作用タンパク質１、ＲＢＭＳ１）、２０３９８１＿ｓ＿ａｔ （ＡＴＰ−結合カセット、サブ−ファミリーＤ （ＡＬＤ）、メンバー４、 ＡＢＣＤ４）、２０４７３７＿ｓ＿ａｔ （ミオシン、重鎖６、ミオシン、重鎖７、ＭＹＨ６ ／／／ ＭＹＨ７）、２０４９７８＿ａｔ （スプライシング因子、富アルギニン／セリン−１６、ＳＦＲＳ１６）、２０６２０９＿ｓ＿ａｔ （炭酸脱水酵素ＩＶ、ＣＡ４）、２０７５４１＿ｓ＿ａｔ （エキソソーム成分１０、ＥＸＯＳＣ１０）、２０７７９８＿ｓ＿ａｔ （アタキシン２―様、ＡＴＸＮ２Ｌ）、２０８９７８＿ａｔ （富システイン−タンパク質２、ＣＲＩＰ２）、２０９３５４＿ａｔ （腫瘍壊死因子受容体ファミリーメンバー１４ ＴＮＦＲＳＦ１４）、２１０６２８＿ｘ＿ａｔ （潜在型トランスフォーミング増殖因子ベータ結合タンパク質４、ＬＴＢＰ４）、２１１９０９＿ｘ＿ａｔ （プロスタグランジンＥ受容体３ （サブタイプＥＰ３）、ＰＴＧＥＲ３）、２１１９９６＿ａｔ （ＫＩＡＡ０２２０―様タンパク質、核膜孔複合体（ＬＯＣ２３１１７）、２１２４８７＿ａｔ （Ｇパッチドメイン含有８、ＧＰＡＴＣＨ８）、２１３９４６＿ｓ＿ａｔ （オブスキュリン−様１、ＯＢＳＬ１）、２１４９５１＿ａｔ （電解質運搬体ファミリー２６、メンバー１０、ＳＬＣ２６Ａ１０）、２２０２１９＿ｓ＿ａｔ （富ロイシンリピート含有３７Ａ、ＬＲＲＣ３７Ａ）、２２１０７１＿ａｔ、２２１７８０＿ｓ＿ａｔ （ＤＥＡＤ （Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ａｓｐ）ボックスポリペプチド２７ＤＤＸ２７）、２２１８０６＿ｓ＿ａｔ （ＳＥＴドメイン含有５、ＳＥＴＤ５）、２２１８３３＿ａｔ （Ｌｏｎペプチダーゼ２、ペルオキシソ−ム、ＬＯＮＰ２）、２２３５４６＿ｘ＿ａｔ （ＬＵＣ７−様 （Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、ＬＵＣ７Ｌ）、２２４２６０＿ａｔ （ＣＤＮＡ クローン ＩＭＡＧＥ：４４７８７３３）、２２５５６２＿ａｔ （ＡＳ ｐ２１タンパク質アクチベーター３、ＲＡＳＡ３）、２２６０４０＿ａｔ （ＭＲＮＡ； ｃＤＮＡ ＤＫＦＺｐ７６２Ｎ１５６ （クローンＤＫＦＺｐ７６２Ｎ１５６由来）、２２７９６８＿ａｔ （パーキンソン病７ドメイン含有１、ＰＤＤＣ１）、２２８１９８＿ｓ＿ａｔ （ミトコンドリアリボソームタンパク質Ｓ９、ＭＲＰＳ９）、２２９８３０＿ａｔ （転写される遺伝子座）、２３０６８３＿ａｔ （ＣＤＮＡ： ＦＬＪ２０８９２ ｆｉｓ、クローン ＡＤＫＡ０３４３０）、２３８１８５＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフ、１本鎖相互作用タンパク質１、ＲＢＭＳ１）、２４１５９７＿ａｔ （アルギニン−グルタミン酸ジペプチド（ＲＥ）リピート、ＲＥＲＥ）、２４２５５１＿ａｔ （染色体１８オープンリーディングフレーム１、Ｃ１８ｏｒｆ１）、２４４２０８＿ａｔ （チェックポイント抑制因子１、ＣＨＥＳ１）、２４４４９４＿ａｔ （ジンクフィンガー、ＤＨＨＣ−型含有１、ＺＤＨＨＣ１）及び２４４５４８＿ａｔ （Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質２６、ＡＲＨＧＡＰ２６）の核酸配列と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とを含む。
別の好ましい実施態様では、バイオチップは分子的特徴／バイオマーカーを含み、バイオマーカーは、２３２６６９＿ａｔ （低酸素誘導因子３、アルファサブユニット）、２１４９５１＿ａｔ （電解質運搬体（ｓｏｌｕｔｅ ｃａｒｒｉｅｒ）ファミリー２６、メンバー１０）、２４３４８２＿ａｔ （上皮増殖因子受容体経路基質１５−様１）、２２６２１０＿ｓ＿ａｔ （母性発現遺伝子（ｍａｔｅｒｎａｌｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ）３）、２３２１５９＿ａｔ （上皮増殖因子受容体経路基質１５−様１）、２３３０２６＿ｓ＿ａｔ （ＰＤＺドメイン含有（ＰＤＺ ｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ））、２１１９９６＿ｓ＿ａｔ （ＫＩＡＡ０２２０−様タンパク質の仮想遺伝子ＬＯＣ ２８３８４６）、２４３７７４＿ａｔ （ムチン２０、細胞表面関連）、２４２５５１＿ａｔ （染色体１８オープンリーディングフレーム）、２４４５４８＿ａｔ （Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質２６）、２４４２０８＿ａｔ （チェックポイント抑制因子１）、２３９９８４＿ａｔ （ナトリウムチャネル、電位開口型、７型、アルファ）、２３０６８３＿ａｔ （ＣＤＮＡ：ＦＬＪ２０８９２ ｆｉｓ、クローン ＡＤＫＡ０３４３０）、２１４８６９＿ａｔ （アポリポプロテインＬ、６）、２４１５９７＿ａｔ （アルギニン−グルタミン酸ジペプチド（ＲＥ）リピート）、２３５８８７＿ａｔ （Ｓｍｇ−６ ホモログ、ナンセンス変異介在型ｍＲＮＡ分解因子（ｎｏｎｓｅｎｓｅ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｍＲＮＡ ｄｅｃａｙ ｆａｃｔｏｒ）（Ｃ． ｅｌｅｇａｎｓ））、２２９９５７＿ａｔ （膜貫通タンパク質９１）、２２３５４６＿ｘ＿ａｔ （ＬＵＣ７Ｌ−様（Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））、２３９５６７＿ａｔ （Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質１０）、２４２１９４＿ａｔ （カリン（Ｃｕｌｌｉｎ）４Ａ）、１５５８５２５＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ２８３９０１）、２２７１７８＿ａｔ （ＣＵＧ トリプレットリピート、ＲＮＡ結合タンパク質２）、２２８１９８＿ｓ＿ａｔ （ミトコンドリアリボソームタンパク質Ｓ９）、２０２３７９＿ｓ＿ａｔ （ナチュラルキラー−腫瘍認識配列）、２２４２６０＿ａｔ （ＣＤＮＡ クローン）、２３８６４３＿ａｔ （神経芽細胞腫、腫瘍形成能抑制（ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃｉｔｙ）１）、２３２２５３＿ａｔ （ＲＡＤ５０ホモログ（Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））、２２７９６８＿ａｔ （パーキンソン病７ドメイン含有（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ ７ ｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）１）、２３３１９７＿ａｔ （ケルチ（ｋｅｌｃｈ）−様９（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ））、２４４５１２＿ａｔ （ＸＰ＿００１０８１３４２１に非常に類似した転写される遺伝子座）、２３３４４３＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ３８９３６２）、２３１２７５＿ａｔ （ＦＬＪ４２８７５タンパク質）、２２６４１９＿ｓ＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ６４５４６）、２０１２２１＿ｓ＿ａｔ （核内低分子リボヌクレオタンパク質７０ｋＤａポリペプチド）、２０９３５４＿ａｔ （腫瘍壊死因子受容体ファミリーメンバー１４）、２２６５７１＿ｓ＿ａｔ （タンパク質チロシンホスファターゼ受容体Ｓ型）、２２０７２８＿ａｔ （ＥＳＴ）、２０３０７１＿ａｔ （セマ（ｓｅｍａ）ドメイン、免疫グロブリンドメイン（Ｉｇ）、短い塩基性ドメイン）、２１３９４６＿ｓ＿ａｔ （オブスキュリン−様１、チチンアイソフォームＮ２−Ｂに類似）、２０１３９４＿ｓ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフタンパク質５）、２０３７４８＿ｘ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフ、１本鎖相互作用タンパク質１）、２２３１４７＿ｓ＿ａｔ （ＷＤリピートドメイン３３）、２１３７７３＿ｘ＿ａｔ （ＮＯＬ／ＮＯＰ２／Ｓｕｎドメインファミリー、メンバー５）、１５６００４９＿ａｔ （ＣＵＧ トリプレットリピート、ＲＮＡ結合タンパク質２）、２４３９７４＿ａｔ （ＣＤＮＡクローンＩＭＡＧＥ：４８２１８１５）、２０１５１０＿ａｔ Ｅ７４−様因子３ （ｅｔｓドメイン転写因子、上皮特異的）の遺伝子配列と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とを含む。
別の好ましい実施態様では、バイオチップは、１５５８４５８＿ａｔ （仮想 ＬＯＣ４０１３２０）、１５６００４９＿ａｔ （ＣＵＧトリプレットリピート、ＲＮＡ結合タンパク質２、ＣＵＧＢＰ２）、２０１３９４＿ｓ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフタンパク質５、ＲＢＭ５）、２０１６５５＿ｓ＿ａｔ （ヘパラン硫酸プロテオグリカン２ （パールカン（ｐｅｒｌｅｃａｎ））、ＨＳＰＧ２）、２０２３７９＿ｓ＿ａｔ （ナチュラルキラー−腫瘍認識配列、ＮＫＴＲ）、２０２８０８＿ａｔ、２０３０７１＿ａｔ （セマ（ｓｅｍａ）ドメイン、免疫グロブリンドメイン （Ｉｇ）、短い塩基性ドメイン、分泌型、（セマフォリン） ３Ｂ、ＳＥＭＡ３Ｂ）、２０３７４８＿ｘ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフ、１本鎖相互作用タンパク質１、ＲＢＭＳ１）、２０３９８１＿ｓ＿ａｔ （ＡＴＰ−結合カセット、サブ−ファミリーＤ （ＡＬＤ）、メンバー４、 ＡＢＣＤ４）、２０４７３７＿ｓ＿ａｔ （ミオシン、重鎖６、ミオシン、重鎖７、ＭＹＨ６ ／／／ ＭＹＨ７）、２０４９７８＿ａｔ （スプライシング因子、富アルギニン／セリン−１６、ＳＦＲＳ１６）、２０６２０９＿ｓ＿ａｔ （炭酸脱水酵素ＩＶ、ＣＡ４）、２０７５４１＿ｓ＿ａｔ （エキソソーム成分１０、ＥＸＯＳＣ１０）、２０７７９８＿ｓ＿ａｔ （アタキシン２―様、ＡＴＸＮ２Ｌ）、２０８９７８＿ａｔ （富システイン−タンパク質２、ＣＲＩＰ２）、２０９３５４＿ａｔ （腫瘍壊死因子受容体ファミリーメンバー１４ ＴＮＦＲＳＦ１４）、２１０６２８＿ｘ＿ａｔ （潜在型トランスフォーミング増殖因子ベータ結合タンパク質４、ＬＴＢＰ４）、２１１９０９＿ｘ＿ａｔ （プロスタグランジンＥ受容体３ （サブタイプＥＰ３）、ＰＴＧＥＲ３）、２１１９９６＿ａｔ （ＫＩＡＡ０２２０―様タンパク質、核膜孔複合体（ＬＯＣ２３１１７）、２１２４８７＿ａｔ （Ｇパッチドメイン含有８、ＧＰＡＴＣＨ８）、２１３９４６＿ｓ＿ａｔ （オブスキュリン−様１、ＯＢＳＬ１）、２１４９５１＿ａｔ （電解質運搬体ファミリー２６、メンバー１０、ＳＬＣ２６Ａ１０）、２２０２１９＿ｓ＿ａｔ （富ロイシンリピート含有３７Ａ、ＬＲＲＣ３７Ａ）、２２１０７１＿ａｔ、２２１７８０＿ｓ＿ａｔ （ＤＥＡＤ （Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ａｓｐ）ボックスポリペプチド２７ＤＤＸ２７）、２２１８０６＿ｓ＿ａｔ （ＳＥＴドメイン含有５、ＳＥＴＤ５）、２２１８３３＿ａｔ （Ｌｏｎペプチダーゼ２、ペルオキシソ−ム、ＬＯＮＰ２）、２２３５４６＿ｘ＿ａｔ （ＬＵＣ７−様 （Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、ＬＵＣ７Ｌ）、２２４２６０＿ａｔ （ＣＤＮＡ クローン ＩＭＡＧＥ：４４７８７３３）、２２５５６２＿ａｔ （ＡＳ ｐ２１タンパク質アクチベーター３、ＲＡＳＡ３）、２２６０４０＿ａｔ （ＭＲＮＡ； ｃＤＮＡ ＤＫＦＺｐ７６２Ｎ１５６ （クローンＤＫＦＺｐ７６２Ｎ１５６由来）、２２７９６８＿ａｔ （パーキンソン病７ドメイン含有１、ＰＤＤＣ１）、２２８１９８＿ｓ＿ａｔ （ミトコンドリアリボソームタンパク質Ｓ９、ＭＲＰＳ９）、２２９８３０＿ａｔ （転写される遺伝子座）、２３０６８３＿ａｔ （ＣＤＮＡ： ＦＬＪ２０８９２ ｆｉｓ、クローン ＡＤＫＡ０３４３０）、２３８１８５＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフ、１本鎖相互作用タンパク質１、ＲＢＭＳ１）、２４１５９７＿ａｔ （アルギニン−グルタミン酸ジペプチド（ＲＥ）リピート、ＲＥＲＥ）、２４２５５１＿ａｔ （染色体１８オープンリーディングフレーム１、Ｃ１８ｏｒｆ１）、２４４２０８＿ａｔ （チェックポイント抑制因子１、ＣＨＥＳ１）、２４４４９４＿ａｔ （ジンクフィンガー、ＤＨＨＣ−型含有１、ＺＤＨＨＣ１）及び２４４５４８＿ａｔ （Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質２６、ＡＲＨＧＡＰ２６）の核酸配列と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とを含む。
別の好ましい実施態様では、心不全の予後判断の方法は、トランスクリプトームを利用するバイオマーカー（ＴＢＢ）を含む分子的特徴を患者からの生物学的試料中で同定するステップと、各試料で各成分遺伝子の同定確率を評価するステップと、それぞれをクラスに割り当てるステップとを含み、バイオマーカーは、２３２６６９＿ａｔ （低酸素誘導因子３、アルファサブユニット）、２１４９５１＿ａｔ （電解質運搬体（ｓｏｌｕｔｅ ｃａｒｒｉｅｒ）ファミリー２６、メンバー１０）、２４３４８２＿ａｔ （上皮増殖因子受容体経路基質１５−様１）、２２６２１０＿ｓ＿ａｔ （母性発現遺伝子（ｍａｔｅｒｎａｌｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ）３）、２３２１５９＿ａｔ （上皮増殖因子受容体経路基質１５−様１）、２３３０２６＿ｓ＿ａｔ （ＰＤＺドメイン含有（ＰＤＺ ｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ））、２１１９９６＿ｓ＿ａｔ （ＫＩＡＡ０２２０−様タンパク質の仮想遺伝子ＬＯＣ ２８３８４６）、２４３７７４＿ａｔ （ムチン２０、細胞表面関連）、２４２５５１＿ａｔ （染色体１８オープンリーディングフレーム）、２４４５４８＿ａｔ （Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質２６）、２４４２０８＿ａｔ （チェックポイント抑制因子１）、２３９９８４＿ａｔ （ナトリウムチャネル、電位開口型、７型、アルファ）、２３０６８３＿ａｔ （ＣＤＮＡ：ＦＬＪ２０８９２ ｆｉｓ、クローン ＡＤＫＡ０３４３０）、２１４８６９＿ａｔ （アポリポプロテインＬ、６）、２４１５９７＿ａｔ （アルギニン−グルタミン酸ジペプチド（ＲＥ）リピート）、２３５８８７＿ａｔ （Ｓｍｇ−６ ホモログ、ナンセンス変異介在型ｍＲＮＡ分解因子（ｎｏｎｓｅｎｓｅ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｍＲＮＡ ｄｅｃａｙ ｆａｃｔｏｒ）（Ｃ． ｅｌｅｇａｎｓ））、２２９９５７＿ａｔ （膜貫通タンパク質９１）、２２３５４６＿ｘ＿ａｔ （ＬＵＣ７Ｌ−様（Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））、２３９５６７＿ａｔ （Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質１０）、２４２１９４＿ａｔ （カリン（Ｃｕｌｌｉｎ）４Ａ）、１５５８５２５＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ２８３９０１）、２２７１７８＿ａｔ （ＣＵＧ トリプレットリピート、ＲＮＡ結合タンパク質２）、２２８１９８＿ｓ＿ａｔ （ミトコンドリアリボソームタンパク質Ｓ９）、２０２３７９＿ｓ＿ａｔ （ナチュラルキラー−腫瘍認識配列）、２２４２６０＿ａｔ （ＣＤＮＡ クローン）、２３８６４３＿ａｔ （神経芽細胞腫、腫瘍形成能抑制（ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃｉｔｙ）１）、２３２２５３＿ａｔ （ＲＡＤ５０ホモログ（Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））、２２７９６８＿ａｔ （パーキンソン病７ドメイン含有（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ ７ ｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）１）、２３３１９７＿ａｔ （ケルチ（ｋｅｌｃｈ）−様９（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ））、２４４５１２＿ａｔ （ＸＰ＿００１０８１３４２１に非常に類似した転写される遺伝子座）、２３３４４３＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ３８９３６２）、２３１２７５＿ａｔ （ＦＬＪ４２８７５タンパク質）、２２６４１９＿ｓ＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ６４５４６）、２０１２２１＿ｓ＿ａｔ （核内低分子リボヌクレオタンパク質７０ｋＤａポリペプチド）、２０９３５４＿ａｔ （腫瘍壊死因子受容体ファミリーメンバー１４）、２２６５７１＿ｓ＿ａｔ （タンパク質チロシンホスファターゼ受容体Ｓ型）、２２０７２８＿ａｔ （ＥＳＴ）、２０３０７１＿ａｔ （セマ（ｓｅｍａ）ドメイン、免疫グロブリンドメイン（Ｉｇ）、短い塩基性ドメイン）、２１３９４６＿ｓ＿ａｔ （オブスキュリン−様１、チチンアイソフォームＮ２−Ｂに類似）、２０１３９４＿ｓ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフタンパク質５）、２０３７４８＿ｘ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフ、１本鎖相互作用タンパク質１）、２２３１４７＿ｓ＿ａｔ （ＷＤリピートドメイン３３）、２１３７７３＿ｘ＿ａｔ （ＮＯＬ／ＮＯＰ２／Ｓｕｎドメインファミリー、メンバー５）、１５６００４９＿ａｔ （ＣＵＧ トリプレットリピート、ＲＮＡ結合タンパク質２）、２４３９７４＿ａｔ （ＣＤＮＡクローンＩＭＡＧＥ：４８２１８１５）、２０１５１０＿ａｔ Ｅ７４−様因子３ （ｅｔｓドメイン転写因子、上皮特異的）の遺伝子配列と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とを含む。
別の好ましい実施態様では、心不全の臨床診断の結果及び予後を予測する方法は、１５５８４５８＿ａｔ （仮想 ＬＯＣ４０１３２０）、１５６００４９＿ａｔ （ＣＵＧトリプレットリピート、ＲＮＡ結合タンパク質２、ＣＵＧＢＰ２）、２０１３９４＿ｓ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフタンパク質５、ＲＢＭ５）、２０１６５５＿ｓ＿ａｔ （ヘパラン硫酸プロテオグリカン２ （パールカン（ｐｅｒｌｅｃａｎ））、ＨＳＰＧ２）、２０２３７９＿ｓ＿ａｔ （ナチュラルキラー−腫瘍認識配列、ＮＫＴＲ）、２０２８０８＿ａｔ、２０３０７１＿ａｔ （セマ（ｓｅｍａ）ドメイン、免疫グロブリンドメイン （Ｉｇ）、短い塩基性ドメイン、分泌型、（セマフォリン） ３Ｂ、ＳＥＭＡ３Ｂ）、２０３７４８＿ｘ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフ、１本鎖相互作用タンパク質１、ＲＢＭＳ１）、２０３９８１＿ｓ＿ａｔ （ＡＴＰ−結合カセット、サブ−ファミリーＤ （ＡＬＤ）、メンバー４、 ＡＢＣＤ４）、２０４７３７＿ｓ＿ａｔ （ミオシン、重鎖６、ミオシン、重鎖７、ＭＹＨ６ ／／／ ＭＹＨ７）、２０４９７８＿ａｔ （スプライシング因子、富アルギニン／セリン−１６、ＳＦＲＳ１６）、２０６２０９＿ｓ＿ａｔ （炭酸脱水酵素ＩＶ、ＣＡ４）、２０７５４１＿ｓ＿ａｔ （エキソソーム成分１０、ＥＸＯＳＣ１０）、２０７７９８＿ｓ＿ａｔ （アタキシン２―様、ＡＴＸＮ２Ｌ）、２０８９７８＿ａｔ （富システイン−タンパク質２、ＣＲＩＰ２）、２０９３５４＿ａｔ （腫瘍壊死因子受容体ファミリーメンバー１４ ＴＮＦＲＳＦ１４）、２１０６２８＿ｘ＿ａｔ （潜在型トランスフォーミング増殖因子ベータ結合タンパク質４、ＬＴＢＰ４）、２１１９０９＿ｘ＿ａｔ （プロスタグランジンＥ受容体３ （サブタイプＥＰ３）、ＰＴＧＥＲ３）、２１１９９６＿ａｔ （ＫＩＡＡ０２２０―様タンパク質、核膜孔複合体（ＬＯＣ２３１１７）、２１２４８７＿ａｔ （Ｇパッチドメイン含有８、ＧＰＡＴＣＨ８）、２１３９４６＿ｓ＿ａｔ （オブスキュリン−様１、ＯＢＳＬ１）、２１４９５１＿ａｔ （電解質運搬体ファミリー２６、メンバー１０、ＳＬＣ２６Ａ１０）、２２０２１９＿ｓ＿ａｔ （富ロイシンリピート含有３７Ａ、ＬＲＲＣ３７Ａ）、２２１０７１＿ａｔ、２２１７８０＿ｓ＿ａｔ （ＤＥＡＤ （Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ａｓｐ）ボックスポリペプチド２７ＤＤＸ２７）、２２１８０６＿ｓ＿ａｔ （ＳＥＴドメイン含有５、ＳＥＴＤ５）、２２１８３３＿ａｔ （Ｌｏｎペプチダーゼ２、ペルオキシソ−ム、ＬＯＮＰ２）、２２３５４６＿ｘ＿ａｔ （ＬＵＣ７−様 （Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、ＬＵＣ７Ｌ）、２２４２６０＿ａｔ （ＣＤＮＡ クローン ＩＭＡＧＥ：４４７８７３３）、２２５５６２＿ａｔ （ＡＳ ｐ２１タンパク質アクチベーター３、ＲＡＳＡ３）、２２６０４０＿ａｔ （ＭＲＮＡ； ｃＤＮＡ ＤＫＦＺｐ７６２Ｎ１５６ （クローンＤＫＦＺｐ７６２Ｎ１５６由来）、２２７９６８＿ａｔ （パーキンソン病７ドメイン含有１、ＰＤＤＣ１）、２２８１９８＿ｓ＿ａｔ （ミトコンドリアリボソームタンパク質Ｓ９、ＭＲＰＳ９）、２２９８３０＿ａｔ （転写される遺伝子座）、２３０６８３＿ａｔ （ＣＤＮＡ： ＦＬＪ２０８９２ ｆｉｓ、クローン ＡＤＫＡ０３４３０）、２３８１８５＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフ、１本鎖相互作用タンパク質１、ＲＢＭＳ１）、２４１５９７＿ａｔ （アルギニン−グルタミン酸ジペプチド（ＲＥ）リピート、ＲＥＲＥ）、２４２５５１＿ａｔ （染色体１８オープンリーディングフレーム１、Ｃ１８ｏｒｆ１）、２４４２０８＿ａｔ （チェックポイント抑制因子１、ＣＨＥＳ１）、２４４４９４＿ａｔ （ジンクフィンガー、ＤＨＨＣ−型含有１、ＺＤＨＨＣ１）及び２４４５４８＿ａｔ （Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質２６、ＡＲＨＧＡＰ２６）を含むバイオマーカーと、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物との検出を含む。
別の好ましい実施態様では、得られるデータの約６６％を含むトレーニング用セットで分類指標を作成し、その後、得られるデータの約３３％が含まれるテスト用セットで検証し、分類のための表現型特異的最短収縮重心法（ｎｅａｒｅｓｔ ｓｈｒｕｎｋｅｎ ｃｅｎｔｒｏｉｄ）で定義することで表現型の特異度が同定される。
別の好ましい実施態様では、心疾患の高リスク患者と、回復の予後が良好な患者とを同定し、かつ、これらを区別する方法は、トランスクリプトームを利用するバイオマーカー（ＴＢＢ）を含む分子的特徴を患者からの生物学的試料で同定するステップと、各試料で各成分遺伝子の同定確率を評価するステップと、それぞれをクラスに割り当てるステップと、心疾患の高リスク患者と、回復の予後が良好な患者とを同定し、かつ、これらを区別するステップとを含み、バイオマーカーは、２３２６６９＿ａｔ （低酸素誘導因子３、アルファサブユニット）、２１４９５１＿ａｔ （電解質運搬体（ｓｏｌｕｔｅ ｃａｒｒｉｅｒ）ファミリー２６、メンバー１０）、２４３４８２＿ａｔ （上皮増殖因子受容体経路基質１５−様１）、２２６２１０＿ｓ＿ａｔ （母性発現遺伝子（ｍａｔｅｒｎａｌｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ）３）、２３２１５９＿ａｔ （上皮増殖因子受容体経路基質１５−様１）、２３３０２６＿ｓ＿ａｔ （ＰＤＺドメイン含有（ＰＤＺ ｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ））、２１１９９６＿ｓ＿ａｔ （ＫＩＡＡ０２２０−様タンパク質の仮想遺伝子ＬＯＣ ２８３８４６）、２４３７７４＿ａｔ （ムチン２０、細胞表面関連）、２４２５５１＿ａｔ （染色体１８オープンリーディングフレーム）、２４４５４８＿ａｔ （Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質２６）、２４４２０８＿ａｔ （チェックポイント抑制因子１）、２３９９８４＿ａｔ （ナトリウムチャネル、電位開口型、７型、アルファ）、２３０６８３＿ａｔ （ＣＤＮＡ：ＦＬＪ２０８９２ ｆｉｓ、クローン ＡＤＫＡ０３４３０）、２１４８６９＿ａｔ （アポリポプロテインＬ、６）、２４１５９７＿ａｔ （アルギニン−グルタミン酸ジペプチド（ＲＥ）リピート）、２３５８８７＿ａｔ （Ｓｍｇ−６ ホモログ、ナンセンス変異介在型ｍＲＮＡ分解因子（ｎｏｎｓｅｎｓｅ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｍＲＮＡ ｄｅｃａｙ ｆａｃｔｏｒ）（Ｃ． ｅｌｅｇａｎｓ））、２２９９５７＿ａｔ （膜貫通タンパク質９１）、２２３５４６＿ｘ＿ａｔ （ＬＵＣ７Ｌ−様（Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））、２３９５６７＿ａｔ （Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質１０）、２４２１９４＿ａｔ （カリン（Ｃｕｌｌｉｎ）４Ａ）、１５５８５２５＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ２８３９０１）、２２７１７８＿ａｔ （ＣＵＧ トリプレットリピート、ＲＮＡ結合タンパク質２）、２２８１９８＿ｓ＿ａｔ （ミトコンドリアリボソームタンパク質Ｓ９）、２０２３７９＿ｓ＿ａｔ （ナチュラルキラー−腫瘍認識配列）、２２４２６０＿ａｔ （ＣＤＮＡ クローン）、２３８６４３＿ａｔ （神経芽細胞腫、腫瘍形成能抑制（ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃｉｔｙ）１）、２３２２５３＿ａｔ （ＲＡＤ５０ホモログ（Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））、２２７９６８＿ａｔ （パーキンソン病７ドメイン含有（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ ７ ｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）１）、２３３１９７＿ａｔ （ケルチ（ｋｅｌｃｈ）−様９（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ））、２４４５１２＿ａｔ （ＸＰ＿００１０８１３４２１に非常に類似した転写される遺伝子座）、２３３４４３＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ３８９３６２）、２３１２７５＿ａｔ （ＦＬＪ４２８７５タンパク質）、２２６４１９＿ｓ＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ６４５４６）、２０１２２１＿ｓ＿ａｔ （核内低分子リボヌクレオタンパク質７０ｋＤａポリペプチド）、２０９３５４＿ａｔ （腫瘍壊死因子受容体ファミリーメンバー１４）、２２６５７１＿ｓ＿ａｔ （タンパク質チロシンホスファターゼ受容体Ｓ型）、２２０７２８＿ａｔ （ＥＳＴ）、２０３０７１＿ａｔ （セマ（ｓｅｍａ）ドメイン、免疫グロブリンドメイン（Ｉｇ）、短い塩基性ドメイン）、２１３９４６＿ｓ＿ａｔ （オブスキュリン−様１、チチンアイソフォームＮ２−Ｂに類似）、２０１３９４＿ｓ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフタンパク質５）、２０３７４８＿ｘ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフ、１本鎖相互作用タンパク質１）、２２３１４７＿ｓ＿ａｔ （ＷＤリピートドメイン３３）、２１３７７３＿ｘ＿ａｔ （ＮＯＬ／ＮＯＰ２／Ｓｕｎドメインファミリー、メンバー５）、１５６００４９＿ａｔ （ＣＵＧ トリプレットリピート、ＲＮＡ結合タンパク質２）、２４３９７４＿ａｔ （ＣＤＮＡクローンＩＭＡＧＥ：４８２１８１５）、２０１５１０＿ａｔ Ｅ７４−様因子３ （ｅｔｓドメイン転写因子、上皮特異的）の遺伝子配列と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とを含む。
別の好ましい実施態様では、心疾患の高リスク患者と、回復の予後が良好な患者とを同定し、かつ、これらを区別する方法は、トランスクリプトームを利用するバイオマーカー（ＴＢＢ）を含む分子的特徴を患者からの生物学的試料で同定するステップと、各試料で各成分遺伝子の同定確率を評価するステップと、それぞれをクラスに割り当てるステップと、心疾患の高リスク患者と、回復の予後が良好な患者とを同定し、かつ、これらを区別するステップとを含み、バイオマーカーは、１５５８４５８＿ａｔ （仮想 ＬＯＣ４０１３２０）、１５６００４９＿ａｔ （ＣＵＧトリプレットリピート、ＲＮＡ結合タンパク質２、ＣＵＧＢＰ２）、２０１３９４＿ｓ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフタンパク質５、ＲＢＭ５）、２０１６５５＿ｓ＿ａｔ （ヘパラン硫酸プロテオグリカン２ （パールカン（ｐｅｒｌｅｃａｎ））、ＨＳＰＧ２）、２０２３７９＿ｓ＿ａｔ （ナチュラルキラー−腫瘍認識配列、ＮＫＴＲ）、２０２８０８＿ａｔ、２０３０７１＿ａｔ （セマ（ｓｅｍａ）ドメイン、免疫グロブリンドメイン （Ｉｇ）、短い塩基性ドメイン、分泌型、（セマフォリン） ３Ｂ、ＳＥＭＡ３Ｂ）、２０３７４８＿ｘ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフ、１本鎖相互作用タンパク質１、ＲＢＭＳ１）、２０３９８１＿ｓ＿ａｔ （ＡＴＰ−結合カセット、サブ−ファミリーＤ （ＡＬＤ）、メンバー４、 ＡＢＣＤ４）、２０４７３７＿ｓ＿ａｔ （ミオシン、重鎖６、ミオシン、重鎖７、ＭＹＨ６ ／／／ ＭＹＨ７）、２０４９７８＿ａｔ （スプライシング因子、富アルギニン／セリン−１６、ＳＦＲＳ１６）、２０６２０９＿ｓ＿ａｔ （炭酸脱水酵素ＩＶ、ＣＡ４）、２０７５４１＿ｓ＿ａｔ （エキソソーム成分１０、ＥＸＯＳＣ１０）、２０７７９８＿ｓ＿ａｔ （アタキシン２―様、ＡＴＸＮ２Ｌ）、２０８９７８＿ａｔ （富システイン−タンパク質２、ＣＲＩＰ２）、２０９３５４＿ａｔ （腫瘍壊死因子受容体ファミリーメンバー１４ ＴＮＦＲＳＦ１４）、２１０６２８＿ｘ＿ａｔ （潜在型トランスフォーミング増殖因子ベータ結合タンパク質４、ＬＴＢＰ４）、２１１９０９＿ｘ＿ａｔ （プロスタグランジンＥ受容体３ （サブタイプＥＰ３）、ＰＴＧＥＲ３）、２１１９９６＿ａｔ （ＫＩＡＡ０２２０―様タンパク質、核膜孔複合体（ＬＯＣ２３１１７）、２１２４８７＿ａｔ （Ｇパッチドメイン含有８、ＧＰＡＴＣＨ８）、２１３９４６＿ｓ＿ａｔ （オブスキュリン−様１、ＯＢＳＬ１）、２１４９５１＿ａｔ （電解質運搬体ファミリー２６、メンバー１０、ＳＬＣ２６Ａ１０）、２２０２１９＿ｓ＿ａｔ （富ロイシンリピート含有３７Ａ、ＬＲＲＣ３７Ａ）、２２１０７１＿ａｔ、２２１７８０＿ｓ＿ａｔ （ＤＥＡＤ （Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ａｓｐ）ボックスポリペプチド２７ＤＤＸ２７）、２２１８０６＿ｓ＿ａｔ （ＳＥＴドメイン含有５、ＳＥＴＤ５）、２２１８３３＿ａｔ （Ｌｏｎペプチダーゼ２、ペルオキシソ−ム、ＬＯＮＰ２）、２２３５４６＿ｘ＿ａｔ （ＬＵＣ７−様 （Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、ＬＵＣ７Ｌ）、２２４２６０＿ａｔ （ＣＤＮＡ クローン ＩＭＡＧＥ：４４７８７３３）、２２５５６２＿ａｔ （ＡＳ ｐ２１タンパク質アクチベーター３、ＲＡＳＡ３）、２２６０４０＿ａｔ （ＭＲＮＡ； ｃＤＮＡ ＤＫＦＺｐ７６２Ｎ１５６ （クローンＤＫＦＺｐ７６２Ｎ１５６由来）、２２７９６８＿ａｔ （パーキンソン病７ドメイン含有１、ＰＤＤＣ１）、２２８１９８＿ｓ＿ａｔ （ミトコンドリアリボソームタンパク質Ｓ９、ＭＲＰＳ９）、２２９８３０＿ａｔ （転写される遺伝子座）、２３０６８３＿ａｔ （ＣＤＮＡ： ＦＬＪ２０８９２ ｆｉｓ、クローン ＡＤＫＡ０３４３０）、２３８１８５＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフ、１本鎖相互作用タンパク質１、ＲＢＭＳ１）、２４１５９７＿ａｔ （アルギニン−グルタミン酸ジペプチド（ＲＥ）リピート、ＲＥＲＥ）、２４２５５１＿ａｔ （染色体１８オープンリーディングフレーム１、Ｃ１８ｏｒｆ１）、２４４２０８＿ａｔ （チェックポイント抑制因子１、ＣＨＥＳ１）、２４４４９４＿ａｔ （ジンクフィンガー、ＤＨＨＣ−型含有１、ＺＤＨＨＣ１）及び２４４５４８＿ａｔ （Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質２６、ＡＲＨＧＡＰ２６）の遺伝子配列と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とを含む。
別の好ましい実施態様では、心不全の予後の予測は、２３２６６９＿ａｔ （低酸素誘導因子３、アルファサブユニット）、２１４９５１＿ａｔ （電解質運搬体（ｓｏｌｕｔｅ ｃａｒｒｉｅｒ）ファミリー２６、メンバー１０）、２４３４８２＿ａｔ （上皮増殖因子受容体経路基質１５−様１）、２２６２１０＿ｓ＿ａｔ （母性発現遺伝子（ｍａｔｅｒｎａｌｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ）３）、２３２１５９＿ａｔ （上皮増殖因子受容体経路基質１５−様１）、２３３０２６＿ｓ＿ａｔ （ＰＤＺドメイン含有（ＰＤＺ ｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ））、２１１９９６＿ｓ＿ａｔ （ＫＩＡＡ０２２０−様タンパク質の仮想遺伝子ＬＯＣ ２８３８４６）、２４３７７４＿ａｔ （ムチン２０、細胞表面関連）、２４２５５１＿ａｔ （染色体１８オープンリーディングフレーム）、２４４５４８＿ａｔ （Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質２６）、２４４２０８＿ａｔ （チェックポイント抑制因子１）、２３９９８４＿ａｔ （ナトリウムチャネル、電位開口型、７型、アルファ）、２３０６８３＿ａｔ （ＣＤＮＡ：ＦＬＪ２０８９２ ｆｉｓ、クローン ＡＤＫＡ０３４３０）、２１４８６９＿ａｔ （アポリポプロテインＬ、６）、２４１５９７＿ａｔ （アルギニン−グルタミン酸ジペプチド（ＲＥ）リピート）、２３５８８７＿ａｔ （Ｓｍｇ−６ ホモログ、ナンセンス変異介在型ｍＲＮＡ分解因子（ｎｏｎｓｅｎｓｅ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｍＲＮＡ ｄｅｃａｙ ｆａｃｔｏｒ）（Ｃ． ｅｌｅｇａｎｓ））、２２９９５７＿ａｔ （膜貫通タンパク質９１）、２２３５４６＿ｘ＿ａｔ （ＬＵＣ７Ｌ−様（Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））、２３９５６７＿ａｔ （Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質１０）、２４２１９４＿ａｔ （カリン（Ｃｕｌｌｉｎ）４Ａ）、１５５８５２５＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ２８３９０１）、２２７１７８＿ａｔ （ＣＵＧ トリプレットリピート、ＲＮＡ結合タンパク質２）、２２８１９８＿ｓ＿ａｔ （ミトコンドリアリボソームタンパク質Ｓ９）、２０２３７９＿ｓ＿ａｔ （ナチュラルキラー−腫瘍認識配列）、２２４２６０＿ａｔ （ＣＤＮＡ クローン）、２３８６４３＿ａｔ （神経芽細胞腫、腫瘍形成能抑制（ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃｉｔｙ）１）、２３２２５３＿ａｔ （ＲＡＤ５０ホモログ（Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））、２２７９６８＿ａｔ （パーキンソン病７ドメイン含有（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ ７ ｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）１）、２３３１９７＿ａｔ （ケルチ（ｋｅｌｃｈ）−様９（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ））、２４４５１２＿ａｔ （ＸＰ＿００１０８１３４２１に非常に類似した転写される遺伝子座）、２３３４４３＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ３８９３６２）、２３１２７５＿ａｔ （ＦＬＪ４２８７５タンパク質）、２２６４１９＿ｓ＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ６４５４６）、２０１２２１＿ｓ＿ａｔ （核内低分子リボヌクレオタンパク質７０ｋＤａポリペプチド）、２０９３５４＿ａｔ （腫瘍壊死因子受容体ファミリーメンバー１４）、２２６５７１＿ｓ＿ａｔ （タンパク質チロシンホスファターゼ受容体Ｓ型）、２２０７２８＿ａｔ （ＥＳＴ）、２０３０７１＿ａｔ （セマ（ｓｅｍａ）ドメイン、免疫グロブリンドメイン（Ｉｇ）、短い塩基性ドメイン）、２１３９４６＿ｓ＿ａｔ （オブスキュリン−様１、チチンアイソフォームＮ２−Ｂに類似）、２０１３９４＿ｓ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフタンパク質５）、２０３７４８＿ｘ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフ、１本鎖相互作用タンパク質１）、２２３１４７＿ｓ＿ａｔ （ＷＤリピートドメイン３３）、２１３７７３＿ｘ＿ａｔ （ＮＯＬ／ＮＯＰ２／Ｓｕｎドメインファミリー、メンバー５）、１５６００４９＿ａｔ （ＣＵＧ トリプレットリピート、ＲＮＡ結合タンパク質２）、２４３９７４＿ａｔ （ＣＤＮＡクローンＩＭＡＧＥ：４８２１８１５）、２０１５１０＿ａｔ Ｅ７４−様因子３ （ｅｔｓドメイン転写因子、上皮特異的）の遺伝子配列と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とを有する分子のうち少なくとも１０個を検出することを含む。
別の好ましい実施態様では、心不全の予後の予測は、１５５８４５８＿ａｔ （仮想 ＬＯＣ４０１３２０）、１５６００４９＿ａｔ （ＣＵＧトリプレットリピート、ＲＮＡ結合タンパク質２、ＣＵＧＢＰ２）、２０１３９４＿ｓ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフタンパク質５、ＲＢＭ５）、２０１６５５＿ｓ＿ａｔ （ヘパラン硫酸プロテオグリカン２ （パールカン（ｐｅｒｌｅｃａｎ））、ＨＳＰＧ２）、２０２３７９＿ｓ＿ａｔ （ナチュラルキラー−腫瘍認識配列、ＮＫＴＲ）、２０２８０８＿ａｔ、２０３０７１＿ａｔ （セマ（ｓｅｍａ）ドメイン、免疫グロブリンドメイン （Ｉｇ）、短い塩基性ドメイン、分泌型、（セマフォリン） ３Ｂ、ＳＥＭＡ３Ｂ）、２０３７４８＿ｘ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフ、１本鎖相互作用タンパク質１、ＲＢＭＳ１）、２０３９８１＿ｓ＿ａｔ （ＡＴＰ−結合カセット、サブ−ファミリーＤ （ＡＬＤ）、メンバー４、 ＡＢＣＤ４）、２０４７３７＿ｓ＿ａｔ （ミオシン、重鎖６、ミオシン、重鎖７、ＭＹＨ６ ／／／ ＭＹＨ７）、２０４９７８＿ａｔ （スプライシング因子、富アルギニン／セリン−１６、ＳＦＲＳ１６）、２０６２０９＿ｓ＿ａｔ （炭酸脱水酵素ＩＶ、ＣＡ４）、２０７５４１＿ｓ＿ａｔ （エキソソーム成分１０、ＥＸＯＳＣ１０）、２０７７９８＿ｓ＿ａｔ （アタキシン２―様、ＡＴＸＮ２Ｌ）、２０８９７８＿ａｔ （富システイン−タンパク質２、ＣＲＩＰ２）、２０９３５４＿ａｔ （腫瘍壊死因子受容体ファミリーメンバー１４ ＴＮＦＲＳＦ１４）、２１０６２８＿ｘ＿ａｔ （潜在型トランスフォーミング増殖因子ベータ結合タンパク質４、ＬＴＢＰ４）、２１１９０９＿ｘ＿ａｔ （プロスタグランジンＥ受容体３ （サブタイプＥＰ３）、ＰＴＧＥＲ３）、２１１９９６＿ａｔ （ＫＩＡＡ０２２０―様タンパク質、核膜孔複合体（ＬＯＣ２３１１７）、２１２４８７＿ａｔ （Ｇパッチドメイン含有８、ＧＰＡＴＣＨ８）、２１３９４６＿ｓ＿ａｔ （オブスキュリン−様１、ＯＢＳＬ１）、２１４９５１＿ａｔ （電解質運搬体ファミリー２６、メンバー１０、ＳＬＣ２６Ａ１０）、２２０２１９＿ｓ＿ａｔ （富ロイシンリピート含有３７Ａ、ＬＲＲＣ３７Ａ）、２２１０７１＿ａｔ、２２１７８０＿ｓ＿ａｔ （ＤＥＡＤ （Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ａｓｐ）ボックスポリペプチド２７ＤＤＸ２７）、２２１８０６＿ｓ＿ａｔ （ＳＥＴドメイン含有５、ＳＥＴＤ５）、２２１８３３＿ａｔ （Ｌｏｎペプチダーゼ２、ペルオキシソ−ム、ＬＯＮＰ２）、２２３５４６＿ｘ＿ａｔ （ＬＵＣ７−様 （Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、ＬＵＣ７Ｌ）、２２４２６０＿ａｔ （ＣＤＮＡ クローン ＩＭＡＧＥ：４４７８７３３）、２２５５６２＿ａｔ （ＡＳ ｐ２１タンパク質アクチベーター３、ＲＡＳＡ３）、２２６０４０＿ａｔ （ＭＲＮＡ； ｃＤＮＡ ＤＫＦＺｐ７６２Ｎ１５６ （クローンＤＫＦＺｐ７６２Ｎ１５６由来）、２２７９６８＿ａｔ （パーキンソン病７ドメイン含有１、ＰＤＤＣ１）、２２８１９８＿ｓ＿ａｔ （ミトコンドリアリボソームタンパク質Ｓ９、ＭＲＰＳ９）、２２９８３０＿ａｔ （転写される遺伝子座）、２３０６８３＿ａｔ （ＣＤＮＡ： ＦＬＪ２０８９２ ｆｉｓ、クローン ＡＤＫＡ０３４３０）、２３８１８５＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフ、１本鎖相互作用タンパク質１、ＲＢＭＳ１）、２４１５９７＿ａｔ （アルギニン−グルタミン酸ジペプチド（ＲＥ）リピート、ＲＥＲＥ）、２４２５５１＿ａｔ （染色体１８オープンリーディングフレーム１、Ｃ１８ｏｒｆ１）、２４４２０８＿ａｔ （チェックポイント抑制因子１、ＣＨＥＳ１）、２４４４９４＿ａｔ （ジンクフィンガー、ＤＨＨＣ−型含有１、ＺＤＨＨＣ１）及び２４４５４８＿ａｔ （Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質２６、ＡＲＨＧＡＰ２６）の遺伝子配列と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とを有する分子のうち少なくとも９個を検出を含む。
別の好ましい実施態様では、遺伝子配列を含むバイオチップの組成物が提供され、バイオマーカーは、１５５８４５８＿ａｔ （仮想 ＬＯＣ４０１３２０）、１５６００４９＿ａｔ （ＣＵＧトリプレットリピート、ＲＮＡ結合タンパク質２、ＣＵＧＢＰ２）、２０１３９４＿ｓ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフタンパク質５、ＲＢＭ５）、２０１６５５＿ｓ＿ａｔ （ヘパラン硫酸プロテオグリカン２ （パールカン（ｐｅｒｌｅｃａｎ））、ＨＳＰＧ２）、２０２３７９＿ｓ＿ａｔ （ナチュラルキラー−腫瘍認識配列、ＮＫＴＲ）、２０２８０８＿ａｔ、２０３０７１＿ａｔ （セマ（ｓｅｍａ）ドメイン、免疫グロブリンドメイン （Ｉｇ）、短い塩基性ドメイン、分泌型、（セマフォリン） ３Ｂ、ＳＥＭＡ３Ｂ）、２０３７４８＿ｘ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフ、１本鎖相互作用タンパク質１、ＲＢＭＳ１）、２０３９８１＿ｓ＿ａｔ （ＡＴＰ−結合カセット、サブ−ファミリーＤ （ＡＬＤ）、メンバー４、 ＡＢＣＤ４）、２０４７３７＿ｓ＿ａｔ （ミオシン、重鎖６、ミオシン、重鎖７、ＭＹＨ６ ／／／ ＭＹＨ７）、２０４９７８＿ａｔ （スプライシング因子、富アルギニン／セリン−１６、ＳＦＲＳ１６）、２０６２０９＿ｓ＿ａｔ （炭酸脱水酵素ＩＶ、ＣＡ４）、２０７５４１＿ｓ＿ａｔ （エキソソーム成分１０、ＥＸＯＳＣ１０）、２０７７９８＿ｓ＿ａｔ （アタキシン２―様、ＡＴＸＮ２Ｌ）、２０８９７８＿ａｔ （富システイン−タンパク質２、ＣＲＩＰ２）、２０９３５４＿ａｔ （腫瘍壊死因子受容体ファミリーメンバー１４ ＴＮＦＲＳＦ１４）、２１０６２８＿ｘ＿ａｔ （潜在型トランスフォーミング増殖因子ベータ結合タンパク質４、ＬＴＢＰ４）、２１１９０９＿ｘ＿ａｔ （プロスタグランジンＥ受容体３ （サブタイプＥＰ３）、ＰＴＧＥＲ３）、２１１９９６＿ａｔ （ＫＩＡＡ０２２０―様タンパク質、核膜孔複合体（ＬＯＣ２３１１７）、２１２４８７＿ａｔ （Ｇパッチドメイン含有８、ＧＰＡＴＣＨ８）、２１３９４６＿ｓ＿ａｔ （オブスキュリン−様１、ＯＢＳＬ１）、２１４９５１＿ａｔ （電解質運搬体ファミリー２６、メンバー１０、ＳＬＣ２６Ａ１０）、２２０２１９＿ｓ＿ａｔ （富ロイシンリピート含有３７Ａ、ＬＲＲＣ３７Ａ）、２２１０７１＿ａｔ、２２１７８０＿ｓ＿ａｔ （ＤＥＡＤ （Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ａｓｐ）ボックスポリペプチド２７ＤＤＸ２７）、２２１８０６＿ｓ＿ａｔ （ＳＥＴドメイン含有５、ＳＥＴＤ５）、２２１８３３＿ａｔ （Ｌｏｎペプチダーゼ２、ペルオキシソ−ム、ＬＯＮＰ２）、２２３５４６＿ｘ＿ａｔ （ＬＵＣ７−様 （Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、ＬＵＣ７Ｌ）、２２４２６０＿ａｔ （ＣＤＮＡ クローン ＩＭＡＧＥ：４４７８７３３）、２２５５６２＿ａｔ （ＡＳ ｐ２１タンパク質アクチベーター３、ＲＡＳＡ３）、２２６０４０＿ａｔ （ＭＲＮＡ； ｃＤＮＡ ＤＫＦＺｐ７６２Ｎ１５６ （クローンＤＫＦＺｐ７６２Ｎ１５６由来）、２２７９６８＿ａｔ （パーキンソン病７ドメイン含有１、ＰＤＤＣ１）、２２８１９８＿ｓ＿ａｔ （ミトコンドリアリボソームタンパク質Ｓ９、ＭＲＰＳ９）、２２９８３０＿ａｔ （転写される遺伝子座）、２３０６８３＿ａｔ （ＣＤＮＡ： ＦＬＪ２０８９２ ｆｉｓ、クローン ＡＤＫＡ０３４３０）、２３８１８５＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフ、１本鎖相互作用タンパク質１、ＲＢＭＳ１）、２４１５９７＿ａｔ （アルギニン−グルタミン酸ジペプチド（ＲＥ）リピート、ＲＥＲＥ）、２４２５５１＿ａｔ （染色体１８オープンリーディングフレーム１、Ｃ１８ｏｒｆ１）、２４４２０８＿ａｔ （チェックポイント抑制因子１、ＣＨＥＳ１）、２４４４９４＿ａｔ （ジンクフィンガー、ＤＨＨＣ−型含有１、ＺＤＨＨＣ１）及び２４４５４８＿ａｔ （Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質２６、ＡＲＨＧＡＰ２６）の遺伝子配列と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とを含む。
ある実施態様では、前記バイオチップは、２３２６６９＿ａｔ （低酸素誘導因子３、アルファサブユニット）、２１４９５１＿ａｔ （電解質運搬体（ｓｏｌｕｔｅ ｃａｒｒｉｅｒ）ファミリー２６、メンバー１０）、２４３４８２＿ａｔ （上皮増殖因子受容体経路基質１５−様１）、２２６２１０＿ｓ＿ａｔ （母性発現遺伝子（ｍａｔｅｒｎａｌｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ）３）、２３２１５９＿ａｔ （上皮増殖因子受容体経路基質１５−様１）、２３３０２６＿ｓ＿ａｔ （ＰＤＺドメイン含有（ＰＤＺ ｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ））、２１１９９６＿ｓ＿ａｔ （ＫＩＡＡ０２２０−様タンパク質の仮想遺伝子ＬＯＣ ２８３８４６）、２４３７７４＿ａｔ （ムチン２０、細胞表面関連）、２４２５５１＿ａｔ （染色体１８オープンリーディングフレーム）、２４４５４８＿ａｔ （Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質２６）、２４４２０８＿ａｔ （チェックポイント抑制因子１）、２３９９８４＿ａｔ （ナトリウムチャネル、電位開口型、７型、アルファ）、２３０６８３＿ａｔ （ＣＤＮＡ：ＦＬＪ２０８９２ ｆｉｓ、クローン ＡＤＫＡ０３４３０）、２１４８６９＿ａｔ （アポリポプロテインＬ、６）、２４１５９７＿ａｔ （アルギニン−グルタミン酸ジペプチド（ＲＥ）リピート）、２３５８８７＿ａｔ （Ｓｍｇ−６ ホモログ、ナンセンス変異介在型ｍＲＮＡ分解因子（ｎｏｎｓｅｎｓｅ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｍＲＮＡ ｄｅｃａｙ ｆａｃｔｏｒ）（Ｃ． ｅｌｅｇａｎｓ））、２２９９５７＿ａｔ （膜貫通タンパク質９１）、２２３５４６＿ｘ＿ａｔ （ＬＵＣ７Ｌ−様（Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））、２３９５６７＿ａｔ （Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質１０）、２４２１９４＿ａｔ （カリン（Ｃｕｌｌｉｎ）４Ａ）、１５５８５２５＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ２８３９０１）、２２７１７８＿ａｔ （ＣＵＧ トリプレットリピート、ＲＮＡ結合タンパク質２）、２２８１９８＿ｓ＿ａｔ （ミトコンドリアリボソームタンパク質Ｓ９）、２０２３７９＿ｓ＿ａｔ （ナチュラルキラー−腫瘍認識配列）、２２４２６０＿ａｔ （ＣＤＮＡ クローン）、２３８６４３＿ａｔ （神経芽細胞腫、腫瘍形成能抑制（ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃｉｔｙ）１）、２３２２５３＿ａｔ （ＲＡＤ５０ホモログ（Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））、２２７９６８＿ａｔ （パーキンソン病７ドメイン含有（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ ７ ｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）１）、２３３１９７＿ａｔ （ケルチ（ｋｅｌｃｈ）−様９（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ））、２４４５１２＿ａｔ （ＸＰ＿００１０８１３４２１に非常に類似した転写される遺伝子座）、２３３４４３＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ３８９３６２）、２３１２７５＿ａｔ （ＦＬＪ４２８７５タンパク質）、２２６４１９＿ｓ＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ６４５４６）、２０１２２１＿ｓ＿ａｔ （核内低分子リボヌクレオタンパク質７０ｋＤａポリペプチド）、２０９３５４＿ａｔ （腫瘍壊死因子受容体ファミリーメンバー１４）、２２６５７１＿ｓ＿ａｔ （タンパク質チロシンホスファターゼ受容体Ｓ型）、２２０７２８＿ａｔ （ＥＳＴ）、２０３０７１＿ａｔ （セマ（ｓｅｍａ）ドメイン、免疫グロブリンドメイン（Ｉｇ）、短い塩基性ドメイン）、２１３９４６＿ｓ＿ａｔ （オブスキュリン−様１、チチンアイソフォームＮ２−Ｂに類似）、２０１３９４＿ｓ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフタンパク質５）、２０３７４８＿ｘ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフ、１本鎖相互作用タンパク質１）、２２３１４７＿ｓ＿ａｔ （ＷＤリピートドメイン３３）、２１３７７３＿ｘ＿ａｔ （ＮＯＬ／ＮＯＰ２／Ｓｕｎドメインファミリー、メンバー５）、１５６００４９＿ａｔ （ＣＵＧ トリプレットリピート、ＲＮＡ結合タンパク質２）、２４３９７４＿ａｔ （ＣＤＮＡクローンＩＭＡＧＥ：４８２１８１５）、２０１５１０＿ａｔ Ｅ７４−様因子３ （ｅｔｓドメイン転写因子、上皮特異的）の遺伝子配列と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とを含む、バイオマーカーから選択される生体分子のうち少なくとも１０個を含む。
別の好ましい実施態様では、遺伝子配列を含むバイオチップの組成物が提供され、バイオマーカーは、１５５８４５８＿ａｔ （仮想 ＬＯＣ４０１３２０）、１５６００４９＿ａｔ （ＣＵＧトリプレットリピート、ＲＮＡ結合タンパク質２、ＣＵＧＢＰ２）、２０１３９４＿ｓ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフタンパク質５、ＲＢＭ５）、２０１６５５＿ｓ＿ａｔ （ヘパラン硫酸プロテオグリカン２ （パールカン（ｐｅｒｌｅｃａｎ））、ＨＳＰＧ２）、２０２３７９＿ｓ＿ａｔ （ナチュラルキラー−腫瘍認識配列、ＮＫＴＲ）、２０２８０８＿ａｔ、２０３０７１＿ａｔ （セマ（ｓｅｍａ）ドメイン、免疫グロブリンドメイン （Ｉｇ）、短い塩基性ドメイン、分泌型、（セマフォリン） ３Ｂ、ＳＥＭＡ３Ｂ）、２０３７４８＿ｘ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフ、１本鎖相互作用タンパク質１、ＲＢＭＳ１）、２０３９８１＿ｓ＿ａｔ （ＡＴＰ−結合カセット、サブ−ファミリーＤ （ＡＬＤ）、メンバー４、 ＡＢＣＤ４）、２０４７３７＿ｓ＿ａｔ （ミオシン、重鎖６、ミオシン、重鎖７、ＭＹＨ６ ／／／ ＭＹＨ７）、２０４９７８＿ａｔ （スプライシング因子、富アルギニン／セリン−１６、ＳＦＲＳ１６）、２０６２０９＿ｓ＿ａｔ （炭酸脱水酵素ＩＶ、ＣＡ４）、２０７５４１＿ｓ＿ａｔ （エキソソーム成分１０、ＥＸＯＳＣ１０）、２０７７９８＿ｓ＿ａｔ （アタキシン２―様、ＡＴＸＮ２Ｌ）、２０８９７８＿ａｔ （富システイン−タンパク質２、ＣＲＩＰ２）、２０９３５４＿ａｔ （腫瘍壊死因子受容体ファミリーメンバー１４ ＴＮＦＲＳＦ１４）、２１０６２８＿ｘ＿ａｔ （潜在型トランスフォーミング増殖因子ベータ結合タンパク質４、ＬＴＢＰ４）、２１１９０９＿ｘ＿ａｔ （プロスタグランジンＥ受容体３ （サブタイプＥＰ３）、ＰＴＧＥＲ３）、２１１９９６＿ａｔ （ＫＩＡＡ０２２０―様タンパク質、核膜孔複合体（ＬＯＣ２３１１７）、２１２４８７＿ａｔ （Ｇパッチドメイン含有８、ＧＰＡＴＣＨ８）、２１３９４６＿ｓ＿ａｔ （オブスキュリン−様１、ＯＢＳＬ１）、２１４９５１＿ａｔ （電解質運搬体ファミリー２６、メンバー１０、ＳＬＣ２６Ａ１０）、２２０２１９＿ｓ＿ａｔ （富ロイシンリピート含有３７Ａ、ＬＲＲＣ３７Ａ）、２２１０７１＿ａｔ、２２１７８０＿ｓ＿ａｔ （ＤＥＡＤ （Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ａｓｐ）ボックスポリペプチド２７ＤＤＸ２７）、２２１８０６＿ｓ＿ａｔ （ＳＥＴドメイン含有５、ＳＥＴＤ５）、２２１８３３＿ａｔ （Ｌｏｎペプチダーゼ２、ペルオキシソ−ム、ＬＯＮＰ２）、２２３５４６＿ｘ＿ａｔ （ＬＵＣ７−様 （Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、ＬＵＣ７Ｌ）、２２４２６０＿ａｔ （ＣＤＮＡ クローン ＩＭＡＧＥ：４４７８７３３）、２２５５６２＿ａｔ （ＡＳ ｐ２１タンパク質アクチベーター３、ＲＡＳＡ３）、２２６０４０＿ａｔ （ＭＲＮＡ； ｃＤＮＡ ＤＫＦＺｐ７６２Ｎ１５６ （クローンＤＫＦＺｐ７６２Ｎ１５６由来）、２２７９６８＿ａｔ （パーキンソン病７ドメイン含有１、ＰＤＤＣ１）、２２８１９８＿ｓ＿ａｔ （ミトコンドリアリボソームタンパク質Ｓ９、ＭＲＰＳ９）、２２９８３０＿ａｔ （転写される遺伝子座）、２３０６８３＿ａｔ （ＣＤＮＡ： ＦＬＪ２０８９２ ｆｉｓ、クローン ＡＤＫＡ０３４３０）、２３８１８５＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフ、１本鎖相互作用タンパク質１、ＲＢＭＳ１）、２４１５９７＿ａｔ （アルギニン−グルタミン酸ジペプチド（ＲＥ）リピート、ＲＥＲＥ）、２４２５５１＿ａｔ （染色体１８オープンリーディングフレーム１、Ｃ１８ｏｒｆ１）、２４４２０８＿ａｔ （チェックポイント抑制因子１、ＣＨＥＳ１）、２４４４９４＿ａｔ （ジンクフィンガー、ＤＨＨＣ−型含有１、ＺＤＨＨＣ１）及び２４４５４８＿ａｔ （Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質２６、ＡＲＨＧＡＰ２６）の遺伝子配列と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とを含む。
好ましい実施態様では、バイオチップは、１５５８４５８＿ａｔ （仮想 ＬＯＣ４０１３２０）、１５６００４９＿ａｔ （ＣＵＧトリプレットリピート、ＲＮＡ結合タンパク質２、ＣＵＧＢＰ２）、２０１３９４＿ｓ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフタンパク質５、ＲＢＭ５）、２０１６５５＿ｓ＿ａｔ （ヘパラン硫酸プロテオグリカン２ （パールカン（ｐｅｒｌｅｃａｎ））、ＨＳＰＧ２）、２０２３７９＿ｓ＿ａｔ （ナチュラルキラー−腫瘍認識配列、ＮＫＴＲ）、２０２８０８＿ａｔ、２０３０７１＿ａｔ （セマ（ｓｅｍａ）ドメイン、免疫グロブリンドメイン （Ｉｇ）、短い塩基性ドメイン、分泌型、（セマフォリン） ３Ｂ、ＳＥＭＡ３Ｂ）、２０３７４８＿ｘ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフ、１本鎖相互作用タンパク質１、ＲＢＭＳ１）、２０３９８１＿ｓ＿ａｔ （ＡＴＰ−結合カセット、サブ−ファミリーＤ （ＡＬＤ）、メンバー４、 ＡＢＣＤ４）、２０４７３７＿ｓ＿ａｔ （ミオシン、重鎖６、ミオシン、重鎖７、ＭＹＨ６ ／／／ ＭＹＨ７）、２０４９７８＿ａｔ （スプライシング因子、富アルギニン／セリン−１６、ＳＦＲＳ１６）、２０６２０９＿ｓ＿ａｔ （炭酸脱水酵素ＩＶ、ＣＡ４）、２０７５４１＿ｓ＿ａｔ （エキソソーム成分１０、ＥＸＯＳＣ１０）、２０７７９８＿ｓ＿ａｔ （アタキシン２―様、ＡＴＸＮ２Ｌ）、２０８９７８＿ａｔ （富システイン−タンパク質２、ＣＲＩＰ２）、２０９３５４＿ａｔ （腫瘍壊死因子受容体ファミリーメンバー１４ ＴＮＦＲＳＦ１４）、２１０６２８＿ｘ＿ａｔ （潜在型トランスフォーミング増殖因子ベータ結合タンパク質４、ＬＴＢＰ４）、２１１９０９＿ｘ＿ａｔ （プロスタグランジンＥ受容体３ （サブタイプＥＰ３）、ＰＴＧＥＲ３）、２１１９９６＿ａｔ （ＫＩＡＡ０２２０―様タンパク質、核膜孔複合体（ＬＯＣ２３１１７）、２１２４８７＿ａｔ （Ｇパッチドメイン含有８、ＧＰＡＴＣＨ８）、２１３９４６＿ｓ＿ａｔ （オブスキュリン−様１、ＯＢＳＬ１）、２１４９５１＿ａｔ （電解質運搬体ファミリー２６、メンバー１０、ＳＬＣ２６Ａ１０）、２２０２１９＿ｓ＿ａｔ （富ロイシンリピート含有３７Ａ、ＬＲＲＣ３７Ａ）、２２１０７１＿ａｔ、２２１７８０＿ｓ＿ａｔ （ＤＥＡＤ （Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ａｓｐ）ボックスポリペプチド２７ＤＤＸ２７）、２２１８０６＿ｓ＿ａｔ （ＳＥＴドメイン含有５、ＳＥＴＤ５）、２２１８３３＿ａｔ （Ｌｏｎペプチダーゼ２、ペルオキシソ−ム、ＬＯＮＰ２）、２２３５４６＿ｘ＿ａｔ （ＬＵＣ７−様 （Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、ＬＵＣ７Ｌ）、２２４２６０＿ａｔ （ＣＤＮＡ クローン ＩＭＡＧＥ：４４７８７３３）、２２５５６２＿ａｔ （ＡＳ ｐ２１タンパク質アクチベーター３、ＲＡＳＡ３）、２２６０４０＿ａｔ （ＭＲＮＡ； ｃＤＮＡ ＤＫＦＺｐ７６２Ｎ１５６ （クローンＤＫＦＺｐ７６２Ｎ１５６由来）、２２７９６８＿ａｔ （パーキンソン病７ドメイン含有１、ＰＤＤＣ１）、２２８１９８＿ｓ＿ａｔ （ミトコンドリアリボソームタンパク質Ｓ９、ＭＲＰＳ９）、２２９８３０＿ａｔ （転写される遺伝子座）、２３０６８３＿ａｔ （ＣＤＮＡ： ＦＬＪ２０８９２ ｆｉｓ、クローン ＡＤＫＡ０３４３０）、２３８１８５＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフ、１本鎖相互作用タンパク質１、ＲＢＭＳ１）、２４１５９７＿ａｔ （アルギニン−グルタミン酸ジペプチド（ＲＥ）リピート、ＲＥＲＥ）、２４２５５１＿ａｔ （染色体１８オープンリーディングフレーム１、Ｃ１８ｏｒｆ１）、２４４２０８＿ａｔ （チェックポイント抑制因子１、ＣＨＥＳ１）、２４４４９４＿ａｔ （ジンクフィンガー、ＤＨＨＣ−型含有１、ＺＤＨＨＣ１）及び２４４５４８＿ａｔ （Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質２６、ＡＲＨＧＡＰ２６）を含む分子のうち少なくとも９個と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とを含む。
別の好ましい実施態様では、遺伝子配列を含むバイオマーカーを患者からの生物学的試料中で同定するステップと、各試料で各成分遺伝子の同定確率を評価するステップと、それぞれをクラスに割り当てるステップとを含む、新規に進行中の心不全、心疾患又はこれらの症状の予後を予測する方法が提供され、バイオマーカーは、２３２６６９＿ａｔ （低酸素誘導因子３、アルファサブユニット）、２１４９５１＿ａｔ （電解質運搬体（ｓｏｌｕｔｅ ｃａｒｒｉｅｒ）ファミリー２６、メンバー１０）、２４３４８２＿ａｔ （上皮増殖因子受容体経路基質１５−様１）、２２６２１０＿ｓ＿ａｔ （母性発現遺伝子（ｍａｔｅｒｎａｌｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ）３）、２３２１５９＿ａｔ （上皮増殖因子受容体経路基質１５−様１）、２３３０２６＿ｓ＿ａｔ （ＰＤＺドメイン含有（ＰＤＺ ｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ））、２１１９９６＿ｓ＿ａｔ （ＫＩＡＡ０２２０−様タンパク質の仮想遺伝子ＬＯＣ ２８３８４６）、２４３７７４＿ａｔ （ムチン２０、細胞表面関連）、２４２５５１＿ａｔ （染色体１８オープンリーディングフレーム）、２４４５４８＿ａｔ （Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質２６）、２４４２０８＿ａｔ （チェックポイント抑制因子１）、２３９９８４＿ａｔ （ナトリウムチャネル、電位開口型、７型、アルファ）、２３０６８３＿ａｔ （ＣＤＮＡ：ＦＬＪ２０８９２ ｆｉｓ、クローン ＡＤＫＡ０３４３０）、２１４８６９＿ａｔ （アポリポプロテインＬ、６）、２４１５９７＿ａｔ （アルギニン−グルタミン酸ジペプチド（ＲＥ）リピート）、２３５８８７＿ａｔ （Ｓｍｇ−６ ホモログ、ナンセンス変異介在型ｍＲＮＡ分解因子（ｎｏｎｓｅｎｓｅ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｍＲＮＡ ｄｅｃａｙ ｆａｃｔｏｒ）（Ｃ． ｅｌｅｇａｎｓ））、２２９９５７＿ａｔ （膜貫通タンパク質９１）、２２３５４６＿ｘ＿ａｔ （ＬＵＣ７Ｌ−様（Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））、２３９５６７＿ａｔ （Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質１０）、２４２１９４＿ａｔ （カリン（Ｃｕｌｌｉｎ）４Ａ）、１５５８５２５＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ２８３９０１）、２２７１７８＿ａｔ （ＣＵＧ トリプレットリピート、ＲＮＡ結合タンパク質２）、２２８１９８＿ｓ＿ａｔ （ミトコンドリアリボソームタンパク質Ｓ９）、２０２３７９＿ｓ＿ａｔ （ナチュラルキラー−腫瘍認識配列）、２２４２６０＿ａｔ （ＣＤＮＡ クローン）、２３８６４３＿ａｔ （神経芽細胞腫、腫瘍形成能抑制（ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃｉｔｙ）１）、２３２２５３＿ａｔ （ＲＡＤ５０ホモログ（Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））、２２７９６８＿ａｔ （パーキンソン病７ドメイン含有（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ ７ ｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）１）、２３３１９７＿ａｔ （ケルチ（ｋｅｌｃｈ）−様９（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ））、２４４５１２＿ａｔ （ＸＰ＿００１０８１３４２１に非常に類似した転写される遺伝子座）、２３３４４３＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ３８９３６２）、２３１２７５＿ａｔ （ＦＬＪ４２８７５タンパク質）、２２６４１９＿ｓ＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ６４５４６）、２０１２２１＿ｓ＿ａｔ （核内低分子リボヌクレオタンパク質７０ｋＤａポリペプチド）、２０９３５４＿ａｔ （腫瘍壊死因子受容体ファミリーメンバー１４）、２２６５７１＿ｓ＿ａｔ （タンパク質チロシンホスファターゼ受容体Ｓ型）、２２０７２８＿ａｔ （ＥＳＴ）、２０３０７１＿ａｔ （セマ（ｓｅｍａ）ドメイン、免疫グロブリンドメイン（Ｉｇ）、短い塩基性ドメイン）、２１３９４６＿ｓ＿ａｔ （オブスキュリン−様１、チチンアイソフォームＮ２−Ｂに類似）、２０１３９４＿ｓ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフタンパク質５）、２０３７４８＿ｘ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフ、１本鎖相互作用タンパク質１）、２２３１４７＿ｓ＿ａｔ （ＷＤリピートドメイン３３）、２１３７７３＿ｘ＿ａｔ （ＮＯＬ／ＮＯＰ２／Ｓｕｎドメインファミリー、メンバー５）、１５６００４９＿ａｔ （ＣＵＧ トリプレットリピート、ＲＮＡ結合タンパク質２）、２４３９７４＿ａｔ （ＣＤＮＡクローンＩＭＡＧＥ：４８２１８１５）、２０１５１０＿ａｔ Ｅ７４−様因子３ （ｅｔｓドメイン転写因子、上皮特異的）の遺伝子配列と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とを含む。好ましい方法の例は以下の実施例で詳細に説明される。
別の好ましい実施態様では、遺伝子配列を含むバイオマーカーを同定するステップと、各試料で各成分遺伝子の同定確率を評価するステップと、それぞれをクラスに割り当てるステップと、心疾患の高リスク患者と、回復の予後が良好な患者とを同定し、かつ、これらを区別するステップとを含む、心疾患の高リスク患者と、回復の予後が良好な患者を同定し、かつ、これらを区別する方法が提供され、バイオマーカーは、２３２６６９＿ａｔ （低酸素誘導因子３、アルファサブユニット）、２１４９５１＿ａｔ （電解質運搬体（ｓｏｌｕｔｅ ｃａｒｒｉｅｒ）ファミリー２６、メンバー１０）、２４３４８２＿ａｔ （上皮増殖因子受容体経路基質１５−様１）、２２６２１０＿ｓ＿ａｔ （母性発現遺伝子（ｍａｔｅｒｎａｌｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ）３）、２３２１５９＿ａｔ （上皮増殖因子受容体経路基質１５−様１）、２３３０２６＿ｓ＿ａｔ （ＰＤＺドメイン含有（ＰＤＺ ｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ））、２１１９９６＿ｓ＿ａｔ （ＫＩＡＡ０２２０−様タンパク質の仮想遺伝子ＬＯＣ ２８３８４６）、２４３７７４＿ａｔ （ムチン２０、細胞表面関連）、２４２５５１＿ａｔ （染色体１８オープンリーディングフレーム）、２４４５４８＿ａｔ （Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質２６）、２４４２０８＿ａｔ （チェックポイント抑制因子１）、２３９９８４＿ａｔ （ナトリウムチャネル、電位開口型、７型、アルファ）、２３０６８３＿ａｔ （ＣＤＮＡ：ＦＬＪ２０８９２ ｆｉｓ、クローン ＡＤＫＡ０３４３０）、２１４８６９＿ａｔ （アポリポプロテインＬ、６）、２４１５９７＿ａｔ （アルギニン−グルタミン酸ジペプチド（ＲＥ）リピート）、２３５８８７＿ａｔ （Ｓｍｇ−６ ホモログ、ナンセンス変異介在型ｍＲＮＡ分解因子（ｎｏｎｓｅｎｓｅ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｍＲＮＡ ｄｅｃａｙ ｆａｃｔｏｒ）（Ｃ． ｅｌｅｇａｎｓ））、２２９９５７＿ａｔ （膜貫通タンパク質９１）、２２３５４６＿ｘ＿ａｔ （ＬＵＣ７Ｌ−様（Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））、２３９５６７＿ａｔ （Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質１０）、２４２１９４＿ａｔ （カリン（Ｃｕｌｌｉｎ）４Ａ）、１５５８５２５＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ２８３９０１）、２２７１７８＿ａｔ （ＣＵＧ トリプレットリピート、ＲＮＡ結合タンパク質２）、２２８１９８＿ｓ＿ａｔ （ミトコンドリアリボソームタンパク質Ｓ９）、２０２３７９＿ｓ＿ａｔ （ナチュラルキラー−腫瘍認識配列）、２２４２６０＿ａｔ （ＣＤＮＡ クローン）、２３８６４３＿ａｔ （神経芽細胞腫、腫瘍形成能抑制（ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃｉｔｙ）１）、２３２２５３＿ａｔ （ＲＡＤ５０ホモログ（Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））、２２７９６８＿ａｔ （パーキンソン病７ドメイン含有（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ ７ ｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）１）、２３３１９７＿ａｔ （ケルチ（ｋｅｌｃｈ）−様９（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ））、２４４５１２＿ａｔ （ＸＰ＿００１０８１３４２１に非常に類似した転写される遺伝子座）、２３３４４３＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ３８９３６２）、２３１２７５＿ａｔ （ＦＬＪ４２８７５タンパク質）、２２６４１９＿ｓ＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ６４５４６）、２０１２２１＿ｓ＿ａｔ （核内低分子リボヌクレオタンパク質７０ｋＤａポリペプチド）、２０９３５４＿ａｔ （腫瘍壊死因子受容体ファミリーメンバー１４）、２２６５７１＿ｓ＿ａｔ （タンパク質チロシンホスファターゼ受容体Ｓ型）、２２０７２８＿ａｔ （ＥＳＴ）、２０３０７１＿ａｔ （セマ（ｓｅｍａ）ドメイン、免疫グロブリンドメイン（Ｉｇ）、短い塩基性ドメイン）、２１３９４６＿ｓ＿ａｔ （オブスキュリン−様１、チチンアイソフォームＮ２−Ｂに類似）、２０１３９４＿ｓ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフタンパク質５）、２０３７４８＿ｘ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフ、１本鎖相互作用タンパク質１）、２２３１４７＿ｓ＿ａｔ （ＷＤリピートドメイン３３）、２１３７７３＿ｘ＿ａｔ （ＮＯＬ／ＮＯＰ２／Ｓｕｎドメインファミリー、メンバー５）、１５６００４９＿ａｔ （ＣＵＧ トリプレットリピート、ＲＮＡ結合タンパク質２）、２４３９７４＿ａｔ （ＣＤＮＡクローンＩＭＡＧＥ：４８２１８１５）、２０１５１０＿ａｔ Ｅ７４−様因子３ （ｅｔｓドメイン転写因子、上皮特異的）の遺伝子配列と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とを含む。
別の好ましい実施態様では、遺伝子配列を含むバイオマーカーを同定するステップを含む、心疾患の高リスク患者と、回復の予後が良好な患者とを同定し、かつ、これらを区別する方法が提供され、１５５８４５８＿ａｔ （仮想 ＬＯＣ４０１３２０）、１５６００４９＿ａｔ （ＣＵＧトリプレットリピート、ＲＮＡ結合タンパク質２、ＣＵＧＢＰ２）、２０１３９４＿ｓ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフタンパク質５、ＲＢＭ５）、２０１６５５＿ｓ＿ａｔ （ヘパラン硫酸プロテオグリカン２ （パールカン（ｐｅｒｌｅｃａｎ））、ＨＳＰＧ２）、２０２３７９＿ｓ＿ａｔ （ナチュラルキラー−腫瘍認識配列、ＮＫＴＲ）、２０２８０８＿ａｔ、２０３０７１＿ａｔ （セマ（ｓｅｍａ）ドメイン、免疫グロブリンドメイン （Ｉｇ）、短い塩基性ドメイン、分泌型、（セマフォリン） ３Ｂ、ＳＥＭＡ３Ｂ）、２０３７４８＿ｘ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフ、１本鎖相互作用タンパク質１、ＲＢＭＳ１）、２０３９８１＿ｓ＿ａｔ （ＡＴＰ−結合カセット、サブ−ファミリーＤ （ＡＬＤ）、メンバー４、 ＡＢＣＤ４）、２０４７３７＿ｓ＿ａｔ （ミオシン、重鎖６、ミオシン、重鎖７、ＭＹＨ６ ／／／ ＭＹＨ７）、２０４９７８＿ａｔ （スプライシング因子、富アルギニン／セリン−１６、ＳＦＲＳ１６）、２０６２０９＿ｓ＿ａｔ （炭酸脱水酵素ＩＶ、ＣＡ４）、２０７５４１＿ｓ＿ａｔ （エキソソーム成分１０、ＥＸＯＳＣ１０）、２０７７９８＿ｓ＿ａｔ （アタキシン２―様、ＡＴＸＮ２Ｌ）、２０８９７８＿ａｔ （富システイン−タンパク質２、ＣＲＩＰ２）、２０９３５４＿ａｔ （腫瘍壊死因子受容体ファミリーメンバー１４ ＴＮＦＲＳＦ１４）、２１０６２８＿ｘ＿ａｔ （潜在型トランスフォーミング増殖因子ベータ結合タンパク質４、ＬＴＢＰ４）、２１１９０９＿ｘ＿ａｔ （プロスタグランジンＥ受容体３ （サブタイプＥＰ３）、ＰＴＧＥＲ３）、２１１９９６＿ａｔ （ＫＩＡＡ０２２０―様タンパク質、核膜孔複合体（ＬＯＣ２３１１７）、２１２４８７＿ａｔ （Ｇパッチドメイン含有８、ＧＰＡＴＣＨ８）、２１３９４６＿ｓ＿ａｔ （オブスキュリン−様１、ＯＢＳＬ１）、２１４９５１＿ａｔ （電解質運搬体ファミリー２６、メンバー１０、ＳＬＣ２６Ａ１０）、２２０２１９＿ｓ＿ａｔ （富ロイシンリピート含有３７Ａ、ＬＲＲＣ３７Ａ）、２２１０７１＿ａｔ、２２１７８０＿ｓ＿ａｔ （ＤＥＡＤ （Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ａｓｐ）ボックスポリペプチド２７ＤＤＸ２７）、２２１８０６＿ｓ＿ａｔ （ＳＥＴドメイン含有５、ＳＥＴＤ５）、２２１８３３＿ａｔ （Ｌｏｎペプチダーゼ２、ペルオキシソ−ム、ＬＯＮＰ２）、２２３５４６＿ｘ＿ａｔ （ＬＵＣ７−様 （Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、ＬＵＣ７Ｌ）、２２４２６０＿ａｔ （ＣＤＮＡ クローン ＩＭＡＧＥ：４４７８７３３）、２２５５６２＿ａｔ （ＡＳ ｐ２１タンパク質アクチベーター３、ＲＡＳＡ３）、２２６０４０＿ａｔ （ＭＲＮＡ； ｃＤＮＡ ＤＫＦＺｐ７６２Ｎ１５６ （クローンＤＫＦＺｐ７６２Ｎ１５６由来）、２２７９６８＿ａｔ （パーキンソン病７ドメイン含有１、ＰＤＤＣ１）、２２８１９８＿ｓ＿ａｔ （ミトコンドリアリボソームタンパク質Ｓ９、ＭＲＰＳ９）、２２９８３０＿ａｔ （転写される遺伝子座）、２３０６８３＿ａｔ （ＣＤＮＡ： ＦＬＪ２０８９２ ｆｉｓ、クローン ＡＤＫＡ０３４３０）、２３８１８５＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフ、１本鎖相互作用タンパク質１、ＲＢＭＳ１）、２４１５９７＿ａｔ （アルギニン−グルタミン酸ジペプチド（ＲＥ）リピート、ＲＥＲＥ）、２４２５５１＿ａｔ （染色体１８オープンリーディングフレーム１、Ｃ１８ｏｒｆ１）、２４４２０８＿ａｔ （チェックポイント抑制因子１、ＣＨＥＳ１）、２４４４９４＿ａｔ （ジンクフィンガー、ＤＨＨＣ−型含有１、ＺＤＨＨＣ１）及び２４４５４８＿ａｔ （Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質２６、ＡＲＨＧＡＰ２６）の遺伝子配列と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とを含む。
分子的特徴又はトランスクリプトームのバイオマーカーを同定するための代替的な方法及び材料
マーカーとしての核酸及びタンパク質の検出
好ましい実施態様では、各バイオマーカーは以下の実施例で詳細に説明されるような方法を利用するチップに関する。例えば、心不全、心筋炎、心筋症等の心臓循環器疾患の良好な予後の結果の心不全患者の正確な予後及び診断を提供するために。他の方法は当業者に知られ、１種類又は２種類以上の方法が利用される場合がある。
マーカーとしての核酸及びタンパク質の検出
好ましい実施態様では、各バイオマーカーは以下の実施例で詳細に説明されるような方法を利用するチップに関する。例えば、心不全、心筋炎、心筋症等の心臓循環器疾患の良好な予後の結果の心不全患者の正確な予後及び診断を提供するために。他の方法は当業者に知られ、１種類又は２種類以上の方法が利用される場合がある。
本明細書で開示される前記方法及びアッセイは、哺乳類の組織又は細胞の試料中でのトランスクリプトームのバイオマーカーの発現の試験に関し、１種類又は２種類以上のかかるトランスクリプトームのバイオマーカーの発現の決定は、例えば、心筋炎、冠動脈心疾患、狭心症、急性冠症候群、大動脈瘤及び大動脈解離、不整脈、心筋症、先天性心疾患、うっ血性心不全又は慢性心不全、心膜炎等の心臓循環器疾患の予後の結果の予測又は診断となる。分子的特徴又はトランスクリプトームのバイオマーカーは、表２で同定された生体分子を含む。より多くの生体分子が発見されるにつれて、新規に同定された生体分子それぞれは、いずれか１種類又は２種類以上のバイオマーカー又は分子的特徴に割り当てられる場合がある。各生体分子は、分子的特徴から除去されるか、あるいは分子的特徴に再割当又は再配分される場合がある。
生体分子の同定、解析方法などの好ましい実施例が、以下の実施例で詳細に説明される。
マイクロアレイ
一般的に、核酸マイクロアレイに用いられる際に、テスト用及び対照用の組織試料からのテスト用及び対照用のｍＲＮＡ試料は、ｃＤＮＡプローブを生成するために、逆転写され、標識される。その後、前記プローブは、固体支持体上に不動化される核酸のアレイにハイブリダイズされる。前記アレイは、該アレイの各メンバーの配列及び位置が知られるように形成される。例えば、ある疾患状態で発現される可能性がある選択遺伝子が、固体支持体上に配列される場合がある。標識化プローブが特定のアレイのメンバーとのハイブリダイズすることは、前記プローブが由来した前記試料はその遺伝子を発現することを示す。疾患組織での差次的遺伝子発現解析は、有用な情報を提供する場合がある。マイクロアレイ技術は、１回の実験で数百個の遺伝子のｍＲＮＡ発現プロファイルを評価するための核酸ハイブリダイゼーション手法及びコンピューター技術を利用する。例えば、２００１年１０月１１日に開示された国際公開第ＷＯ ０１／７５１６６号明細書を参照せよ。（アレイ作製の議論のために、例えば、米国特許第５，７００，６３７号明細書、米国特許第５，４４５，９３４号明細書及び米国特許第５，８０７，５２２号明細書と、Ｌｏｃｋａｒｔ、Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， １４：１６７５−１６８０ （１９９６）及びＣｈｅｕｎｇ， Ｖ． Ｇら、Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ２１（Ｓｕｐｐｌ）：１５−１９ （１９９９）とを参照せよ。）。ＤＮＡマイクロアレイは、ガラスその他の基質上に直接的に合成されるか、配置されるかのいずれかの遺伝子断片を含む、小型のアレイである。数百個の遺伝子は、１つのアレイにしばしば示される。典型的なマイクロアレイの実験は、１）試料から単離されるＲＮＡに由来する蛍光標識化標的を準備するステップと、２）前記マイクロアレイに前記標識化標的をハイブリダイゼーションするステップと、３）前記アレイを、洗浄、染色及び走査するステップと、４）走査画像を解析するステップと、５）遺伝子発現プロファイルを作成するステップとを含む。現在のＤＮＡマイクロアレイの主要な２種類のタイプは、（通常、２５ないし７０塩基長の）オリゴヌクレオチドアレイと、ｃＤＮＡから調製されるＰＣＲ産物を含む遺伝子発現アレイとが用いられている。アレイの製造において、オリゴヌクレオチドは、前もって作製され、表面上に配置されるか、表面上に直接的に合成させるか（ｉｎ ｓｉｔｕ）のいずれかの場合がある。アフィメトリクスジーンチップ（商標）システムは、ガラス表面上にオリゴヌクレオチドを直接的に合成することによって作製されるアレイを含む、商業的に入手可能なマイクロアレイシステムである。
一般的に、核酸マイクロアレイに用いられる際に、テスト用及び対照用の組織試料からのテスト用及び対照用のｍＲＮＡ試料は、ｃＤＮＡプローブを生成するために、逆転写され、標識される。その後、前記プローブは、固体支持体上に不動化される核酸のアレイにハイブリダイズされる。前記アレイは、該アレイの各メンバーの配列及び位置が知られるように形成される。例えば、ある疾患状態で発現される可能性がある選択遺伝子が、固体支持体上に配列される場合がある。標識化プローブが特定のアレイのメンバーとのハイブリダイズすることは、前記プローブが由来した前記試料はその遺伝子を発現することを示す。疾患組織での差次的遺伝子発現解析は、有用な情報を提供する場合がある。マイクロアレイ技術は、１回の実験で数百個の遺伝子のｍＲＮＡ発現プロファイルを評価するための核酸ハイブリダイゼーション手法及びコンピューター技術を利用する。例えば、２００１年１０月１１日に開示された国際公開第ＷＯ ０１／７５１６６号明細書を参照せよ。（アレイ作製の議論のために、例えば、米国特許第５，７００，６３７号明細書、米国特許第５，４４５，９３４号明細書及び米国特許第５，８０７，５２２号明細書と、Ｌｏｃｋａｒｔ、Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， １４：１６７５−１６８０ （１９９６）及びＣｈｅｕｎｇ， Ｖ． Ｇら、Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ２１（Ｓｕｐｐｌ）：１５−１９ （１９９９）とを参照せよ。）。ＤＮＡマイクロアレイは、ガラスその他の基質上に直接的に合成されるか、配置されるかのいずれかの遺伝子断片を含む、小型のアレイである。数百個の遺伝子は、１つのアレイにしばしば示される。典型的なマイクロアレイの実験は、１）試料から単離されるＲＮＡに由来する蛍光標識化標的を準備するステップと、２）前記マイクロアレイに前記標識化標的をハイブリダイゼーションするステップと、３）前記アレイを、洗浄、染色及び走査するステップと、４）走査画像を解析するステップと、５）遺伝子発現プロファイルを作成するステップとを含む。現在のＤＮＡマイクロアレイの主要な２種類のタイプは、（通常、２５ないし７０塩基長の）オリゴヌクレオチドアレイと、ｃＤＮＡから調製されるＰＣＲ産物を含む遺伝子発現アレイとが用いられている。アレイの製造において、オリゴヌクレオチドは、前もって作製され、表面上に配置されるか、表面上に直接的に合成させるか（ｉｎ ｓｉｔｕ）のいずれかの場合がある。アフィメトリクスジーンチップ（商標）システムは、ガラス表面上にオリゴヌクレオチドを直接的に合成することによって作製されるアレイを含む、商業的に入手可能なマイクロアレイシステムである。
アレイのプローブ／遺伝子
通常２５塩基長のオリゴヌクレオチドは、半導体を利用するフォトリソグラフィと、固相化学合成技術との組み合わせによってガラス基板上に直接的に合成される。各アレイは４００，０００個までの異なるオリゴヌクレオチドを含み、各オリゴヌクレオチドは数百万の複製物で存在する。オリゴヌクレオチドのプローブはアレイ上の既知の位置で合成されるため、ハイブリダイゼーションのパターン及びシグナル強度は、アフィメトリクスのマイクロアレイスイートソフトフェアによって、遺伝子の同定及び相対的発現レベルの面から解釈される。各遺伝子は、一連の異なるオリゴヌクレオチドのプローブによって前記アレイ上に示される。各プローブの対合は、完全な適正塩基対合のオリゴヌクレオチドと、不適正塩基対合のオリゴヌクレオチドとからなる。前記完全な適正塩基対合のプローブは特定の遺伝子に正確に相補的な配列を有し、その後、遺伝子の発現を測定する。前記不適正塩基対合のプローブは、標的遺伝子転写産物の結合を妨げる、中心の塩基位置での１塩基置換によって、前記完全な適正塩基対合のプローブと異なる。バックグラウンド及び非特異的ハイブリダイゼーションを決定するためのこの手助けは、前記オリゴヌクレオチドの完全な適正塩基対合に関するシグナルを測定するのに貢献する。前記マイクロアレイスイートソフトフェアは、各プローブセットの絶対的又は特異的な強度値を測定するために、前記完全な適正塩基対合のプローブのハイブリダイゼーション強度から不適正塩基対合のプローブのハイブリダイゼーション強度を減算する。プローブは、ＧｅｎＢａｎｋその他のヌクレオチドのレポジトリー（ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｙ）からの現在の情報にもとづいて選択される。配列は遺伝子の３’末端のユニークな領域を認識すると思われる。ジーンチップハイブリダイゼーションオーブン（「回転式肉焼き用（ｒｏｔｉｓｓｅｒｉｅ）」オーブン）が、１度に６４個までのアレイのハイブリダイゼーションを実施するために用いられる。自動洗浄染色装置（ｆｌｕｉｄｉｃｓ ｓｔａｔｉｏｎ）は、プローブアレイの洗浄及び染色を実施する。それは完全に自動化され、４個のモジュールを含み、各モジュールは１個のプローブアレイを保持する。各モジュールは、プログラム化された洗浄プロトコルを用いる、マイクロアレイスイートソフトフェアを通じて独立的に制御される。走査装置は、前記プローブアレイに結合する標識化ｃＲＮＡによって放出される蛍光強度を測定する共焦点レーザー蛍光走査装置である。マイクロアレイスイートソフトフェアを有するコンピューターワークステーションは、前記自動洗浄染色装置及び前記走査装置を制御する。マイクロアレイスイートソフトフェアは、前記プローブアレイのためにプログラム化された、ハイブリダイゼーション、洗浄及び染色のプロトコルを用いる自動洗浄染色装置を８台まで制御する場合がある。前記ソフトウェアはハイブリダイゼーション強度のデータを習得し、適切なアルゴリズムを用いて前記データを各遺伝子の有／無の呼び掛け（ｃａｌｌ）に換算する。最終的に、前記ソフトフェアは比較解析による実験間の遺伝子発現の変化を検出し、さらなるデータ解析のために他のソフトフェアプログラムで用いることができる、テキスト形式（．ｔｘｔ）のファイルで出力する。
通常２５塩基長のオリゴヌクレオチドは、半導体を利用するフォトリソグラフィと、固相化学合成技術との組み合わせによってガラス基板上に直接的に合成される。各アレイは４００，０００個までの異なるオリゴヌクレオチドを含み、各オリゴヌクレオチドは数百万の複製物で存在する。オリゴヌクレオチドのプローブはアレイ上の既知の位置で合成されるため、ハイブリダイゼーションのパターン及びシグナル強度は、アフィメトリクスのマイクロアレイスイートソフトフェアによって、遺伝子の同定及び相対的発現レベルの面から解釈される。各遺伝子は、一連の異なるオリゴヌクレオチドのプローブによって前記アレイ上に示される。各プローブの対合は、完全な適正塩基対合のオリゴヌクレオチドと、不適正塩基対合のオリゴヌクレオチドとからなる。前記完全な適正塩基対合のプローブは特定の遺伝子に正確に相補的な配列を有し、その後、遺伝子の発現を測定する。前記不適正塩基対合のプローブは、標的遺伝子転写産物の結合を妨げる、中心の塩基位置での１塩基置換によって、前記完全な適正塩基対合のプローブと異なる。バックグラウンド及び非特異的ハイブリダイゼーションを決定するためのこの手助けは、前記オリゴヌクレオチドの完全な適正塩基対合に関するシグナルを測定するのに貢献する。前記マイクロアレイスイートソフトフェアは、各プローブセットの絶対的又は特異的な強度値を測定するために、前記完全な適正塩基対合のプローブのハイブリダイゼーション強度から不適正塩基対合のプローブのハイブリダイゼーション強度を減算する。プローブは、ＧｅｎＢａｎｋその他のヌクレオチドのレポジトリー（ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｙ）からの現在の情報にもとづいて選択される。配列は遺伝子の３’末端のユニークな領域を認識すると思われる。ジーンチップハイブリダイゼーションオーブン（「回転式肉焼き用（ｒｏｔｉｓｓｅｒｉｅ）」オーブン）が、１度に６４個までのアレイのハイブリダイゼーションを実施するために用いられる。自動洗浄染色装置（ｆｌｕｉｄｉｃｓ ｓｔａｔｉｏｎ）は、プローブアレイの洗浄及び染色を実施する。それは完全に自動化され、４個のモジュールを含み、各モジュールは１個のプローブアレイを保持する。各モジュールは、プログラム化された洗浄プロトコルを用いる、マイクロアレイスイートソフトフェアを通じて独立的に制御される。走査装置は、前記プローブアレイに結合する標識化ｃＲＮＡによって放出される蛍光強度を測定する共焦点レーザー蛍光走査装置である。マイクロアレイスイートソフトフェアを有するコンピューターワークステーションは、前記自動洗浄染色装置及び前記走査装置を制御する。マイクロアレイスイートソフトフェアは、前記プローブアレイのためにプログラム化された、ハイブリダイゼーション、洗浄及び染色のプロトコルを用いる自動洗浄染色装置を８台まで制御する場合がある。前記ソフトウェアはハイブリダイゼーション強度のデータを習得し、適切なアルゴリズムを用いて前記データを各遺伝子の有／無の呼び掛け（ｃａｌｌ）に換算する。最終的に、前記ソフトフェアは比較解析による実験間の遺伝子発現の変化を検出し、さらなるデータ解析のために他のソフトフェアプログラムで用いることができる、テキスト形式（．ｔｘｔ）のファイルで出力する。
選択されたバイオマーカーの発現は、遺伝子欠損又は遺伝子増幅を調査することによって評価される場合がある。遺伝子の欠損又は増幅は、当業者に知られる広範なプロトコルのうちいずれか１種類、例えば、従来のサザンブロッティング法、ｍＲＮＡの転写を定量するためのノーザンブロッティング法（Ｔｈｏｍａｓ、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ、７７：５２０１−５２０５ （１９８０））、ドットブロッティング法（ＤＮＡ解析）か、適切な標識化プローブを用いるｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション法（例えば、ＦＩＳＨ）、細胞遺伝学的方法又は適切な標識化プローブを用いる比較ゲノムハイブリダイゼーション（ＣＧＨ）法かで測定される場合がある。
ポリペプチドの検出
本発明の別の実施態様では、マーカーに対応するポリペプチドが同定される。本発明のポリペプチドを検出するための好ましい薬剤は、本発明のマーカーに対応するポリペプチドに結合可能な抗体又はアプタマーであり、検出可能な標識を有する抗体が好ましい。抗体はポリクローナルか、より好ましくはモノクローナルかの場合がある。未消化の抗体又はこれらの断片、例えば、Ｆａｂ又はＦ（ａｂ’）２が用いられる場合がある。前記プローブ又は抗体に関する「標識化」という用語は、例えば、前記プローブ又は抗体に検出可能な物質を物理的に連結する、カップリングによる前記プローブ又は抗体の直接−標識と、直接−標識される別の試薬との反応性による前記プローブ又は抗体の間接−標識とを含むことが意図される。間接標識化の例は、蛍光標識化第２抗体を用いる第１抗体の検出と、蛍光標識化ストレプトアビジンで検出されるビオチンでの末端標識化ＤＮＡプローブの検出とを含む。
本発明の別の実施態様では、マーカーに対応するポリペプチドが同定される。本発明のポリペプチドを検出するための好ましい薬剤は、本発明のマーカーに対応するポリペプチドに結合可能な抗体又はアプタマーであり、検出可能な標識を有する抗体が好ましい。抗体はポリクローナルか、より好ましくはモノクローナルかの場合がある。未消化の抗体又はこれらの断片、例えば、Ｆａｂ又はＦ（ａｂ’）２が用いられる場合がある。前記プローブ又は抗体に関する「標識化」という用語は、例えば、前記プローブ又は抗体に検出可能な物質を物理的に連結する、カップリングによる前記プローブ又は抗体の直接−標識と、直接−標識される別の試薬との反応性による前記プローブ又は抗体の間接−標識とを含むことが意図される。間接標識化の例は、蛍光標識化第２抗体を用いる第１抗体の検出と、蛍光標識化ストレプトアビジンで検出されるビオチンでの末端標識化ＤＮＡプローブの検出とを含む。
個人に由来するタンパク質は、当業者に周知の技術を用いて単離される場合がある。用いられるタンパク質単離の方法は、例えば、Ｈａｒｌｏｗ及びＬａｎｅ（１９８８）と、以上とで説明される方法となる場合がある。さまざまなフォーマットは、試料が特定の抗体に結合するタンパク質を含むかどうかを決定するために用いられる場合がある。試料でのさまざまなバイオマーカーの発現は多くの手法で解析される場合があり、多くの手法は当業者に知られ、かつ、理解され、免疫組織化学的及び／又はウェスタン解析と、（例えば、タンパク質の発現レベルを調査するための）（例えば、血清ＥＬＩＳＡのような）アッセイを利用する血液の定量と、生化学的酵素活性のアッセイと、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーションと、ｍＲＮＡのノーザン解析及び／又はＰＣＲ解析と、遺伝子及び／又は組織アレイ解析によって実施される場合がある広範なアッセイのうち、いずれか１種類とを含むが、これらに限られない。遺伝子及び遺伝子産物の状態を調べるための典型的なプロトコルは、Ａｕｓｕｂｅｌら、編集、１９９５、 Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ Ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、編成 ２（ノーザンブロッティング法）、４（サザンブロッティング法）、１５（イムノブロッティング法）及び１８（ＰＣＲ解析）の例として理解される。当業者は、細胞が本発明のマーカーを発現しているかどうかと、血液その他の身体組織での特異的ポチペプチド発現産物の相対的濃度とを決定することでの使用のために既知のタンパク質／抗体検出方法を容易に適用できる。
かかる代替的な方法では、試料は、抗体−バイオマーカー複合体を形成するのに十分な条件で、前記バイオマーカーに特異的な抗体と接触される場合があり、その後、前記複合体は検出される。前記バイオマーカーの存在は、広範な組織と、血漿及び血清を含む試料とをアッセイするためのウェスタンブロッティング及びＥＬＩＳＡの手順のような多くの方法で検出される場合がある。かかるアッセイのフォーマットを用いる広範なイムノアッセイ手法が利用でき、例えば、米国特許第４，０１６，０４３号明細書、米国特許第４，４２４，２７９号明細書及び米国特許第４，０１８，６５３号明細書を参照せよ。これらは、従来の競合結合アッセイとともに、非競合型として、単一部位アッセイ及び２部位アッセイの両方か、「サンドウィッチ」アッセイかを含む。これらのアッセイは、標的バイオマーカーに対する標識化抗体の直接結合を含む。
サンドウィッチアッセイは、最も有用で、一般的に用いられるアッセイである。サンドウィッチアッセイ法には多くの変更が存在し、全てが本発明によって含まれることが意図される。簡潔には、典型的なフォワードアッセイ（ｆｏｒｗａｒｄ ａｓｓａｙ）では、非標識化抗体が固体基質上に不動化され、テストするための試料は結合分子との接触がもたらされる。抗体−抗原複合体の形成を可能にするのに十分な期間の適切な期間のインキュベーション後、検出可能なシグナルを生成することができるリポーター分子で標識化される、前記抗原に特異的な第２抗体が添加され、抗体−抗原−標識化抗体の別の複合体の形成に十分な時間インキュベーションされる。いずれかの未反応物質は洗い流され、抗原の存在はリポーター分子によって生成されるシグナルの観察によって決定される。結果は、可視化シグナルの単純な観察によって定性的となるか、バイオマーカーの既知の量を含む対照試料との比較によって定性的となるかのいずれかの場合がある。
前記フォワードアッセイの変更は、試料及び標識化抗体の両方が結合抗体に同時に添加される同時アッセイを含む。これらの手法は、すぐに明らかないずれかの細部の変更を含めて、当業者に周知である。典型的なフォワードサンドウィッチアッセイでは、前記バイオマーカーに特異性を有する第１抗体は、固体表面に共有的又は受動的ないずれかで結合される。前記固体表面は、ガラス又はポリマーが典型的であり、最も一般的に用いられるポリマーは、セルロース、ポリアクリルアミド、ナイロン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル又はポリプロピレンである。固体支持体は、チューブ、ビーズ玉、マイクロプレートのディスクその他のイムノアッセイを実施するのに適切ないずれかの表面の形状となる場合がある。結合処理は当業者に周知であり、クロス−リンク共有結合又は物理的吸収からなることが一般的であり、ポリマー−抗体複合体はテスト試料の調製中に洗浄される。テストされる前記試料の分注物は固相複合体に添加され、前記抗体中に存在するいずれかのサブユニットが結合可能な十分な期間（例えば、２−４０分か、より都合のよい場合は終夜か）、適切な条件下（例えば、２５°Ｃから３２°Ｃまでを含む、室温から４０°Ｃまで）でインキュベーションされる。前記インキュベーション後、前記抗体サブユニットの固相は洗浄され、乾燥され、バイオマーカーの一部分に特異的な第２抗体とインキュベーションされる。前記第２抗体は、分子マーカーに該第２抗体の結合を示すために用いられる、リポーター分子に連結される。
代替的な方法は、試料中で標的バイオマーカーを不動化するステップと、その後、リポーター分子で標識されるか、あるいは標識されない場合がある、特異的抗体に不動化標的を曝露するステップとを含む。標的の量及び前記リポーター分子シグナルの強度に依存する場合に、結合された標的は、前記抗体で直接標識することによって検出可能となる場合がある。代替的に、第１抗体に特異的な第２標識化抗体は、標的−第１抗体−第２抗体の第３複合体を形成するための標的−第１抗体複合体に曝露される。前記複合体は、リポーター分子によって放出されるシグナルによって検出される。本明細書で用いられるところの「リポーター分子」は、その化学的な性質によって、抗原−結合抗体の検出を可能にする、解析的に同定可能なシグナルを提供する分子を意味する。このタイプのアッセイで最も一般的に用いられるリポーター分子は、酵素か、フルオロフォアか、分子（例えば、放射性同位体）及び化学発光分子を含む放射性核種かのいずれかである。
酵素イムノアッセイの場合において、酵素は、一般的にグルタルアルデヒド又は過ヨウ素酸塩を用いて第２抗体にコンジュゲート化される。しかし、容易に認識されるとおり、当業者が容易に入手可能な広範な異なるコンジュゲート化手法が存在する。一般的に用いられる酵素は、西洋ワサビペルオキシダーゼ、グルコースオキシダーゼ、ガラクトシダーゼ及びアルカリホスファターゼを含む。特異的な酵素とともに用いられる基質は、対応する酵素による加水分解で検出可能な色素変化を生じさせるために選択されることが一般的である。適切な酵素の例は、アルカリホスファターゼ及びペルオキシダーゼを含む。上記の発色性基質よりもむしろ蛍光生産物を生じる蛍光性基質を用いることが可能である。全ての場合において、酵素−標識化抗体は第１抗体−分子マーカー複合体に添加され、結合され、その後、過剰な試薬は洗い流される。その後、適切な基質を含む溶液は、抗体−抗原−抗体の複合体に添加される。前記基質は定性的な可視化シグナルを生じる前記第２抗体に連結される酵素と反応し、前記シグナルは、試料中に存在するバイオマーカーの量を示すために、通常、分光光度的にさらに定量される場合がある。代替的に、フルオレセイン及びローダミンのような蛍光化合物は、抗体の結合能が変化することなく抗体に化学的に結合される場合がある。特定の波長の光を有する照明によって活性化される際に、蛍光色素−標識化抗体は、分子の励起状態を誘導する光エネルギーを吸収し、その後、光学顕微鏡で視覚的に検出可能な特徴的な色彩の光を放出する。酵素免疫測定法（ＥＩＡ）において、フルオレセイン標識化抗体は第１抗体−分子マーカー複合体に結合できる。未結合試薬を洗浄した後、残る第３複合体は適切な波長の光に曝露され、観察される蛍光は興味ある分子マーカーの存在を示す。免疫蛍光法及び酵素免疫測定法の手法は従来技術である。しかし、放射性同位体、化学発光又は生物発光の分子のような他のリポーター分子が用いられる場合がある。
本発明の方法は、組織又は細胞の試料中でｍＲＮＡの存在及び又は発現を調べるプロトコルをさらに含む。細胞中でｍＲＮＡを評価する方法は周知であり、例えば、（標識化リボプローブを用いるｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、ノーザンブロット及び関連手法のような）相補ＤＮＡプローブを用いるハイブリダイゼーションアッセイと、（ＲＴ−ＰＣＲと、例えば、分岐ＤＮＡ法、ＳＩＳＢＡ、ＴＭＡ等の他の増幅型同定方法とのような）さまざまな核酸増幅アッセイとを含む。
ある実施態様では、マーカーに対応するｍＲＮＡのレベルは、当業者に知られる方法を用いて、生物学的試料でｉｎ ｓｉｔｕ及びｉｎ ｖｉｔｒｏのフォーマットの両方で決定される。多くの発現同定方法は、単離されるＲＮＡを用いる。ｉｎ ｖｉｔｒｏ法のために、ｍＲＮＡの単離に対して選択しないＲＮＡ単離技術いずれも細胞からのＲＮＡ精製に利用可能である。例えば、Ａｕｓｕｂｅｌら、編集、Ｃｕｒｒ． Ｐｒｏｔ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ及びＳｏｎｓ、ニューヨーク州（１９８７−１９９９）を参照せよ。さらに、多数の組織の試料は、例えば、米国特許第４，８４３，１５５号明細書の１回のＲＮＡ単離処理のような当業者に周知の手法を用いて、容易に処理される場合がある。単離されるｍＲＮＡは、サザン解析又はノーザン解析、ＰＣＲ解析及びプローブアッセイを含むが、これらに限られない、ハイブリダイゼーション及び増幅のアッセイで用いられる場合がある。ｍＲＮＡレベルの検出のためのある好ましい診断方法は、検出される遺伝子によってエンコードされるｍＲＮＡにハイブリダイズできる核酸分子（プローブ）に単離されるｍＲＮＡを接触させるステップを含む。核酸プローブは、例えば、完全長ｃＤＮＡか、少なくともヌクレオチド７個、１５個、３０個、５０個、１００個、２５０個又は５００個の長さのオリゴヌクレオチドのようなこれらの一部分かとなり、本発明のマーカーをエンコードしている、ｍＲＮＡ又はゲノムＤＮＡにストリンジェントな条件下で特異的にハイブリダイズするのに十分な場合がある。本発明の診断アッセイでの使用のための他の適切なプローブは、本明細書で説明される。前記プローブとのｍＲＮＡのハイブリダイゼーションは、問題となっているマーカーが発現されていることを示す。
あるフォーマットでは、前記ｍＲＮＡは、例えば、アガロースゲルに単離されるｍＲＮＡを流がし、ゲルからニトロセルロースのような膜に前記ｍＲＮＡを移すことによって、固体表面上に不動化され、プローブに接触される。代替的なフォーマットでは、例えば、アフィメトリクスジーンチップアレイ中で、プローブは固体表面に不動化され、前記ｍＲＮＡは前記プローブと接触される。当業者は、本発明のマーカーがエンコードされるｍＲＮＡのレベルの検出での使用に既知のｍＲＮＡ検出方法を容易に適応できる。
実施例の段落で議論するように、分子の増幅は本発明中で必要とされないが、当業者は増幅方法を使用できる。本発明のマーカーに対応するｍＲＮＡのレベルを試料中で決定するためのある代替的な方法は、例えば、ＲＴ−ＰＣＲ（実験的実施態様は、Ｍｕｌｌｉｓ、米国特許第４，６８３，２０２号明細書（１９８７）に列挙される）による核酸増幅か、リガーゼ連鎖反応及び自家持続配列増幅、Ｇｕａｔｅｌｌｉら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ、８７巻、１８７４頁−１８７８頁（１９９０）か、トランスクリプトームの増幅システム、Ｋｗｏｈら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ、８６巻、１１７３頁−１１７７頁（１９８９）か、Ｑ−ベータ複製酵素、Ｌｉｚａｒｄｉら、Ｂｉｏｌ． Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、６巻、１１９７頁（１９８８）か、ローリングサークル型複製、米国特許第５，８５４，０３３ （１９８８）か、あるいはその他の核酸増幅方法のいずれかによる核酸増幅の工程と、その後の当業者に周知の手法を用いる増幅された分子の検出とを含む。これらの検出機構は、核酸分子が非常に少数で存在する場合に、かかる分子の検出に特に有用である。本明細書で用いられるところの増幅プライマーは、（プラス鎖及びマイナス鎖それぞれか、あるいは逆も同様の）遺伝子の５’又は３’領域にアニールでき、中間の短い領域を含む、一対の核酸分子となるように定義される。一般的に、増幅プライマーは、ヌクレオチド約１０−３０個の長さであり、ヌクレオチド約５０−２００個の長さの領域に隣接する。適切な条件下で、かつ、適切な試薬を用いて、かかるプライマーは、プライマーによって隣接される核酸配列を含む核酸分子の増幅ができる。
ｉｎ ｓｉｔｕ法のために、ｍＲＮＡは検出前に細胞から単離される必要がない。かかる方法では、細胞又は組織の試料は既知の組織学的方法を用いて調製／処理される。その後、前記試料は支持体、典型的にはガラススライドに不動化され、その後、マーカーをエンコードするｍＲＮＡにハイブリダイズできるプローブに接触される。
前記マーカーの絶対的な発現レベルにもとづいて代替的に決定する場合には、決定は前記マーカーの標準化された発現レベルにもとづかれる場合がある。発現レベルは、マーカーの前記絶対的な発現レベルを補正するステップと、その発現と、恒常的に発現する、例えば、ハウスキーピング遺伝子のようなマーカーではない遺伝子の発現とを比較するステップとによって標準化される。標準化のための適切な遺伝子は、アクチン遺伝子又は上皮細胞−特異的遺伝子のようなハウスキーピング遺伝子を含む。この標準化は、ある試料、例えば、患者の試料と、別の試料との前記発現レベルか、異なる供給源からの試料間での前記発現レベルかを比較することができる。
代替的には、前記発現レベルは、相対的な発現レベルとして提供される場合がある。マーカーの相対的な発現レベルを決定するために、前記マーカーの発現レベルは、問題の試料についての発現レベルの決定の前に、正常な生物学的試料と、疾患の生物学的試料とを比較する、１０検体又は１１検体以上の試料について決定され、５０検体又は５１検体以上の試料が好ましい。多数の試料中でアッセイされる各遺伝子の平均発現レベルが決定され、その後、これは前記マーカーの基線発現レベルとして用いられる。その後、テスト試料（の発現の絶対的なレベル）について決定される前記マーカーの発現レベルは、そのマーカーについて得られた平均発現値によって割られる。これは相対的な発現レベルを提供する。
基線決定で用いられる前記試料は、多型を有さない患者由来であることが好ましい。細胞の供給源の選択は、使用する相対的な発現レベルに依存する。平均発現スコアとして正常な組織で見出される発現を使用することは、アッセイされる前記マーカーが（正常な細胞と比較して）特異的であるかの検証を助ける。さらに、より多くのデータが蓄積されるときに、前記平均発現値は修正され、蓄積データにもとづく改善された相対的な発現値を提供する。
抗体及びアプタマー
好ましい実施態様では、抗体及びアプタマーは本明細書で説明されるバイオマーカーの各成分に特異的に結合する。前記成分は、核酸配列と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物との各バイオマーカーの各成分を含む。
好ましい実施態様では、抗体及びアプタマーは本明細書で説明されるバイオマーカーの各成分に特異的に結合する。前記成分は、核酸配列と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物との各バイオマーカーの各成分を含む。
アプタマーのポリヌクレオチドは、１本鎖標準ホスホジエステルＤＮＡ（ｓｓＤＮＡ）が典型的である。クローンＤＮＡ類似体は、以下に説明されるようにアプタマーに取り込まれる場合がある。
典型的なアプタマーの発見手順が以下に説明される。一定の配列を有する「アーム」間のランダム化された配列を含むポリペプチドが合成される。前記アームはクローニングに都合がよい制限酵素部位を含む場合があり、ＰＣＲプライマーのプライマー結合部位として作用する場合がある。合成は市販の装置で容易に実施される。
標的タンパク質はランダム化されたポリヌクレオチドで処理される。前記標的タンパク質は溶液中に存在する場合があり、その後、複合体は抗体親和性カラムの使用によって、不動化され、抗体の非結合核酸から分離される。代替的には、前記標的タンパク質は、前記ランダム化されたポリヌクレオチドでの処理前に不動化される場合がある。
標的タンパク質−ポリヌクレオチド複合体は、複合体を形成していない物質から分離され、その後、結合したポリヌクレオチドは前記標的タンパク質から分離される。その後、前記結合した核酸は特徴付けされる場合があるが、例えば、ＰＣＲ法によって増幅されることがより一般的であり、前記結合、分離及び増幅のステップが繰り返される。多くの場合に、漸次的に促進する条件を利用すること、例えば、以下の手続におけるステップ２）に用いられる結合緩衝液の濃度を徐々に高くすることは、前記標的タンパク質への親和性が、漸次的に高いポリヌクレオチドを同定することにつながる。
前記標的タンパク質に高親和性を示す核酸は単離され、特徴付けられる。これは、前記アームに含まれる制限酵素部位を用いる前記核酸のクローニングと、その後のクローニングされた核酸のシークエンスとによって典型的に達成される。
これらの標的タンパク質のアプタマーの親和性は、典型的にナノモル濃度の範囲であるが、ピコモル濃度の範囲と同じくらい低くなる場合がある。つまり、ＫＤは１ｐＭないし５００ｎＭとなることが典型的であり、１ｐＭから１００ｎＭまでがより好ましい。１ｐＭないし１０ｎＭの範囲でＫＤの親和性を有するアプタマーは有用である。
アプタマーのポリヌクレオチドは、当業者に知られる方法によって商業的に入手可能な核酸合成装置で合成される場合がある。生産物は、サイズ選択法又はクロマトグラフィー法によって精製される場合がある。
アプタマーのポリヌクレオチドは、ヌクレオチド約１０個から２００個までの長さが典型的であり、ヌクレオチド約１０個から１００個までの長さがより典型的であり、ヌクレオチド約１０個から５０個までの長さがさらにより典型的であり、ヌクレオチド約１０個から２５個までの長さがさらにより典型的である。長さの好ましい範囲は、ヌクレオチド約１０個から５０個までである。
アプタマーの配列は所望の配列として選択されるか、あるいはランダム又は部分的にランダムの集団の配列が作製された後、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイによって所望の標的タンパク質に特異的に結合するように選択される。当業者に知られる典型的な核酸−タンパク質結合アッセイのいずれかは、例えば、プローブとして標識化オリゴヌクレオチド又は標識化タンパク質のいずれかを用いる「サウスウエスタン」ブロッティングが用いられる場合がある。タンパク質−核酸相互作用の蛍光偏光アッセイについての米国特許第５，４４５，９３５号明細書を参照せよ。
アプタマーの合成のための適切なヌクレオチド及びこれらの使用と、タンパク質と核酸との共有結合のための試薬及びこれらの使用とは、当業者に既知であると考えられる。
所望のアプタマー−タンパク質の複合体、例えば、本発明のアプタマー−トロンビンの複合体は、いずれかのタンパク質−結合試薬、例えば、モノクローナル抗体と同一の多くのやり方で、標識され、ｉｎ ｖｉｔｒｏの診断薬として用いられる。したがって、本発明のアプタマー−タンパク質の複合体は、試料中のタンパク質の量と相関する疾患状態の診断を提供するために、試料、例えば、血液試料中でその標的タンパク質を検出し、その量を定量するのに用いられる場合がある。
所望のアプタマー−標的／バイト分子複合体は、診断の画像化のために用いられる場合がある。画像化の使用では、前記複合体はそれらが体外で検出できるように標識される。典型的な標識は放射性同位体であり、通常、短い半減期を有するものである。１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、９９ｍＴＣ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、６７Ｇａ、９０Ｙ、１１１Ｉｎ、１８Ｆ、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ又は３２Ｐのような通常の画像化放射性同位体が用いられる場合がある。ガドリニウム−１５３のような核磁気共鳴（ＮＭＲ）画像エンハンサーは、ＮＭＲによる検出のための前記複合体を標識するために用いられる場合がある。ポリヌクレオチド又はタンパク質中の原子団のいずれかの標識を実施するための方法及び試薬は、当業者に既知であると考えられる。
好ましい実施態様では、抗体又はアプタマーは、２３２６６９＿ａｔ （低酸素誘導因子３、アルファサブユニット）、２１４９５１＿ａｔ （電解質運搬体（ｓｏｌｕｔｅ ｃａｒｒｉｅｒ）ファミリー２６、メンバー１０）、２４３４８２＿ａｔ （上皮増殖因子受容体経路基質１５−様１）、２２６２１０＿ｓ＿ａｔ （母性発現遺伝子（ｍａｔｅｒｎａｌｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ）３）、２３２１５９＿ａｔ （上皮増殖因子受容体経路基質１５−様１）、２３３０２６＿ｓ＿ａｔ （ＰＤＺドメイン含有（ＰＤＺ ｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ））、２１１９９６＿ｓ＿ａｔ （ＫＩＡＡ０２２０−様タンパク質の仮想遺伝子ＬＯＣ ２８３８４６）、２４３７７４＿ａｔ （ムチン２０、細胞表面関連）、２４２５５１＿ａｔ （染色体１８オープンリーディングフレーム）、２４４５４８＿ａｔ （Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質２６）、２４４２０８＿ａｔ （チェックポイント抑制因子１）、２３９９８４＿ａｔ （ナトリウムチャネル、電位開口型、７型、アルファ）、２３０６８３＿ａｔ （ＣＤＮＡ：ＦＬＪ２０８９２ ｆｉｓ、クローン ＡＤＫＡ０３４３０）、２１４８６９＿ａｔ （アポリポプロテインＬ、６）、２４１５９７＿ａｔ （アルギニン−グルタミン酸ジペプチド（ＲＥ）リピート）、２３５８８７＿ａｔ （Ｓｍｇ−６ ホモログ、ナンセンス変異介在型ｍＲＮＡ分解因子（ｎｏｎｓｅｎｓｅ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｍＲＮＡ ｄｅｃａｙ ｆａｃｔｏｒ）（Ｃ． ｅｌｅｇａｎｓ））、２２９９５７＿ａｔ （膜貫通タンパク質９１）、２２３５４６＿ｘ＿ａｔ （ＬＵＣ７Ｌ−様（Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））、２３９５６７＿ａｔ （Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質１０）、２４２１９４＿ａｔ （カリン（Ｃｕｌｌｉｎ）４Ａ）、１５５８５２５＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ２８３９０１）、２２７１７８＿ａｔ （ＣＵＧ トリプレットリピート、ＲＮＡ結合タンパク質２）、２２８１９８＿ｓ＿ａｔ （ミトコンドリアリボソームタンパク質Ｓ９）、２０２３７９＿ｓ＿ａｔ （ナチュラルキラー−腫瘍認識配列）、２２４２６０＿ａｔ （ＣＤＮＡ クローン）、２３８６４３＿ａｔ （神経芽細胞腫、腫瘍形成能抑制（ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃｉｔｙ）１）、２３２２５３＿ａｔ （ＲＡＤ５０ホモログ（Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））、２２７９６８＿ａｔ （パーキンソン病７ドメイン含有（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ ７ ｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）１）、２３３１９７＿ａｔ （ケルチ（ｋｅｌｃｈ）−様９（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ））、２４４５１２＿ａｔ （ＸＰ＿００１０８１３４２１に非常に類似した転写される遺伝子座）、２３３４４３＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ３８９３６２）、２３１２７５＿ａｔ （ＦＬＪ４２８７５タンパク質）、２２６４１９＿ｓ＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ６４５４６）、２０１２２１＿ｓ＿ａｔ （核内低分子リボヌクレオタンパク質７０ｋＤａポリペプチド）、２０９３５４＿ａｔ （腫瘍壊死因子受容体ファミリーメンバー１４）、２２６５７１＿ｓ＿ａｔ （タンパク質チロシンホスファターゼ受容体Ｓ型）、２２０７２８＿ａｔ （ＥＳＴ）、２０３０７１＿ａｔ （セマ（ｓｅｍａ）ドメイン、免疫グロブリンドメイン（Ｉｇ）、短い塩基性ドメイン）、２１３９４６＿ｓ＿ａｔ （オブスキュリン−様１、チチンアイソフォームＮ２−Ｂに類似）、２０１３９４＿ｓ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフタンパク質５）、２０３７４８＿ｘ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフ、１本鎖相互作用タンパク質１）、２２３１４７＿ｓ＿ａｔ （ＷＤリピートドメイン３３）、２１３７７３＿ｘ＿ａｔ （ＮＯＬ／ＮＯＰ２／Ｓｕｎドメインファミリー、メンバー５）、１５６００４９＿ａｔ （ＣＵＧ トリプレットリピート、ＲＮＡ結合タンパク質２）、２４３９７４＿ａｔ （ＣＤＮＡクローンＩＭＡＧＥ：４８２１８１５）、２０１５１０＿ａｔ Ｅ７４−様因子３ （ｅｔｓドメイン転写因子、上皮特異的）のバイオマーカーの各遺伝子配列と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とに特異的である。
好ましい実施態様では、抗体又はアプタマーは、１５５８４５８＿ａｔ （仮想 ＬＯＣ４０１３２０）、１５６００４９＿ａｔ （ＣＵＧトリプレットリピート、ＲＮＡ結合タンパク質２、ＣＵＧＢＰ２）、２０１３９４＿ｓ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフタンパク質５、ＲＢＭ５）、２０１６５５＿ｓ＿ａｔ （ヘパラン硫酸プロテオグリカン２ （パールカン（ｐｅｒｌｅｃａｎ））、ＨＳＰＧ２）、２０２３７９＿ｓ＿ａｔ （ナチュラルキラー−腫瘍認識配列、ＮＫＴＲ）、２０２８０８＿ａｔ、２０３０７１＿ａｔ （セマ（ｓｅｍａ）ドメイン、免疫グロブリンドメイン （Ｉｇ）、短い塩基性ドメイン、分泌型、（セマフォリン） ３Ｂ、ＳＥＭＡ３Ｂ）、２０３７４８＿ｘ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフ、１本鎖相互作用タンパク質１、ＲＢＭＳ１）、２０３９８１＿ｓ＿ａｔ （ＡＴＰ−結合カセット、サブ−ファミリーＤ （ＡＬＤ）、メンバー４、 ＡＢＣＤ４）、２０４７３７＿ｓ＿ａｔ （ミオシン、重鎖６、ミオシン、重鎖７、ＭＹＨ６ ／／／ ＭＹＨ７）、２０４９７８＿ａｔ （スプライシング因子、富アルギニン／セリン−１６、ＳＦＲＳ１６）、２０６２０９＿ｓ＿ａｔ （炭酸脱水酵素ＩＶ、ＣＡ４）、２０７５４１＿ｓ＿ａｔ （エキソソーム成分１０、ＥＸＯＳＣ１０）、２０７７９８＿ｓ＿ａｔ （アタキシン２―様、ＡＴＸＮ２Ｌ）、２０８９７８＿ａｔ （富システイン−タンパク質２、ＣＲＩＰ２）、２０９３５４＿ａｔ （腫瘍壊死因子受容体ファミリーメンバー１４ ＴＮＦＲＳＦ１４）、２１０６２８＿ｘ＿ａｔ （潜在型トランスフォーミング増殖因子ベータ結合タンパク質４、ＬＴＢＰ４）、２１１９０９＿ｘ＿ａｔ （プロスタグランジンＥ受容体３ （サブタイプＥＰ３）、ＰＴＧＥＲ３）、２１１９９６＿ａｔ （ＫＩＡＡ０２２０―様タンパク質、核膜孔複合体（ＬＯＣ２３１１７）、２１２４８７＿ａｔ （Ｇパッチドメイン含有８、ＧＰＡＴＣＨ８）、２１３９４６＿ｓ＿ａｔ （オブスキュリン−様１、ＯＢＳＬ１）、２１４９５１＿ａｔ （電解質運搬体ファミリー２６、メンバー１０、ＳＬＣ２６Ａ１０）、２２０２１９＿ｓ＿ａｔ （富ロイシンリピート含有３７Ａ、ＬＲＲＣ３７Ａ）、２２１０７１＿ａｔ、２２１７８０＿ｓ＿ａｔ （ＤＥＡＤ （Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ａｓｐ）ボックスポリペプチド２７ＤＤＸ２７）、２２１８０６＿ｓ＿ａｔ （ＳＥＴドメイン含有５、ＳＥＴＤ５）、２２１８３３＿ａｔ （Ｌｏｎペプチダーゼ２、ペルオキシソ−ム、ＬＯＮＰ２）、２２３５４６＿ｘ＿ａｔ （ＬＵＣ７−様 （Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、ＬＵＣ７Ｌ）、２２４２６０＿ａｔ （ＣＤＮＡ クローン ＩＭＡＧＥ：４４７８７３３）、２２５５６２＿ａｔ （ＡＳ ｐ２１タンパク質アクチベーター３、ＲＡＳＡ３）、２２６０４０＿ａｔ （ＭＲＮＡ； ｃＤＮＡ ＤＫＦＺｐ７６２Ｎ１５６ （クローンＤＫＦＺｐ７６２Ｎ１５６由来）、２２７９６８＿ａｔ （パーキンソン病７ドメイン含有１、ＰＤＤＣ１）、２２８１９８＿ｓ＿ａｔ （ミトコンドリアリボソームタンパク質Ｓ９、ＭＲＰＳ９）、２２９８３０＿ａｔ （転写される遺伝子座）、２３０６８３＿ａｔ （ＣＤＮＡ： ＦＬＪ２０８９２ ｆｉｓ、クローン ＡＤＫＡ０３４３０）、２３８１８５＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフ、１本鎖相互作用タンパク質１、ＲＢＭＳ１）、２４１５９７＿ａｔ （アルギニン−グルタミン酸ジペプチド（ＲＥ）リピート、ＲＥＲＥ）、２４２５５１＿ａｔ （染色体１８オープンリーディングフレーム１、Ｃ１８ｏｒｆ１）、２４４２０８＿ａｔ （チェックポイント抑制因子１、ＣＨＥＳ１）、２４４４９４＿ａｔ （ジンクフィンガー、ＤＨＨＣ−型含有１、ＺＤＨＨＣ１）及び２４４５４８＿ａｔ （Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質２６、ＡＲＨＧＡＰ２６）のバイオマーカーの各遺伝子配列と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とに特異的である。
創薬
別の好ましい実施態様では、分子的特徴は、心臓循環器疾患の治療の新規薬剤の同定に役立つ。
別の好ましい実施態様では、分子的特徴は、心臓循環器疾患の治療の新規薬剤の同定に役立つ。
低分子
低分子テスト化合物又は候補治療化合物は、最初は有機又は無機の化学ライブラリーのメンバーの場合がある。本明細書で用いられるところの「低分子」は、約３，０００ダルトン未満の分子量の有機又は無機の低分子を指す。前記低分子は、天然物又はコンビナントリアル化学ライブラリーのメンバーとなる。多様な分子のセットは、電荷、芳香族性、水素結合、可動性、サイズ、側鎖の長さ、疎水性及び剛性のようなさまざまな作用を網羅するために用いられるべきである。低分子を合成するのに適切なコンビナントリアル法は、Ｏｂｒｅｃｈｔ及びＶｉｌｌａｌｇｏｒｄｏ、Ｓｏｌｉｄ−Ｓｕｐｐｏｒｔｅｄ Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ ａｎｄ Ｐａｒａｌｌｅｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｓｍａｌｌ−Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ−Ｗｅｉｇｈｔ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｌｉｂｒａｒｉｅｓ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ−Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ 有限会社（１９９８）に示されるように当業者に知られ、「スプリット・アンド・プール（ｓｐｌｉｔ ａｎｄ ｐｏｏｌ）」合成法又は「パラレル（ｐａｒａｌｌｅｌ）」合成法と、固相及び液相法と、エンコード法（例えば、Ｃｚａｒｎｉｋ、Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｃｈｅｍ． Ｂｉｏ．， １：６０ （１９９７）を参照せよ。）とのようなものを含む。さらに、低分子ライブラリーの多くは商業的に入手可能である。
低分子テスト化合物又は候補治療化合物は、最初は有機又は無機の化学ライブラリーのメンバーの場合がある。本明細書で用いられるところの「低分子」は、約３，０００ダルトン未満の分子量の有機又は無機の低分子を指す。前記低分子は、天然物又はコンビナントリアル化学ライブラリーのメンバーとなる。多様な分子のセットは、電荷、芳香族性、水素結合、可動性、サイズ、側鎖の長さ、疎水性及び剛性のようなさまざまな作用を網羅するために用いられるべきである。低分子を合成するのに適切なコンビナントリアル法は、Ｏｂｒｅｃｈｔ及びＶｉｌｌａｌｇｏｒｄｏ、Ｓｏｌｉｄ−Ｓｕｐｐｏｒｔｅｄ Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ ａｎｄ Ｐａｒａｌｌｅｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｓｍａｌｌ−Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ−Ｗｅｉｇｈｔ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｌｉｂｒａｒｉｅｓ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ−Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ 有限会社（１９９８）に示されるように当業者に知られ、「スプリット・アンド・プール（ｓｐｌｉｔ ａｎｄ ｐｏｏｌ）」合成法又は「パラレル（ｐａｒａｌｌｅｌ）」合成法と、固相及び液相法と、エンコード法（例えば、Ｃｚａｒｎｉｋ、Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｃｈｅｍ． Ｂｉｏ．， １：６０ （１９９７）を参照せよ。）とのようなものを含む。さらに、低分子ライブラリーの多くは商業的に入手可能である。
本発明の特定のスクリーニングの用途は、薬剤研究での医薬品化合物の試験に関する。一般的に、標準的な教科書「Ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ」、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、１９９７と、米国特許第５，０３０，０１５号明細書とを参照せよ。候補の医薬品化合物の活性の評価は、候補化合物を投与するステップと、（未処理の細胞又は不活性化合物で処理された細胞と比較して）前記化合物に起因する、形態か、マーカーの表現型及び発現か、細胞の代謝活性及び細胞の作用かのいずれかの変化を決定するステップと、その後、化合物の効果を観察された変化とを相関させるステップとを一般的に含む。
前記スクリーニングは、例えば、前記化合物は特定の細胞タイプで薬効を有するように設計されるためか、その他の効果を有するように設計された化合物が意図されない副作用を有するためかのいずれかのために行なわれる場合がある。２種類又は３種類以上の薬剤は、想定される薬剤−薬剤の相互作用効果を検出するために、（同時か、あるいは連続のいずれかで細胞と組み合わせることによる）組み合わせでテストされる場合がある。ある用途では、化合物は、潜在的な毒性について初めにスクリーニングされる（Ｃａｓｔｅｌｌら、「Ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ」の３７５頁−４１０頁、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、１９９７）。細胞毒性は、細胞の生存率と、生存と、形態と、特定のマーカー、受容体又は酵素の発現又は放出との影響によって、最初に決定される場合がある。染色体ＤＮＡへの薬剤の影響は、ＤＮＡ合成又は修復を測定することによって決定される場合がある。特に細胞周期の予定外の時間でか、あるいは細胞複製で必要とされるレベル以上の［３Ｈ］チミジン又はＢｒｄＵの取込は薬効と一致する。期待しない効果は、分裂中期展開法によって決定される姉妹染色分体交換の異常な割合を含む場合がある。さらに詳細な説明は、Ａ． Ｖｉｃｋｅｒｓ （「Ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ」の３７５頁−４１０頁、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、１９９７）を参照せよ。
本発明のある実施態様では、候補薬剤の同定方法は、（ａ）患者の生物学的試料を候補薬剤に接触させるステップ、かつ、本明細書で説明される１種類又は２種類以上のバイオマーカーの発現のレベルを決定するステップと、（ｂ）候補薬剤と接触されない生物学試料の分注物中で対応する１種類又は２種類以上のバイオマーカーの発現のレベルを決定するステップと、（ｃ）候補薬剤と接触された生物学的試料の分注物でのバイオマーカーの発現のレベルと、候補薬剤と接触されない生物学試料の分注物中での対応するバイオマーカーの発現のレベルとを比較することによって前記候補薬剤の影響を観察するステップと、（ｄ）前記観察された効果から前記薬剤を同定するステップとを含む前記方法を提供し、該方法において、候補薬剤と接触された生物学的試料の分注物でのバイオマーカー遺伝子又はバイオマーカー遺伝子の組み合わせの発現のレベルと、前記候補薬剤と接触されない生物学試料の分注物中での対応するバイオマーカー遺伝子又はバイオマーカー遺伝子の組み合わせの発現のレベルとの間での少なくとも１０％の相違は、候補薬剤の効果を示すものである。
好ましい実施態様では、前記薬剤の効果は、以下の実施例で詳細に説明される良好な予後に関連する分子的特徴の発現と相関する。
本発明の別の実施態様では、本発明による方法によって得られる候補薬剤が提供される。
本発明の別の実施態様では、本発明による薬剤を含む医薬品調製物が提供される。
本発明の別の好ましい実施態様では、被験者に対して治療学的な有効量で前記薬剤を提供するための十分な量で、上記のステップ（ｃ）で同定された候補薬剤か、こららの類似体又は誘導体かを合成するステップ（ｉ）、及び／又は、上記のステップ（ｃ）で同定された薬剤候補、候補薬剤か、これらの類似体又は誘導体かと、薬学的に許容可能な担体とを組み合わせるステップ（ｉｉ）の本発明による方法のステップを含む薬剤を生産する方法が提供される。
ベクター及び細胞
ある実施態様では、ベクター及び細胞中のバイオマーカーを含む生体分子が発現することが望ましい。かかる組み合わせの用途は限定されない。１種類又は２種類以上の生体分子を発現する前記ベクター及び細胞は、アッセイ、キット、創薬、診断、予後判断等で用いられる場合がある。前記細胞は、前駆細胞のような骨髄から単離される幹細胞か、例えば、ＡＴＣＣのような別の供給源のいずれかから得られる細胞かの場合がある。
ある実施態様では、ベクター及び細胞中のバイオマーカーを含む生体分子が発現することが望ましい。かかる組み合わせの用途は限定されない。１種類又は２種類以上の生体分子を発現する前記ベクター及び細胞は、アッセイ、キット、創薬、診断、予後判断等で用いられる場合がある。前記細胞は、前駆細胞のような骨髄から単離される幹細胞か、例えば、ＡＴＣＣのような別の供給源のいずれかから得られる細胞かの場合がある。
「骨髄由来前駆細胞」（ＢＭＤＣ）又は「骨髄由来幹細胞」は、恒常的に活性な自己複製機構を有する原始幹細胞を指す。この定義に含まれるものは、全能性、多能性である幹細胞と、前駆細胞とである。「前駆細胞」は、より成熟な細胞へ分化できる細胞分化経路の細胞のいずれかの場合がある。そういうものとして、「前駆細胞集団」という用語は、より成熟な細胞になることが可能な細胞グループを指す。前駆細胞集団は、全能性である細胞と、多能性である細胞と、（例えば、全ての造血系列より少ない系列か、例えば、赤血球系列の細胞のみかになることが可能な細胞に）制限された幹細胞系列である細胞とを含む場合がある。本明細書で用いられるところの「全能性細胞」という用語は、全ての系列の細胞になることが可能な細胞を指す。同様に、「細胞の全能性集団」という用語は、全ての系列の細胞になることが可能な細胞の組成物を指す。本明細書で用いられるところの「多能性細胞」は、さまざまな（全てではない）系列になることが可能な細胞を指し、少なくとも全ての造血系列（例えば、リンパ球、赤血球及び血小板の系列）になることができる。骨髄由来幹細胞は、２種類の良く特徴付けられるタイプの幹細胞を含む。間葉幹細胞（ＭＳＣ）は、軟骨細胞及び骨芽細胞を正常に形成する。造血幹細胞（ＨＳＣ）は、正常に血液及び免疫系の細胞（例えば、赤血球、顆粒球／マクロファージ、巨核球及びリンパ系系列）を生じる中胚葉起源の細胞である。さらに、造血幹細胞は、（肝細胞、胆管細胞を含む）肝臓、肺、腎臓（例えば、尿細管上皮細胞及び腎実質）、消化管、骨格筋線維、ＣＮＳの星状細胞、プルキニエ神経細胞、心筋（例えば、心筋細胞）、内皮及び皮膚の細胞に分化するための潜在能力を有することが示された。
好ましい実施態様では、候補治療化合物の同定方法は、２３２６６９＿ａｔ （低酸素誘導因子３、アルファサブユニット）、２１４９５１＿ａｔ （電解質運搬体（ｓｏｌｕｔｅ ｃａｒｒｉｅｒ）ファミリー２６、メンバー１０）、２４３４８２＿ａｔ （上皮増殖因子受容体経路基質１５−様１）、２２６２１０＿ｓ＿ａｔ （母性発現遺伝子（ｍａｔｅｒｎａｌｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ）３）、２３２１５９＿ａｔ （上皮増殖因子受容体経路基質１５−様１）、２３３０２６＿ｓ＿ａｔ （ＰＤＺドメイン含有（ＰＤＺ ｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ））、２１１９９６＿ｓ＿ａｔ （ＫＩＡＡ０２２０−様タンパク質の仮想遺伝子ＬＯＣ ２８３８４６）、２４３７７４＿ａｔ （ムチン２０、細胞表面関連）、２４２５５１＿ａｔ （染色体１８オープンリーディングフレーム）、２４４５４８＿ａｔ （Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質２６）、２４４２０８＿ａｔ （チェックポイント抑制因子１）、２３９９８４＿ａｔ （ナトリウムチャネル、電位開口型、７型、アルファ）、２３０６８３＿ａｔ （ＣＤＮＡ：ＦＬＪ２０８９２ ｆｉｓ、クローン ＡＤＫＡ０３４３０）、２１４８６９＿ａｔ （アポリポプロテインＬ、６）、２４１５９７＿ａｔ （アルギニン−グルタミン酸ジペプチド（ＲＥ）リピート）、２３５８８７＿ａｔ （Ｓｍｇ−６ ホモログ、ナンセンス変異介在型ｍＲＮＡ分解因子（ｎｏｎｓｅｎｓｅ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｍＲＮＡ ｄｅｃａｙ ｆａｃｔｏｒ）（Ｃ． ｅｌｅｇａｎｓ））、２２９９５７＿ａｔ （膜貫通タンパク質９１）、２２３５４６＿ｘ＿ａｔ （ＬＵＣ７Ｌ−様（Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））、２３９５６７＿ａｔ （Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質１０）、２４２１９４＿ａｔ （カリン（Ｃｕｌｌｉｎ）４Ａ）、１５５８５２５＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ２８３９０１）、２２７１７８＿ａｔ （ＣＵＧ トリプレットリピート、ＲＮＡ結合タンパク質２）、２２８１９８＿ｓ＿ａｔ （ミトコンドリアリボソームタンパク質Ｓ９）、２０２３７９＿ｓ＿ａｔ （ナチュラルキラー−腫瘍認識配列）、２２４２６０＿ａｔ （ＣＤＮＡ クローン）、２３８６４３＿ａｔ （神経芽細胞腫、腫瘍形成能抑制（ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃｉｔｙ）１）、２３２２５３＿ａｔ （ＲＡＤ５０ホモログ（Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））、２２７９６８＿ａｔ （パーキンソン病７ドメイン含有（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ ７ ｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）１）、２３３１９７＿ａｔ （ケルチ（ｋｅｌｃｈ）−様９（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ））、２４４５１２＿ａｔ （ＸＰ＿００１０８１３４２１に非常に類似した転写される遺伝子座）、２３３４４３＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ３８９３６２）、２３１２７５＿ａｔ （ＦＬＪ４２８７５タンパク質）、２２６４１９＿ｓ＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ６４５４６）、２０１２２１＿ｓ＿ａｔ （核内低分子リボヌクレオタンパク質７０ｋＤａポリペプチド）、２０９３５４＿ａｔ （腫瘍壊死因子受容体ファミリーメンバー１４）、２２６５７１＿ｓ＿ａｔ （タンパク質チロシンホスファターゼ受容体Ｓ型）、２２０７２８＿ａｔ （ＥＳＴ）、２０３０７１＿ａｔ （セマ（ｓｅｍａ）ドメイン、免疫グロブリンドメイン（Ｉｇ）、短い塩基性ドメイン）、２１３９４６＿ｓ＿ａｔ （オブスキュリン−様１、チチンアイソフォームＮ２−Ｂに類似）、２０１３９４＿ｓ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフタンパク質５）、２０３７４８＿ｘ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフ、１本鎖相互作用タンパク質１）、２２３１４７＿ｓ＿ａｔ （ＷＤリピートドメイン３３）、２１３７７３＿ｘ＿ａｔ （ＮＯＬ／ＮＯＰ２／Ｓｕｎドメインファミリー、メンバー５）、１５６００４９＿ａｔ （ＣＵＧ トリプレットリピート、ＲＮＡ結合タンパク質２）、２４３９７４＿ａｔ （ＣＤＮＡクローンＩＭＡＧＥ：４８２１８１５）、２０１５１０＿ａｔ Ｅ７４−様因子３ （ｅｔｓドメイン転写因子、上皮特異的）から選択される生体分子のうち少なくとも１つと、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とを発現している細胞を候補治療薬剤とともに培養するステップと、前記生体分子の発現を変調する候補治療薬剤を同定するステップと、候補治療薬剤を同定するステップとを含む。候補治療薬剤は、有機分子、無機分子、ワクチン、抗体、核酸分子、タンパク質、ペプチド及び核酸分子を発現するベクターを含むことが、好ましい。
好ましい実施態様では、候補治療化合物を同定する方法は、１５５８４５８＿ａｔ （仮想 ＬＯＣ４０１３２０）、１５６００４９＿ａｔ （ＣＵＧトリプレットリピート、ＲＮＡ結合タンパク質２、ＣＵＧＢＰ２）、２０１３９４＿ｓ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフタンパク質５、ＲＢＭ５）、２０１６５５＿ｓ＿ａｔ （ヘパラン硫酸プロテオグリカン２ （パールカン（ｐｅｒｌｅｃａｎ））、ＨＳＰＧ２）、２０２３７９＿ｓ＿ａｔ （ナチュラルキラー−腫瘍認識配列、ＮＫＴＲ）、２０２８０８＿ａｔ、２０３０７１＿ａｔ （セマ（ｓｅｍａ）ドメイン、免疫グロブリンドメイン （Ｉｇ）、短い塩基性ドメイン、分泌型、（セマフォリン） ３Ｂ、ＳＥＭＡ３Ｂ）、２０３７４８＿ｘ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフ、１本鎖相互作用タンパク質１、ＲＢＭＳ１）、２０３９８１＿ｓ＿ａｔ （ＡＴＰ−結合カセット、サブ−ファミリーＤ （ＡＬＤ）、メンバー４、 ＡＢＣＤ４）、２０４７３７＿ｓ＿ａｔ （ミオシン、重鎖６、ミオシン、重鎖７、ＭＹＨ６ ／／／ ＭＹＨ７）、２０４９７８＿ａｔ （スプライシング因子、富アルギニン／セリン−１６、ＳＦＲＳ１６）、２０６２０９＿ｓ＿ａｔ （炭酸脱水酵素ＩＶ、ＣＡ４）、２０７５４１＿ｓ＿ａｔ （エキソソーム成分１０、ＥＸＯＳＣ１０）、２０７７９８＿ｓ＿ａｔ （アタキシン２―様、ＡＴＸＮ２Ｌ）、２０８９７８＿ａｔ （富システイン−タンパク質２、ＣＲＩＰ２）、２０９３５４＿ａｔ （腫瘍壊死因子受容体ファミリーメンバー１４ ＴＮＦＲＳＦ１４）、２１０６２８＿ｘ＿ａｔ （潜在型トランスフォーミング増殖因子ベータ結合タンパク質４、ＬＴＢＰ４）、２１１９０９＿ｘ＿ａｔ （プロスタグランジンＥ受容体３ （サブタイプＥＰ３）、ＰＴＧＥＲ３）、２１１９９６＿ａｔ （ＫＩＡＡ０２２０―様タンパク質、核膜孔複合体（ＬＯＣ２３１１７）、２１２４８７＿ａｔ （Ｇパッチドメイン含有８、ＧＰＡＴＣＨ８）、２１３９４６＿ｓ＿ａｔ （オブスキュリン−様１、ＯＢＳＬ１）、２１４９５１＿ａｔ （電解質運搬体ファミリー２６、メンバー１０、ＳＬＣ２６Ａ１０）、２２０２１９＿ｓ＿ａｔ （富ロイシンリピート含有３７Ａ、ＬＲＲＣ３７Ａ）、２２１０７１＿ａｔ、２２１７８０＿ｓ＿ａｔ （ＤＥＡＤ （Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ａｓｐ）ボックスポリペプチド２７ＤＤＸ２７）、２２１８０６＿ｓ＿ａｔ （ＳＥＴドメイン含有５、ＳＥＴＤ５）、２２１８３３＿ａｔ （Ｌｏｎペプチダーゼ２、ペルオキシソ−ム、ＬＯＮＰ２）、２２３５４６＿ｘ＿ａｔ （ＬＵＣ７−様 （Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、ＬＵＣ７Ｌ）、２２４２６０＿ａｔ （ＣＤＮＡ クローン ＩＭＡＧＥ：４４７８７３３）、２２５５６２＿ａｔ （ＡＳ ｐ２１タンパク質アクチベーター３、ＲＡＳＡ３）、２２６０４０＿ａｔ （ＭＲＮＡ； ｃＤＮＡ ＤＫＦＺｐ７６２Ｎ１５６ （クローンＤＫＦＺｐ７６２Ｎ１５６由来）、２２７９６８＿ａｔ （パーキンソン病７ドメイン含有１、ＰＤＤＣ１）、２２８１９８＿ｓ＿ａｔ （ミトコンドリアリボソームタンパク質Ｓ９、ＭＲＰＳ９）、２２９８３０＿ａｔ （転写される遺伝子座）、２３０６８３＿ａｔ （ＣＤＮＡ： ＦＬＪ２０８９２ ｆｉｓ、クローン ＡＤＫＡ０３４３０）、２３８１８５＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフ、１本鎖相互作用タンパク質１、ＲＢＭＳ１）、２４１５９７＿ａｔ （アルギニン−グルタミン酸ジペプチド（ＲＥ）リピート、ＲＥＲＥ）、２４２５５１＿ａｔ （染色体１８オープンリーディングフレーム１、Ｃ１８ｏｒｆ１）、２４４２０８＿ａｔ （チェックポイント抑制因子１、ＣＨＥＳ１）、２４４４９４＿ａｔ （ジンクフィンガー、ＤＨＨＣ−型含有１、ＺＤＨＨＣ１）及び２４４５４８＿ａｔ （Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質２６、ＡＲＨＧＡＰ２６）から選択される生体分子のうち少なくとも１つと、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とを発現している細胞を候補治療薬剤とともに培養するステップと、前記生体分子の発現を変調する候補治療薬剤を同定するステップと、候補治療薬剤を同定するステップとを含む。候補治療薬剤は、有機分子、無機分子、ワクチン、抗体、核酸分子、タンパク質、ペプチド及び核酸分子を発現するベクターを含むことが好ましい。
かかる化合物は、例えば、心臓病及びこれらの症状の治療のための候補治療化合物として有用である。したがって、本明細書に含まれるものは、例えば、心筋炎、冠動脈心疾患、狭心症、急性冠症候群、大動脈瘤及び大動脈解離、不整脈、心筋症、先天性心疾患、うっ血性心不全又は慢性心不全、心膜炎等の治療のための候補治療化合物のスクリーニング方法である。前記方法は、前記症状のモデルに前記化合物を投与するステップ、例えば、細胞（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）モデルに前記化合物を接触するステップか、前記症状の動物モデル、例えば、心疾患に関連する症状の動物モデルに前記化合物を投与するステップかを含む。その後、前記モデルは、該モデルの臨床結果での候補化合物の効果が評価され、前記症状の治療のための候補治療化合物とみなされる場合がある。かかる効果は、苦痛の低下、寿命の増大など臨床的に関連のある効果を含む場合がある。かかる効果は、巨視的又は微視的なスケールで決定される場合がある。これらの方法によって同定される候補治療化合物は、例えば、臨床試験での被験者への投与によって、さらに検証される場合がある。
生体分子は、１種類又は２種類以上のベクターから発現される場合がある。（遺伝子送達又は遺伝子伝達の「運搬体」として時折言及される）「ベクター」は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏのいずれかの宿主細胞に送達されるポリヌクレオチドを含む、高分子又は分子複合体を指す。送達される前記ポリヌクレオチドは、遺伝子治療で興味のあるコード配列を含む場合がある。ベクターは、例えば、（アデノウイルス（「Ａｄ」）、アデノ−随伴ウイルス（ＡＡＶ）及びレトロウイルスのような）ウイルスベクター、リポソームその他の脂質−含有複合体と、宿主細胞へのポリヌクレオチドの送達を仲介することが可能な他の高分子複合体とを含む。ベクターは、遺伝子送達及び／又は遺伝子発現をさらに変調するか、あるいは標的とされた細胞に有用な性質を提供する、他の成分又は機能を含む。以下により詳細に説明され、例示されるように、かかる他の成分は、例えば、（細胞−タイプ又は組織−特異的な結合を仲介する成分を含む）細胞への結合か、あるいは標的化に影響を及ぼす成分と、前記細胞によるベクターの核酸の取込に影響を及ぼす成分と、取込後の前記細胞内でのポリヌクレオチドの局在に影響を及ぼす（核移行を仲介する薬剤のような）成分と、ポリヌクレオチドの発現に影響を及ぼす成分とを含む。かかる成分は、検出可能及び／又は選択可能なマーカーのようなマーカーを含む場合があり、該マーカーは、前記ベクターによって送達される核酸を、取り込み、かつ、発現している細胞を検出又は選択するのに用いられる。かかる成分が、（結合及び取込を仲介する、成分又は機能を有する一定のウイルスベクターの使用のような）ベクターの天然の特徴として提供される場合があり、ベクターはかかる機能を提供するために改変される場合がある。別のベクターは、Ｃｈｅｎら、ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ， ３４： １６７−１７１ （２００３）によって説明されるベクターを含む。広範なかかるベクターは、当業者に知られ、一般的に利用可能である。
キット
別の好ましい実施態様では、２３２６６９＿ａｔ （低酸素誘導因子３、アルファサブユニット）、２１４９５１＿ａｔ （電解質運搬体（ｓｏｌｕｔｅ ｃａｒｒｉｅｒ）ファミリー２６、メンバー１０）、２４３４８２＿ａｔ （上皮増殖因子受容体経路基質１５−様１）、２２６２１０＿ｓ＿ａｔ （母性発現遺伝子（ｍａｔｅｒｎａｌｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ）３）、２３２１５９＿ａｔ （上皮増殖因子受容体経路基質１５−様１）、２３３０２６＿ｓ＿ａｔ （ＰＤＺドメイン含有（ＰＤＺ ｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ））、２１１９９６＿ｓ＿ａｔ （ＫＩＡＡ０２２０−様タンパク質の仮想遺伝子ＬＯＣ ２８３８４６）、２４３７７４＿ａｔ （ムチン２０、細胞表面関連）、２４２５５１＿ａｔ （染色体１８オープンリーディングフレーム）、２４４５４８＿ａｔ （Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質２６）、２４４２０８＿ａｔ （チェックポイント抑制因子１）、２３９９８４＿ａｔ （ナトリウムチャネル、電位開口型、７型、アルファ）、２３０６８３＿ａｔ （ＣＤＮＡ：ＦＬＪ２０８９２ ｆｉｓ、クローン ＡＤＫＡ０３４３０）、２１４８６９＿ａｔ （アポリポプロテインＬ、６）、２４１５９７＿ａｔ （アルギニン−グルタミン酸ジペプチド（ＲＥ）リピート）、２３５８８７＿ａｔ （Ｓｍｇ−６ ホモログ、ナンセンス変異介在型ｍＲＮＡ分解因子（ｎｏｎｓｅｎｓｅ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｍＲＮＡ ｄｅｃａｙ ｆａｃｔｏｒ）（Ｃ． ｅｌｅｇａｎｓ））、２２９９５７＿ａｔ （膜貫通タンパク質９１）、２２３５４６＿ｘ＿ａｔ （ＬＵＣ７Ｌ−様（Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））、２３９５６７＿ａｔ （Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質１０）、２４２１９４＿ａｔ （カリン（Ｃｕｌｌｉｎ）４Ａ）、１５５８５２５＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ２８３９０１）、２２７１７８＿ａｔ （ＣＵＧ トリプレットリピート、ＲＮＡ結合タンパク質２）、２２８１９８＿ｓ＿ａｔ （ミトコンドリアリボソームタンパク質Ｓ９）、２０２３７９＿ｓ＿ａｔ （ナチュラルキラー−腫瘍認識配列）、２２４２６０＿ａｔ （ＣＤＮＡ クローン）、２３８６４３＿ａｔ （神経芽細胞腫、腫瘍形成能抑制（ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃｉｔｙ）１）、２３２２５３＿ａｔ （ＲＡＤ５０ホモログ（Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））、２２７９６８＿ａｔ （パーキンソン病７ドメイン含有（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ ７ ｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）１）、２３３１９７＿ａｔ （ケルチ（ｋｅｌｃｈ）−様９（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ））、２４４５１２＿ａｔ （ＸＰ＿００１０８１３４２１に非常に類似した転写される遺伝子座）、２３３４４３＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ３８９３６２）、２３１２７５＿ａｔ （ＦＬＪ４２８７５タンパク質）、２２６４１９＿ｓ＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ６４５４６）、２０１２２１＿ｓ＿ａｔ （核内低分子リボヌクレオタンパク質７０ｋＤａポリペプチド）、２０９３５４＿ａｔ （腫瘍壊死因子受容体ファミリーメンバー１４）、２２６５７１＿ｓ＿ａｔ （タンパク質チロシンホスファターゼ受容体Ｓ型）、２２０７２８＿ａｔ （ＥＳＴ）、２０３０７１＿ａｔ （セマ（ｓｅｍａ）ドメイン、免疫グロブリンドメイン（Ｉｇ）、短い塩基性ドメイン）、２１３９４６＿ｓ＿ａｔ （オブスキュリン−様１、チチンアイソフォームＮ２−Ｂに類似）、２０１３９４＿ｓ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフタンパク質５）、２０３７４８＿ｘ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフ、１本鎖相互作用タンパク質１）、２２３１４７＿ｓ＿ａｔ （ＷＤリピートドメイン３３）、２１３７７３＿ｘ＿ａｔ （ＮＯＬ／ＮＯＰ２／Ｓｕｎドメインファミリー、メンバー５）、１５６００４９＿ａｔ （ＣＵＧ トリプレットリピート、ＲＮＡ結合タンパク質２）、２４３９７４＿ａｔ （ＣＤＮＡクローンＩＭＡＧＥ：４８２１８１５）、２０１５１０＿ａｔ Ｅ７４−様因子３ （ｅｔｓドメイン転写因子、上皮特異的）の生体分子と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とのうち、いずれか１種類又は２種類以上を含むキットが提供される。
別の好ましい実施態様では、２３２６６９＿ａｔ （低酸素誘導因子３、アルファサブユニット）、２１４９５１＿ａｔ （電解質運搬体（ｓｏｌｕｔｅ ｃａｒｒｉｅｒ）ファミリー２６、メンバー１０）、２４３４８２＿ａｔ （上皮増殖因子受容体経路基質１５−様１）、２２６２１０＿ｓ＿ａｔ （母性発現遺伝子（ｍａｔｅｒｎａｌｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ）３）、２３２１５９＿ａｔ （上皮増殖因子受容体経路基質１５−様１）、２３３０２６＿ｓ＿ａｔ （ＰＤＺドメイン含有（ＰＤＺ ｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ））、２１１９９６＿ｓ＿ａｔ （ＫＩＡＡ０２２０−様タンパク質の仮想遺伝子ＬＯＣ ２８３８４６）、２４３７７４＿ａｔ （ムチン２０、細胞表面関連）、２４２５５１＿ａｔ （染色体１８オープンリーディングフレーム）、２４４５４８＿ａｔ （Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質２６）、２４４２０８＿ａｔ （チェックポイント抑制因子１）、２３９９８４＿ａｔ （ナトリウムチャネル、電位開口型、７型、アルファ）、２３０６８３＿ａｔ （ＣＤＮＡ：ＦＬＪ２０８９２ ｆｉｓ、クローン ＡＤＫＡ０３４３０）、２１４８６９＿ａｔ （アポリポプロテインＬ、６）、２４１５９７＿ａｔ （アルギニン−グルタミン酸ジペプチド（ＲＥ）リピート）、２３５８８７＿ａｔ （Ｓｍｇ−６ ホモログ、ナンセンス変異介在型ｍＲＮＡ分解因子（ｎｏｎｓｅｎｓｅ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｍＲＮＡ ｄｅｃａｙ ｆａｃｔｏｒ）（Ｃ． ｅｌｅｇａｎｓ））、２２９９５７＿ａｔ （膜貫通タンパク質９１）、２２３５４６＿ｘ＿ａｔ （ＬＵＣ７Ｌ−様（Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））、２３９５６７＿ａｔ （Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質１０）、２４２１９４＿ａｔ （カリン（Ｃｕｌｌｉｎ）４Ａ）、１５５８５２５＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ２８３９０１）、２２７１７８＿ａｔ （ＣＵＧ トリプレットリピート、ＲＮＡ結合タンパク質２）、２２８１９８＿ｓ＿ａｔ （ミトコンドリアリボソームタンパク質Ｓ９）、２０２３７９＿ｓ＿ａｔ （ナチュラルキラー−腫瘍認識配列）、２２４２６０＿ａｔ （ＣＤＮＡ クローン）、２３８６４３＿ａｔ （神経芽細胞腫、腫瘍形成能抑制（ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃｉｔｙ）１）、２３２２５３＿ａｔ （ＲＡＤ５０ホモログ（Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））、２２７９６８＿ａｔ （パーキンソン病７ドメイン含有（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ ７ ｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）１）、２３３１９７＿ａｔ （ケルチ（ｋｅｌｃｈ）−様９（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ））、２４４５１２＿ａｔ （ＸＰ＿００１０８１３４２１に非常に類似した転写される遺伝子座）、２３３４４３＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ３８９３６２）、２３１２７５＿ａｔ （ＦＬＪ４２８７５タンパク質）、２２６４１９＿ｓ＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ６４５４６）、２０１２２１＿ｓ＿ａｔ （核内低分子リボヌクレオタンパク質７０ｋＤａポリペプチド）、２０９３５４＿ａｔ （腫瘍壊死因子受容体ファミリーメンバー１４）、２２６５７１＿ｓ＿ａｔ （タンパク質チロシンホスファターゼ受容体Ｓ型）、２２０７２８＿ａｔ （ＥＳＴ）、２０３０７１＿ａｔ （セマ（ｓｅｍａ）ドメイン、免疫グロブリンドメイン（Ｉｇ）、短い塩基性ドメイン）、２１３９４６＿ｓ＿ａｔ （オブスキュリン−様１、チチンアイソフォームＮ２−Ｂに類似）、２０１３９４＿ｓ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフタンパク質５）、２０３７４８＿ｘ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフ、１本鎖相互作用タンパク質１）、２２３１４７＿ｓ＿ａｔ （ＷＤリピートドメイン３３）、２１３７７３＿ｘ＿ａｔ （ＮＯＬ／ＮＯＰ２／Ｓｕｎドメインファミリー、メンバー５）、１５６００４９＿ａｔ （ＣＵＧ トリプレットリピート、ＲＮＡ結合タンパク質２）、２４３９７４＿ａｔ （ＣＤＮＡクローンＩＭＡＧＥ：４８２１８１５）、２０１５１０＿ａｔ Ｅ７４−様因子３ （ｅｔｓドメイン転写因子、上皮特異的）の生体分子と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とのうち、いずれか１種類又は２種類以上を含むキットが提供される。
別の好ましい実施態様では、１５５８４５８＿ａｔ （仮想 ＬＯＣ４０１３２０）、１５６００４９＿ａｔ （ＣＵＧトリプレットリピート、ＲＮＡ結合タンパク質２、ＣＵＧＢＰ２）、２０１３９４＿ｓ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフタンパク質５、ＲＢＭ５）、２０１６５５＿ｓ＿ａｔ （ヘパラン硫酸プロテオグリカン２ （パールカン（ｐｅｒｌｅｃａｎ））、ＨＳＰＧ２）、２０２３７９＿ｓ＿ａｔ （ナチュラルキラー−腫瘍認識配列、ＮＫＴＲ）、２０２８０８＿ａｔ、２０３０７１＿ａｔ （セマ（ｓｅｍａ）ドメイン、免疫グロブリンドメイン （Ｉｇ）、短い塩基性ドメイン、分泌型、（セマフォリン） ３Ｂ、ＳＥＭＡ３Ｂ）、２０３７４８＿ｘ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフ、１本鎖相互作用タンパク質１、ＲＢＭＳ１）、２０３９８１＿ｓ＿ａｔ （ＡＴＰ−結合カセット、サブ−ファミリーＤ （ＡＬＤ）、メンバー４、 ＡＢＣＤ４）、２０４７３７＿ｓ＿ａｔ （ミオシン、重鎖６、ミオシン、重鎖７、ＭＹＨ６ ／／／ ＭＹＨ７）、２０４９７８＿ａｔ （スプライシング因子、富アルギニン／セリン−１６、ＳＦＲＳ１６）、２０６２０９＿ｓ＿ａｔ （炭酸脱水酵素ＩＶ、ＣＡ４）、２０７５４１＿ｓ＿ａｔ （エキソソーム成分１０、ＥＸＯＳＣ１０）、２０７７９８＿ｓ＿ａｔ （アタキシン２―様、ＡＴＸＮ２Ｌ）、２０８９７８＿ａｔ （富システイン−タンパク質２、ＣＲＩＰ２）、２０９３５４＿ａｔ （腫瘍壊死因子受容体ファミリーメンバー１４ ＴＮＦＲＳＦ１４）、２１０６２８＿ｘ＿ａｔ （潜在型トランスフォーミング増殖因子ベータ結合タンパク質４、ＬＴＢＰ４）、２１１９０９＿ｘ＿ａｔ （プロスタグランジンＥ受容体３ （サブタイプＥＰ３）、ＰＴＧＥＲ３）、２１１９９６＿ａｔ （ＫＩＡＡ０２２０―様タンパク質、核膜孔複合体（ＬＯＣ２３１１７）、２１２４８７＿ａｔ （Ｇパッチドメイン含有８、ＧＰＡＴＣＨ８）、２１３９４６＿ｓ＿ａｔ （オブスキュリン−様１、ＯＢＳＬ１）、２１４９５１＿ａｔ （電解質運搬体ファミリー２６、メンバー１０、ＳＬＣ２６Ａ１０）、２２０２１９＿ｓ＿ａｔ （富ロイシンリピート含有３７Ａ、ＬＲＲＣ３７Ａ）、２２１０７１＿ａｔ、２２１７８０＿ｓ＿ａｔ （ＤＥＡＤ （Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ａｓｐ）ボックスポリペプチド２７ＤＤＸ２７）、２２１８０６＿ｓ＿ａｔ （ＳＥＴドメイン含有５、ＳＥＴＤ５）、２２１８３３＿ａｔ （Ｌｏｎペプチダーゼ２、ペルオキシソ−ム、ＬＯＮＰ２）、２２３５４６＿ｘ＿ａｔ （ＬＵＣ７−様 （Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、ＬＵＣ７Ｌ）、２２４２６０＿ａｔ （ＣＤＮＡ クローン ＩＭＡＧＥ：４４７８７３３）、２２５５６２＿ａｔ （ＡＳ ｐ２１タンパク質アクチベーター３、ＲＡＳＡ３）、２２６０４０＿ａｔ （ＭＲＮＡ； ｃＤＮＡ ＤＫＦＺｐ７６２Ｎ１５６ （クローンＤＫＦＺｐ７６２Ｎ１５６由来）、２２７９６８＿ａｔ （パーキンソン病７ドメイン含有１、ＰＤＤＣ１）、２２８１９８＿ｓ＿ａｔ （ミトコンドリアリボソームタンパク質Ｓ９、ＭＲＰＳ９）、２２９８３０＿ａｔ （転写される遺伝子座）、２３０６８３＿ａｔ （ＣＤＮＡ： ＦＬＪ２０８９２ ｆｉｓ、クローン ＡＤＫＡ０３４３０）、２３８１８５＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフ、１本鎖相互作用タンパク質１、ＲＢＭＳ１）、２４１５９７＿ａｔ （アルギニン−グルタミン酸ジペプチド（ＲＥ）リピート、ＲＥＲＥ）、２４２５５１＿ａｔ （染色体１８オープンリーディングフレーム１、Ｃ１８ｏｒｆ１）、２４４２０８＿ａｔ （チェックポイント抑制因子１、ＣＨＥＳ１）、２４４４９４＿ａｔ （ジンクフィンガー、ＤＨＨＣ−型含有１、ＺＤＨＨＣ１）及び２４４５４８＿ａｔ （Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質２６、ＡＲＨＧＡＰ２６）の生体分子と、これらの相補配列、断片、対立遺伝子、変異体及び遺伝子産物とのうち、いずれか１種類又は２種類以上を含む、キットが提供される。
以上で説明されたか、あるいは示唆された用途での使用のために、キットすなわち製造物も本発明によって提供される。かかるキットは、バイアル、チューブ等の１種類又は２種類以上の収容手段をぎっしりと受け入れるために区分化されている運搬手段を含む場合があり、前記収容手段それぞれは、本発明の方法で使用される別々の要素の１種類を含む。例えば、運搬手段の１種類は、検出可能に標識化されるか、あるいは標識化可能なプローブを含む場合がある。前記キットが標的核酸を検出するために核酸のハイブリダイゼーションを利用する場合に、前記キットは、前記標的核酸配列の増幅用ヌクレオチドを含む収容物、及び／又は、（蛍光又は放射性同位体の標識のような）リポーター分子酵素に結合される（アビジン又はストレプトアビジンのような）ビオチン−結合タンパク質のようなリポーター−手段を含む収容物を有する場合がある。
本発明のキットは、以上に説明される前記収容物と、商業的かつ使用者の観点から所望の物質を含む、１種類又は２種類以上の別の収容物とを典型的に含み、前記物質は、緩衝剤、希釈剤、濾剤、針、注射器及び取扱い説明書を含む。標識は、組成物が特定の治療又は非治療の用途として用いられることを示すために、収容物上に存在する場合があり、以上で説明されたもののようなｉｎ ｖｉｖｏ又はｉｎ ｖｉｔｒｏのいずれかの使用に関することを示す場合がある。
本発明の前記キットは、多くの実施態様を有する。典型的な実施態様は、収容物と、該収容物の標識と、該収容物中に含まれる組成物とを含むキットであって、前記組成物は、各分子的特徴の生体分子に結合する第１抗体と、少なくとも１種類のタイプの哺乳類細胞での生体分子の存在を評価するための前記抗体の取扱説明書とを含む。前記キットは、組織試料を調製し、組織試料の同一の切片に抗体及びプローブを適用するための説明書及び材料のセットをさらに含む場合がある。前記キットは、第１及び第２の抗体両方を含む場合があり、前記第２抗体は、標識、例えば、酵素標識にコンジュゲート化される。
別の実施態様は、収容物と、該収容物の標識と、該収容物中に含まれる組成物とを含むキットであり、前記組成物は、ストリンジェントな条件下でポリヌクレオチドの相補鎖にハイブリダイズするポリヌクレオチドと、前記組成物が少なくとも１種類のタイプの哺乳類細胞での分子的特徴の存在を評価するために用いられる場合があることを示す前記収容物の標識と、少なくとも１種類のタイプの哺乳類細胞でのＲＮＡ又はＤＮＡの生体分子の存在を評価するための前記ポリヌクレオチドの取扱説明書とを含む。
前記キットの別の任意の成分は、マイクロアレイ、１種類又は２種類以上の緩衝剤（阻害緩衝剤、洗浄緩衝剤、基質緩衝剤等）、酵素標識によって化学的に変化される基質（例えば、発色剤）のような他の試薬、エピトープ回収溶液、対照試料（陽性及び／又は陰性の対照）、対照スライド等を含む。
本発明の組成物及び方法の実施態様は、以下の実施例で例示される。これらの実施例は例示目的で提供され、本発明の技術的範囲を限定するものではない。
新規に進行中の心不全における個人のリスク評価のためのトランスクリプトームのバイオマーカー
初検時での正確なリスク評価及び予後の予測は、治療、監視、患者の管理の適切な割り当てにとって重要である。この研究では、提供されるトランスクリプトームを利用するバイオマーカー（ＴＢＢ）は、１回の心筋生検（ＥＭＢ）から生じ、非常に高い精度で特発性拡張型心筋症（ＩＤＣＭ）の患者の長期臨床結果を予測する。
初検時での正確なリスク評価及び予後の予測は、治療、監視、患者の管理の適切な割り当てにとって重要である。この研究では、提供されるトランスクリプトームを利用するバイオマーカー（ＴＢＢ）は、１回の心筋生検（ＥＭＢ）から生じ、非常に高い精度で特発性拡張型心筋症（ＩＤＣＭ）の患者の長期臨床結果を予測する。
材料及び方法
略語
ＮＹＨＡはニューヨーク心臓病学会分類であり、ＬＶＥＦは左室補助循環装置であり、ＬＶＩＤＤは左室拡張末期内径であり、ＰＡＰは肺動脈圧であり、ＰＣＷＰは肺毛細血管楔入圧である。
略語
ＮＹＨＡはニューヨーク心臓病学会分類であり、ＬＶＥＦは左室補助循環装置であり、ＬＶＩＤＤは左室拡張末期内径であり、ＰＡＰは肺動脈圧であり、ＰＣＷＰは肺毛細血管楔入圧である。
患者
ＥＭＢは、心筋症の評価のために１９９７年から２００６年までにジョンズ・ホプキンス病院に紹介された患者から採取された（ｎ＝３５０１２）。患者の結果の臨床データベースは、１９９７年の開始と同時に１０年間維持された。全ての患者は、試料の採取及び医療記録の抽出について同意書を提出した。右心室中隔からの経静脈ＥＭＢは、以前に説明されたように（Ｆｅｌｋｅｒ ＧＭら、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０００；３４２： １０７７−８）、マイクロアレイ解析から得られた。想定される疾患特異的な交絡因子を回避するために、一つの、単回型、頻型の（ｏｎｅ ｓｉｎｇｌｅ ｆｒｅｑｕｅｎｔ ｔｙｐｅ ｏｆ）心筋症（ＩＤＣＭ）からの試料が選択された。ＩＤＣＭは、検出可能な病理学的徴候を全く示すことない、詳細な組織学的精密検査の後の除外診断であった。１８０検体のＩＤＣＭのレポジトリー内において、生検は予後が良好なコホートの表現型の極値を利用する症例−対照様式で選択された。予後が良好なグループ（ＧＰ、ｎ＝２５）は、心不全の徴候の初検後少なくとも５年間発症無しとして定義され、予後が不良なグループ（ＢＰ、ｎ＝１８）は、最初の２年以内に発症を経験した。発症は、死亡（ｎ＝１４）と、左室補助装置（ｎ＝２）又は心臓移植（ｎ＝２）の必要性とを含んだ。
ＥＭＢは、心筋症の評価のために１９９７年から２００６年までにジョンズ・ホプキンス病院に紹介された患者から採取された（ｎ＝３５０１２）。患者の結果の臨床データベースは、１９９７年の開始と同時に１０年間維持された。全ての患者は、試料の採取及び医療記録の抽出について同意書を提出した。右心室中隔からの経静脈ＥＭＢは、以前に説明されたように（Ｆｅｌｋｅｒ ＧＭら、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０００；３４２： １０７７−８）、マイクロアレイ解析から得られた。想定される疾患特異的な交絡因子を回避するために、一つの、単回型、頻型の（ｏｎｅ ｓｉｎｇｌｅ ｆｒｅｑｕｅｎｔ ｔｙｐｅ ｏｆ）心筋症（ＩＤＣＭ）からの試料が選択された。ＩＤＣＭは、検出可能な病理学的徴候を全く示すことない、詳細な組織学的精密検査の後の除外診断であった。１８０検体のＩＤＣＭのレポジトリー内において、生検は予後が良好なコホートの表現型の極値を利用する症例−対照様式で選択された。予後が良好なグループ（ＧＰ、ｎ＝２５）は、心不全の徴候の初検後少なくとも５年間発症無しとして定義され、予後が不良なグループ（ＢＰ、ｎ＝１８）は、最初の２年以内に発症を経験した。発症は、死亡（ｎ＝１４）と、左室補助装置（ｎ＝２）又は心臓移植（ｎ＝２）の必要性とを含んだ。
生検の処理
ＥＭＢｓは、バイオレポジトリー中で保存するために液体窒素中でただちに瞬間凍結された。ＲＮＡの単離及び処理の全てのステップは、ＭＩＡＭＥ（マイクロアレイ実験についての最低限の情報）の指針に従って実施された。組織試料（平均直径−２ｍｍ）は、ＭＭ ３０１ ミキサー ミル（レッチェ（Ｒｅｔｓｃｈ）、カタログ番号第８５１２０番）でホモジナイズされた。マイクロ−トゥ−ミディ全ＲＮＡ精製システム（インビトロジェン、カタログ番号第１２１８３−０１８番）とともにトリゾール試薬が、全ＲＮＡの抽出のために用いられた（成功率：試料の９７％）。全ＲＮＡの濃度及びインテグリティーは、アジレント２１００バイオアナライザーで測定された。全てのＲＮＡ試料は、変性アガロースゲル電気泳動で未消化の２８Ｓ及び１８ＳのリボソームＲＮＡを示し、２６０／２８０ｎｍの吸光度計測値は、１．８−２．１の許容可能な範囲に収まった。平均量５８６ｎｇの全ＲＮＡがオベーションビオチンＲＮＡ増幅及び標識化システム（ニューゲン（ＮｕＧｅｎ）、カタログ番号第２３００−１２番）で単離され、前処理された。
ＥＭＢｓは、バイオレポジトリー中で保存するために液体窒素中でただちに瞬間凍結された。ＲＮＡの単離及び処理の全てのステップは、ＭＩＡＭＥ（マイクロアレイ実験についての最低限の情報）の指針に従って実施された。組織試料（平均直径−２ｍｍ）は、ＭＭ ３０１ ミキサー ミル（レッチェ（Ｒｅｔｓｃｈ）、カタログ番号第８５１２０番）でホモジナイズされた。マイクロ−トゥ−ミディ全ＲＮＡ精製システム（インビトロジェン、カタログ番号第１２１８３−０１８番）とともにトリゾール試薬が、全ＲＮＡの抽出のために用いられた（成功率：試料の９７％）。全ＲＮＡの濃度及びインテグリティーは、アジレント２１００バイオアナライザーで測定された。全てのＲＮＡ試料は、変性アガロースゲル電気泳動で未消化の２８Ｓ及び１８ＳのリボソームＲＮＡを示し、２６０／２８０ｎｍの吸光度計測値は、１．８−２．１の許容可能な範囲に収まった。平均量５８６ｎｇの全ＲＮＡがオベーションビオチンＲＮＡ増幅及び標識化システム（ニューゲン（ＮｕＧｅｎ）、カタログ番号第２３００−１２番）で単離され、前処理された。
マイクロアレイのハイブリダイゼーション
試料は、追加の増幅ステップなしに、アフィメトリクスからのヒトゲノムＵ１３３プラス２．０アレイにハイブリダイズされた。ＲＮＡ単離及びマイクロアレイのハイブリダイゼーションが、試料及びアレイの品質を評価するためのアフィメトリクスの指針で詳しく記されたような品質対照の全ての指数を充足したときに、マイクロアレイの実験は成功と判断された。全てのチップの平均バックグラウンド及びノイズは許容可能な範囲内で登録され、ハイブリダイゼーション効率は全ての試料で類似した。
試料は、追加の増幅ステップなしに、アフィメトリクスからのヒトゲノムＵ１３３プラス２．０アレイにハイブリダイズされた。ＲＮＡ単離及びマイクロアレイのハイブリダイゼーションが、試料及びアレイの品質を評価するためのアフィメトリクスの指針で詳しく記されたような品質対照の全ての指数を充足したときに、マイクロアレイの実験は成功と判断された。全てのチップの平均バックグラウンド及びノイズは許容可能な範囲内で登録され、ハイブリダイゼーション効率は全ての試料で類似した。
統計解析
マイクロアレイのハイブリダイゼーションからの低い強度値は、（ｗｗｗ．Ｒ−ｐｒｏｊｅｃｔ．ｃｏｍで入手可能な）統計計算用Ｒパッケージで実施される頑健なマイクロアレイ平均（Ｒｏｂｕｓｔ Ｍｕｌｔｉａｒｒａｙ Ａｖｅｒａｇｅ）（ＲＭＡ）で標準化された。次のステップでは、マイクロアレイの有意性解析（ＳＡＭ）は、遺伝子発現の表現型特異的な相違を同定するために用いられた。ＳＡＭは多重比較のためのｑ−値、ｐ−値の調整の有意性を定義する（Ｓｔｏｒｅｙ Ｊ．、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｏｙａｌ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ２００７：６４：４７９−４９８）。ＴＢＢの開発のために、マイクロアレイの予測解析（ＰＡＭ）が、（データの３分の２、ｎ＝２９を含む）トレーニング用セットの分類指標を作成するために用いられ、その後の検証は、（データの３分の１、ｎ＝１４を含む）テスト用セットで行なわれた。全ての精度は、５０回のランダムな配分後に評価された。コホート（トレーニング用及びテスト用のセット）のサブグループの平均化された基線条件をテストするために、ｔ−検定及び一元配置分散分析か、必要の場合には、マン−ホイットニーの順位和検定及びクラスカル−ワリスの順位一元配置分散分析かが用いられた。
マイクロアレイのハイブリダイゼーションからの低い強度値は、（ｗｗｗ．Ｒ−ｐｒｏｊｅｃｔ．ｃｏｍで入手可能な）統計計算用Ｒパッケージで実施される頑健なマイクロアレイ平均（Ｒｏｂｕｓｔ Ｍｕｌｔｉａｒｒａｙ Ａｖｅｒａｇｅ）（ＲＭＡ）で標準化された。次のステップでは、マイクロアレイの有意性解析（ＳＡＭ）は、遺伝子発現の表現型特異的な相違を同定するために用いられた。ＳＡＭは多重比較のためのｑ−値、ｐ−値の調整の有意性を定義する（Ｓｔｏｒｅｙ Ｊ．、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｏｙａｌ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ２００７：６４：４７９−４９８）。ＴＢＢの開発のために、マイクロアレイの予測解析（ＰＡＭ）が、（データの３分の２、ｎ＝２９を含む）トレーニング用セットの分類指標を作成するために用いられ、その後の検証は、（データの３分の１、ｎ＝１４を含む）テスト用セットで行なわれた。全ての精度は、５０回のランダムな配分後に評価された。コホート（トレーニング用及びテスト用のセット）のサブグループの平均化された基線条件をテストするために、ｔ−検定及び一元配置分散分析か、必要の場合には、マン−ホイットニーの順位和検定及びクラスカル−ワリスの順位一元配置分散分析かが用いられた。
結果
機能状態が改善されるであろう患者と、循環虚脱に発展し、心臓移植及びＬＶＡＤ設置が必要となるであろう患者とを区別することを可能にすることは、重要な臨床学的挑戦である。
機能状態が改善されるであろう患者と、循環虚脱に発展し、心臓移植及びＬＶＡＤ設置が必要となるであろう患者とを区別することを可能にすることは、重要な臨床学的挑戦である。
患者の特徴
ＥＭＢ４３検体の全ては、遺伝子発現の表現型に特異的な相違を同定し、予後判断のＴＢＢを開発するためにマイクロアレイ技術で解析された。表１は全ての患者の基線条件を含む。前記表は、トレーニング用及びテスト用のコホートで非平均化リスクパラメーターによってもたらされる場合がある、想定されるバイアスを除くために、臨床結果に応じて４種類のサブグループと、ＰＡＭ解析に用いられる区分とに分割された。サブグループ間の年齢、性別、心室機能、血行力学又は薬剤治療での有意差は全くなかった。ＩＤＣＭの全ての集団は、男性（６７％）でわずかな過剰提示を有する、平均年齢４６±１５歳であった。全てのサブグループは、２３±１３％の重篤に低下した駆出率（ＥＦ）と、６．１±１．５ｃｍの平均ＬＶＩＤＤと、１５±９ｍｍＨｇの肺毛細血管楔入圧（ＰＣＷＰ）とを示し、進行型ＮＹＨＡ段階２．６±０．７であった。
ＥＭＢ４３検体の全ては、遺伝子発現の表現型に特異的な相違を同定し、予後判断のＴＢＢを開発するためにマイクロアレイ技術で解析された。表１は全ての患者の基線条件を含む。前記表は、トレーニング用及びテスト用のコホートで非平均化リスクパラメーターによってもたらされる場合がある、想定されるバイアスを除くために、臨床結果に応じて４種類のサブグループと、ＰＡＭ解析に用いられる区分とに分割された。サブグループ間の年齢、性別、心室機能、血行力学又は薬剤治療での有意差は全くなかった。ＩＤＣＭの全ての集団は、男性（６７％）でわずかな過剰提示を有する、平均年齢４６±１５歳であった。全てのサブグループは、２３±１３％の重篤に低下した駆出率（ＥＦ）と、６．１±１．５ｃｍの平均ＬＶＩＤＤと、１５±９ｍｍＨｇの肺毛細血管楔入圧（ＰＣＷＰ）とを示し、進行型ＮＹＨＡ段階２．６±０．７であった。
マイクロアレイ解析
平均５６８±９２ｎｇの全ＲＮＡが全てのＥＭＢから単離され、アジレント２１００バイオアナライザーでテストされ、均質な１８Ｓ及び２８ＳＲＮＡのバンドを有するため、全ての試料のＲＮＡのインテグリティー及び純度が高いことを示した（表１）。ＳＡＭで決定されたように、心不全から回復した患者で顕著に過剰発現した遺伝子４６個が存在する（ｑ＜５％、ＦＣ＞１．２、表１）。ＰＡＭはこの遺伝子セットの予測値を評価するために用いられた。これを達成し、妥当性について試験するために、患者は、試料の３分の２（ｎ＝２９）を含むトレーニング用セットと、試料の３分の１（ｎ＝１４）を含むテスト用セットとに割り当てられた（図２）。このアプローチは、高リスク患者と、予後が優良な患者とを高精度で区別した遺伝子４５個の「最短収縮重心」をもたらした。
平均５６８±９２ｎｇの全ＲＮＡが全てのＥＭＢから単離され、アジレント２１００バイオアナライザーでテストされ、均質な１８Ｓ及び２８ＳＲＮＡのバンドを有するため、全ての試料のＲＮＡのインテグリティー及び純度が高いことを示した（表１）。ＳＡＭで決定されたように、心不全から回復した患者で顕著に過剰発現した遺伝子４６個が存在する（ｑ＜５％、ＦＣ＞１．２、表１）。ＰＡＭはこの遺伝子セットの予測値を評価するために用いられた。これを達成し、妥当性について試験するために、患者は、試料の３分の２（ｎ＝２９）を含むトレーニング用セットと、試料の３分の１（ｎ＝１４）を含むテスト用セットとに割り当てられた（図２）。このアプローチは、高リスク患者と、予後が優良な患者とを高精度で区別した遺伝子４５個の「最短収縮重心」をもたらした。
検証
本発明のバイオマーカーの全ての性能を得るために、５０回のランダムな配分がトレーニング用及びテスト用のセットで実施され、全体の感度が７４％（９５％ＣＩ：６９％−７９％）を示し、かつ、全体の特異度が９０％（９５％ＣＩ：８７％−９３％）が示した。陽性予測値は８５％（９５％ＣＩ：８０％−８９％）である一方、陰性予測値は８２％（９５％ＣＩ：７８％−８６％）であった。対数オッズ比は３．３であった。さまざまな宿主因子の影響を評価するために、４３人のＩＤＣＭの被験者は、多重二元配置層（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｔｗｏ−ｗａｙ ｓｔｒａｔａ）を利用する、年齢（５０歳以上又は５０歳未満）と、駆出率（１５％以上又は１５％未満）と、予後マーカーの精度が基線パラメーターによって影響されるかをテストするための静脈変力物質（ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ｉｎｏｔｒｏｐｅｓ）の使用とに分割された。その後、ＴＢＢの感度及び特異度は、各階層に正確に分類された被験者の割合を決定することによって評価された。特に、予測精度は、５０歳以上の患者と、１５％以上の駆出率の患者との両方で完璧であった（感度及び特異度、１００％）。患者は変力薬物の服用を受けていない。
本発明のバイオマーカーの全ての性能を得るために、５０回のランダムな配分がトレーニング用及びテスト用のセットで実施され、全体の感度が７４％（９５％ＣＩ：６９％−７９％）を示し、かつ、全体の特異度が９０％（９５％ＣＩ：８７％−９３％）が示した。陽性予測値は８５％（９５％ＣＩ：８０％−８９％）である一方、陰性予測値は８２％（９５％ＣＩ：７８％−８６％）であった。対数オッズ比は３．３であった。さまざまな宿主因子の影響を評価するために、４３人のＩＤＣＭの被験者は、多重二元配置層（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｔｗｏ−ｗａｙ ｓｔｒａｔａ）を利用する、年齢（５０歳以上又は５０歳未満）と、駆出率（１５％以上又は１５％未満）と、予後マーカーの精度が基線パラメーターによって影響されるかをテストするための静脈変力物質（ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ｉｎｏｔｒｏｐｅｓ）の使用とに分割された。その後、ＴＢＢの感度及び特異度は、各階層に正確に分類された被験者の割合を決定することによって評価された。特に、予測精度は、５０歳以上の患者と、１５％以上の駆出率の患者との両方で完璧であった（感度及び特異度、１００％）。患者は変力薬物の服用を受けていない。
分子的特徴は、ユークリッド距離によって作成されたヒートマップで例示された（図３）。この監督なしクラスタリングの独自のアプローチは、ＢＰの試料と、ＧＰの試料とで非常に明瞭な相違を有する、遺伝子の作成されたセットの頑健性をさらに確かめた。主要な関係パスウェイは、輸送機構（１３％）、神経筋形成（１０％）、タンパク質結合（１５％）及び転写（２６％）であった（ｗｗｗ．ｇｅｎｅｏｎｔｏｌｏｇｙ．ｏｒｇ）（図４）。
左室機能の回復予測
改善された臨床結果は、ＬＶ機能の回復にしばしば関連する。したがって、ＧＰの特徴は改善された駆出率に関係するであろうとの仮説がテストされた。研究試料（ｎ＝４３）中で、基線からの心エコー検査のデータと、経過観察との組み合わせが利用可能な被験者の全て（ｎ＝１７）が選択され、これらのＴＢＢに従ってＧＰ又はＰＰとして特徴付けられた（図５）。ＧＰを有するとして分類された患者は、２３±３％から４２±５％まで（Ｐ＝０．０００９）ＥＦの実質的な改善を経験した一方、ＰＰの分子的特徴を有する患者は、基線で２０±３％及び２１±３％で抑制されたＥＦと、経過観察とのそれぞれが持続された。
改善された臨床結果は、ＬＶ機能の回復にしばしば関連する。したがって、ＧＰの特徴は改善された駆出率に関係するであろうとの仮説がテストされた。研究試料（ｎ＝４３）中で、基線からの心エコー検査のデータと、経過観察との組み合わせが利用可能な被験者の全て（ｎ＝１７）が選択され、これらのＴＢＢに従ってＧＰ又はＰＰとして特徴付けられた（図５）。ＧＰを有するとして分類された患者は、２３±３％から４２±５％まで（Ｐ＝０．０００９）ＥＦの実質的な改善を経験した一方、ＰＰの分子的特徴を有する患者は、基線で２０±３％及び２１±３％で抑制されたＥＦと、経過観察とのそれぞれが持続された。
議論
ゲノム情報の最も価値のある用途の１つは臨床予測であることが証明済みである。差次的に発現された遺伝子のパターンは疾患病因学に洞察を与える一方、バイオマーカーの開発に用いられた。このアプローチは腫瘍性疾患で大いに成功し、さまざまな他の疾患過程で用いられている。本明細書では、ＴＢＢを同定するために探索され、新規に進行中の心不全の患者の臨床結果を予測した。予後が不良な患者と、予後が優良な患者とを区別することが可能な高精度の予後判断バイオマーカーが開発された。重要なことに、この研究は、ＲＮＡの追加の増幅なしで、疾患の初期段階を提示している患者からの生検を用いた。２つの主要な理由のために、このアプローチは、以前の研究と比較して、より正確で、かつ、より代表的な結果を提供した。第１に、疾患の進行中に活性化される場合がある、非特異的な代償性変化の「ノイズ（ｎｏｉｓｅ）」無しに初期のトランスクリプトームの違いが報告された。第２に、プライマーの結合優先度の違いのために生じる増幅のバイアスが回避された。
ゲノム情報の最も価値のある用途の１つは臨床予測であることが証明済みである。差次的に発現された遺伝子のパターンは疾患病因学に洞察を与える一方、バイオマーカーの開発に用いられた。このアプローチは腫瘍性疾患で大いに成功し、さまざまな他の疾患過程で用いられている。本明細書では、ＴＢＢを同定するために探索され、新規に進行中の心不全の患者の臨床結果を予測した。予後が不良な患者と、予後が優良な患者とを区別することが可能な高精度の予後判断バイオマーカーが開発された。重要なことに、この研究は、ＲＮＡの追加の増幅なしで、疾患の初期段階を提示している患者からの生検を用いた。２つの主要な理由のために、このアプローチは、以前の研究と比較して、より正確で、かつ、より代表的な結果を提供した。第１に、疾患の進行中に活性化される場合がある、非特異的な代償性変化の「ノイズ（ｎｏｉｓｅ）」無しに初期のトランスクリプトームの違いが報告された。第２に、プライマーの結合優先度の違いのために生じる増幅のバイアスが回避された。
新規かつ有用な臨床バイオマーカーを提供することに加えて、この研究は、心不全からの不良な結果を機構的に関係する場合がある、遺伝子発現の個々の相違に洞察を与えた。とりわけ、我々は心不全の管理における主要な満たされていないニーズ、患者の予後の正確な評価を可能にすることを解決した。予後値のバイオマーカーが出てきているが、これらのマーカーは非常に可変性の結果を有する患者間で実質的に分けられない。検診でほぼ同一の特徴を有する患者は、同一の治療を受けても、劇的に異なる予後となる場合がある。ある患者は平均５年以内に心不全の完全な回復を経験する一方、他の患者は発症から最初の２年以内に循環虚脱に進行し、機械的循環補助又は心臓移植のような積極的な治療的介入を必要とする。
遺伝子４５個の最短収縮重心を含む、開発されたＴＢＢは、非常に高い特異度（９０％）で試料の表現型を予測し、除外テスト（ｒｕｌｅ ｏｕｔ ｔｅｓｔ）として特にその有用性を示唆し、現在の標準的なリスク評価に加えて用いられる場合がある。さらに本発明のＴＢＢの結果は、移植リストの優先スコアの評価に含まれる場合がある。臨床データと、実験値との組み合わせで、本発明のＴＢＢは、患者の管理でより良い指導を提供することが見込まれている。
本発明の予後のＴＢＢが、５０歳以上の患者又は１５％より高いＥＦの患者で完全に実施されたことは、特筆すべきである。これに関して、年齢及び機能に特異的なマーカーは、将来的に考えられる場合がある。さらなる研究が、新規に進行中のＨＦのためのＴＢＢアプローチの正確な臨床値を検証するために必要とされるであろう。さらに、本発明のデータは、心不全の患者の回復に影響する、分子成分を強く示唆する。差次的に発現する遺伝子４６個の全ては、心不全から回復した患者で過剰に発現された。これらの患者で多く過剰発現された遺伝子は、ＲＮＡ又はＤＮＡ結合機能を有し、例えば、ＲＢＭＳ１及びＷＤＲ３３は、ＤＮＡの複製、遺伝子の転写、細胞周期の進行及びアポトーシスで重要な役割を担っている。重要な調節機能を有するさまざまな遺伝子、例えば、ＳＮＲＰ７０と、核内転写因子ＥＬＦ３、ＣＨＥＳ１及びＲＥＲＥと、メチルトランスフェラーゼ活性を有する遺伝子である、ＮＳＵＮ４と、転写因子ＨＩＦ３Ａとが同定された。ＨＩＦ３Ａは、ＨＩＦ１Ａ及びＨＩＦ２Ａと同様に、グルコース運搬体、血管内皮増殖因子及びエリスロポエチンの誘導因子（ｉｎｄｕｃｔｏｒ）として議論された一方、他の研究者は、これが他の２つのサブユニットとの反作用を提唱した。
ＣＵＧＢＰ２、ＬＵＣ７−様及びＳＥＭＡ３Ｂの遺伝子は、神経筋形成、軸索誘導及び心収縮の調節に含まれる（ｗｗｗ．ｇｅｎｅｏｎｔｏｌｏｇｙ．ｏｒｇ／）。その機能と密接に関係するのは、過剰発現されたオブスキュリン−様１の遺伝子であり、該遺伝子は、細胞接着及び細胞骨格内の細胞小器官を安定にするリンカーで、成人の心筋細胞の介在板に局在する。オブスキュリン−様１の遺伝子は、筋原線維の集合及び筋細胞の細胞内機構を担う多機能タンパク質である、オブスキュリンに類似の機能を有することを支持する。筋節及び筋小胞体の連結と同様に、タイチン及びアンキリンとの相互作用によって、収縮のための必要とされた配置が提供される。
さらに、テロメラーゼ活性及びＤＮＡの修復の重要な主要調節因子である、２個の修復性遺伝子、Ｒａｄ５０及びＳＭＧ６が発見された。Ｒａｄ５０はＭｒｅｌｌ／Ｒａｄ５０／Ｎｂｓｌ（ＭＲＮ）複合体の一部で、ヒトのテロメア末端で３’Ｇ−突出を挿入することによってｔ−ループを生じる機能単位である。これらのｔ−ループは、染色体末端を損傷されたＤＮＡとして認識されることから妨げ、テロメラーゼのための鋳型と、ゲノムの安定性の維持とを提供する。テロメラーゼ活性の増大は、予後が良好な患者の心臓での変性過程及び老化に対する保護効果を説明する場合がある。Ｒａｄ５０は幹細胞の生存能力に重要かもしれないので、良好な回復の理由が細胞の再生能力の増大によるかも知れないと推測することは魅力的である。本発明の予後判断のＴＢＢ（ＳＮＲＰ ７０ｋＤａ、オブスキュリン−様１及びＲＮＡ結合モチーフ）内の多くの遺伝子は、これらの遺伝子が回復に含まれるということを示した、１９９個のヒトＬＶＡＤの試料の研究の発見と一致した。これらは、ＨＦからの回復中に過剰発現された遺伝子を調査したＬｏｗｅｓらによって発表された結果と全く重複していない（Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２００２ ５月 ２；３４６（１８）：１３５７−６５、Ｌｏｗｅｓ ＢＤら、Ｊ Ｈｅａｒｔ Ｌｕｎｇ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ２００６ ５月；２５（５）：５７９−８８）。これは、治療によって生じる遺伝子発現の変化と、臨床結果を予測する場合の遺伝子発現の特徴との間で、重要な相違があることを示す場合がある。この研究の多くの技術的特徴が記載を保証する。多くの以前の研究は心筋症の進行期（しばしば移植）で得られた心臓組織を用いたが、本発明では心不全の初検時で得られた患者からの生検で調査された。したがって、得られたバイオマーカーは想定される臨床用途に非常に関連性があり、疾患及び想定される治療の標的の原因となる場合がある、トランスクリプトームにおける初期の病態の変化を示唆する。さらに、本発明では、追加的な増幅なしにマイクロアレイができ、したがって、プライマーの異なる結合優先度のために生じる想定されるバイアスを回避し、前の臨床用途に関して時間及び労力の削減する、高効率のＲＮＡプロセッシング手法が用いられた。
心筋生検は低リスクの手順であるが、トランスクリプトームのバイオマーカーを得るための代替的な方法が開発される場合がある。患部組織及び循環血液細胞は高い百分率で共通遺伝子を共有するという証拠が存在した。簡単な静脈穿刺による、ＰＢＭＣｓの容易な利便性は、臨床用途としてこれらの細胞を非常に魅力的にする。
要約すると、本発明では、直接的な臨床用途として潜在能力を有する、簡単な心筋生検から獲得可能な心不全の予後のための新規のトランスクリプトームのバイオマーカーが開発された。このアプローチは心臓治療の個別対応を向上させ、心不全の診断から１年以内に循環虚脱を起こす高リスク患者を同定するのに役立つはずである。優良な臨床結果の患者のＴＢＢ中の神経筋の形成、血管新生及びテロメラーゼ活性を含むＤＮＡ修復機構の遺伝子の関与は、回復での利益に関する生物学的な真実味を提供する。
臨床結果を予測するためのトランスクリプトームのバイオマーカー及びトランスクリプトームのバイオマーカーを用いる心不全の予後診断
このバイオマーカー（遺伝子特徴）を同定するために、心臓の試料は臨床経過の初期に心臓の生検を受けている患者から採取された。この後、前記試料は、患者の結果が決定される期間中の５−１０年間バイオレポジトリーに保存された。
このバイオマーカー（遺伝子特徴）を同定するために、心臓の試料は臨床経過の初期に心臓の生検を受けている患者から採取された。この後、前記試料は、患者の結果が決定される期間中の５−１０年間バイオレポジトリーに保存された。
特発性心筋症の患者の心筋生検の試料は、１９９７年から２００４年までジョンズ・ホプキンス病院で採取され、液体窒素中で保存された。特発性心筋症の患者の生検の試料は、予後が良好な患者１８人及び予後が不良な患者１２人の−このバイオレポジトリーから選択された。不良な予後は、死亡か、介在治療、すなわち診断後の最初の２年間でのすなわち左室補助循環装置の配置又は心臓移植かの発生として定義された一方、良好な予後は、診断後５年より長く生存する発症なしとして定義された。ＭＩＡＭＥ（マイクロアレイ実験についての最低限の情報）の指針は、全ての実験で従われた。組織はレッチェのＭＭ３０１装置でホモジナイズされ、全ＲＮＡはインビトロジェンのマイクロ−トゥ−ミディ全ＲＮＡ精製システムで単離された。全ＲＮＡのマイクロアレイ解析は、アフィメトリクスのヒトゲノムＵ１３３プラス２．０アレイで行なわれた。全ての試料で、ＲＮＡの単離及びマイクロアレイのハイブリダイゼーションの両方は、試料及びアレイの品質を評価するためのアフィメトリクスの指針で詳しく記されたような品質対照の全ての指数を充足した。
全てのマイクロアレイチップの生の発現値は、Ｒの頑健なマイクロアレイ平均（ＲＭＡ）で前処理された。不良又は良好な予後のいずれかのクラス予測のためのトランスクリプトームのバイオマーカーを発見するために、Ｒでかかれたマイクロアレイの予測解析（ＰＡＭ）が用いられた。ＰＡＭは、クラス予測のために「最短収縮重心」法を用いる。予後が良好な患者の１３検体の試料と、予後が不良な患者の７検体の試料とのサブセットの分類指標（監督されたクラスタリング）のトレーニング後、６０％の感度及び１００％の特異度（図６、図１０、表３、表５）で臨床予後を予測した遺伝子９個のクラスターが発見された。同一の遺伝子９個は、発現の平均レベルによって標準化された（監督なしのクラスタリングの）ヒートマップを作成するために用いられた（図８）。各列は遺伝子９個の１個を示し、各行は患者の試料を示す。赤色の区分は全ての患者での平均遺伝子発現と比較して、特定の患者での低発現の遺伝子を示す一方、青色の区分は過剰発現した遺伝子を示す。上部の樹状図は、類似の遺伝子発現プロファイルにもとづかれたグループに試料を分配する、監督なしの階層的クラスタリングアルゴリズムである。「予後が良好な試料」及び「予後が不良な試料」は、２種類の優勢クラスターに分離する。しかし、３検体の試料はこのアプローチで誤分類された（感度７５％、特異度１００％）。全ての場合で、誤分類は良好な予後として誤分類された予後が不良な患者であった。多くの遺伝子は、誤分類度を最小限にするために４３個に増大され（図６、図７）、同一のトレーニング用セット（２０個）のＰＡＭで分類指標が開発され、６０％の感度及び１００％の特異度で再度予測された。しかし、表５に示したように、正確な分類予測のための個々の確立は僅かに改善された。これらの遺伝子４３個を含むヒートマップを用いて、ＰＡＭでよりもより高い正確性が達成され、全３０検体の試料のうち１個のみの試料を誤分類する（９２％の感度及び１００％の特異度）。１検体の試料（ＢＰ−１０）は、おそらく異常値のため、全てのアプローチで誤分類された（図９）。遺伝子の開発されたセットは、全ての試料で非常に正確に実施されたという事実は、バイオーマー特徴の結果を強固にする。遺伝子９個のトランスクリプトームのバイオマーカーに寄与している全ての遺伝子のうち１個のみが、予後が不良なグループで有意に上向き調節された。遺伝子４３個のセットは、予後が不良なグループでの上向き調節された未同定の追加の転写産物の１個を含んだ（図１１）。表６及び７は、長期間の生存の患者グループで過剰発現された、遺伝子９個及び４３個の特徴に含まれた全ての遺伝子を列挙する。前記遺伝子４３個のバイオマーカーは、例えば、ミオシンの重鎖ポリペプチド７のような予後判断に関連する遺伝子を含んだ。その変異は心不全、特に家族性拡張型心筋症の重症度に関連することが示された。前記異常値は、多くの調査された試料の分類をトレーニングすることによって、低下される場合がある。提供されたバイオマーカーは、他のグループ、例えば、シアトルの心不全の指標によって示唆された、古典的リスク因子及び機構よりも有意に高い予後の正確性を達成した。
テスト用セットの予測結果（ｎ＝１０）
遺伝子９個の特徴が用いられた（表３）。試料の標識は下部から５列に列挙され、続いて、実際の分類及び予測された分類が列挙される。予後が不良（ＢＰ）の試料は分類１に割り当てられ、予後が良好（ＧＰ）の試料は分類２に割り当てられた。８検体の試料は正確に分類された（７３から９９％までの確率）。２検体の試料のみが（９０％よりも高い確率で）誤分類された。予測された確率は、最後の２線に各分類について列挙される。
遺伝子９個の特徴が用いられた（表３）。試料の標識は下部から５列に列挙され、続いて、実際の分類及び予測された分類が列挙される。予後が不良（ＢＰ）の試料は分類１に割り当てられ、予後が良好（ＧＰ）の試料は分類２に割り当てられた。８検体の試料は正確に分類された（７３から９９％までの確率）。２検体の試料のみが（９０％よりも高い確率で）誤分類された。予測された確率は、最後の２線に各分類について列挙される。
テスト用セットの予測結果（ｎ＝１０）
遺伝子４３個の特徴が用いられた（表４）。表の説明は表６と同一である。正しく分類するための確率は、僅かに増大された。
遺伝子４３個の特徴が用いられた（表４）。表の説明は表６と同一である。正しく分類するための確率は、僅かに増大された。
表５は、遺伝子９個の特徴及び遺伝子４３個の特徴の両方の性能のＰＡＭの結果を示す。ＢＰと標識された各試料は予後が不良の患者から得られ、ＧＰと標識された各試料は予後が良好の患者から得られた。開発された分類指標を用いる各分類の予測された確率は、各列に列挙される。正確に分類するための確率は、多くの遺伝子の増大にともなって僅かに増大した。
表６は全ての適用されたアルゴリズムの性能の概要である。用いられた全ての方法は、１００％の特異度で不良な予後結果を予測できた。しかし、特に、遺伝子９個から４３個までの分子的特徴において多くの遺伝子が増大されるとき、監督なしのクラスタリング（ヒートマップ）は、一般的及びより好ましい実施態様で高い感度で予測した。
表７は、良好な予後の患者で上向き調節された遺伝子８個を示す。第１行は、遺伝子９個のバイオマーカーの全ての上向き調節された転写産物についてのアフィメトリクスの識別番号（ＩＤ）を含む。遺伝子１個、すなわちムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ３のみが下向き調節された。生物学的機能のための注釈は、遺伝子オントロジー（Ｇｅｎｅ Ｏｎｔｏｌｏｇｙ）のウェブサイト（ＧＯ）から得られた。
表８ 予後が良好な患者で上向き調節される遺伝子４１個
遺伝子４３個のバイオマーカーのうちの転写産物４１個は、良好な臨床結果のグループで過剰に発現された。前記遺伝子９個の分子的特徴でのように、再び前記ムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ３と、未知の機能を有する転写産物との遺伝子２個のみが下向き調節された。
遺伝子４３個のバイオマーカーのうちの転写産物４１個は、良好な臨床結果のグループで過剰に発現された。前記遺伝子９個の分子的特徴でのように、再び前記ムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ３と、未知の機能を有する転写産物との遺伝子２個のみが下向き調節された。
他の実施態様
発明は本明細書の詳細な説明とともに関連して説明されたが、前述の説明は例示することを意図するものであって、本発明の範囲を限定するものではないことが理解されるべきである。他の局面、利点及び変更は以下の請求項の範囲に記載の範囲内である。
発明は本明細書の詳細な説明とともに関連して説明されたが、前述の説明は例示することを意図するものであって、本発明の範囲を限定するものではないことが理解されるべきである。他の局面、利点及び変更は以下の請求項の範囲に記載の範囲内である。
Claims (8)
- ２３２６６９＿ａｔ （低酸素誘導因子３、アルファサブユニット）、２１４９５１＿ａｔ （電解質運搬体（ｓｏｌｕｔｅ ｃａｒｒｉｅｒ）ファミリー２６、メンバー１０）、２４３４８２＿ａｔ （上皮増殖因子受容体経路基質１５−様１）、２２６２１０＿ｓ＿ａｔ （母性発現遺伝子（ｍａｔｅｒｎａｌｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ）３）、２３２１５９＿ａｔ （上皮増殖因子受容体経路基質１５−様１）、２３３０２６＿ｓ＿ａｔ （ＰＤＺドメイン含有（ＰＤＺ ｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ））、２１１９９６＿ｓ＿ａｔ （ＫＩＡＡ０２２０様タンパク質の仮想遺伝子ＬＯＣ ２８３８４０）、２４３７７４＿ａｔ （ムチン２０、細胞表面関連）、２４２５５１＿ａｔ （染色体１８オープンリーディングフレーム）、２４４５４８＿ａｔ （Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質２６）、２４４２０８＿ａｔ （チェックポイント抑制因子１）、２３９９８４＿ａｔ （ナトリウムチャネル、電位開口型、７型、アルファ）、２３０６８３＿ａｔ （ＣＤＮＡ：ＦＬＪ２０８９２ ｆｉｓ、クローン ＡＤＫＡ０３４３０）、２４１８６９＿ａｔ （アポリポプロテインＬ、６）、２４１５９７＿ａｔ （アルギニン−グルタミン酸ジペプチド（ＲＥ）リピート）、２３５８８７＿ａｔ （Ｓｍｇ−６ ホモログ、ナンセンス変異介在型ｍＲＮＡ分解因子（ｎｏｎｓｅｎｓｅ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｍＲＮＡ ｄｅｃａｙ ｆａｃｔｏｒ）（Ｃ． ｅｌｅｇａｎｓ））、２２９９５７＿ａｔ （膜貫通タンパク質９１）、２２３５４６＿ｘ＿ａｔ （ＬＵＣ７Ｌ−様（Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））、２３９５６７＿ａｔ （Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質１０）、２４２１９４＿ａｔ （カリン（Ｃｕｌｌｉｎ）４Ａ）、１５５８５２５＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ２８３９０１）、２２７１７８＿ａｔ （ＣＵＧ トリプレットリピート、ＲＮＡ結合タンパク質２）、２２８１９８＿ｓ＿ａｔ （ミトコンドリアリボソームタンパク質Ｓ９）、２０２３７９＿ｓ＿ａｔ （ナチュラルキラー−腫瘍認識配列）、２２４２６０＿ａｔ （ＣＤＮＡ クローン）、２３８６４３＿ａｔ （神経芽細胞腫、腫瘍形成能抑制（ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃｉｔｙ）１）、２３２２５３＿ａｔ （ＲＡＤ５０ホモログ（Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））、２２７９６８＿ａｔ （パーキンソン病７ドメイン含有（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ ７ ｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）１）、２３３１９７＿ａｔ （ケルチ（ｋｅｌｃｈ）−様９（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ））、２４４５１２＿ａｔ （ＸＰ＿００１０８１３４２１に非常に類似した転写される遺伝子座）、２３３４４３＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ３８９３６２）、２３１２７５＿ａｔ （ＦＬＪ４２８７５タンパク質）、２２６４１９＿ｓ＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ６４５４６）、２０１２２１＿ｓ＿ａｔ （核内低分子リボヌクレオタンパク質７０ｋＤａポリペプチド）、２０９３５４＿ａｔ （腫瘍壊死因子受容体ファミリーメンバー１４）、２２６５７１＿ｓ＿ａｔ （タンパク質チロシンホスファターゼ受容体Ｓ型）、２２０７２８＿ａｔ （ＥＳＴ）、２０３０７１＿ａｔ （セマ（ｓｅｍａ）ドメイン、免疫グロブリンドメイン（Ｉｇ）、短い塩基性ドメイン）、２１３９４６＿ｓ＿ａｔ （オブスキュリン−様１、チチンアイソフォームＮ２−Ｂに類似）、２０１３９４＿ｓ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフタンパク質５）、２０３７４８＿ｘ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフ、１本鎖相互作用タンパク質１）、２２３１４７＿ｓ＿ａｔ （ＷＤリピートドメイン３３）、２１３７７３＿ｘ＿ａｔ （ＮＯＬ／ＮＯＰ２／Ｓｕｎドメインファミリー、メンバー５）、１５６００４９＿ａｔ （ＣＵＧ トリプレットリピート、ＲＮＡ結合タンパク質２）、２４３９７４＿ａｔ （ＣＤＮＡクローンＩＭＡＧＥ：４８２１８１５）、及び２０１５１０＿ａｔ Ｅ７４−様因子３ （ｅｔｓドメイン転写因子、上皮特異的）の各々にストリンジェントな条件下で特異的にハイブリダイズ可能な核酸分子を含むことを特徴とする、特発性心筋症の予後を予測するためのマイクロアレイ。
- ２３２６６９＿ａｔ （低酸素誘導因子３、アルファサブユニット）、２１４９５１＿ａｔ （電解質運搬体（ｓｏｌｕｔｅ ｃａｒｒｉｅｒ）ファミリー２６、メンバー１０）、２４３４８２＿ａｔ （上皮増殖因子受容体経路基質１５−様１）、２２６２１０＿ｓ＿ａｔ （母性発現遺伝子（ｍａｔｅｒｎａｌｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ）３）、２３２１５９＿ａｔ （上皮増殖因子受容体経路基質１５−様１）、２３３０２６＿ｓ＿ａｔ （ＰＤＺドメイン含有（ＰＤＺ ｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ））、２１１９９６＿ｓ＿ａｔ （ＫＩＡＡ０２２０様タンパク質の仮想遺伝子ＬＯＣ ２８３８４０）、２４３７７４＿ａｔ （ムチン２０、細胞表面関連）、２４２５５１＿ａｔ （染色体１８オープンリーディングフレーム）、２４４５４８＿ａｔ （Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質２６）、２４４２０８＿ａｔ （チェックポイント抑制因子１）、２３９９８４＿ａｔ （ナトリウムチャネル、電位開口型、７型、アルファ）、２３０６８３＿ａｔ （ＣＤＮＡ：ＦＬＪ２０８９２ ｆｉｓ、クローン ＡＤＫＡ０３４３０）、２４１８６９＿ａｔ （アポリポプロテインＬ、６）、２４１５９７＿ａｔ （アルギニン−グルタミン酸ジペプチド（ＲＥ）リピート）、２３５８８７＿ａｔ （Ｓｍｇ−６ ホモログ、ナンセンス変異介在型ｍＲＮＡ分解因子（ｎｏｎｓｅｎｓｅ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｍＲＮＡ ｄｅｃａｙ ｆａｃｔｏｒ）（Ｃ． ｅｌｅｇａｎｓ））、２２９９５７＿ａｔ （膜貫通タンパク質９１）、２２３５４６＿ｘ＿ａｔ （ＬＵＣ７Ｌ−様（Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））、２３９５６７＿ａｔ （Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質１０）、２４２１９４＿ａｔ （カリン（Ｃｕｌｌｉｎ）４Ａ）、１５５８５２５＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ２８３９０１）、２２７１７８＿ａｔ （ＣＵＧ トリプレットリピート、ＲＮＡ結合タンパク質２）、２２８１９８＿ｓ＿ａｔ （ミトコンドリアリボソームタンパク質Ｓ９）、２０２３７９＿ｓ＿ａｔ （ナチュラルキラー−腫瘍認識配列）、２２４２６０＿ａｔ （ＣＤＮＡ クローン）、２３８６４３＿ａｔ （神経芽細胞腫、腫瘍形成能抑制（ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃｉｔｙ）１）、２３２２５３＿ａｔ （ＲＡＤ５０ホモログ（Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））、２２７９６８＿ａｔ （パーキンソン病７ドメイン含有（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ ７ ｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）１）、２３３１９７＿ａｔ （ケルチ（ｋｅｌｃｈ）−様９（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ））、２４４５１２＿ａｔ （ＸＰ＿００１０８１３４２１に非常に類似した転写される遺伝子座）、２３３４４３＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ３８９３６２）、２３１２７５＿ａｔ （ＦＬＪ４２８７５タンパク質）、２２６４１９＿ｓ＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ６４５４６）、２０１２２１＿ｓ＿ａｔ （核内低分子リボヌクレオタンパク質７０ｋＤａポリペプチド）、２０９３５４＿ａｔ （腫瘍壊死因子受容体ファミリーメンバー１４）、２２６５７１＿ｓ＿ａｔ （タンパク質チロシンホスファターゼ受容体Ｓ型）、２２０７２８＿ａｔ （ＥＳＴ）、２０３０７１＿ａｔ （セマ（ｓｅｍａ）ドメイン、免疫グロブリンドメイン（Ｉｇ）、短い塩基性ドメイン）、２１３９４６＿ｓ＿ａｔ （オブスキュリン−様１、チチンアイソフォームＮ２−Ｂに類似）、２０１３９４＿ｓ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフタンパク質５）、２０３７４８＿ｘ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフ、１本鎖相互作用タンパク質１）、２２３１４７＿ｓ＿ａｔ （ＷＤリピートドメイン３３）、２１３７７３＿ｘ＿ａｔ （ＮＯＬ／ＮＯＰ２／Ｓｕｎドメインファミリー、メンバー５）、１５６００４９＿ａｔ （ＣＵＧ トリプレットリピート、ＲＮＡ結合タンパク質２）、２４３９７４＿ａｔ （ＣＤＮＡクローンＩＭＡＧＥ：４８２１８１５）、及び２０１５１０＿ａｔ Ｅ７４−様因子３ （ｅｔｓドメイン転写因子、上皮特異的）のトランスクリプトームを利用するバイオマーカー（ＴＢＢ）の発現の測定により分子的特徴を患者試料からもたらすステップと、該分子的特徴を解析するステップと、特発性心筋症の予後に対する判断指標を算出するステップとを含むことを特徴とする、特発性心筋症の予後に対する判断指標を提供する方法。
- 前記分子的特徴は、生物学的試料から得られる核酸を単離することによって患者からもたらされることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
- さらに、２３２６６９＿ａｔ （低酸素誘導因子３、アルファサブユニット）、２１４９５１＿ａｔ （電解質運搬体（ｓｏｌｕｔｅ ｃａｒｒｉｅｒ）ファミリー２６、メンバー１０）、２４３４８２＿ａｔ （上皮増殖因子受容体経路基質１５−様１）、２２６２１０＿ｓ＿ａｔ （母性発現遺伝子（ｍａｔｅｒｎａｌｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ）３）、２３２１５９＿ａｔ （上皮増殖因子受容体経路基質１５−様１）、２３３０２６＿ｓ＿ａｔ （ＰＤＺドメイン含有（ＰＤＺ ｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ））、２１１９９６＿ｓ＿ａｔ （ＫＩＡＡ０２２０様タンパク質の仮想遺伝子ＬＯＣ ２８３８４０）、２４３７７４＿ａｔ （ムチン２０、細胞表面関連）、２４２５５１＿ａｔ （染色体１８オープンリーディングフレーム）、２４４５４８＿ａｔ （Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質２６）、２４４２０８＿ａｔ （チェックポイント抑制因子１）、２３９９８４＿ａｔ （ナトリウムチャネル、電位開口型、７型、アルファ）、２３０６８３＿ａｔ （ＣＤＮＡ：ＦＬＪ２０８９２ ｆｉｓ、クローン ＡＤＫＡ０３４３０）、２４１８６９＿ａｔ （アポリポプロテインＬ、６）、２４１５９７＿ａｔ （アルギニン−グルタミン酸ジペプチド（ＲＥ）リピート）、２３５８８７＿ａｔ （Ｓｍｇ−６ ホモログ、ナンセンス変異介在型ｍＲＮＡ分解因子（ｎｏｎｓｅｎｓｅ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｍＲＮＡ ｄｅｃａｙ ｆａｃｔｏｒ）（Ｃ． ｅｌｅｇａｎｓ））、２２９９５７＿ａｔ （膜貫通タンパク質９１）、２２３５４６＿ｘ＿ａｔ （ＬＵＣ７Ｌ−様（Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））、２３９５６７＿ａｔ （Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質１０）、２４２１９４＿ａｔ （カリン（Ｃｕｌｌｉｎ）４Ａ）、１５５８５２５＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ２８３９０１）、２２７１７８＿ａｔ （ＣＵＧ トリプレットリピート、ＲＮＡ結合タンパク質２）、２２８１９８＿ｓ＿ａｔ （ミトコンドリアリボソームタンパク質Ｓ９）、２０２３７９＿ｓ＿ａｔ （ナチュラルキラー−腫瘍認識配列）、２２４２６０＿ａｔ （ＣＤＮＡ クローン）、２３８６４３＿ａｔ （神経芽細胞腫、腫瘍形成能抑制（ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃｉｔｙ）１）、２３２２５３＿ａｔ （ＲＡＤ５０ホモログ（Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））、２２７９６８＿ａｔ （パーキンソン病７ドメイン含有（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ ７ ｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）１）、２３３１９７＿ａｔ （ケルチ（ｋｅｌｃｈ）−様９（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ））、２４４５１２＿ａｔ （ＸＰ＿００１０８１３４２１に非常に類似した転写される遺伝子座）、２３３４４３＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ３８９３６２）、２３１２７５＿ａｔ （ＦＬＪ４２８７５タンパク質）、２２６４１９＿ｓ＿ａｔ （仮想タンパク質ＬＯＣ６４５４６）、２０１２２１＿ｓ＿ａｔ （核内低分子リボヌクレオタンパク質７０ｋＤａポリペプチド）、２０９３５４＿ａｔ （腫瘍壊死因子受容体ファミリーメンバー１４）、２２６５７１＿ｓ＿ａｔ （タンパク質チロシンホスファターゼ受容体Ｓ型）、２２０７２８＿ａｔ （ＥＳＴ）、２０３０７１＿ａｔ （セマ（ｓｅｍａ）ドメイン、免疫グロブリンドメイン（Ｉｇ）、短い塩基性ドメイン）、２１３９４６＿ｓ＿ａｔ （オブスキュリン−様１、チチンアイソフォームＮ２−Ｂに類似）、２０１３９４＿ｓ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフタンパク質５）、２０３７４８＿ｘ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフ、１本鎖相互作用タンパク質１）、２２３１４７＿ｓ＿ａｔ （ＷＤリピートドメイン３３）、２１３７７３＿ｘ＿ａｔ （ＮＯＬ／ＮＯＰ２／Ｓｕｎドメインファミリー、メンバー５）、１５６００４９＿ａｔ （ＣＵＧ トリプレットリピート、ＲＮＡ結合タンパク質２）、２４３９７４＿ａｔ （ＣＤＮＡクローンＩＭＡＧＥ：４８２１８１５）、及び２０１５１０＿ａｔ Ｅ７４−様因子３ （ｅｔｓドメイン転写因子、上皮特異的）の各々に対してストリンジェントな条件下特異的にハイブリダイズ可能な核酸分子を含むバイオチップに、単離された核酸分子をハイブリダイズさせることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
- １５５８４５８＿ａｔ （仮想 ＬＯＣ４０１３２０）、１５６００４９＿ａｔ （ＣＵＧトリプレットリピート、ＲＮＡ結合タンパク質２、ＣＵＧＢＰ２）、２０１３９４＿ｓ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフタンパク質５、ＲＢＭ５）、２０１６５５＿ｓ＿ａｔ （ヘパラン硫酸プロテオグリカン２ （パールカン（ｐｅｒｌｅｃａｎ））、ＨＳＰＧ２）、２０２３７９＿ｓ＿ａｔ （ナチュラルキラー−腫瘍認識配列、ＮＫＴＲ）、２０２８０８＿ａｔ、２０３０７１＿ａｔ （セマ（ｓｅｍａ）ドメイン、免疫グロブリンドメイン （Ｉｇ）、短い塩基性ドメイン、分泌型、（セマフォリン） ３Ｂ、ＳＥＭＡ３Ｂ）、２０３７４８＿ｘ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフ、１本鎖相互作用タンパク質１、ＲＢＭＳ１）、２０３９８１＿ｓ＿ａｔ （ＡＴＰ−結合カセット、サブ−ファミリーＤ （ＡＬＤ）、メンバー４、 ＡＢＣＤ４）、２０４７３７＿ｓ＿ａｔ （ミオシン、重鎖６、ミオシン、重鎖７、ＭＹＨ６ ／／／ ＭＹＨ７）、２０４９７８＿ａｔ （スプライシング因子、富アルギニン／セリン−１６、ＳＦＲＳ１６）、２０６２０９＿ｓ＿ａｔ （炭酸脱水酵素ＩＶ、ＣＡ４）、２０７５４１＿ｓ＿ａｔ （エキソソーム成分１０、ＥＸＯＳＣ１０）、２０７７９８＿ｓ＿ａｔ （アタキシン２―様、ＡＴＸＮ２Ｌ）、２０８９７８＿ａｔ （富システイン−タンパク質２、ＣＲＩＰ２）、２０９３５４＿ａｔ （腫瘍壊死因子受容体ファミリーメンバー１４ ＴＮＦＲＳＦ１４）、２１０６２８＿ｘ＿ａｔ （潜在型トランスフォーミング増殖因子ベータ結合タンパク質４、ＬＴＢＰ４）、２１１９０９＿ｘ＿ａｔ （プロスタグランジンＥ受容体３ （サブタイプＥＰ３）、ＰＴＧＥＲ３）、２１１９９６＿ｓ＿ａｔ （ＫＩＡＡ０２２０様タンパク質の仮想遺伝子ＬＯＣ ２８３８４０）、２１２４８７＿ａｔ （Ｇパッチドメイン含有８、ＧＰＡＴＣＨ８）、２１３９４６＿ｓ＿ａｔ （オブスキュリン−様１、ＯＢＳＬ１）、２１４９５１＿ａｔ （電解質運搬体ファミリー２６、メンバー１０、ＳＬＣ２６Ａ１０）、２２０２１９＿ｓ＿ａｔ （富ロイシンリピート含有３７Ａ、ＬＲＲＣ３７Ａ）、２２１０７１＿ａｔ、２２１７８０＿ｓ＿ａｔ （ＤＥＡＤ （Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ａｓｐ）ボックスポリペプチド２７ＤＤＸ２７）、２２１８０６＿ｓ＿ａｔ （ＳＥＴドメイン含有５、ＳＥＴＤ５）、２２１８３３＿ａｔ （Ｌｏｎペプチダーゼ２、ペルオキシソ−ム、ＬＯＮＰ２）、２２３５４６＿ｘ＿ａｔ （ＬＵＣ７−様 （Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、ＬＵＣ７Ｌ）、２２４２６０＿ａｔ （ＣＤＮＡ クローン ＩＭＡＧＥ：４４７８７３３）、２２５５６２＿ａｔ （ＡＳ ｐ２１タンパク質アクチベーター３、ＲＡＳＡ３）、２２６０４０＿ａｔ （ＭＲＮＡ； ｃＤＮＡ ＤＫＦＺｐ７６２Ｎ１５６ （クローンＤＫＦＺｐ７６２Ｎ１５６由来）、２２７９６８＿ａｔ （パーキンソン病７ドメイン含有１、ＰＤＤＣ１）、２２８１９８＿ｓ＿ａｔ （ミトコンドリアリボソームタンパク質Ｓ９、ＭＲＰＳ９）、２２９８３０＿ａｔ （転写される遺伝子座）、２３０６８３＿ａｔ （ＣＤＮＡ： ＦＬＪ２０８９２ ｆｉｓ、クローン ＡＤＫＡ０３４３０）、２３８１８５＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフ、１本鎖相互作用タンパク質１、ＲＢＭＳ１）、２４１５９７＿ａｔ （アルギニン−グルタミン酸ジペプチド（ＲＥ）リピート、ＲＥＲＥ）、２４２５５１＿ａｔ （染色体１８オープンリーディングフレーム１、Ｃ１８ｏｒｆ１）、２４４２０８＿ａｔ （チェックポイント抑制因子１、ＣＨＥＳ１）、２４４４９４＿ａｔ （ジンクフィンガー、ＤＨＨＣ−型含有１、ＺＤＨＨＣ１）及び２４４５４８＿ａｔ （Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質２６、ＡＲＨＧＡＰ２６）の核酸分子の各々にストリンジェントな条件下で特異的にハイブリダイズ可能な核酸分子を含むことを特徴とする、特発性心筋症の予後を予測するためのマイクロアレイ。
- １５５８４５８＿ａｔ （仮想 ＬＯＣ４０１３２０）、１５６００４９＿ａｔ （ＣＵＧトリプレットリピート、ＲＮＡ結合タンパク質２、ＣＵＧＢＰ２）、２０１３９４＿ｓ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフタンパク質５、ＲＢＭ５）、２０１６５５＿ｓ＿ａｔ （ヘパラン硫酸プロテオグリカン２ （パールカン（ｐｅｒｌｅｃａｎ））、ＨＳＰＧ２）、２０２３７９＿ｓ＿ａｔ （ナチュラルキラー−腫瘍認識配列、ＮＫＴＲ）、２０２８０８＿ａｔ、２０３０７１＿ａｔ （セマ（ｓｅｍａ）ドメイン、免疫グロブリンドメイン （Ｉｇ）、短い塩基性ドメイン、分泌型、（セマフォリン） ３Ｂ、ＳＥＭＡ３Ｂ）、２０３７４８＿ｘ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフ、１本鎖相互作用タンパク質１、ＲＢＭＳ１）、２０３９８１＿ｓ＿ａｔ （ＡＴＰ−結合カセット、サブ−ファミリーＤ （ＡＬＤ）、メンバー４、 ＡＢＣＤ４）、２０４７３７＿ｓ＿ａｔ （ミオシン、重鎖６、ミオシン、重鎖７、ＭＹＨ６ ／／／ ＭＹＨ７）、２０４９７８＿ａｔ （スプライシング因子、富アルギニン／セリン−１６、ＳＦＲＳ１６）、２０６２０９＿ｓ＿ａｔ （炭酸脱水酵素ＩＶ、ＣＡ４）、２０７５４１＿ｓ＿ａｔ （エキソソーム成分１０、ＥＸＯＳＣ１０）、２０７７９８＿ｓ＿ａｔ （アタキシン２―様、ＡＴＸＮ２Ｌ）、２０８９７８＿ａｔ （富システイン−タンパク質２、ＣＲＩＰ２）、２０９３５４＿ａｔ （腫瘍壊死因子受容体ファミリーメンバー１４ ＴＮＦＲＳＦ１４）、２１０６２８＿ｘ＿ａｔ （潜在型トランスフォーミング増殖因子ベータ結合タンパク質４、ＬＴＢＰ４）、２１１９０９＿ｘ＿ａｔ （プロスタグランジンＥ受容体３ （サブタイプＥＰ３）、ＰＴＧＥＲ３）、２１１９９６＿ｓ＿ａｔ （ＫＩＡＡ０２２０様タンパク質の仮想遺伝子ＬＯＣ ２８３８４０）、２１２４８７＿ａｔ （Ｇパッチドメイン含有８、ＧＰＡＴＣＨ８）、２１３９４６＿ｓ＿ａｔ （オブスキュリン−様１、ＯＢＳＬ１）、２１４９５１＿ａｔ （電解質運搬体ファミリー２６、メンバー１０、ＳＬＣ２６Ａ１０）、２２０２１９＿ｓ＿ａｔ （富ロイシンリピート含有３７Ａ、ＬＲＲＣ３７Ａ）、２２１０７１＿ａｔ、２２１７８０＿ｓ＿ａｔ （ＤＥＡＤ （Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ａｓｐ）ボックスポリペプチド２７ＤＤＸ２７）、２２１８０６＿ｓ＿ａｔ （ＳＥＴドメイン含有５、ＳＥＴＤ５）、２２１８３３＿ａｔ （Ｌｏｎペプチダーゼ２、ペルオキシソ−ム、ＬＯＮＰ２）、２２３５４６＿ｘ＿ａｔ （ＬＵＣ７−様 （Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、ＬＵＣ７Ｌ）、２２４２６０＿ａｔ （ＣＤＮＡ クローン ＩＭＡＧＥ：４４７８７３３）、２２５５６２＿ａｔ （ＡＳ ｐ２１タンパク質アクチベーター３、ＲＡＳＡ３）、２２６０４０＿ａｔ （ＭＲＮＡ； ｃＤＮＡ ＤＫＦＺｐ７６２Ｎ１５６ （クローンＤＫＦＺｐ７６２Ｎ１５６由来）、２２７９６８＿ａｔ （パーキンソン病７ドメイン含有１、ＰＤＤＣ１）、２２８１９８＿ｓ＿ａｔ （ミトコンドリアリボソームタンパク質Ｓ９、ＭＲＰＳ９）、２２９８３０＿ａｔ （転写される遺伝子座）、２３０６８３＿ａｔ （ＣＤＮＡ： ＦＬＪ２０８９２ ｆｉｓ、クローン ＡＤＫＡ０３４３０）、２３８１８５＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフ、１本鎖相互作用タンパク質１、ＲＢＭＳ１）、２４１５９７＿ａｔ （アルギニン−グルタミン酸ジペプチド（ＲＥ）リピート、ＲＥＲＥ）、２４２５５１＿ａｔ （染色体１８オープンリーディングフレーム１、Ｃ１８ｏｒｆ１）、２４４２０８＿ａｔ （チェックポイント抑制因子１、ＣＨＥＳ１）、２４４４９４＿ａｔ （ジンクフィンガー、ＤＨＨＣ−型含有１、ＺＤＨＨＣ１）及び２４４５４８＿ａｔ （Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質２６、ＡＲＨＧＡＰ２６）のトランスクリプトームを利用するバイオマーカー（ＴＢＢ）の分子的特徴を患者試料からもたらすステップと、該分子的特徴を解析するステップと、特発性心筋症の予後の判断指標を算出するステップとを含む、特発性心筋症の予後の判断指標を提供する方法。
- 前記分子的特徴は、生物学的試料から得られる核酸を単離することによってもたらされることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
- 前記単離された核酸分子を、１５５８４５８＿ａｔ （仮想 ＬＯＣ４０１３２０）、１５６００４９＿ａｔ （ＣＵＧトリプレットリピート、ＲＮＡ結合タンパク質２、ＣＵＧＢＰ２）、２０１３９４＿ｓ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフタンパク質５、ＲＢＭ５）、２０１６５５＿ｓ＿ａｔ （ヘパラン硫酸プロテオグリカン２ （パールカン（ｐｅｒｌｅｃａｎ））、ＨＳＰＧ２）、２０２３７９＿ｓ＿ａｔ （ナチュラルキラー−腫瘍認識配列、ＮＫＴＲ）、２０２８０８＿ａｔ、２０３０７１＿ａｔ （セマ（ｓｅｍａ）ドメイン、免疫グロブリンドメイン （Ｉｇ）、短い塩基性ドメイン、分泌型、（セマフォリン） ３Ｂ、ＳＥＭＡ３Ｂ）、２０３７４８＿ｘ＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフ、１本鎖相互作用タンパク質１、ＲＢＭＳ１）、２０３９８１＿ｓ＿ａｔ （ＡＴＰ−結合カセット、サブ−ファミリーＤ （ＡＬＤ）、メンバー４、 ＡＢＣＤ４）、２０４７３７＿ｓ＿ａｔ （ミオシン、重鎖６、ミオシン、重鎖７、ＭＹＨ６ ／／／ ＭＹＨ７）、２０４９７８＿ａｔ （スプライシング因子、富アルギニン／セリン−１６、ＳＦＲＳ１６）、２０６２０９＿ｓ＿ａｔ （炭酸脱水酵素ＩＶ、ＣＡ４）、２０７５４１＿ｓ＿ａｔ （エキソソーム成分１０、ＥＸＯＳＣ１０）、２０７７９８＿ｓ＿ａｔ （アタキシン２―様、ＡＴＸＮ２Ｌ）、２０８９７８＿ａｔ （富システイン−タンパク質２、ＣＲＩＰ２）、２０９３５４＿ａｔ （腫瘍壊死因子受容体ファミリーメンバー１４ ＴＮＦＲＳＦ１４）、２１０６２８＿ｘ＿ａｔ （潜在型トランスフォーミング増殖因子ベータ結合タンパク質４、ＬＴＢＰ４）、２１１９０９＿ｘ＿ａｔ （プロスタグランジンＥ受容体３ （サブタイプＥＰ３）、ＰＴＧＥＲ３）、２１１９９６＿ｓ＿ａｔ （ＫＩＡＡ０２２０様タンパク質の仮想遺伝子ＬＯＣ ２８３８４０）、２１２４８７＿ａｔ （Ｇパッチドメイン含有８、ＧＰＡＴＣＨ８）、２１３９４６＿ｓ＿ａｔ （オブスキュリン−様１、ＯＢＳＬ１）、２１４９５１＿ａｔ （電解質運搬体ファミリー２６、メンバー１０、ＳＬＣ２６Ａ１０）、２２０２１９＿ｓ＿ａｔ （富ロイシンリピート含有３７Ａ、ＬＲＲＣ３７Ａ）、２２１０７１＿ａｔ、２２１７８０＿ｓ＿ａｔ （ＤＥＡＤ （Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ａｓｐ）ボックスポリペプチド２７ＤＤＸ２７）、２２１８０６＿ｓ＿ａｔ （ＳＥＴドメイン含有５、ＳＥＴＤ５）、２２１８３３＿ａｔ （Ｌｏｎペプチダーゼ２、ペルオキシソ−ム、ＬＯＮＰ２）、２２３５４６＿ｘ＿ａｔ （ＬＵＣ７−様 （Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、ＬＵＣ７Ｌ）、２２４２６０＿ａｔ （ＣＤＮＡ クローン ＩＭＡＧＥ：４４７８７３３）、２２５５６２＿ａｔ （ＡＳ ｐ２１タンパク質アクチベーター３、ＲＡＳＡ３）、２２６０４０＿ａｔ （ＭＲＮＡ； ｃＤＮＡ ＤＫＦＺｐ７６２Ｎ１５６ （クローンＤＫＦＺｐ７６２Ｎ１５６由来）、２２７９６８＿ａｔ （パーキンソン病７ドメイン含有１、ＰＤＤＣ１）、２２８１９８＿ｓ＿ａｔ （ミトコンドリアリボソームタンパク質Ｓ９、ＭＲＰＳ９）、２２９８３０＿ａｔ （転写される遺伝子座）、２３０６８３＿ａｔ （ＣＤＮＡ： ＦＬＪ２０８９２ ｆｉｓ、クローン ＡＤＫＡ０３４３０）、２３８１８５＿ａｔ （ＲＮＡ結合モチーフ、１本鎖相互作用タンパク質１、ＲＢＭＳ１）、２４１５９７＿ａｔ （アルギニン−グルタミン酸ジペプチド（ＲＥ）リピート、ＲＥＲＥ）、２４２５５１＿ａｔ （染色体１８オープンリーディングフレーム１、Ｃ１８ｏｒｆ１）、２４４２０８＿ａｔ （チェックポイント抑制因子１、ＣＨＥＳ１）、２４４４９４＿ａｔ （ジンクフィンガー、ＤＨＨＣ−型含有１、ＺＤＨＨＣ１）及び２４４５４８＿ａｔ （Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質２６、ＡＲＨＧＡＰ２６）からなる群の核酸分子を含むバイオチップにハイブリダイズさせるステップをさらに含むことを特徴とする、請求項７に記載の方法。
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