JP2010524954A - カンナビノイド受容体リガンドとしての2−イミノイソチアゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、イソチアゾリリデンを含んでいる化合物、そのような化合物を含んでいる組成物、並びに、そのような化合物及び組成物を使用して疾患及び障害を治療する方法に関する。
マリファナの主要な精神活性成分である(−)−Δ9−テトラヒドロカンナビノール(Δ9−THC)は、2種類のカンナビノイド(CB)受容体サブタイプ(CB1及びCB2)との相互作用を介して、広い範囲の治療効果を示す。CB1受容体は、中枢神経系において強く発現され、心血管系及び胃腸管系の種々の組織における末梢ではそれほど発現されない。それに反して、CB2受容体は、複数のリンパ器官及び免疫系の細胞(例えば、脾臓、胸腺、扁桃腺、骨髄、膵臓及び肥満細胞など)において、最も豊富に発現される。
Δ9−THC及び別の非選択的CB作動薬によって引き起こされる向精神性副作用には、CB1受容体が介在している。CB1受容体が介在するこれらの効果、例えば、陶酔感、鎮静、低体温、強梗症及び不安などによって、非選択的CB作動薬の開発及び臨床での有用性が制限されてきた。最近の研究によって、CB2モジュレーターがCB1受容体活性化に関連する副作用を引き起こすことなく、侵害受容性疼痛及び神経障害性疼痛の前臨床モデルにおいて鎮痛性であることが示された。従って、CB2受容体を選択的に標的とする化合物は、新規鎮痛剤を開発するための魅力的なアプローチである。
疼痛は、疾患の最も一般的な症状であり、患者が医師に対して最も頻繁に示す愁訴である。疼痛は、一般に、持続期間(急性及び慢性)、強度(軽度、中等度及び重度)及び種類(侵害受容性及び神経障害性)によって分けられる。
侵害受容性疼痛は、最もよく知られている種類の疼痛であり、損傷部位において侵害受容器によって検出される組織損傷によって引き起こされる。損傷後、その部位が継続的な疼痛及び圧痛の源となる。この疼痛及び圧痛は、「急性」侵害受容性疼痛と考えられる。この疼痛及び圧痛は、治癒が進行するに連れて徐々に軽減し、治癒が完了したときに消失する。急性侵害受容性疼痛の例としては、外科的処置(術後疼痛)及び骨折などがある。恒久的な神経損傷というものはあり得ないとしても、疼痛が6ヶ月を越えて続くと、一部の状態から「慢性」侵害受容性疼痛が生じる。慢性侵害受容性疼痛の例としては、変形性関節炎、関節リウマチ及び筋骨格疾患(例:腰痛)、癌性疼痛などがある。
神経障害性疼痛は、国際疼痛学会によって、「神経系における原発病変又は機能不全によって開始されるか又はそれらに起因する疼痛」として定義されている。神経障害性疼痛は、侵害刺激を伴っていないが、最終的に脳によって疼痛として知覚される神経インパルスの通過は、侵害受容性疼痛と神経障害性疼痛の両方において同じである。用語「神経障害性疼痛」には、さまざまな病因の広い範囲の疼痛症候群が包含される。神経障害性の最も一般的に診断される疼痛の3つのタイプは、糖尿病性神経障害、癌性神経障害及びHIV疼痛である。さらに、神経障害性疼痛は、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、外傷性神経痛、幻肢などの広範囲の別の障害を有している患者及び起源が曖昧であるか又は不明である多くの別の障害を有している患者において診断される。
疼痛病因の範囲を管理することは、依然として公衆衛生上の主要な問題であり、患者と臨床家の両方が、疼痛を効果的に管理するための改善された戦略を求めている。現在利用可能な療法及び薬剤は、いずれも、侵害受容性疼痛状態と神経障害性疼痛状態の全ての種類を効果的に治療することはできない。本発明の化合物は、新規なCB2受容体モジュレーターであり、侵害受容性疼痛と神経障害性疼痛を包含する疼痛の治療において有用性を有している。
免疫細胞の表面上のCB2受容体の位置は、免疫調節及び炎症におけるこれら受容体の役割を示唆している。最近の研究によって、CB2受容体リガンドが免疫調節特性及び抗炎症特性を有するということが示された。従って、CB2受容体と相互作用する化合物は、免疫障害及び炎症性障害の治療に対して類のない薬物療法を提供するものである。
(発明の要旨)
本発明は、概して、CB2受容体リガンドである化合物及び医薬組成物、並びに、これら化合物及び医薬組成物を使用して障害を治療する方法を提供する。
本発明は、概して、CB2受容体リガンドである化合物及び医薬組成物、並びに、これら化合物及び医薬組成物を使用して障害を治療する方法を提供する。
本発明の一実施形態において、概して、式(I)
Lは、C=O、C=S、S(O)2又はC=NCNであり;
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、−(CRaRb)m−OH、−(CRaRb)m−O(アルキル)、−(CRaRb)m−CN、ハロアルキル又はG1であり;
R2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、G1、−C(RZb)=NO(RZ1)、−O(RZa)、−N(RZ1)(RZ2b)、−(CRaRb)m−N3、−(CRaRb)m−CN、ハロアルキル、−(CRaRb)m−O(RZa)、−(CRaRb)m−S(RZb)、−(CRaRb)m−C(O)O(RZb)、−(CRaRb)m−C(O)N(RZ1)(RZ2a)、−(CRaRb)m−SO2N(RZ1)(RZ2a)、−(CRaRb)m−C(O)(RZb)、−(CRaRb)m−SO2(RZd)、−SO2(RZd)、−(CRaRb)m−C(RZb)=NO(RZ1)、−(CRaRb)m−N(RZ1)(RZ2b)又は−(CRaRb)m−G1であり;
R3は、水素、アルキル、ハロゲン、−CN、−G2、ハロアルキル又は−(CRaRb)m−G2であり;
R4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、−(CRaRb)n−CN、−(CRaRb)n−OH、−(CRaRb)n−O(アルキル)、ハロアルキル、G2又は−(CRaRb)m−G2であり;又は、
R2とR3、又は、R3とR4は、それらが結合している原子と一緒に、ゼロ又は1の付加的な二重結合、O、S、N又はN(H)から選択されるゼロ又は1個の付加的なヘテロ原子を含んでいる5員、6員又は7員の単環式環を形成し、ここで、該環はそれぞれ、独立して、置換されていないか、又は、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、−CN、−O(R1a)、−C(O)OH、−C(O)O(アルキル)、−C(O)(R1a)、−N(RZ3)(R3a)、−N(R3a)C(O)R1a、−N(R3a)C(O)O(R1a)、−N(R3a)C(O)N(RZ3)(R3a)、−N(R3a)S(O)2(R2a)、−N(R3a)S(O)2N(RZ3)(R3a)、−SO2(R2a)、−C(O)N(RZ3)(R3a)、−S(O)2N(RZ3)(R3a)、−(CR1gR1h)u−G2、−(CR1gR1h)u−CN、−(CR1gR1h)u−O(R1a)及びハロアルキルからなる群から選択される1、2、3、4若しくは5の置換基(R21)で置換されており;該環のそれぞれの隣接している2個の原子若しくは隣接していない2個の原子は、1個、2個、3個若しくは4個の炭素原子からなるアルキレン架橋で連結されていてもよく;並びに、同一炭素原子上の2つの置換基(R21)は、当該炭素原子と一緒に、O、S又はN(H)から選択される0個、1個又は2個のヘテロ原子を含んでいる3〜6員の単環式環を形成していてもよく;
RZaは、各存在において、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−(CRcRd)p−O(アルキル)、G1、−(CRcRd)q−CN又は−(CRcRd)q−G1であり;
RZbは、各存在において、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、G1又は−(CRcRd)q−G1であり;
RZ1は、各存在において、独立して、水素、アルキル又はハロアルキルであり;
RZ2aは、各存在において、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、G1又は−(CRcRd)q−G1であり;
RZ2bは、各存在において、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、G1、−C(O)RZc、−C(O)ORZc、−C(O)N(RZ1)(RZc)、−S(O)2RZd、−S(O)2N(RZ1)(RZc)又は−(CRcRd)q−G1であり;
RZcは、各存在において、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、G1又は−(CReRf)t−G1であり;
RZdは、各存在において、独立して、アルキル、ハロアルキル、G1又は−(CReRf)t−G1であり;
G1は、各存在において、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロ環であり、ここで、各G1は、独立して、置換されていないか、又は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、−CN、オキソ、−G2、−NO2、−C(RZ3)=N−O(R1a)、−OR1a、−O−(CR1gR1h)u−CN、−OC(O)R1a、−OC(O)N(RZ3)(R3a)、−O−(CR1gR1h)u−CON(RZ3)(R3a)、−O−(CR1gR1h)u−SO2N(RZ3)(R3a)、−SR1a、−S(O)2R2a、−S(O)2N(RZ3)(R3a)、−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)N(RZ3)(R3a)、−N(RZ3)(R3a)、−N(RZ3)C(O)R1a、−N(RZ3)S(O)2R2a、−N(RZ3)C(O)O(R1a)、−N(RZ3)C(O)N(RZ3)(R3a)、−(CR1gR1h)u−NO2、−(CR1gR1h)u−OR1a、−(CR1gR1h)u−OC(O)R1a、−(CR1gR1h)u−OC(O)N(RZ3)(R3a)、−(CR1gR1h)u−SR1a、−(CR1gR1h)u−S(O)2R2a、−(CR1gR1h)u−S(O)2N(RZ3)(R3a)、−(CR1gR1h)u−C(O)R1a、−(CR1gR1h)u−C(O)OR1a、−(CR1gR1h)u−C(O)N(RZ3)(R3a)、−(CR1gR1h)u−N(RZ3)(R3a)、−(CR1gR1h)u−N(RZ3)C(O)R1a、−(CR1gR1h)u−N(RZ3)S(O)2R2a、−(CR1gR1h)u−N(RZ3)C(O)O(R1a)、−(CR1gR1h)u−N(RZ3)C(O)N(RZ3)(R3a)、−(CR1gR1h)u−G2、−(CR1gR1h)u−CN及びハロアルキルからなる群から選択される1、2、3、4若しくは5の置換基で置換されており;
R1a及びR3aは、各存在において、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、G2又は−(CRkRx)v−G2であり;
R2aは、各存在において、独立して、アルキル、ハロアルキル、G2又は−(CRkRx)v−G2であり;
G2は、各存在において、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロ環であり、ここで、各G2は、独立して、置換されていないか、又は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、−CN、オキソ、−NO2、−OR1b、−OC(O)R1b、−OC(O)N(RZ4)(R3b)、−SR1b、−S(O)2R2b、−S(O)2N(RZ4)(R3b)、−C(O)R1b、−C(O)OR1b、−C(O)N(RZ4)(R3b)、−N(RZ4)(R3b)、−N(RZ4)C(O)R1b、−N(RZ4)C(O)O(R1b)、−N(RZ4)C(O)N(RZ4)(R3b)、−(CR2gR2h)w−NO2、−(CR2gR2h)w−OR1b、−(CR2gR2h)w−OC(O)R1b、−(CR2gR2h)w−OC(O)N(RZ4)(R3b)、−(CR2gR2h)w−SR1b、−(CR2gR2h)w−S(O)2R2b、−(CR2gR2h)wS(O)2N(RZ4)(R3b)、−(CR2gR2h)w−C(O)R1b、−(CR2gR2h)w−C(O)OR1b、−(CR2gR2h)w−C(O)N(RZ4)(R3b)、−(CR2gR2h)w−N(RZ4)(R3b)、−(CR2gR2h)w−N(RZ4)C(O)R1b、−(CR2gR2h)w−N(RZ4)C(O)O(R1b)、−(CR2gR2h)w−N(RZ4)C(O)N(RZ4)(R3b)、−(CR2gR2h)w−CN及びハロアルキルからなる群から選択される1、2、3、4若しくは5の置換基で置換されており;
m、q、t、u、v及びwは、各存在において、それぞれ独立して、1、2、3、4又は5であり;
n及びpは、各存在において、それぞれ独立して、2、3、4又は5であり;
R1b及びR3bは、各存在において、独立して、水素、アルキル又はハロアルキルであり;
R2bは、各存在において、独立して、アルキル又はハロアルキルであり;
Ra、Rc、Rd、Re、Rf、R1g、R1h、R2g、R2h、Rk及びRxは、各存在において、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルであり;
Rbの各存在は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル又はOHであり;及び、
RZ3及びRZ4は、各存在において、それぞれ独立して、水素、アルキル又はハロアルキルである。]
の化合物又はその製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩若しくはそれらの組合せを提供する〔但し、該化合物は、
4−メチル−N−[(3Z)−1−フェニル−1,4,5,6−テトラヒドロ−3H−シクロペンタ[c]イソチアゾール−3−イリデン]ベンゼンスルホンアミド;
N−[(3Z)−1−シクロヘキシル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2,1−ベンゾイソチアゾール−3(1H)−イリデン]−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
又は
4−メチル−N−[(3Z)−1−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2,1−ベンゾイソチアゾール−3(1H)−イリデン]ベンゼンスルホンアミド;
とは異なっている〕。
別の実施形態では、本発明は、疼痛(例えば、神経障害性疼痛又は侵害受容性疼痛)の治療を必要とする哺乳動物における該疼痛を治療する方法を提供する。該方法は、治療有効量の式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩を当該哺乳動物に投与することを含む。
さらに別の実施形態では、本発明は、炎症性障害、免疫障害、神経障害、免疫系の癌、呼吸障害及び心臓血管障害からなる群から選択される障害の治療が必要な哺乳動物における該障害を治療する方法を提供する。該方法は、治療有効量の式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩を当該哺乳動物に投与することを含む。
別の実施形態では、本発明は、治療有効量の本発明化合物又はその製薬上許容される塩を1種類以上の製薬上許容される担体と組み合わせて含んでいる医薬組成物を提供する。該組成物は、好ましくは、上記で記載した疾患状態の治療に有用である。
さらに、本発明は、上記で記載した疾患状態を治療するための薬物の製造における、本発明化合物又はその製薬上許容される塩の使用を提供する。
本発明のこれらの目的及び別の目的については、以下の段落に記載されている。これらの目的は、本発明の範囲を制限するものと見なされるべきではない。
(詳細な記述)
式(I)の化合物が、本発明において開示されている:
式(I)の化合物が、本発明において開示されている:
種々の実施形態において、本発明は、いずれかの置換基中に又は本発明化合物中に又は本明細書中の別のいずれかの式中に2回以上存在する、少なくとも1の可変部分を提供する。各存在における可変部分の定義は、別の存在におけるその定義から独立している。さらに、置換基の組合せは、その組合せによって安定な化合物が生じる場合にのみ許される。安定な化合物は、反応混合物から単離することが可能な化合物である。
a.用語の定義
本明細書中で引用されている全ての特許、特許出願及び参考文献は、参照によってそれらの全体が本明細書に組み込まれる。不整合がある場合、定義を含めて本明細書の開示が優先する。
本明細書中で引用されている全ての特許、特許出願及び参考文献は、参照によってそれらの全体が本明細書に組み込まれる。不整合がある場合、定義を含めて本明細書の開示が優先する。
本明細書及び添付の「特許請求の範囲」で使用される場合、特に別途示されていない限り、以下の用語は示されている意味を有する。
本明細書中で使用されている用語「アルケニル」は、2〜10個の炭素を含み、2つの水素を除去することによって形成された少なくとも1の炭素−炭素二重結合を含んでいる直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖を意味する。アルケニルの代表的な例としては、限定するものではないが、エテニル、2−プロペニル(アリル)、2−メチル−2−プロペニル、3−ブテニル、ブタ−1−エニル、4−ペンテニル、5−ヘキセニル、2−ヘプテニル、2−メチル−1−ヘプテニル及び3−デセニルなどがある。
本明細書中で使用されている用語「アルキル」は、1〜10個の炭素原子を含んでいる直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素鎖を意味する。用語「低級アルキル」又は「C1−6アルキル」は、1〜6個の炭素原子を含んでいる直鎖又は分枝鎖の炭化水素を意味する。用語「C1−3アルキル」は、1〜3個の炭素原子を含んでいる直鎖又は分枝鎖の炭化水素を意味する。アルキルの代表的な例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル(1−メチルプロピル)、イソ−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、1,1−ジメチルプロピル、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、3−メチルヘキシル、2,2−ジメチルペンチル、2,3−ジメチルペンチル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニル及びn−デシルなどがある。
用語「アルキレン」は、1〜10個の炭素原子からなる直鎖又は分枝鎖の炭化水素から誘導された二価基を意味する。アルキレンの代表的な例としては、限定するものではないが、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−及び−CH2CH(CH3)CH2−などがある。
本明細書中で使用されている用語「アルキニル」は、2〜10個の炭素原子を含み、少なくとも1の炭素−炭素三重結合を含んでいる直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を意味する。アルキニルの代表的な例としては、限定するものではないが、アセチレニル(エチニル)、1−プロピニル、2−プロピニル、3−ブチニル、2−ペンチニル及び1−ブチニルなどがある。
本明細書中で使用されている用語「アリール」は、フェニル又は二環式アリールを意味する。二環式アリールは、ナフチル(これは、ナフト−1−イルを包含する)、又は、単環式シクロアルキルに縮合しているフェニル、又は、単環式シクロアルケニルに縮合しているフェニルである。アリール基の代表的な例としては、限定するものではないが、ジヒドロインデニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフタレニル及びテトラヒドロナフタレニルなどがある。二環式アリールは、その二環式環系内に含まれている任意の炭素原子を介して親分子部分に結合している。本発明のアリール基は、置換されていなくてもよいか又は置換されていてもよい。
本明細書中で使用されている用語「シクロアルキル」又は「シクロアルカン」は、単環式シクロアルキル、二環式シクロアルキル又は三環式シクロアルキルを意味する。単環式シクロアルキルは、3〜8個の炭素原子、ゼロ個のヘテロ原子及びゼロの二重結合を含んでいる炭素環式環系である。単環式環系の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルなどがある。本明細書中で使用されている用語「C3−6シクロアルキル」は、3〜6個の炭素原子、ゼロ個のヘテロ原子及びゼロの二重結合を含んでいる単環式シクロアルキルを意味する。C3−6シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルなどがある。二環式シクロアルキルは、単環式シクロアルキル環に縮合している単環式シクロアルキルであるか、又は、単環式環の隣接していない2個の炭素原子が1個、2個、3個又は4個の炭素原子を含んでいるアルキレン架橋によって連結されている架橋単環式環系である。二環式シクロアルキルの代表的な例としては、限定するものではないが、ビシクロ[3.1.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル(これは、ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イルを包含する)、ビシクロ[3.2.2]ノニル、ビシクロ[3.3.1]ノニル及びビシクロ[4.2.1]ノニルなどがある。三環式シクロアルキルは、単環式シクロアルキルに縮合している二環式シクロアルキルによって例示されるか、又は、二環式環系の隣接していない2個の炭素原子が該二環式シクロアルキル環の1〜4個の炭素原子からなるアルキレン架橋によって連結されている二環式シクロアルキルによって例示される。三環式環系の代表的な例としては、限定するものではないが、トリシクロ[3.3.1.03,7]ノナン(オクタヒドロ−2,5−メタノペンタレン、又は、ノルアダマンタン)及びトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン(アダマンタン)などがある。該単環式シクロアルキル、二環式シクロアルキル及び三環式シクロアルキルは、置換されていなくてもよいか又は置換されていてもよく、その環系内に含まれている置換可能な任意の原子を介して親分子部分に結合している。
本明細書中で使用されている用語「シクロアルケニル」又は「シクロアルケン」は、単環式又は二環式の炭化水素環を意味する。単環式シクロアルケニルは、4個、5個、6個、7個又は8個の炭素原子及びゼロ個のヘテロ原子を有する。4員の環系は1の二重結合を有し、5員又は6員の環系は1又は2の二重結合を有し、7員又は8員の環系は1、2又は3の二重結合を有する。単環式シクロアルケニル基の代表的な例としては、限定するものではないが、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルなどがある。二環式シクロアルケニルは、単環式シクロアルキル基に縮合している単環式シクロアルケニルであるか、又は、単環式シクロアルケニル基に縮合している単環式シクロアルケニルである。単環式又は二環式のシクロアルケニル環は、1又は2のアルキレン架橋(ここで、該アルキレン架橋は、それぞれが、1個、2個又は3個の炭素原子からなり、それぞれが、該環系の隣接していない2個の炭素原子を連結している)を含み得る。二環式シクロアルケニル基の代表的な例としては、限定するものではないが、4,5,6,7−テトラヒドロ−3aH−インデン、オクタヒドロナフタレニル及び1,6−ジヒドロ−ペンタレンなどがある。単環式シクロアルケニル及び二環式シクロアルケニルは、その環系内に含まれている置換可能な任意の原子を介して親分子部分に結合しており、置換されていなくてもよいか又は置換されていてもよい。
本明細書中で使用されている用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、Cl、Br、I又はFを意味する。
本明細書中で使用されている用語「ハロアルキル」は、その中の1個、2個、3個、4個、5個又は6個の水素原子がハロゲンで置き換えられている、本明細書中で定義されているアルキル基を意味する。ハロアルキルの代表的な例としては、限定するものではないが、クロロメチル、フルオロメチル、2−フルオロエチル、1,1−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル、2−フルオロ−1,1−ジメチルエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、4−フルオロ−4−メチルペンチル、4,4−ジフルオロペンチル、4−フルオロブチル、3−フルオロ−3−メチルブチル、4,4,4−トリフルオロブチル、ペンタフルオロエチル及び2−クロロ−3−フルオロペンチルなどがある。
本明細書中で使用されている用語「ヘテロ環」又は「ヘテロ環式」は、単環式ヘテロ環、二環式ヘテロ環又は三環式ヘテロ環を意味する。単環式ヘテロ環は、O、N及びSからなる群から独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含んでいる3員、4員、5員、6員又は7員の環である。3員又は4員の環は、ゼロ又は1の二重結合とO、N及びSからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含んでいる。5員の環は、ゼロ又は1の二重結合とO、N及びSからなる群から選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでいる。6員の環は、ゼロ、1又は2の二重結合とO、N及びSからなる群から選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでいる。7員の環は、ゼロ、1、2又は3の二重結合とO、N及びSからなる群から選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでいる。単環式ヘテロ環の代表的な例としては、限定するものではないが、アゼチジニル(これは、アゼチジン−1−イルを包含する)、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、1,3−ジオキサニル(これは、1,3−ジオキサン−2−イルを包含する)、1,3−ジオキソラニル(これは、1,3−ジオキソラン−2−イルを包含する)、ジヒドロピラニル(これは、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−6−イルを包含する)、1,3−ジチオラニル、1,3−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル(これは、モルホリン−4−イルを包含する)、4,5−ジヒドロイソオキサゾリル(これは、4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イルを包含する)、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル(これは、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−5−イルを包含する)、テトラヒドロフラニル(これは、テトラヒドロフラン−2−イルを包含する)、テトラヒドロピラニル(これは、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルを包含する)、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、1,1−ジオキシドチオモルホリニル(チオモルホリンスルホン)、チオピラニル及びトリチアニルなどがある。二環式ヘテロ環は、フェニル基に縮合している単環式ヘテロ環であるか、又は、単環式シクロアルキルに縮合している単環式ヘテロ環であるか、又は、単環式シクロアルケニルに縮合している単環式ヘテロ環であるか、又は、単環式ヘテロ環に縮合している単環式ヘテロ環であるか、又は、環の隣接していない2個の原子が1個、2個、3個又は4個の炭素原子を含んでいるアルキレン架橋によって連結されている架橋単環式ヘテロ環環系である。二環式ヘテロ環の代表的な例としては、限定するものではないが、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、2,3−ジヒドロベンゾチエニル、オキサビシクロ[2.2.1]ヘプチル(これは、オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ−1−イルを包含する)及び2,3−ジヒドロ−1H−インドリルなどがある。三環式ヘテロ環は、フェニル基に縮合している二環式ヘテロ環によって例示されるか、又は、単環式シクロアルキルに縮合している二環式ヘテロ環によって例示されるか、又は、単環式シクロアルケニルに縮合している二環式ヘテロ環によって例示されるか、又は、単環式ヘテロ環に縮合している二環式ヘテロ環によって例示されるか、又は、二環式環の隣接していない2個の原子が1個、2個、3個又は4個の炭素原子からなるアルキレン架橋によって連結されている二環式ヘテロ環によって例示される。三環式ヘテロ環の例としては、限定するものではないが、オクタヒドロ−2,5−エポキシペンタレン、ヘキサヒドロ−2H−2,5−メタノシクロペンタ[b]フラン、ヘキサヒドロ−1H−1,4−メタノシクロペンタ[c]フラン、アザ−アダマンタン(admantane)、例えば、1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン及びオキサ−アダマンタン、例えば、2−オキサトリシクロ[3.3.1.13,7]デカンなどがある。単環式ヘテロ環、二環式ヘテロ環及び三環式ヘテロ環は、その環内に含まれている任意の炭素原子又は任意の窒素原子を介して親分子部分に結合しており、置換されていなくてもよいか又は置換されていてもよい。
本明細書中で使用されている用語「ヘテロアリール」は、単環式ヘテロアリール又は二環式ヘテロアリールを意味する。単環式ヘテロアリールは、5員又は6員の環である。5員の環は、2つの二重結合を含んでいる。5員の環は、O又はSから選択される1個のヘテロ原子を含み得るか;又は、1個、2個、3個又は4個の窒素原子と1個の酸素原子又は硫黄原子を含み得る。6員の環は、3つの二重結合と1個、2個、3個又は4個の窒素原子を含んでいる。単環式ヘテロアリールの代表的な例としては、限定するものではないが、フラニル(これは、フラン−2−イルを包含する)、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、1,3−オキサゾリル、ピリジニル(これは、ピリジン−2−イルを包含する)、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、1,3−チアゾリル(これは、1,3−チアゾール−4−イル、1,3−チアゾール−2−イルを包含する)、チエニル(これは、チエン−2−イルを包含する)、トリアゾリル及びトリアジニルなどがある。二環式ヘテロアリールは、フェニルに縮合している単環式ヘテロアリールからなるか、又は、単環式シクロアルキルに縮合している単環式ヘテロアリールからなるか、又は、単環式シクロアルケニルに縮合している単環式ヘテロアリールからなるか、又は、単環式ヘテロアリールに縮合している単環式ヘテロアリールからなるか、又は、単環式ヘテロ環に縮合している単環式ヘテロアリールからなる。二環式ヘテロアリール基の代表的な例としては、限定するものではないが、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、6,7−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾリル、イミダゾ[l,2−a]ピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリドイミダゾリル、キノリニル(これは、キノリン−8−イルを包含する)、チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル、チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル及び5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−イルなどがある。本発明の単環式ヘテロアリール基及び二環式ヘテロアリール基は、置換されていてもよいか又は置換されていなくてもよく、その環系内に含まれている任意の炭素原子又は任意の窒素原子を介して親分子部分に結合している。
本明細書中で使用されている用語「ヘテロ原子」は、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を意味する。
本明細書中で使用されている用語「オキソ」は、=O基を意味する。
b.化合物
本発明の化合物は、上記で記載した式(I)を有する。
本発明の化合物は、上記で記載した式(I)を有する。
式(I)の化合物内の可変基についての特定の意味は、以下のとおりである。そのような意味は、適切な場合には、上記又は下記で定義されている別の意味、定義、特許請求の範囲又は実施形態のいずれかと一緒に使用することができる。
式(I)の化合物について(発明の要旨)の節で一般的に記載したように、R2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、G1、−C(RZb)=NO(RZ1)、−O(RZa)、−N(RZ1)(RZ2b)、−(CRaRb)m−N3、−(CRaRb)m−CN、ハロアルキル、−(CRaRb)m−O(RZa)、−(CRaRb)m−S(RZb)、−(CRaRb)m−C(O)O(RZb)、−(CRaRb)m−C(O)N(RZ1)(RZ2a)、−(CRaRb)m−SO2N(RZ1)(RZ2a)、−(CRaRb)m−C(O)(RZb)、−(CRaRb)m−SO2(RZd)、−SO2(RZd)、−(CRaRb)m−C(RZb)=NO(RZ1)、−(CRaRb)m−N(RZ1)(RZ2b)又は−(CRaRb)m−G1である。
式(I)の化合物についての特定の実施形態では、R2は、アルキル(例えば、メチル、エチル、イソブチル、n−ブチル、n−ペンチルなど)、アルケニル(例えば、アリル、ブタ−1−エニルなど)、アルキニル、G1、−C(RZb)=NO(RZ1)、−O(RZa)、−N(RZ1)(RZ2b)、−(CRaRb)m−N3、−(CRaRb)m−CN、ハロアルキル(例えば、4−フルオロ−4−メチルペンチル、4,4−ジフルオロペンチル、3−フルオロ−3−メチルブチル、4,4,4−トリフルオロブチル、4−フルオロブチル)、−(CRaRb)m−O(RZa)、−(CRaRb)m−C(O)O(RZb)、−(CRaRb)m−C(O)(RZb)、−(CRaRb)m−C(RZb)=NO(RZ1)、−(CRaRb)m−N(RZ1)(RZ2b)又は−(CRaRb)m−G1である。
式(I)の化合物についての特定の実施形態では、R2は、アルキル(例えば、メチル、エチル、イソブチル、n−ブチル、n−ペンチルなど)、アルケニル(例えば、アリル、ブタ−1−エニルなど)、アルキニル又はC1−6ハロアルキル(例えば、4−フルオロ−4−メチルペンチル、4,4−ジフルオロペンチル、3−フルオロ−3−メチルブチル、4,4,4−トリフルオロブチル、4−フルオロブチル)である。
特定の実施形態では、R2はG1であり、ここで、G1は(発明の要旨)において記載されているとおりである。G1の例としては、限定するものではないが、シクロアルキル(例えば、シクロプロピル)及びヘテロ環(例えば、テトラヒドロピラニル)などがあり、これらは、それぞれ、(発明の要旨)の節において一般的に記載されているように、置換されていてもよい。任意の置換基が存在する場合、そのような置換基の例としては、限定するものではないが、アルキル(例えば、メチル、エチル)、オキソ及びハロアルキルなどがある。
特定の実施形態では、R2は−(CRaRb)m−G1であり、ここで、G1、Ra及びRbは、(発明の要旨)において記載されているとおりである。G1の例としては、限定するものではないが、アリール(例えば、フェニル)、シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、ヘテロ環(例えば、4,5−ジヒドロイソオキサゾリル、モルホリニル、1,3−ジオキサニル、1,3−ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル)、ヘテロアリール(例えば、フラニル、1,3−チアゾリル、チエニル)などがあり、これらは、それぞれ、(発明の要旨)の節において一般的に記載されているように、置換されていてもよい。任意の置換基が存在する場合、そのような置換基の例としては、限定するものではないが、アルキル、ハロアルキル及びオキソなどがある。Ra及びRbは、(発明の要旨)の節において一般的に記載されているとおりである。Raの例としては、限定するものではないが、水素及びC1−6アルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロピル)などがある。Rbの例としては、限定するものではないが、水素、C1−6アルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロピル)及びOHなどがある。
特定の実施形態では、R2は、−C(RZb)=NO(RZ1)、−(CRaRb)m−N3、−(CRaRb)m−CN、−(CRaRb)m−C(O)O(RZb)、−(CRaRb)m−C(O)(RZb)、−(CRaRb)m−C(RZb)=NO(RZ1)又は−(CRaRb)m−N(RZ1)(RZ2b)であり、ここで、Ra、Rb、RZ1、RZb、m及びRZ2bは、(発明の要旨)において記載されているとおりである。Ra、Rb、RZb、RZ1及びRZ2bの各存在は、例えば、独立して、水素及びC1−6アルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロピル)などである。
特定の実施形態では、R2は、−O(RZa)又は−N(RZ1)(RZ2b)である。RZaの例としては、限定するものではないが、アルキル(例えば、イソプロピル、sec−ブチル)、ハロアルキル(例えば、4−フルオロブチル)、−(CRcRd)q−CN及び−(CRcRd)q−G1などがある。G1は、例えば、置換されていないフェニルであるか、又は、置換されていない若しくはオキソ及びC1−6アルキル(例えば、メチル)からなる群から選択される1若しくは2の置換基で置換されているピロリジニルである。Rc及びRdの各存在は、独立して、水素又はC1−6アルキル(例えば、メチル、エチル)である。qは、1又は2である。特定の実施形態では、qは1である。RZ1は、例えば、水素である。RZ2bは、例えば、−C(O)O(RZc)であり、ここで、RZcは、(発明の要旨)において記載されているとおりである。RZcは、例えば、C1−6アルキル(例えば、tert−ブチル)である。
特定の実施形態では、R2は、−(CRaRb)m−O(RZa)又は−(CRaRb)m−N(RZ1)(RZ2b)であり、ここで、m、Ra、Rb、RZa、RZ1及びRZ2bは、(発明の要旨)において記載されているとおりである。特定の実施形態では、RZaは、水素、アルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロピル)、ハロアルキル(例えば、2,2,2−トリフルオロエチル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル)又は−(CRcRd)q−G1であり、ここで、q、Rc、Rd及びG1は、(発明の要旨)において記載されているとおりである。G1は、例えば、置換されていてもよいテトラヒドロフランである。特定の実施形態では、Ra、Rb、Rc及びRdの各存在は、例えば、独立して、水素又はC1−6アルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロピル)である。qは、例えば、1である。RZ1及びRZ2bは、例えば、独立して、水素又はC1−6アルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロピル)である。
特定の実施形態では、mは、1、2、3又は4である。別の実施形態では、mは、1、2又は3である。さらに別の実施形態では、mは、1又は2である。
上記(発明の要旨)において一般的に記載されているように、R3は、水素、アルキル、ハロゲン、−CN、−G2、ハロアルキル又は−(CRaRb)m−G2である。特定の実施形態では、R3は、水素、C1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロアルキル又はシクロアルキルである。特定の実施形態では、R3は、水素又はC1−6アルキル(例えば、メチル)である。
(発明の要旨)において一般的に記載されているように、Lは、C=O、C=S、S(O)2又はC=NCNである。
特定の実施形態では、Lは、C=Oである。
特定の実施形態では、Lは、C=Sである。
特定の実施形態では、Lは、S(O)2である。
特定の実施形態では、Lは、C=NCNである。
(発明の要旨)において一般的に記載されているように、R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、−(CRaRb)m−OH、−(CRaRb)m−O(アルキル)、−(CRaRb)m−CN、ハロアルキル又はG1である。
特定の実施形態では、R1はG1であり、ここで、G1は、(発明の要旨)において一般的に記載されているとおりである。さらに別の実施形態では、G1は、アリール(例えば、フェニル、ナフチル)、ヘテロアリール(例えば、キノリン−8−イル)、ヘテロ環(例えば、ピロリジニル、オキサビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ジヒドロピラニル)又はシクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、アダマンチル、ノルアダマンチル)であり、これらは、それぞれ、(発明の要旨)及び下記実施形態において一般的に記載されているように、置換されていてもよい。
特定の実施形態では、R1は、フェニル又はナフチルであり、これらは、それぞれ、(発明の要旨)及び下記実施形態において一般的に記載されているように、置換されていてもよい。
特定の実施形態では、R1は、ヘテロアリールであり、これは、(発明の要旨)及び下記実施形態において記載されているように、置換されていてもよい。特定の実施形態では、R1は、置換されていてもよいキノリン−8−イルである。
特定の実施形態では、R1は、シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、アダマンチル、ノルアダマンチル)であり、これらは、それぞれ、(発明の要旨)及び下記実施形態において記載されているように、置換されていてもよい。
特定の実施形態では、R1は、ヘテロ環であり、これは、(発明の要旨)において記載されているように、置換されていてもよい。特定の実施形態では、R1は、ピロリジニル、ジヒドロピラニル、オキサ−アダマンチル又はオキサビシクロ[2.2.1]ヘプチルであり、これらは、それぞれ、(発明の要旨)及び下記実施形態において記載されているように、置換されていてもよい。
特定の実施形態では、R1のアリール及びヘテロアリールの任意の置換基としては、限定するものではないが、アルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロピル)、アルキニル(例えば、エチニル)、ハロゲン(例えば、F、Cl、I)、−CN、−C(RZ3)=N−O(R1a)〔ここで、RZ3及びR1aは、独立して、水素又はC1−6アルキル(例えば、メチル)である〕、−OR1a〔ここで、R1aは、水素、C1−6アルキル(例えば、メチル、エチル)又はハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル、2−フルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル)である〕、−O−(CR1gR1h)u−CN(例えば−O−CH2CN)、−O−(CR1gR1h)u−CON(RZ3)(R3a)〔ここで、R1g及びR1hは水素であり、uは1であり、RZ3及びR3aは、独立して、水素又はC1−6アルキル(例えば、メチル)である〕、−S(O)2R2a〔ここで、R2aは、C1−6アルキル(例えば、メチル)である〕、−C(O)R1a〔ここで、R1aは、水素又はC1−6アルキル(例えば、メチル、エチル)である〕、−C(O)OR1a〔ここで、R1aは、水素又はC1−6アルキル(例えば、メチル、エチル)である〕、−C(O)N(RZ3)(R3a)〔ここで、RZ3及びR3aは、独立して、水素又はC1−6アルキル(例えば、メチル)である〕、−N(RZ3)(R3a)〔ここで、RZ3及びR3aは、独立して、水素又はC1−6アルキル(例えば、メチル)である〕、−N(RZ3)C(O)R1a〔ここで、RZ3及びR1aは、独立して、水素又はC1−6アルキル(例えば、メチル)である〕及びハロアルキル(例えば、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル)などがある。
特定の実施形態では、R1のヘテロ環及びシクロアルキルの任意の置換基はとしては、限定するものではないが、オキソ、アルキル(例えば、メチル)、C(O)OH、C(O)O(C1−6アルキル)(例えば、C(O)O(メチル)、C(O)O(エチル)、C(O)O(tert−ブチル))、CN、G2(例えば、フェニル、ピリジニル、ここで、これらは、それぞれ、置換されていないか、又は、ハロゲン若しくはCNから選択される1若しくは2の置換基で置換されている)、−C(O)R1a及び−C(O)N(RZ3)(R3a)〔ここで、R1a、RZ3、R3aは、(発明の要旨)において一般的に記載されているとおりである〕などがある。R1aは、例えば、C1−6アルキル(例えば、メチル)又は置換されていてもよいヘテロ環である。RZ3及びR3aは、それぞれ独立して、水素又はC1−6アルキル(例えば、メチル)である。
(発明の要旨)において一般的に記載されているように、R4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、−(CRaRb)n−CN、−(CRaRb)n−OH、−(CRaRb)n−O(アルキル)、ハロアルキル、G2又は−(CRaRb)m−G2である。特定の実施形態では、R4は、アルキル(例えば、メチル、tert−ブチル、1,1−ジメチルプロピル)、ハロアルキル(例えば、2−フルオロ−1,1−ジメチルエチル、2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)又はG2(例えば、置換されていてもよいC3−6シクロアルキル、例えば、限定するものではないが、置換されていてもよいシクロプロピル若しくは置換されていてもよいシクロブチル、又は、置換されていてもよい単環式ヘテロ環、例えば、限定するものではないが、置換されていてもよいオキセタニル若しくは置換されていてもよいテトラヒドロフラニル)である。
本発明が、特定の実施形態、より特定の実施形態及び好ましい実施形態を包含する上記実施形態の組合せを有する式(I)の化合物を意図しているということは、理解される。
従って、本発明の一態様は、式(I)〔式中、R3は、水素又はC1−6アルキル(例えば、メチル)であり、及び、R2は、アルキル(例えば、メチル、エチル、イソブチル、n−ブチル、n−ペンチルなど)、アルケニル(例えば、アリル、ブタ−1−エニルなど)、G1、−C(RZb)=NO(RZ1)、−O(RZa)、−N(RZ1)(RZ2b)、−(CRaRb)m−N3、−(CRaRb)m−CN、ハロアルキル(例えば、4−フルオロ−4−メチルペンチル、4,4−ジフルオロペンチル、3−フルオロ−3−メチルブチル、4,4,4−トリフルオロブチル、4−フルオロブチル)、−(CRaRb)m−O(RZa)、−(CRaRb)m−C(O)O(RZb)、−(CRaRb)m−C(O)(RZb)、−(CRaRb)m−C(RZb)=NO(RZ1)、−(CRaRb)m−N(RZ1)(RZ2b)又は−(CRaRb)m−G1であり、ここで、G1、−RZb、RZ1、RZa、RZ2b、Ra、Rb及びmは、(発明の要旨)及び本明細書中の実施形態において一般的に記載されているとおりである〕の化合物の群に関する。
本発明の別の態様は、式(I)〔式中、R3は、水素又はC1−6アルキル(例えば、メチル)であり、及び、R2は、アルキル(例えば、メチル、エチル、イソブチル、n−ブチル、n−ペンチルなど)、アルケニル(例えば、アリル、ブタ−1−エニルなど)又はC1−6ハロアルキル(例えば、4−フルオロ−4−メチルペンチル、4,4−ジフルオロペンチル、3−フルオロ−3−メチルブチル、4,4,4−トリフルオロブチル、4−フルオロブチル)である〕の化合物の群に関する。
本発明のさらに別の態様は、式(I)〔式中、R3は、水素又はC1−6アルキル(例えば、メチル)であり、及び、R2は、G1(ここで、G1は(発明の要旨)において記載されているとおりである)である〕の化合物の群に関する。G1の例としては、限定するものではないが、シクロアルキル(例えば、シクロプロピル)及びヘテロ環(例えば、テトラヒドロピラニル)などがあり、これらは、それぞれ、(発明の要旨)の節において一般的に記載されているように、置換されていてもよい。任意の置換基が存在する場合、そのような置換基の例としては、限定するものではないが、アルキル(例えば、メチル、エチル)、オキソ及びハロアルキルなどがある。
本発明のさらに別の態様は、式(I)〔式中、R3は、水素又はC1−6アルキル(例えば、メチル)であり、及び、R2は、−(CRaRb)m−G1(ここで、G1、Ra及びRbは、(発明の要旨)において記載されているとおりである)である〕の化合物の群に関する。G1の例としては、限定するものではないが、アリール(例えば、フェニル)、シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、ヘテロ環(例えば、4,5−ジヒドロイソオキサゾリル、モルホリニル、1,3−ジオキサニル、1,3−ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル)、ヘテロアリール(例えば、フラニル、1,3−チアゾリル、チエニル)などがあり、これらは、それぞれ、(発明の要旨)の節において一般的に記載されているように、置換されていてもよい。任意の置換基が存在する場合、そのような置換基の例としては、限定するものではないが、アルキル、ハロアルキル及びオキソなどがある。Ra及びRbは、(発明の要旨)の節において一般的に記載されているとおりである。Raの例としては、限定するものではないが、水素及びC1−6アルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロピル)などがある。Rbの例としては、限定するものではないが、水素、C1−6アルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロピル)及びOHなどがある。
本発明のさらなる態様は、式(I)〔式中、R3は、水素又はC1−6アルキル(例えば、メチル)であり、及び、R2は、−C(RZb)=NO(RZ1)、−(CRaRb)m−N3、−(CRaRb)m−CN、−(CRaRb)m−C(O)O(RZb)、−(CRaRb)m−C(O)(RZb)、−(CRaRb)m−C(RZb)=NO(RZ1)又は−(CRaRb)m−N(RZ1)(RZ2b)であり、ここで、RZb、Ra、Rb、RZ1、m及びRZ2bは、(発明の要旨)において記載されているとおりである〕の化合物の群に関する。RZb、Ra、Rb、RZ1及びRZ2bの各存在は、例えば、独立して、水素及びC1−6アルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロピル)である。
本発明のさらなる態様は、式(I)〔式中、R3は、水素又はC1−6アルキル(例えば、メチル)であり、及び、R2は、−O(RZa)又は−N(RZ1)(RZ2b)である〕の化合物の群に関する。RZaの例としては、限定するものではないが、アルキル(例えば、イソプロピル、sec−ブチル)、ハロアルキル(例えば、4−フルオロブチル)、−(CRcRd)q−CN及び−(CRcRd)q−G1などがある。G1は、例えば、置換されていないフェニルであるか、又は、置換されていない若しくはオキソ及びC1−6アルキル(例えば、メチル)からなる群から選択される1若しくは2の置換基で置換されているピロリジニルである。Rc及びRdの各存在は、独立して、水素又はC1−6アルキル(例えば、メチル、エチル)である。qは、1又は2である。特定の実施形態では、qは1である。RZ1は、例えば、水素である。RZ2bは、例えば、−C(O)O(RZc)であり、ここで、RZcは、(発明の要旨)において記載されているとおりである。RZcは、例えば、C1−6アルキル(例えば、tert−ブチル)である。
本発明のさらに別の態様は、式(I)〔式中、R3は、水素又はC1−6アルキル(例えば、メチル)であり、及び、R2は、−(CRaRb)m−O(RZa)又は−(CRaRb)m−N(RZ1)(RZ2b)であり、ここで、Ra、Rb、RZa、RZ1及びRZ2bは、(発明の要旨)において記載されているとおりである〕の化合物の群に関する。特定の実施形態では、RZaは、水素、アルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロピル)、ハロアルキル(例えば、2,2,2−トリフルオロエチル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル)又は−(CRcRd)q−G1(ここで、Rc、Rd及びG1は、(発明の要旨)において記載されているとおりである)である。G1は、例えば、置換されていてもよいテトラヒドロフランである。特定の実施形態では、Ra、Rb、Rc及びRdの各存在は、例えば、独立して、水素又はC1−6アルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロピル)である。qは、例えば、1である。RZ1及びRZ2bは、例えば、独立して、水素又はC1−6アルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロピル)である。
先の段落において記載した式(I)の化合物の群のそれぞれに関して、mが存在している場合、そのmは、1、2、3、4又は5である。特定の実施形態では、mは、1、2、3又は4である。別の実施形態では、mは、1、2又は3である。さらに別の実施形態では、mは、1又は2である。
式(I)の化合物のさらに別の群としては、限定するものではないが、式中のR2とR3がそれらが結合している原子と一緒に5員、6員又は7員の単環式環(ここで、該単環式環は、ゼロ又は1の付加的な二重結合を含んでおり、O、S、N又はN(H)から選択されるゼロ又は1個のヘテロ原子を含んでおり、該環は、それぞれ、独立して、置換されていないか、又は、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、−CN、−O(R1a)、−C(O)OH、−C(O)O(アルキル)、−C(O)(R1a)、−N(RZ3)(R3a)、−N(R3a)C(O)R1a、−N(R3a)C(O)O(R1a)、−N(R3a)C(O)N(RZ3)(R3a)、−N(R3a)S(O)2(R2a)、−N(R3a)S(O)2N(RZ3)(R3a)、−SO2(R2a)、−C(O)N(RZ3)(R3a)、−S(O)2N(RZ3)(R3a)、−(CR1gR1h)u−G2、−(CR1gR1h)u−CN、−(CR1gR1h)u−O(R1a)及びハロアルキルからなる群から選択される1、2、3、4若しくは5の置換基(R21)で置換されており、該環のそれぞれの隣接している2つの原子又は隣接していない2つの原子は、1個、2個、3個又は4個の炭素原子からなるアルキレン架橋によって連結されていてもよく;及び、同一の炭素原子上の2つの置換基(R21)は、該炭素原子と一緒に、O、S又はN(H)から選択される0個、1個又は2個のヘテロ原子を含んでいる3〜6員の単環式環を形成していてもよい)を形成する化合物の群などがある。
式(I)の化合物のさらに別の群としては、式中のR2とR3がそれらが結合している原子と一緒に6員の単環式環(ここで、該単環式環は、ゼロの付加的な二重結合を含んでおり、ゼロ又は1のN(H)を該環内に含んでおり、該環は、それぞれ、独立して、置換されていないか、又は、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、−CN、−O(R1a)、−C(O)OH、−C(O)O(アルキル)、−C(O)(R1a)、−N(RZ3)(R3a)、−N(R3a)C(O)R1a、−N(R3a)C(O)O(R1a)、−N(R3a)C(O)N(RZ3)(R3a)、−N(R3a)S(O)2(R2a)、−N(R3a)S(O)2N(RZ3)(R3a)、−SO2(R2a)、−C(O)N(RZ3)(R3a)、−S(O)2N(RZ3)(R3a)、−(CR1gR1h)u−G2、−(CR1gR1h)u−CN、−(CR1gR1h)u−O(R1a)及びハロアルキルからなる群から選択される1、2、3、4若しくは5の置換基(R21)で置換されており;及び、同一の炭素原子上の2つの置換基(R21)は、該炭素原子と一緒に、O、S又はN(H)から選択される0個、1個又は2個のヘテロ原子を含んでいる3〜6員の単環式環を形成していてもよい)を形成する化合物の群などがある。
式(I)の化合物の群のさらに別の例としては、限定するものではないが、式中のR2とR3がそれらが結合している原子と一緒に、式(II)
を有する上記で記載した6員の単環式環を形成する化合物の群などがある。特定の実施形態では、G3はN(H)である。さらに別の実施形態では、G3はCH2である。R21の例としては、限定するものではないが、アルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロピル、n−ブチル、n−プロピル)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、−C(O)O(C1−6アルキル)、−C(O)OH及びオキソなどがあり;並びに、同一の炭素原子上の2つのR21は、該炭素原子と一緒に、(発明の要旨)において一般的に記載されている単環式環を形成してもよい。特定の実施形態では、rは、0、1、2又は3である。別の実施形態では、rは、0、1又は2である。
先の段落において記載されている式(I)及び式(II)の化合物の群のそれぞれの範囲内において、R1、R4、L及び任意の置換基(存在する場合)は、(発明の要旨)の節並びに上記及び下記の実施形態において一般的に記載されているとおりである。
上記で記載されている式(I)及び式(II)の化合物の各群関し、亜群の例としては、式中のR1がG1である化合物の群などがある。例えば、G1は、アリール(例えば、フェニル、ナフチル)、ヘテロアリール(例えば、キノリン−8−イル)、ヘテロ環(例えば、ピロリジニル、オキサビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ジヒドロピラニル)又はシクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、アダマンチル、ノルアダマンチル)であり、これらは、それぞれ、(発明の要旨)及び上記実施形態において一般的に記載されているように、置換されていてもよい。
式(I)及び式(II)の化合物の別の亜群のさらなる例としては、式中のLがC=Oであり、R1がG1(ここで、G1は、(発明の要旨)及び上記実施形態において一般的に記載されているとおりである)である化合物の群などがある。例えば、G1は、アリール(例えば、フェニル、ナフチル)、ヘテロアリール(例えば、キノリン−8−イル)、ヘテロ環(例えば、ピロリジニル、オキサビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ジヒドロピラニル)又はシクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、アダマンチル、ノルアダマンチル)であり、これらは、それぞれ、(発明の要旨)及び上記実施形態において一般的に記載されているように、置換されていてもよい。
式(I)及び式(II)の化合物の別の亜群のさらに別の例としては、式中のLがC=Oであり、R1がフェニル又はナフチル(ここで、これらは、それぞれ、(発明の要旨)及び上記実施形態において一般的に記載されている用に、置換されていてもよい)である化合物の群などがある。
式(I)及び式(II)の化合物の亜群のさらに別の例としては、限定するものではないが、式中のLがC=Oであり、R1がヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは、(発明の要旨)及び上記実施形態において一般的に記載されているように、置換されていてもよい)である化合物の群などがある。
式(I)及び式(II)の化合物の亜群のさらに別の例としては、限定するものではないが、式中のLがC=Oであり、R1がヘテロ環(ここで、該ヘテロ環は、(発明の要旨)及び上記実施形態において一般的に記載されているように、置換されていてもよい)である化合物の群などがある。
式(I)及び式(II)の化合物の亜群のさらに別の例としては、限定するものではないが、式中のLがC=Oであり、R1がシクロアルキル(ここで、該シクロアルキルは、(発明の要旨)及び上記実施形態において一般的に記載されているように、置換されていてもよい)である化合物の群などがある。
式(I)及び式(II)の化合物の亜群のさらに別の例としては、限定するものではないが、式中のC=Sであり、R1がG1(ここで、G1は、(発明の要旨)及び上記実施形態において一般的に記載されているとおりである)である化合物の群などがある。例えば、G1は、アリール(例えば、フェニル、ナフチル)、ヘテロアリール(例えば、キノリン−8−イル)、ヘテロ環(例えば、ピロリジニル、オキサビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ジヒドロピラニル)又はシクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、アダマンチル、ノルアダマンチル)であり、これらは、それぞれ、(発明の要旨)及び上記実施形態において一般的に記載されているとように、置換されていてもよい。
式(I)及び式(II)の化合物の亜群のさらに別の例としては、限定するものではないが、式中のLがC=Sであり、R1がフェニル又はフチル(ここで、これらは、それぞれ、(発明の要旨)及び上記実施形態において一般的に記載されているように、置換されていてもよい)である化合物の群などがある。
式(I)及び式(II)の化合物の亜群のさらに別の例としては、限定するものではないが、式中のLがC=Sであり、R1がヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは、(発明の要旨)及び上記実施形態において一般的に記載されているように、置換されていてもよい)である化合物の群などがある。
式(I)及び式(II)の化合物の亜群のさらに別の例としては、限定するものではないが、式中のLがC=Sであり、R1がヘテロ環(ここで、該ヘテロ環は、(発明の要旨)及び上記実施形態において一般的に記載されているように、置換されていてもよい)である化合物の群などがある。
式(I)及び式(II)の化合物の亜群のさらに別の例としては、限定するものではないが、式中のLがC=Sであり、R1がシクロアルキル(ここで、該シクロアルキルは、(発明の要旨)及び上記実施形態において一般的に記載されているように、置換されていてもよい)である化合物の群などがある。
式(I)及び式(II)の化合物の亜群のさらに別の例としては、限定するものではないが、式中のLがS(O)2であり、R1がG1(ここで、G1は、(発明の要旨)及び上記実施形態において一般的に記載されているとおりである)である化合物の群などがある。例えば、G1は、アリール(例えば、フェニル、ナフチル)、ヘテロアリール(例えば、キノリン−8−イル)、ヘテロ環(例えば、ピロリジニル、オキサビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ジヒドロピラニル)又はシクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、アダマンチル、ノルアダマンチル)であり、これらは、それぞれ、(発明の要旨)及び上記実施形態において一般的に記載されているように、置換されていてもよい。
式(I)及び式(II)の化合物の亜群のさらに別の例としては、限定するものではないが、式中のLがS(O)2であり、R1がフェニル又はナフチル(ここで、これらは、それぞれ、(発明の要旨)及び上記実施形態において一般的に記載されているように、置換されていてもよい)である化合物の群などがある。
式(I)及び式(II)の化合物の亜群のさらに別の例としては、限定するものではないが、式中のLがS(O)2であり、R1がヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは、(発明の要旨)及び上記実施形態において一般的に記載されているように、置換されていてもよい)である化合物の群などがある。
式(I)及び式(II)の化合物の亜群のさらに別の例としては、限定するものではないが、式中のLがS(O)2であり、R1がヘテロ環(ここで、該ヘテロ環は、(発明の要旨)及び上記実施形態において一般的に記載されているように、置換されていてもよい)である化合物の群などがある。
式(I)及び式(II)の化合物の亜群のさらに別の例としては、限定するものではないが、式中S(O)2であり、R1がシクロアルキル(ここで、該シクロアルキルは、(発明の要旨)及び上記実施形態において一般的に記載されているように、置換されていてもよい)である化合物の群などがある。
本発明のさらに別の態様は、式(I)及び式(II)〔式中、LはC=NCNであり、R1はG1(ここで、G1は、(発明の要旨)及び上記実施形態において一般的に記載されているとおりである)である〕の化合物の群に関する。例えば、G1は、アリール(例えば、フェニル、ナフチル)、ヘテロアリール(例えば、キノリン−8−イル)、ヘテロ環(例えば、ピロリジニル、オキサビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ジヒドロピラニル)又はシクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、アダマンチル、ノルアダマンチル)であり、これらは、それぞれ、(発明の要旨)及び上記実施形態において一般的に記載されているように、置換されていてもよい。
式(I)及び式(II)の化合物の亜群のさらに別の例としては、限定するものではないが、式中のLがC=NCNであり、R1がフェニル又はナフチル(ここで、これらは、それぞれ、(発明の要旨)及び上記実施形態において一般的に記載されているように、置換されていてもよい)である化合物の群などがある。
式(I)及び式(II)の化合物の亜群のさらに別の例としては、限定するものではないが、式中のLがC=NCNであり、R1がヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは、(発明の要旨)及び上記実施形態において一般的に記載されているように、置換されていてもよい)である化合物の群などがある。
式(I)及び式(II)の化合物の亜群のさらに別の例としては、限定するものではないが、式中のLがC=NCNであり、R1がヘテロ環(ここで、該ヘテロ環は、(発明の要旨)及び上記実施形態において一般的に記載されているように、置換されていてもよい)である化合物の群などがある。
式(I)及び式(II)の化合物の亜群のさらに別の例としては、限定するものではないが、式中のLがC=NCNであり、R1がシクロアルキル(ここで、該シクロアルキルは、(発明の要旨)及び上記実施形態において一般的に記載されているように、置換されていてもよい)である化合物の群などがある。
先の段落において記載されている式(I)−(II)の化合物の群及び亜群のそれぞれの範囲内において、R4は、(発明の要旨)の節並びに上記及び下記の実施形態において一般的に記載されているとおりである。特定の実施形態では、R4は、アルキル(例えば、メチル、tert−ブチル、1,1−ジメチルプロピル)、ハロアルキル(例えば、2−フルオロ−1,1−ジメチルエチル、2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)又はG2(例えば、置換されていてもよいC3−6シクロアルキル、例えば、限定するものではないが、置換されていてもよいシクロプロピル若しくは置換されていてもよいシクロブチル、又は、置換されていてもよい単環式ヘテロ環、例えば、、限定するものではないが、置換されていてもよいオキセタニル若しくは置換されていてもよいテトラヒドロフラニル)である。
本出願に包含されている化合物は、さらにまた、R3が水素又はC1−6アルキルであり、及び、R4がアルキル、ハロアルキル又はG2である化合物である。
本出願は、R3が水素、C1−6アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルであり;R2がアルキル、アルケニル、アルキニル、G1、−C(RZb)=NO(RZ1)、−O(RZa)、−N(RZ1)(RZ2b)、−(CRaRb)m−N3、−(CRaRb)m−CN、ハロアルキル、−(CRaRb)m−O(RZa)、−(CRaRb)m−C(O)O(RZb)、−(CRaRb)m−C(O)(RZb)、−(CRaRb)m−C(RZb)=NO(RZ1)、−(CRaRb)m−N(RZ1)(RZ2b)又は−(CRaRb)m−G1であり;R1がG1であり;及び、R4がアルキル、ハロアルキル又はG2であり、及び、Lの任意の組合せは上記のとおりである化合物も包含することが意図されている。例えば、Lは、C=Oである。
意図されている別の化合物としては、R3が水素又はC1−6アルキルであり;R2がアルキル、アルケニル、アルキニル、−(CRaRb)m−CN、ハロアルキル、−(CRaRb)m−O(RZa)又は−(CRaRb)m−G1であり;R4がC1−6アルキル、ハロアルキル又はC3−6シクロアルキルであり;及び、R1が置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよいナフチルであり、及び、Lの任意の組合せは上記のとおりである化合物などがある。例えば、Lは、C=Oである。特定の実施形態では、Lは、C=NCNである。
意図されているさらに別の化合物としては、R3が水素又はC1−6アルキルであり;R2がアルキル、アルケニル、アルキニル、−(CRaRb)m−CN、ハロアルキル、−(CRaRb)m−O(RZa)又は−(CRaRb)m−G1であり;R4がC1−6アルキル、ハロアルキル又はC3−6シクロアルキルであり;及び、R1が置換されていてもよいシクロアルキルであり、及び、Lの任意の組合せは上記のとおりである化合物などがある。例えば、Lは、C=Oである。特定の実施形態では、Lは、C=NCNである。
意図されているさらに別の化合物としては、R2とR3がそれらが結合している炭素原子と一緒に単環式環(ここで、該単環式環は、(発明の要旨)及び上記実施形態において一般的に記載されているとおりである)を形成しており、R1がG1であり、及び、R4がアルキル、ハロアルキル又はG2である化合物などがある。
意図されているさらに別の化合物としては、R2とR3がそれらが結合している炭素原子と一緒に単環式環(ここで、該単環式環は、(発明の要旨)及び上記実施形態において一般的に記載されているとおりである)を形成しており、R1が置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよいナフチルであり;及び、R4がC1−6アルキル、ハロアルキル又はC3−6シクロアルキルである化合物などがある。
意図されているさらに別の化合物としては、R2とR3がそれらが結合している炭素原子と一緒に単環式環(ここで、該単環式環は、(発明の要旨)及び上記実施形態において一般的に記載されているとおりである)を形成しており、R1が置換されていてもよいシクロアルキルであり、及び、R4がC1−6アルキル、ハロアルキル又はC3−6シクロアルキルである化合物などがある。
意図されているさらに別の化合物としては、R2とR3がそれらが結合している炭素原子と一緒に単環式環(ここで、該単環式環は、(発明の要旨)及び上記実施形態において一般的に記載されているとおりである)を形成しており、LがC(O)であり、R1がG1であり、及び、R4がアルキル、ハロアルキル又はG2である化合物などがある。
意図されているさらに別の化合物としては、R2とR3がそれらが結合している炭素原子と一緒に単環式環(ここで、該単環式環は、(発明の要旨)及び上記実施形態において一般的に記載されているとおりである)を形成しており、LがC(O)であり、R1が置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよいナフチルであり、及び、R4がアルキル、ハロアルキル又はG2である化合物などがある。
意図されているさらに別の化合物としては、R2とR3がそれらが結合している炭素原子と一緒に単環式環(ここで、該単環式環は、(発明の要旨)及び上記実施形態において一般的に記載されているとおりである)を形成しており、LがC(O)であり、R1が置換されていてもよいシクロアルキルであり、及び、R4がアルキル、ハロアルキル又はG2である化合物などがある。
本発明の代表的な化合物としては、限定するものではないが,以下のものを挙げることができる:
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−(1,1−ジメチルプロピル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−シクロブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2,3−ジメチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]ヘキサヒドロ−2,5−メタノペンタレン−3a(1H)−カルボキサミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−(1−メチルシクロブチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−アリル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−[(3−メチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)メチル]イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(シクロプロピルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(3Z)−1−tert−ブチル−5−プロピル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2,1−ベンゾイソチアゾール−3(1H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(3Z)−1−tert−ブチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−3H−スピロ[2,1−ベンゾイソチアゾール−5,2’−[1,3]ジオキソラン]−3−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(2−ヒドロキシエチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(2−メトキシエチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(2−モルホリン−4−イルエチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−[2−(5,5−ジメチル−1,3−ジオキサン−2−イル)エチル]イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−(2−アジドエチル)−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−[(3E)−3−(メトキシイミノ)プロピル]イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−(2−アミノエチル)−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−[2−(ジメチルアミノ)エチル]イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−メチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(3−ヒドロキシブチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(2−シアノエチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(2,3−ジヒドロキシプロピル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−[(E)−(メトキシイミノ)メチル]イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(シアノメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−[(1Z)−ブタ−1−エニル]−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−シアノ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(2−エチルシクロプロピル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(ヒドロキシメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(メトキシメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(エトキシメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(3−シアノプロピル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−[ヒドロキシ(フェニル)メチル]イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−(アジドメチル)−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(2−シクロブチル−1−ヒドロキシエチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−[シクロブチル(ヒドロキシ)メチル]イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ベンジル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(2−シクロブチルエチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−イソブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(シクロブチルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−[ヒドロキシ(1,3−チアゾール−2−イル)メチル]イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2,5−ジメトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−フルオロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシ−5−メチルベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−[ヒドロキシ(チエン−2−イル)メチル]イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
4−{(5Z)−2−tert−ブチル−5−[(5−クロロ−2−メトキシベンゾイル)イミノ]−2,5−ジヒドロイソチアゾール−4−イル}ブタン酸メチル;
4−{(5Z)−2−tert−ブチル−5−[(5−シアノ−2−メトキシベンゾイル)イミノ]−2,5−ジヒドロイソチアゾール−4−イル}ブタン酸メチル;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−フルオロベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシ−5−(メチルスルホニル)ベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−[ヒドロキシ(1,3−チアゾール−4−イル)メチル]イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(2−フリルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(2−フリルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−シアノ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(1,3−チアゾール−4−イルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(チエン−2−イルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−シアノ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(チエン−2−イルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
5−アミノ−N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−ホルミル−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシ−5−[(E)−(メトキシイミノ)メチル]ベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−(ホルミルアミノ)−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−[(E)−(ヒドロキシイミノ)メチル]−2−メトキシベンズアミド;
3−({[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]アミノ}カルボニル)−4−メトキシ安息香酸;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−ヨード−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−エチニル−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
5−アセチル−N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−(ジフルオロメチル)−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−(フルオロメチル)−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−[(1Z)−N−ヒドロキシエタンイミドイル]−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−(1,1−ジフルオロエチル)−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(2−フリルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(2−フリルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(イソプロポキシメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3−({[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]アミノ}カルボニル)−4−メトキシ安息香酸メチル;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4−オキソペンチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4−オキソペンチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4−オキソペンチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N3−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−4−メトキシイソフタルアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4−ヒドロキシ−4−メチルペンチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4−ヒドロキシ−4−メチルペンチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4−ヒドロキシ−4−メチルペンチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−イソプロピル−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4−フルオロ−4−メチルペンチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(3−オキソブチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−[(2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル]イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4,4−ジフルオロペンチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(3−フルオロ−3−メチルブチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4−フルオロ−4−メチルペンチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−{[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ]メチル}イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−[(2−フルオロエトキシ)メチル]イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−[(2,2−ジフルオロエトキシ)メチル]イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
3−({[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]アミノ}カルボニル)−2,2,3−トリメチルシクロペンタンカルボン酸メチル;
3−({[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]アミノ}カルボニル)−1,2,2−トリメチルシクロペンタンカルボン酸メチル;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−1−フェニルシクロヘキサンカルボキサミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−1−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;
3−({[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]アミノ}カルボニル)−2,2,3−トリメチルシクロペンタンカルボン酸;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−3−オキソシクロペンタンカルボキサミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−1−フェニルシクロペンタンカルボキサミド;
N1−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−N3,N3,1,2,2−ペンタメチルシクロペンタン−1,3−ジカルボキサミド;
N1−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−N3,1,2,2−テトラメチルシクロペンタン−1,3−ジカルボキサミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−3−[(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)カルボニル]−1,2,2−トリメチルシクロペンタンカルボキサミド;
(1S,4R)−N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−4,7,7−トリメチル−3−オキソ−2−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−カルボキサミド;
(1R,4S)−N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−4,7,7−トリメチル−3−オキソ−2−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−カルボキサミド;
3−({[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]アミノ}カルボニル)ピロリジン−1−カルボン酸エチル;
3−({[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]アミノ}カルボニル)−1,2,2−トリメチルシクロペンタンカルボン酸;
3−({[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]アミノ}カルボニル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−1−(3−シアノピリジン−2−イル)ピロリジン−3−カルボキサミド;
4−({[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]アミノ}カルボニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸メチル;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−オキソ−1−フェニルピロリジン−3−カルボキサミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−N’−シアノ−2−メトキシベンゼンカルボキシイミドアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンゼンカルボチオアミド;
N−[(3Z)−1−tert−ブチル−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2,1−ベンゾイソチアゾール−3(1H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
(3Z)−1−tert−ブチル−3−[(5−クロロ−2−メトキシベンゾイル)イミノ]−1,4,6,7−テトラヒドロイソチアゾロ[4,3−c]ピリジン−5(3H)−カルボン酸tert−ブチル;
N−[(3Z)−1−tert−ブチル−4,5,6,7−テトラヒドロイソチアゾロ[4,3−c]ピリジン−3(1H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンゼンスルホンアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]ナフタレン−1−スルホンアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−(ジメチルアミノ)ナフタレン−1−スルホンアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]シクロヘキサンスルホンアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]ベンゼンスルホンアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]キノリン−8−スルホンアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2,2,3,3−テトラメチルシクロプロパンカルボキサミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2,3−ジクロロベンゼンスルホンアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]アダマンタン−1−カルボキサミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−N’−シアノ−2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンカルボキシイミドアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2,2−ジメチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−6−カルボキサミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−N’−シアノ−2−エトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンカルボキシイミドアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(3−シアノプロピル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−N’−シアノ−2−メトキシベンゼンカルボキシイミドアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−シアノ−2−ヒドロキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−シアノ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(3−シアノプロピル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−シアノ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(3−シアノプロピル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−シアノ−2−ヒドロキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(3−シアノプロピル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(3−シアノプロピル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−ヒドロキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(シクロペンチルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(3−シアノ−3−メチルブチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4−シアノブチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−(2−フルオロエトキシ)ベンズアミド;
2−(2−アミノ−2−オキソエトキシ)−N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロベンズアミド;
2−(2−アミノ−2−オキソエトキシ)−N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(3−シアノプロピル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4,4,4−トリフルオロブチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−イソブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−イソブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−(2−フルオロエトキシ)ベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−イソブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−シアノ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−イソブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−エトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−ペンチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4−フルオロブチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4−フルオロブチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエトキシ]ベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−(2−フルオロ−1,1−ジメチルエチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−(シアノメトキシ)ベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−(2−フルオロ−1,1−ジメチルエチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−(ベンジルオキシ)−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−ヒドロキシイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(1−メチルエトキシ)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(1−メチルプロポキシ)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4−フルオロブトキシ)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(シアノメトキシ)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−{[(2S)−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−{[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;及び、
[(5Z)−2−tert−ブチル−5−{[(5−クロロ−2−メトキシフェニル)カルボニル]イミノ}−3−メチル−2,5−ジヒドロイソチアゾール−4−イル]カルバミン酸tert−ブチル。
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−(1,1−ジメチルプロピル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−シクロブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2,3−ジメチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]ヘキサヒドロ−2,5−メタノペンタレン−3a(1H)−カルボキサミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−(1−メチルシクロブチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−アリル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−[(3−メチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)メチル]イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(シクロプロピルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(3Z)−1−tert−ブチル−5−プロピル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2,1−ベンゾイソチアゾール−3(1H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(3Z)−1−tert−ブチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−3H−スピロ[2,1−ベンゾイソチアゾール−5,2’−[1,3]ジオキソラン]−3−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(2−ヒドロキシエチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(2−メトキシエチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(2−モルホリン−4−イルエチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−[2−(5,5−ジメチル−1,3−ジオキサン−2−イル)エチル]イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−(2−アジドエチル)−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−[(3E)−3−(メトキシイミノ)プロピル]イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−(2−アミノエチル)−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−[2−(ジメチルアミノ)エチル]イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−メチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(3−ヒドロキシブチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(2−シアノエチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(2,3−ジヒドロキシプロピル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−[(E)−(メトキシイミノ)メチル]イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(シアノメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−[(1Z)−ブタ−1−エニル]−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−シアノ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(2−エチルシクロプロピル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(ヒドロキシメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(メトキシメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(エトキシメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(3−シアノプロピル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−[ヒドロキシ(フェニル)メチル]イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−(アジドメチル)−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(2−シクロブチル−1−ヒドロキシエチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−[シクロブチル(ヒドロキシ)メチル]イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ベンジル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(2−シクロブチルエチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−イソブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(シクロブチルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−[ヒドロキシ(1,3−チアゾール−2−イル)メチル]イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2,5−ジメトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−フルオロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシ−5−メチルベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−[ヒドロキシ(チエン−2−イル)メチル]イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
4−{(5Z)−2−tert−ブチル−5−[(5−クロロ−2−メトキシベンゾイル)イミノ]−2,5−ジヒドロイソチアゾール−4−イル}ブタン酸メチル;
4−{(5Z)−2−tert−ブチル−5−[(5−シアノ−2−メトキシベンゾイル)イミノ]−2,5−ジヒドロイソチアゾール−4−イル}ブタン酸メチル;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−フルオロベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシ−5−(メチルスルホニル)ベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−[ヒドロキシ(1,3−チアゾール−4−イル)メチル]イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(2−フリルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(2−フリルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−シアノ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(1,3−チアゾール−4−イルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(チエン−2−イルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−シアノ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(チエン−2−イルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
5−アミノ−N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−ホルミル−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシ−5−[(E)−(メトキシイミノ)メチル]ベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−(ホルミルアミノ)−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−[(E)−(ヒドロキシイミノ)メチル]−2−メトキシベンズアミド;
3−({[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]アミノ}カルボニル)−4−メトキシ安息香酸;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−ヨード−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−エチニル−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
5−アセチル−N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−(ジフルオロメチル)−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−(フルオロメチル)−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−[(1Z)−N−ヒドロキシエタンイミドイル]−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−(1,1−ジフルオロエチル)−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(2−フリルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(2−フリルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(イソプロポキシメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3−({[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]アミノ}カルボニル)−4−メトキシ安息香酸メチル;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4−オキソペンチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4−オキソペンチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4−オキソペンチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N3−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−4−メトキシイソフタルアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4−ヒドロキシ−4−メチルペンチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4−ヒドロキシ−4−メチルペンチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4−ヒドロキシ−4−メチルペンチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−イソプロピル−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4−フルオロ−4−メチルペンチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(3−オキソブチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−[(2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル]イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4,4−ジフルオロペンチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(3−フルオロ−3−メチルブチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4−フルオロ−4−メチルペンチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−{[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ]メチル}イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−[(2−フルオロエトキシ)メチル]イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−[(2,2−ジフルオロエトキシ)メチル]イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
3−({[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]アミノ}カルボニル)−2,2,3−トリメチルシクロペンタンカルボン酸メチル;
3−({[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]アミノ}カルボニル)−1,2,2−トリメチルシクロペンタンカルボン酸メチル;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−1−フェニルシクロヘキサンカルボキサミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−1−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;
3−({[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]アミノ}カルボニル)−2,2,3−トリメチルシクロペンタンカルボン酸;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−3−オキソシクロペンタンカルボキサミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−1−フェニルシクロペンタンカルボキサミド;
N1−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−N3,N3,1,2,2−ペンタメチルシクロペンタン−1,3−ジカルボキサミド;
N1−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−N3,1,2,2−テトラメチルシクロペンタン−1,3−ジカルボキサミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−3−[(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)カルボニル]−1,2,2−トリメチルシクロペンタンカルボキサミド;
(1S,4R)−N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−4,7,7−トリメチル−3−オキソ−2−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−カルボキサミド;
(1R,4S)−N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−4,7,7−トリメチル−3−オキソ−2−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−カルボキサミド;
3−({[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]アミノ}カルボニル)ピロリジン−1−カルボン酸エチル;
3−({[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]アミノ}カルボニル)−1,2,2−トリメチルシクロペンタンカルボン酸;
3−({[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]アミノ}カルボニル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−1−(3−シアノピリジン−2−イル)ピロリジン−3−カルボキサミド;
4−({[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]アミノ}カルボニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸メチル;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−オキソ−1−フェニルピロリジン−3−カルボキサミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−N’−シアノ−2−メトキシベンゼンカルボキシイミドアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンゼンカルボチオアミド;
N−[(3Z)−1−tert−ブチル−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2,1−ベンゾイソチアゾール−3(1H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
(3Z)−1−tert−ブチル−3−[(5−クロロ−2−メトキシベンゾイル)イミノ]−1,4,6,7−テトラヒドロイソチアゾロ[4,3−c]ピリジン−5(3H)−カルボン酸tert−ブチル;
N−[(3Z)−1−tert−ブチル−4,5,6,7−テトラヒドロイソチアゾロ[4,3−c]ピリジン−3(1H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンゼンスルホンアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]ナフタレン−1−スルホンアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−(ジメチルアミノ)ナフタレン−1−スルホンアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]シクロヘキサンスルホンアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]ベンゼンスルホンアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]キノリン−8−スルホンアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2,2,3,3−テトラメチルシクロプロパンカルボキサミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2,3−ジクロロベンゼンスルホンアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]アダマンタン−1−カルボキサミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−N’−シアノ−2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンカルボキシイミドアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2,2−ジメチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−6−カルボキサミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−N’−シアノ−2−エトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンカルボキシイミドアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(3−シアノプロピル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−N’−シアノ−2−メトキシベンゼンカルボキシイミドアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−シアノ−2−ヒドロキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−シアノ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(3−シアノプロピル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−シアノ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(3−シアノプロピル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−シアノ−2−ヒドロキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(3−シアノプロピル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(3−シアノプロピル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−ヒドロキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(シクロペンチルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(3−シアノ−3−メチルブチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4−シアノブチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−(2−フルオロエトキシ)ベンズアミド;
2−(2−アミノ−2−オキソエトキシ)−N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロベンズアミド;
2−(2−アミノ−2−オキソエトキシ)−N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(3−シアノプロピル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4,4,4−トリフルオロブチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−イソブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−イソブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−(2−フルオロエトキシ)ベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−イソブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−シアノ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−イソブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−エトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−ペンチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4−フルオロブチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4−フルオロブチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエトキシ]ベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−(2−フルオロ−1,1−ジメチルエチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−(シアノメトキシ)ベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−(2−フルオロ−1,1−ジメチルエチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−(ベンジルオキシ)−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−ヒドロキシイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(1−メチルエトキシ)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(1−メチルプロポキシ)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4−フルオロブトキシ)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(シアノメトキシ)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−{[(2S)−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−{[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;及び、
[(5Z)−2−tert−ブチル−5−{[(5−クロロ−2−メトキシフェニル)カルボニル]イミノ}−3−メチル−2,5−ジヒドロイソチアゾール−4−イル]カルバミン酸tert−ブチル。
本出願の別の実施形態は、治療有効量の上記式(I)で表される1種類以上の化合物又はその製薬上許容される塩を製薬上許容される担体と組み合わせて含んでいる医薬組成物を包含する。
本出願の別の実施形態は、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛及び炎症性疼痛の治療を必要とする哺乳動物における該疼痛を治療する方法を包含し、ここで、該方法は、治療有効量の上記式(I)の化合物のいずれか又はその製薬上許容される塩を当該哺乳動物に投与することを含む。
本出願は、さらにまた、炎症性障害、免疫障害、神経障害、免疫系の癌、呼吸障害及び心臓血管障害からなる群から選択される障害の治療が必要な哺乳動物における該障害を治療する方法も包含し、ここで、該方法は、治療有効量の上記式(I)の化合物のいずれか又はその製薬上許容される塩を当該哺乳動物に投与することを含む。
本出願に包含される別の実施形態は、神経を保護する治療が必要な哺乳動物において神経を保護する方法であり、ここで、該方法は、治療有効量の上記式(I)の化合物のいずれか又はその製薬上許容される塩を当該哺乳動物に投与することを含む。
本発明の化合物は、不斉中心又はキラル中心が存在している立体異性体として存在し得る。これらの立体異性体は、キラル炭素原子の周囲の置換基の配置に応じて、「R」又は「S」である。本明細書中で使用されている用語「R」及び「S」は、「IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30」において定義されている立体配置である。
本発明は、種々の立体異性体(これは、エナンチオマー及びジアステレオマーを包含する)及びその混合物を企図している。本発明化合物の個々の立体異性体は、不斉中心若しくはキラル中心を含んでいる市販出発物質から合成的に調製することが可能であるか、又は、ラセミ混合物を調製した後、当業者には既知の方法を用いて個々の立体異性体を分割することによって調製することができる。分割の例は、例えば、以下のとおりである:(i)エナンチオマーの混合物をキラル補助剤に結合させ、得られたジアステレオマーの混合物を再結晶又はクロマトグラフィーによって分離させ、その後、光学的に純粋な生成物を遊離させること;又は、(ii)エナンチオマー又はジアステレオマーの混合物をキラルなクロマトグラフカラム上で分離させること。
本発明化合物において、幾何異性体が存在し得る。本発明は、炭素−炭素二重結合、炭素−窒素二重結合、シクロアルキル基又はヘテロ環基の周囲の置換基の配置の結果として生じる種々の幾何異性体及びその混合物を企図している。炭素−炭素二重結合又は炭素−窒素結合の周囲の置換基は、Z配置又はE配置であると称され、シクロアルキル又はヘテロ環の周囲の置換基は、シス配置又はトランス配置であると称される。
本発明の範囲内において、本明細書中に開示されている化合物が互変異性の現象を示し得るということは理解されるべきである。
かくして、本明細書内の化学式の線図は、存在可能な互変異性体又は立体異性体の内の1種類のみを表すことができる。本発明が全ての互変異性体又は立体異性体及びそれらの混合物を包含するということ、並びに、本発明は化合物又は化学式の線図の命名において利用されているいずれか1種類の互変異性体又は立体異性体に限定されるべきではないということは、理解されるべきである。
本出願の化合物は、ACD/ChemSketch 第5.01版(開発元:Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canada)によって命名したか、又は、ACD命名法と調和する名称を与えた。
c.一般的な合成
本発明は、合成的プロセス又は代謝的プロセスによって調製された場合の本発明化合物を包含するものである。代謝的プロセスによる本発明化合物の調製には、ヒト若しくは動物の体内(インビボ)で起こるもの又はインビトロで起こるものが包含される。
本発明は、合成的プロセス又は代謝的プロセスによって調製された場合の本発明化合物を包含するものである。代謝的プロセスによる本発明化合物の調製には、ヒト若しくは動物の体内(インビボ)で起こるもの又はインビトロで起こるものが包含される。
式(I)〔式中、基L、m、q、r、u、G1、G2、Ra、Rb、Rc、Rd、RZ1、RZ3、RZ2b、RZa、R21、R1、R1a、R1g、R1h、R2、R2a、R3、R3a及びR4は、特に別途示されていない限り、(発明の要旨)の節で説明した意味を有する〕の化合物の合成について、スキーム1〜スキーム9において例証する。
下記実施例及び該スキームの記載において使用された略語は、以下のとおりである:
アゾビスイソブチロニトリルについて「AIBN」;ビス(メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリドについて「DAST」;4−(ジメチルアミノ)ピリジンについて「DMAP」;N,N−ジメチルホルムアミドについて「DMF」;ジメチルスルホキシドについて「DMSO」;1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩について「EDCI」;エタノールについて「EtOH」;トリエチルアミンについて「Et3N」;ジエチルエーテルについて「Et2O」;ジエチル亜鉛について「Et2Zn」;酢酸エチルについて「EtOAc」;クロロホルムについて「CHCl3」;ジクロロメタンについて「CH2Cl2」;1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物について「HOBt」;カリウムtert−ブトキシドについて「KOtBu」;アセトニトリルについて「MeCN」;メタノールについて「MeOH」;N−メチルモルホリンについて「NMP」;ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリドについて「PdCl2(PPh3)2」;[1,1’−ビス(ジフェニルホシフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)について「PdCl2(dppf)」;室温について「rt」;テトラブチルアンモニウムフルオリドについて「TBAF」;ヨードトリメチルシランについて「TMSI」;トリフルオロ酢酸について「TFA」;及び、テトラヒドロフランについて「THF」。
アゾビスイソブチロニトリルについて「AIBN」;ビス(メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリドについて「DAST」;4−(ジメチルアミノ)ピリジンについて「DMAP」;N,N−ジメチルホルムアミドについて「DMF」;ジメチルスルホキシドについて「DMSO」;1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩について「EDCI」;エタノールについて「EtOH」;トリエチルアミンについて「Et3N」;ジエチルエーテルについて「Et2O」;ジエチル亜鉛について「Et2Zn」;酢酸エチルについて「EtOAc」;クロロホルムについて「CHCl3」;ジクロロメタンについて「CH2Cl2」;1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物について「HOBt」;カリウムtert−ブトキシドについて「KOtBu」;アセトニトリルについて「MeCN」;メタノールについて「MeOH」;N−メチルモルホリンについて「NMP」;ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリドについて「PdCl2(PPh3)2」;[1,1’−ビス(ジフェニルホシフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)について「PdCl2(dppf)」;室温について「rt」;テトラブチルアンモニウムフルオリドについて「TBAF」;ヨードトリメチルシランについて「TMSI」;トリフルオロ酢酸について「TFA」;及び、テトラヒドロフランについて「THF」。
一般式(I)〔式中、LはC=Oであり、及び、R3は水素である〕の化合物は、スキーム1において例示されている一般的な手順を使用して調製することができる。
構造(3)のイソチアゾリリデン化合物は、構造(1)の置換イミンを溶媒(例えば、限定するものではないが、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、ジクロロメタン又はクロロホルム)中で、約0℃〜約室温の温度で、構造(2)のイソチオシアネートと約1時間〜約24時間反応させた後、ピリジンとメタノール又はエタノールとの混合物の中でヨウ素又は臭素で処理し、次いで、後処理時に重炭酸ナトリウムで処理することにより、調製することができる。
構造(2)のイソチオシアネートは、式R1C(O)X1〔式中、X1はハロゲンである〕で表される酸ハロゲン化物を、溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、アセトン又はそれらの混合物)中で、周囲温度で、チオシアン酸カリウムで処理することにより、合成することができる。その酸ハロゲン化物は、当業者には既知の一般的な手順を用いて、例えば、適切な溶媒(例えば、トルエン)中で、約室温〜使用する溶媒の約還流温度の温度で、塩化チオニルで処理することにより、対応する酸から得ることができる。
構造(1)のイミンは、溶媒(例えば、ジクロロメタン)中で、酸(例えば、酢酸)の存在下、及び、脱水剤(例えば、硫酸マグネシウム)の存在下で、式R2CH2CHOで表されるアルデヒドの式R4NH2で表されるアミンによる処理から得ることができる。該反応は、約室温〜約60℃で実施することができる。
同様に、構造(5)〔ここで、LはC=Oであり、及び、Xは、存在していないか、又は、CRXRY、O、S、NC(O)O(アルキル)若しくはN(RX)から選択され、及び、RXとRYは、それぞれ独立して、水素、アルキル又はハロアルキルである〕の化合物は、スキーム1における条件と同様の条件下で、スキーム2において記載されている一般的な手順を使用して、式(4)で表されるイミン(対応するケトンを式R4NH2で表されるアミンで処理することにより調製したもの)から調製することができる。
一般式(I)〔式中、LはC=Oである〕の化合物は、スキーム3に示されているようにして、合成することができる。
構造(6)のアミノイソチアゾールは、溶媒(例えば、ベンゼン及び/又は酢酸)中で臭素を用いて臭素化して、式(7)の化合物を生成させることができる。溶媒(例えば、テトラヒドロフラン又はジクロロメタン)中で、塩基(例えば、チルエチルアミン)の存在下に、式R1COX1で表される酸ハロゲン化物を用いて構造(7)の化合物をアシル化することにより、構造(8)の化合物が得られる。あるいは、カップリング剤、塩基及びカップリング助剤の存在下で、構造(7)の化合物を式R1COOHで表される酸で処理することにより、変換することができる。カップリング試薬の例としては、限定するものではないが、ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド(BOPCl)、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ポリマー担持1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(PS−DCC)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)及びO−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)などがある。カップリング助剤の例としては、限定するものではないが、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAT)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT)などがある。適切な塩基の例としては、限定するものではないが、有機塩基、例えば、N−メチルモルホリン若しくはジイソプロピルエチルアミン、又は、無機塩基、例えば、重炭酸ナトリウムなどがある。上記カップリング反応は、溶媒(例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド又はそれらの混合物)中で、約0℃〜約50℃の温度で、実施することができる。
溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン又はアセトン)中で、塩基(例えば、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム又はカリウムtert−ブトキシド)の存在下に、式R4X2〔式中、X2は、ハロゲン、トリフラート又はトシラートである〕の化合物を用いて(8)をアルキル化することにより、構造(9)の化合物が得られる。
(9)を、パラジウム触媒(例えば、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0))の存在下で式R2ZnX3〔式中、X3は、Br又はClである〕で表される亜鉛試薬を用いた有機金属カップリングに付すことにより、構造(10)の化合物が得られる。この変換は、溶媒(例えば、ジメチルアセトアミド)中で約50℃〜約120℃の温度で加熱しながら実施することができる。
一般式(I)〔式中、LはC=Sである〕の化合物は、溶媒(例えば、トルエン)中で、約室温〜約80℃の温度で、ローソン試薬で処理することにより、式(I)〔式中、LはC=Oである〕の化合物から調製することができる。
一般式(I)〔式中、LはC=NCNである〕の化合物は、スキーム4において略述されている一般的な手順を使用して調製することができる。
構造(11)の化合物は、(a)溶媒(例えば、トルエン)中で、約室温〜約80℃の温度で、ローソン試薬で処理すること、及び、(b)段階(a)の生成物を酢酸水銀(II)とシアナミドで処理することにより、構造(10)の化合物から得ることができる。 当業者には既知の手順と同様の手順を使用して、例えば、[3+2]付加又は[4+2]付加、オゾン分解、ヒドロホウ素化、シクロプロパン化などにより、一般式(I)〔式中、R2は、アルケニル又はアルキニルである〕の化合物を官能化して、対応するシクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、アルコール、酸及び酸の誘導体とすることができる。
式(14)〔式中、R11は、アルキル、アリル又はベンジルである〕の化合物は、上記スキーム1で記載した条件を使用して、式(12)及び式(13)の化合物から調製することができる。式(14)〔式中、R11は、アルキル、例えば、エチルである〕の化合物は、溶媒(例えば、ジクロロメタン又はクロロホルム)中で、室温〜約70℃の温度で、トリメチルシリルヨージドと反応させることにより、式(15)の化合物に変換することができる。あるいは、式(14)〔式中、R11は、アルキル、例えば、エチルである〕の化合物は、水性塩基(例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム)を用いて加水分解することにより、式(15)の化合物に変換することができる。R11がtert−ブチルである場合、式(14)の化合物は、酸(例えば、トリフルオロ酢酸又は塩酸)と反応させることにより、(15)に変換することができる。R11がベンジルである場合、式(14)の化合物は、適切な遷移金属触媒(例えば、炭素担持パラジウム)上で水素化することにより、(15)に変換することができる。
式(15)の化合物は、化合物(7)の化合物(8)への変換に関して上記で記載した条件を使用して、式(16)の化合物に変換することができる。式(15)の化合物は、溶媒(例えば、限定するものではないが、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド)中で、塩基(例えば、限定するものではないが、トリエチルアミン又はジエチルイソプロピルアミン)の存在下に、室温〜約50℃で、試薬R1SO2Clと反応させることにより、式(17)の化合物に変換することができる。
式(15)の化合物は、溶媒(例えば、限定するものではないが、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン又はトルエン)中で、塩基(例えば、限定するものではないが、トリエチルアミン)の存在下に、室温〜約100℃の温度で、式(18)の化合物と反応させることにより、式(19)の化合物に変換することができる。あるいは、式(15)の化合物は、中間体化合物(20)を介して、式(19)の化合物に変換することができる。式(15)の化合物は、溶媒(例えば、限定するものではないが、THF、ジオキサン、アセトニトリルなど)中で、塩基(例えば、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン、NaHなど)の存在下に、室温〜約50℃の範囲内の温度で、8〜24時間、ジメチルシアノカルボンイミドジチオエートと反応させることにより、式(20)の化合物に変換することができる。中間体(20)を、ジメトキシエタン(又は、別の非プロトン性溶媒)中で、銅カルボン酸塩(例えば、市販されている酢酸銅又は2−チオフェンカルボン酸銅)、亜リン酸トリアルキル(例えば、亜リン酸トリエチル)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)又は別の選択されたPd(0)触媒の存在下に、80〜100℃で12〜24時間、ボロン酸(HO)2B−R1で処理して、式(19)の化合物を生成させることができる。
式(21)の化合物は、溶媒(例えば、ジクロロメタン)中で酸(例えば、トリフルオロ酢酸)と反応させるか、又は、塩酸と反応させることにより、式(22)の化合物に変換することができる。式(22)の化合物は、当業者にはよく知られているさまざまな変換により、式(23)〔式中、R21は、アルキル、アルケニル、アルキニル、−C(O)(R1a)、−SO2(R2a)、−C(O)N(RZ3)(R3a)、−S(O)2N(RZ3)(R3a)、−(CR1gR1h)u−G2、−(CR1gR1h)u−CN、−(CR1gR1h)u−O(R1a)及びハロアルキルである〕の化合物に変換することができる。例えば、置換基R21は、還元剤(例えば、シアノホウ水素化ナトリウム)の存在下で適切なアルデヒド試薬又はケトン試薬と反応させることによる、よく知られている還元的アミノ化法を介して、付加することができる。(22)を(23)に変換するためのよく知られている別の方法は、適切なハロゲン化物試薬、トシラート試薬、メシラート試薬又はトリフラート試薬を用いたアルキル化による。この方法で付加することが可能なR21基の種類は、アルキル、アルケニル、アルキニル、−(CR1gR1h)u−G2、−(CR1gR1h)u−CN、−(CR1gR1h)u−O(R1a)及びハロアルキルである。別のR21基、例えば、−C(O)(R1a)、−SO2(R2a)、−C(O)N(RZ3)(R3a)及び−S(O)2N(RZ3)(R3a)などは、当業者によく知られている条件を使用して、適切なハロゲン化アシル、ハロゲン化スルホニル、ハロゲン化カルバモイル又はイソシアネートと反応させることにより、付加することができる。
式(24)の化合物は、当業者によく知られている標準的な合成的変換により、式(25)の化合物に変換することができる。例えば、(24)は、(24)から誘導された対応するハロゲン化物、メシラート又はトシラートを適切なアミンRZ1RZ2bNHで置き換えることにより、式(25)〔式中、RZ2bは、水素、アルキル、ハロアルキル、G1又は−(CRcRd)q−G1である〕で表されるアミンに変換することができる。化合物(24)は、対応するハロゲン化物、メシラート又はトシラートをアジド試薬で置き換え、次いで、そのアジド試薬で置き換えられたものを当業者によく知られている方法を用いて還元することにより、第1級アミン化合物(25)(RZ1及びRZ2bは、それぞれ水素である)に変換することができる。化合物(25)〔ここで、RZ1及びRZ2bは、それぞれ水素である〕は、カルボニル化合物との反応(即ち、還元的アミノ化)、ハロゲン化アルキルとの反応、ハロゲン化アシルとの反応、ハロゲン化スルホニルとの反応、イソシアネートとの反応などを含む標準的な合成的変換によって、化合物(25)〔ここで、RZ1又はRZ2bは、水素以外である〕に変換することができる。
式(24)の化合物は、当業者によく知られている標準的なエーテル化法により、式(26)の化合物に変換することができる。例えば、化合物(24)は、アルキル化剤RZa−X(X=ハロ、OMs、OTsなど)と反応させることができる。あるいは、化合物(26)は、(24)から誘導された対応するハロゲン化物、メシラート又トシラートを適切なアルコールRZa−OHで置き換えることにより、調製することができる。
上記合成スキーム及び実施例の節で例示されている特定の実施例は、例証的なものであって、添付されている「特許請求の範囲」において定義されている本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではないということは理解されるであろう。当該合成方法及び特定の実施例の全ての代替物、変更及び等価物は、「特許請求の範囲」の範囲内に包含される。
個々のそれぞれの段階についての最適な反応条件及び反応時間は、使用される特定の反応物及び使用される反応物中に存在している置換基に応じてさまざまであり得る。特に別途示されていない限り、溶媒、温度及び他の反応条件は、当業者が容易に選択し得る。具体的な手順は、実施例の節に記載されている。反応物は、慣習的な方法で、例えば、残留物から溶媒を除去することにより後処理することが可能であり、及び、当技術分野において一般的に知られている方法(例えば、限定するものではないが、結晶化、蒸留、抽出、摩砕及びクロマトグラフィー)に従ってさらに精製することができる。特に別途記載されていない限り、出発物質及び試薬は、市販されているか、又は、化学文献に記載されている方法を使用して市販されている物質から当業者が調製することができる。
日常的な実験(これは、反応条件、試薬及び一連の合成経路の適切な扱いを包含する)、反応条件と適合しない可能性のある任意の化学的官能性の保護、及び、その合成方法の反応列中の適切な時点における脱保護は、本発明の範囲内に包含される。適切な保護基、並びに、そのような適切な保護基を使用して種々の置換基を保護する方法及び脱保護する方法は、当業者にはよく知られており;その例は、「T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis(3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)」(これは、参照によりその全体が本明細書内に組み入れられる)の中に見いだすことができる。本発明化合物は、上記合成スキーム及び具体的な実施例において記載されている方法と類似した方法によって合成することができる。
出発物質が市販されていない場合、そのような出発物質は、標準的な有機化学的方法、構造的に類似した既知化合物の合成に類似した方法、又は、上記スキーム若しくは合成実施例の部分に記載されている手順に類似した方法から選択される方法によって、調製することができる。
本発明化合物の光学的に活性な形態が必要とされる場合、それは、光学的に活性な出発物質(例えば、適切な反応段階の不斉的な誘導によって調製されたもの)を使用して本明細書中に記載されている手順の内の1つを実施することにより、又は、標準的な手順(例えば、クロマトグラフィーによる分離、再結晶又は酵素的分割)を使用して当該化合物又は中間体の立体異性体の混合物を分割することにより、得ることができる。
同様に、本発明化合物の純粋な幾何異性体が必要とされる場合、それは、出発物質として純粋な幾何異性体を使用して上記手順の内の1つを実施することにより、又は、標準的な手順(例えば、クロマトグラフィーによる分離)を使用して当該化合物又は中間体の幾何異性体の混合物を分割することにより、得ることができる。
以下の実施例は、例証する目的で使用することが可能であり、本発明の範囲を限定するものであると見なされるべきではない。
d.実施例
実施例1
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例1A
N−(tert−ブチル)−N−ヘキシリデンアミン
室温のCH2Cl2(10mL)の中のt−ブチルアミン(5.25mL,50.0mmol)及びMgSO4(2g)に、N2下、室温で、ヘキサナール(6.0mL,50mmol)をゆっくりと添加した。その反応は、上記添加の途中で発熱した。従って、氷浴を一時的に使用して反応速度を制御し、溶媒又はアミンが沸騰するのを回避した。上記添加が完了した後、その反応物を室温で2時間撹拌し、N2流下、セライトを通して濾過し、20mLの乾燥CH2Cl2で洗浄した。溶媒を蒸発させて、淡黄色の液体を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 0.87−0.91(m,3H),1.17(s,9H),1.25−1.35(m,4H),1.45−1.55(m,2H),2.23(m,2H),7.59(t,1H)。
実施例1
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例1A
N−(tert−ブチル)−N−ヘキシリデンアミン
室温のCH2Cl2(10mL)の中のt−ブチルアミン(5.25mL,50.0mmol)及びMgSO4(2g)に、N2下、室温で、ヘキサナール(6.0mL,50mmol)をゆっくりと添加した。その反応は、上記添加の途中で発熱した。従って、氷浴を一時的に使用して反応速度を制御し、溶媒又はアミンが沸騰するのを回避した。上記添加が完了した後、その反応物を室温で2時間撹拌し、N2流下、セライトを通して濾過し、20mLの乾燥CH2Cl2で洗浄した。溶媒を蒸発させて、淡黄色の液体を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 0.87−0.91(m,3H),1.17(s,9H),1.25−1.35(m,4H),1.45−1.55(m,2H),2.23(m,2H),7.59(t,1H)。
実施例1B
5−クロロ−2−メトキシベンゾイルクロリド
トルエン(20mL)の中の5−クロロ−2−メトキシ安息香酸(11.3g,60.56mmol)及びSOCl2(9mL,123.7mmol)を穏やかに加熱したが、その加熱中に、激しくガスが発生した。ガスの発生が止んだ後、その反応物を1.5時間加熱還流し、冷却し、室温で一晩撹拌した。減圧下に揮発性物質を蒸発させ、残った物質をトルエンで処理し、蒸発(2×)させて余分なSOCl2を除去し、それによって、白色の固体を得た。その白色の固体は、精製することなく直接次の段階へ移した。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 3.92(s,3H),6.95(d,1H),7.53(dd,1H),8.03(d,1H)。
5−クロロ−2−メトキシベンゾイルクロリド
トルエン(20mL)の中の5−クロロ−2−メトキシ安息香酸(11.3g,60.56mmol)及びSOCl2(9mL,123.7mmol)を穏やかに加熱したが、その加熱中に、激しくガスが発生した。ガスの発生が止んだ後、その反応物を1.5時間加熱還流し、冷却し、室温で一晩撹拌した。減圧下に揮発性物質を蒸発させ、残った物質をトルエンで処理し、蒸発(2×)させて余分なSOCl2を除去し、それによって、白色の固体を得た。その白色の固体は、精製することなく直接次の段階へ移した。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 3.92(s,3H),6.95(d,1H),7.53(dd,1H),8.03(d,1H)。
実施例1C
5−クロロ−2−メトキシベンゾイルイソチオシアネート
実施例1Bの生成物(〜60mmol)及びKSCN(5.83g,60mmol)を無水テトラヒドロフラン(25mL)と無水アセトン(40mL)の中で混合させ、室温で2時間撹拌した。その反応物をジエチルエーテル(100mL)で希釈し、セライトを通して濾過し、減圧下に溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 3.95(s,3H),6.95(d,1H),7.52(dd,1H),7.84(d,1H)。
5−クロロ−2−メトキシベンゾイルイソチオシアネート
実施例1Bの生成物(〜60mmol)及びKSCN(5.83g,60mmol)を無水テトラヒドロフラン(25mL)と無水アセトン(40mL)の中で混合させ、室温で2時間撹拌した。その反応物をジエチルエーテル(100mL)で希釈し、セライトを通して濾過し、減圧下に溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 3.95(s,3H),6.95(d,1H),7.52(dd,1H),7.84(d,1H)。
実施例1D
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
テトラヒドロフラン(10mL)の中の実施例1Aの生成物(1.90g,12.2mmol)に、N2下室温で、実施例1Cの生成物(2.3Og,10.1mmol)を添加した。室温で1時間経過した後、その反応物をI2(2.59g,10.2mmol)とメタノール(30mL)とピリジン(3mL)で処理し、1時間撹拌した。次いで、その反応物を、一晩継続的に撹拌しながら、飽和NaHCO3/ジエチルエーテルの間で分配させた。その反応物を飽和NaHCO3/ジエチルエーテルでさらに希釈し、層を分離させ、水相をジエチルエーテル(2×)で抽出した。その有機相を合し、脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。トルエン/アセトニトリルを添加し、蒸発(2×)させて、余分なピリジン及びH2Oを除去した。得られた粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(ジエチルエーテル:CH2Cl2:ヘキサン(7:3:3)で溶離)に付して、増減する(runnning above and below)不純物を含んでいる2.68gの所望の生成物を得た。この物質を最少量のCH2Cl2に溶解させ、僅かに濁るまでヘキサンを添加し、4時間静置した。白色の結晶性固体を集め、冷CH2Cl2:ヘキサン(1:1)で洗浄して、962.78mgの標題化合物を得た。母液をメタノールから再結晶させて、555mgのさらなる標題化合物を得た。第2の母液を濃縮乾固させ、最少量のCH2Cl2に溶解させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジエチルエーテル:CH2Cl2:ヘキサン(7:1:3)で溶離)に付して、600mgのさらなる標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 0.98(t,3H),1.37−1.49(m,2H),1.65(s,9H),1.67−1.77(m,2H),2.83(t,2H),3.92(s,3H),6.91(d,1H),7.34(dd,1H),7.95(s,1H),8.11(d,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 381(M+H)+;
分析,C19H25ClN2O2Sに対して
計算値 C,59.91; H,6.61; N,7.35
実測値 C,59.88; H,6.67; N,7.42。
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
テトラヒドロフラン(10mL)の中の実施例1Aの生成物(1.90g,12.2mmol)に、N2下室温で、実施例1Cの生成物(2.3Og,10.1mmol)を添加した。室温で1時間経過した後、その反応物をI2(2.59g,10.2mmol)とメタノール(30mL)とピリジン(3mL)で処理し、1時間撹拌した。次いで、その反応物を、一晩継続的に撹拌しながら、飽和NaHCO3/ジエチルエーテルの間で分配させた。その反応物を飽和NaHCO3/ジエチルエーテルでさらに希釈し、層を分離させ、水相をジエチルエーテル(2×)で抽出した。その有機相を合し、脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。トルエン/アセトニトリルを添加し、蒸発(2×)させて、余分なピリジン及びH2Oを除去した。得られた粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(ジエチルエーテル:CH2Cl2:ヘキサン(7:3:3)で溶離)に付して、増減する(runnning above and below)不純物を含んでいる2.68gの所望の生成物を得た。この物質を最少量のCH2Cl2に溶解させ、僅かに濁るまでヘキサンを添加し、4時間静置した。白色の結晶性固体を集め、冷CH2Cl2:ヘキサン(1:1)で洗浄して、962.78mgの標題化合物を得た。母液をメタノールから再結晶させて、555mgのさらなる標題化合物を得た。第2の母液を濃縮乾固させ、最少量のCH2Cl2に溶解させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジエチルエーテル:CH2Cl2:ヘキサン(7:1:3)で溶離)に付して、600mgのさらなる標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 0.98(t,3H),1.37−1.49(m,2H),1.65(s,9H),1.67−1.77(m,2H),2.83(t,2H),3.92(s,3H),6.91(d,1H),7.34(dd,1H),7.95(s,1H),8.11(d,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 381(M+H)+;
分析,C19H25ClN2O2Sに対して
計算値 C,59.91; H,6.61; N,7.35
実測値 C,59.88; H,6.67; N,7.42。
実施例2
N−[(5Z)−4−ブチル−2−(1,1−ジメチルプロピルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
MgSO4(240mg)を含んでいるジエチルエーテル(1mL)の中のt−アミルアミン(0.117mL,1.0mmol)に、0℃で、ヘキサナール(0.123mL,1.0mmol)を滴下して加えた。その反応物を撹拌しながら室温まで1時間にわたって昇温させ、再度0℃まで冷却し、実施例1C(230mg,1mmol)で処理し、0℃で1.5時間撹拌し、次いで、I2(250mg)とピリジン(0.17mL)で処理した。その反応物を撹拌しながら一晩室温まで昇温させた。その反応物を飽和NaHCO3中でクエンチし、ジエチルエーテル(3×)で抽出した。その有機相を脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(2×)(33%酢酸エチル/ヘキサン、次いで、45%酢酸エチル/ヘキサンで溶離)に付して、22mgの標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 0.78(t,3H),0.98(t,3H),1.37−1.50(m,2H),1.63(s,6H),1.67−1.77(m,2H),1.91(q,2H),2.84(t,2H),3.92(s,3H),6.91(d,1H),7.34(dd,1H),7.90(brs,1H),8.12(d,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 395(M+H)+。
N−[(5Z)−4−ブチル−2−(1,1−ジメチルプロピルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
MgSO4(240mg)を含んでいるジエチルエーテル(1mL)の中のt−アミルアミン(0.117mL,1.0mmol)に、0℃で、ヘキサナール(0.123mL,1.0mmol)を滴下して加えた。その反応物を撹拌しながら室温まで1時間にわたって昇温させ、再度0℃まで冷却し、実施例1C(230mg,1mmol)で処理し、0℃で1.5時間撹拌し、次いで、I2(250mg)とピリジン(0.17mL)で処理した。その反応物を撹拌しながら一晩室温まで昇温させた。その反応物を飽和NaHCO3中でクエンチし、ジエチルエーテル(3×)で抽出した。その有機相を脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(2×)(33%酢酸エチル/ヘキサン、次いで、45%酢酸エチル/ヘキサンで溶離)に付して、22mgの標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 0.78(t,3H),0.98(t,3H),1.37−1.50(m,2H),1.63(s,6H),1.67−1.77(m,2H),1.91(q,2H),2.84(t,2H),3.92(s,3H),6.91(d,1H),7.34(dd,1H),7.90(brs,1H),8.12(d,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 395(M+H)+。
実施例3
N−[(5Z)−4−ブチル−2−シクロブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例2に記載されている手順を使用し、t−アミルアミンをシクロブチルアミンで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 0.94(t,3H),1.34−1.46(m,2H),1.59−1.69(m,2H),1.87−1.97(m,2H),2.30−2.44(m,2H),2.60(br m,2H),2.65(dt,2H),3.91(s,3H),5.38(br t,1H),6.89(s,1H),6.91(d,1H),7.33(dd,1H),7.97(d,1H). LC/MS(APCI+) m/z 379(M+H)+。
N−[(5Z)−4−ブチル−2−シクロブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例2に記載されている手順を使用し、t−アミルアミンをシクロブチルアミンで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 0.94(t,3H),1.34−1.46(m,2H),1.59−1.69(m,2H),1.87−1.97(m,2H),2.30−2.44(m,2H),2.60(br m,2H),2.65(dt,2H),3.91(s,3H),5.38(br t,1H),6.89(s,1H),6.91(d,1H),7.33(dd,1H),7.97(d,1H). LC/MS(APCI+) m/z 379(M+H)+。
実施例4
N−[(5Z)−4−ブチル−2,3−ジメチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]ヘキサヒドロ−2,5−ペンタレン−3a(lH)−カルボキサミド
実施例4A
ヘキサヒドロ−2,5−メタノペンタレン−3a(1H)−カルボニルクロリド
トルエン(5mL)の中の3−ノルアダマンタンカルボン酸(4.99g,30.1mmol)及びSOCl2(5mL,69mmol)を、ガスの激しい発生が始まるまで、65℃に加熱した。ガスの発生が穏やかになるまで、5〜10分間、加熱浴を除去した。反応物を65℃で再度2時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、揮発性物質を減圧下に除去し、トルエンを添加し、蒸発(2×)させて、余分なSOCl2を除去した。得られた粗製酸塩化物は、それ以上精製することなく使用した。
N−[(5Z)−4−ブチル−2,3−ジメチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]ヘキサヒドロ−2,5−ペンタレン−3a(lH)−カルボキサミド
実施例4A
ヘキサヒドロ−2,5−メタノペンタレン−3a(1H)−カルボニルクロリド
トルエン(5mL)の中の3−ノルアダマンタンカルボン酸(4.99g,30.1mmol)及びSOCl2(5mL,69mmol)を、ガスの激しい発生が始まるまで、65℃に加熱した。ガスの発生が穏やかになるまで、5〜10分間、加熱浴を除去した。反応物を65℃で再度2時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、揮発性物質を減圧下に除去し、トルエンを添加し、蒸発(2×)させて、余分なSOCl2を除去した。得られた粗製酸塩化物は、それ以上精製することなく使用した。
実施例4B
N−(4−ブロモ−3−メチルイソチアゾール−5−イル)ヘキサヒドロ−2,5−メタノペンタレン−3a(1H)−カルボキサミド
トリエチルアミン(1.7mL,12.2mmol)を含んでいるテトラヒドロフラン(25mL)の中の4−ブロモ−3−メチルイソチアゾール−5−アミン(「J. Chem. Soc. 1963, p 2032」に記載されているようにして調製したもの)(1.93g,10.1mmol)の溶液に、0℃で、テトラヒドロフラン(15mL)の中の実施例4A(1.9g,10.3mmol)の溶液を、ゆっくりと添加した。その反応物を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。その反応物を蒸発乾固させ、H2O/酢酸エチルの間で分配させ、再度水相を酢酸エチルで抽出した(2×)。その有機相を合し、脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(15%酢酸エチル/ヘキサンで溶離)に付して、0.3gの標題化合物と1.8gのジアシル化化合物を得た。そのジアシル化化合物をメタノール中で3時間加熱還流し、冷却し、溶媒を蒸発させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサンで溶離)に付して、0.99gのさらなる標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 1.63−1.76(m,4H),1.87−1.98(m,4H),2.10−2.15(m,2H),2.45(s,3H),2.81(t,1H),8.23(br s,1H)。
N−(4−ブロモ−3−メチルイソチアゾール−5−イル)ヘキサヒドロ−2,5−メタノペンタレン−3a(1H)−カルボキサミド
トリエチルアミン(1.7mL,12.2mmol)を含んでいるテトラヒドロフラン(25mL)の中の4−ブロモ−3−メチルイソチアゾール−5−アミン(「J. Chem. Soc. 1963, p 2032」に記載されているようにして調製したもの)(1.93g,10.1mmol)の溶液に、0℃で、テトラヒドロフラン(15mL)の中の実施例4A(1.9g,10.3mmol)の溶液を、ゆっくりと添加した。その反応物を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。その反応物を蒸発乾固させ、H2O/酢酸エチルの間で分配させ、再度水相を酢酸エチルで抽出した(2×)。その有機相を合し、脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(15%酢酸エチル/ヘキサンで溶離)に付して、0.3gの標題化合物と1.8gのジアシル化化合物を得た。そのジアシル化化合物をメタノール中で3時間加熱還流し、冷却し、溶媒を蒸発させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサンで溶離)に付して、0.99gのさらなる標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 1.63−1.76(m,4H),1.87−1.98(m,4H),2.10−2.15(m,2H),2.45(s,3H),2.81(t,1H),8.23(br s,1H)。
実施例4C
N−[(5Z)−4−ブロモ−2,3−ジメチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]ヘキサヒドロ−2,5−メタノペンタレン−3a(1H)−カルボキサミド
アセトニトリル(10mL)とテトラヒドロフラン(10mL)とCH2Cl2(3mL)の混合物中の実施例4B(1.29g,3.79mmol)とK2CO3(0.85g)とヨードメタン(1.2mL,5当量)を室温で一晩撹拌し、さらなるヨードメタン(1.2mL)で処理し、3時間65℃に加熱し、次いで、室温で一晩撹拌した。その反応物を減圧下に蒸発させ、H2O/CH2Cl2の間で分配させ、水相をCH2Cl2で再度抽出した(2×)。その有機相を脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(35−40%EtOAc/ヘキサン、次いで、100%酢酸エチルで溶離)に付して、0.77gの標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 1.61−1.66(m,4H),1.91(m,4H),2.25−2.35(m,4H),2.49(s,3H),2.72(t,1H),3.60(s,3H);
MS(DCI/NH3) m/z 355(M+H)+。
N−[(5Z)−4−ブロモ−2,3−ジメチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]ヘキサヒドロ−2,5−メタノペンタレン−3a(1H)−カルボキサミド
アセトニトリル(10mL)とテトラヒドロフラン(10mL)とCH2Cl2(3mL)の混合物中の実施例4B(1.29g,3.79mmol)とK2CO3(0.85g)とヨードメタン(1.2mL,5当量)を室温で一晩撹拌し、さらなるヨードメタン(1.2mL)で処理し、3時間65℃に加熱し、次いで、室温で一晩撹拌した。その反応物を減圧下に蒸発させ、H2O/CH2Cl2の間で分配させ、水相をCH2Cl2で再度抽出した(2×)。その有機相を脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(35−40%EtOAc/ヘキサン、次いで、100%酢酸エチルで溶離)に付して、0.77gの標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 1.61−1.66(m,4H),1.91(m,4H),2.25−2.35(m,4H),2.49(s,3H),2.72(t,1H),3.60(s,3H);
MS(DCI/NH3) m/z 355(M+H)+。
実施例4D
N−[(5Z)−4−ブチル−2,3−ジメチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]ヘキサヒドロ−2,5−メタノペンタレン−3a(1H)−カルボキサミド
ジメチルアセトアミド(2mL)の中の実施例の生成物4C(44mg,0.12mmol)とビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(O)(13mg,0.025mmol)と0.5M n−ブチル亜鉛ブロミド/テトラヒドロフラン(0.38mL,0.19mmol)の混合物を24時間80〜100℃に加熱し、冷却し、H2O中でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した(3×)。その有機相をセライトを通して濾過して僅かなエマルションを破壊し、溶媒を蒸発させた。得られた粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(15%酢酸エチル/ヘキサンから25%酢酸エチル/ヘキサンまでで溶離)に付して、標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 0.94(t,3H),1.28−1.40(m,2H),1.51−1.64(m,6H),1.82−1.92(m,4H),2.28(m,4H),2.32(s,3H),2.67−2.77(m,3H),3.53(s,3H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 333(M+H)+。
N−[(5Z)−4−ブチル−2,3−ジメチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]ヘキサヒドロ−2,5−メタノペンタレン−3a(1H)−カルボキサミド
ジメチルアセトアミド(2mL)の中の実施例の生成物4C(44mg,0.12mmol)とビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(O)(13mg,0.025mmol)と0.5M n−ブチル亜鉛ブロミド/テトラヒドロフラン(0.38mL,0.19mmol)の混合物を24時間80〜100℃に加熱し、冷却し、H2O中でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した(3×)。その有機相をセライトを通して濾過して僅かなエマルションを破壊し、溶媒を蒸発させた。得られた粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(15%酢酸エチル/ヘキサンから25%酢酸エチル/ヘキサンまでで溶離)に付して、標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 0.94(t,3H),1.28−1.40(m,2H),1.51−1.64(m,6H),1.82−1.92(m,4H),2.28(m,4H),2.32(s,3H),2.67−2.77(m,3H),3.53(s,3H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 333(M+H)+。
実施例5
N−[(5Z)−4−ブチル−2−(1−メチルシクロブチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
MgSO4(250mg)を含んでいる乾燥CH2Cl2(1mL)の中の1−メチルシクロブチルアミン(454mg,5.33mmol)の溶液に、ヘキサナール(655μL,5.3mmol)をゆっくりと添加した。その反応物をN2下で1時間撹拌し、0.45μmPFTEフィルターを通して濾過し、0.5mLの乾燥CH2Cl2で洗浄し、2mLのテトラヒドロフランで希釈し,連続的撹拌しながら実施例1C(703mg,3.09mmol)で処理した。1時間経過した後、その反応物をI2(750mg)、メタノール(5mL)及びピリジン(1mL)で処理し、室温での撹拌を1時間継続した。その反応物を飽和NaHCO3/ジエチルエーテルの間で分配させ、一晩撹拌した。層を分離させ、その水相を再度ジエチルエーテルで抽出した。その有機抽出物を合して脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジエチルエーテル:CH2Cl2:ヘキサン(7:1:3)で溶離)に付して、僅かな不純物を含んでいる88.9mgの所望の生成物を得た。その生成物を、SF15−12gカラムを用いるAnalogix(登録商標)IT280TM装置を使用して、二度目のクロマトグラフィー(20分間かけて酢酸エチル:ヘキサン(0:100から50:50まで)の勾配溶離)に付して、75mgの標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 0.98(t,3H),1.39−1.49(m,2H),1.70(s,3H),1.71(m,2H),1.95−2.06(m,2H),2.29(m,2H),2.69(m,2H),2.83(t,2H),3.91(s,3H),6.91(d,1H),7.33(dd,1H),7.80(s,1H),8.12(d,1H);
MS(DCI/NH3) m/z 393(M+H)+。
N−[(5Z)−4−ブチル−2−(1−メチルシクロブチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
MgSO4(250mg)を含んでいる乾燥CH2Cl2(1mL)の中の1−メチルシクロブチルアミン(454mg,5.33mmol)の溶液に、ヘキサナール(655μL,5.3mmol)をゆっくりと添加した。その反応物をN2下で1時間撹拌し、0.45μmPFTEフィルターを通して濾過し、0.5mLの乾燥CH2Cl2で洗浄し、2mLのテトラヒドロフランで希釈し,連続的撹拌しながら実施例1C(703mg,3.09mmol)で処理した。1時間経過した後、その反応物をI2(750mg)、メタノール(5mL)及びピリジン(1mL)で処理し、室温での撹拌を1時間継続した。その反応物を飽和NaHCO3/ジエチルエーテルの間で分配させ、一晩撹拌した。層を分離させ、その水相を再度ジエチルエーテルで抽出した。その有機抽出物を合して脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジエチルエーテル:CH2Cl2:ヘキサン(7:1:3)で溶離)に付して、僅かな不純物を含んでいる88.9mgの所望の生成物を得た。その生成物を、SF15−12gカラムを用いるAnalogix(登録商標)IT280TM装置を使用して、二度目のクロマトグラフィー(20分間かけて酢酸エチル:ヘキサン(0:100から50:50まで)の勾配溶離)に付して、75mgの標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 0.98(t,3H),1.39−1.49(m,2H),1.70(s,3H),1.71(m,2H),1.95−2.06(m,2H),2.29(m,2H),2.69(m,2H),2.83(t,2H),3.91(s,3H),6.91(d,1H),7.33(dd,1H),7.80(s,1H),8.12(d,1H);
MS(DCI/NH3) m/z 393(M+H)+。
実施例6
N−[(5Z)−4−アリル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例6A
2−メチル−N−(ペント−4−エニリデン)プロパン−2−アミン
MgSO4(2.1g)を含んでいるCH2Cl2(10mL)の中のt−ブチルアミン(5.28mL,50mmol)の溶液に、N2下0℃で、4−ペンテナール(4.94mL,50mmol)をゆっくりと添加した。添加が完了した後、その反応物を0℃で15分間撹拌し、次いで、室温まで昇温させ、2時間撹拌した。その反応物をセライトを通して濾過し、20mLの乾燥CH2Cl2で洗浄し、周囲温度で溶媒を蒸発させて、透明な淡黄色の液体を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 1.17(s,9H),2.2−2.4(m,4H),4.95−5.1(m,2H),5.83(m,1H),7.61(t,1H)。
N−[(5Z)−4−アリル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例6A
2−メチル−N−(ペント−4−エニリデン)プロパン−2−アミン
MgSO4(2.1g)を含んでいるCH2Cl2(10mL)の中のt−ブチルアミン(5.28mL,50mmol)の溶液に、N2下0℃で、4−ペンテナール(4.94mL,50mmol)をゆっくりと添加した。添加が完了した後、その反応物を0℃で15分間撹拌し、次いで、室温まで昇温させ、2時間撹拌した。その反応物をセライトを通して濾過し、20mLの乾燥CH2Cl2で洗浄し、周囲温度で溶媒を蒸発させて、透明な淡黄色の液体を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 1.17(s,9H),2.2−2.4(m,4H),4.95−5.1(m,2H),5.83(m,1H),7.61(t,1H)。
実施例6B
N−[(5Z)−4−アリル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例1Dに記載されている手順を使用し、実施例1A実を実施例6Aで置き換えて、標題化合物を調製した。その生成物を、SF40−115gカラム上でAnalogix(登録商標)IT280TMを使用するクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン(20分間かけて0:100から50:50まで、次いで、50:50で10分間)で勾配溶離)によって精製して、少量の不純物を含んでいる1.1gの物質を得た。その生成物をシリカゲル上での二度目のクロマトグラフィー(ジエチルエーテル:CH2Cl2:ヘキサン(7:2:3)で溶離)に付した。得られた生成物をジエチルエーテル/ヘキサンから結晶化させて、標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 1.65(s,9H),3.62(d,2H),3.92(s,3H),5.16(m,2H),6.0−6.15(m,1H)6.92(d,1H),7.34(dd,1H),7.94(s,1H),8.15(d,1H). MS(DCI/NH3) m/z 365(M+H)+。
N−[(5Z)−4−アリル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例1Dに記載されている手順を使用し、実施例1A実を実施例6Aで置き換えて、標題化合物を調製した。その生成物を、SF40−115gカラム上でAnalogix(登録商標)IT280TMを使用するクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン(20分間かけて0:100から50:50まで、次いで、50:50で10分間)で勾配溶離)によって精製して、少量の不純物を含んでいる1.1gの物質を得た。その生成物をシリカゲル上での二度目のクロマトグラフィー(ジエチルエーテル:CH2Cl2:ヘキサン(7:2:3)で溶離)に付した。得られた生成物をジエチルエーテル/ヘキサンから結晶化させて、標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 1.65(s,9H),3.62(d,2H),3.92(s,3H),5.16(m,2H),6.0−6.15(m,1H)6.92(d,1H),7.34(dd,1H),7.94(s,1H),8.15(d,1H). MS(DCI/NH3) m/z 365(M+H)+。
実施例7
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−[(3−メチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)メチル]イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
CHCl3(10mL)の中のアセトアルドキシム(95μL,2.43mmol)の溶液に、N2下、N−クロロスクシンイミド(323mg,2.43mmol)及びピリジン(10μL)を添加した。室温で2時間経過した後、実施例6B(150mg)を添加し、次いで、トリエチルアミン(340μL,2.4mmol)を添加し、その反応物を室温で21時間継続的に撹拌した。その反応混合物を水で洗浄し、分配させた。その水層を再度CH2Cl2で抽出した。有機抽出物を合して脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。その粗製物を、SF15−12gカラム上でAnalogix(登録商標)IT280TMを使用するクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン(25分間かけて、0:100から100:0まで)で勾配溶離)に付して、128mgの標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 1.66(s,9H),1.89(s,3H),2.85(m,1H),3.0−3.23(m,3H),3.92(s,3H),4.95(m,1H),6.93(d,1H),7.35(dd,1H),8.09(d,1H),8.20(s,1H);
MS(DCI/NH3) m/z 422(M+H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−[(3−メチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)メチル]イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
CHCl3(10mL)の中のアセトアルドキシム(95μL,2.43mmol)の溶液に、N2下、N−クロロスクシンイミド(323mg,2.43mmol)及びピリジン(10μL)を添加した。室温で2時間経過した後、実施例6B(150mg)を添加し、次いで、トリエチルアミン(340μL,2.4mmol)を添加し、その反応物を室温で21時間継続的に撹拌した。その反応混合物を水で洗浄し、分配させた。その水層を再度CH2Cl2で抽出した。有機抽出物を合して脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。その粗製物を、SF15−12gカラム上でAnalogix(登録商標)IT280TMを使用するクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン(25分間かけて、0:100から100:0まで)で勾配溶離)に付して、128mgの標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 1.66(s,9H),1.89(s,3H),2.85(m,1H),3.0−3.23(m,3H),3.92(s,3H),4.95(m,1H),6.93(d,1H),7.35(dd,1H),8.09(d,1H),8.20(s,1H);
MS(DCI/NH3) m/z 422(M+H)+。
実施例8
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(シクロプロピルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
乾燥CH2Cl2(3mL)の中のジメトキシエタン(85μL,0.82mmol)の溶液に、N2下−10℃(EtOH/氷)で、Et2Zn/ヘプタンの1.0M溶液(0.82mL)を滴下して加えた。その添加が完了した後、ジヨードメタン(0.13mL,1.6mmol)を滴下して加え、その反応物を−10℃で10分間撹拌した。次いで、その反応物をCH2Cl2(1mL)の中の実施例6B(145mg)で処理し、室温まで昇温させ、一晩(〜16時間)撹拌した。その反応物を飽和NH4Cl中でクエンチし、EtOAc/Et2O/CH2Cl2の混合物で抽出し、次いで、再度、Et2Oで抽出した。その有機相を脱水し(MgSO4)、セライトを通して濾過し、濃縮した。得られた粗製物を、Analogix IT280TMを用いるクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン(0:100から50:50まで)を用いた勾配溶離)に付して、45mgの標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 0.28(m,2H),0.57(m,2H),1.25(m,1H),1.67(3,9H),2.75(d,2H),3.91(s,3H),6.91(d,1H),7.33(dd,1H),8.09(s,1H),8.10(d,1H);
MS(DCI/NH3) m/z 379(M+H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(シクロプロピルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
乾燥CH2Cl2(3mL)の中のジメトキシエタン(85μL,0.82mmol)の溶液に、N2下−10℃(EtOH/氷)で、Et2Zn/ヘプタンの1.0M溶液(0.82mL)を滴下して加えた。その添加が完了した後、ジヨードメタン(0.13mL,1.6mmol)を滴下して加え、その反応物を−10℃で10分間撹拌した。次いで、その反応物をCH2Cl2(1mL)の中の実施例6B(145mg)で処理し、室温まで昇温させ、一晩(〜16時間)撹拌した。その反応物を飽和NH4Cl中でクエンチし、EtOAc/Et2O/CH2Cl2の混合物で抽出し、次いで、再度、Et2Oで抽出した。その有機相を脱水し(MgSO4)、セライトを通して濾過し、濃縮した。得られた粗製物を、Analogix IT280TMを用いるクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン(0:100から50:50まで)を用いた勾配溶離)に付して、45mgの標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 0.28(m,2H),0.57(m,2H),1.25(m,1H),1.67(3,9H),2.75(d,2H),3.91(s,3H),6.91(d,1H),7.33(dd,1H),8.09(s,1H),8.10(d,1H);
MS(DCI/NH3) m/z 379(M+H)+。
実施例9
N−[(3Z)−1−tert−ブチル−5−プロピル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2,1−ベンゾイソチアゾール−3(1H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
無水ヘキサン(20mL)の中のtert−ブチルアミン(366mg,5mmol)の溶液に、0℃で、塩化チタン(IV)(133mg,0.5mmol)を添加した。5分間経過した後、冷却浴を除去し、4−プロピルシクロヘキサノン(140mg,1mmol)を一度に添加した。得られた混合物を周囲温度で2時間撹拌した。次いで、沈澱した固体を濾過し、無水エチルエーテルで洗浄した。その濾液と洗液を合し、減圧下に濃縮した。その残留物をTHF(20mL)に溶解させ、室温で1時間、5−クロロ−2−メトキシベンゾイルイソチオシアネート(190mg,0.83mmol)で処理した。ヨウ素(211mg,0.83mmol)を添加した後、MeOH(10mL)及びピリジン(1mL)を添加した。その混合物を室温でさらに2時間撹拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びエチルエーテルを添加した。その混合物を30分間撹拌し、エーテル層を分離させ、水溶液をエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出物を合し、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で脱水し、減圧下に濃縮した。その残留物をトルエン及びアセトニトリルと一緒に2回蒸発させ、次いで、クロマトグラフィー(ヘキサン−EtOAc 1:1)で精製して、70mgの標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 0.85−1.02(m,3H),1.29−1.53(m,6H),1.68(s,9H),1.90−2.07(m,1H),2.19(dd,J=15.9,10.2Hz,1H),2.78−3.01(m,2H),3.09−3.26(m,1H),3.72−3.84(m,3H),7.11(d,J=8.8Hz,1H),7.45(dd,J=8.8,3.1Hz,1H),7.68(d,J=3.1Hz,1H);
MS(DCI/NH3)m/z 421(M+H)+;
分析,C22H29ClN2O2S・0.1H2Oに対して
計算値 C,62.50; H,6.96; N,6.63
実測値 C,62.21; H,6.99; N,6.49。
N−[(3Z)−1−tert−ブチル−5−プロピル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2,1−ベンゾイソチアゾール−3(1H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
無水ヘキサン(20mL)の中のtert−ブチルアミン(366mg,5mmol)の溶液に、0℃で、塩化チタン(IV)(133mg,0.5mmol)を添加した。5分間経過した後、冷却浴を除去し、4−プロピルシクロヘキサノン(140mg,1mmol)を一度に添加した。得られた混合物を周囲温度で2時間撹拌した。次いで、沈澱した固体を濾過し、無水エチルエーテルで洗浄した。その濾液と洗液を合し、減圧下に濃縮した。その残留物をTHF(20mL)に溶解させ、室温で1時間、5−クロロ−2−メトキシベンゾイルイソチオシアネート(190mg,0.83mmol)で処理した。ヨウ素(211mg,0.83mmol)を添加した後、MeOH(10mL)及びピリジン(1mL)を添加した。その混合物を室温でさらに2時間撹拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びエチルエーテルを添加した。その混合物を30分間撹拌し、エーテル層を分離させ、水溶液をエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出物を合し、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で脱水し、減圧下に濃縮した。その残留物をトルエン及びアセトニトリルと一緒に2回蒸発させ、次いで、クロマトグラフィー(ヘキサン−EtOAc 1:1)で精製して、70mgの標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 0.85−1.02(m,3H),1.29−1.53(m,6H),1.68(s,9H),1.90−2.07(m,1H),2.19(dd,J=15.9,10.2Hz,1H),2.78−3.01(m,2H),3.09−3.26(m,1H),3.72−3.84(m,3H),7.11(d,J=8.8Hz,1H),7.45(dd,J=8.8,3.1Hz,1H),7.68(d,J=3.1Hz,1H);
MS(DCI/NH3)m/z 421(M+H)+;
分析,C22H29ClN2O2S・0.1H2Oに対して
計算値 C,62.50; H,6.96; N,6.63
実測値 C,62.21; H,6.99; N,6.49。
実施例10
N−[(3Z)−1−tert−ブチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−3H−スピロ[2.1−ベンゾイソチアゾール−5.2’−[1,3]ジオキソラン]−3−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例9の手順に従い、4−プロピルシクロヘキサノンを1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オンで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 1.61−1.79(m,9H),1.94−2.08(m,2H),2.80−2.96(m,2H),3.13(t,J=6.3Hz,2H),3.78(s,3H),3.90−4.06(m,4H),7.12(d,J=9.1Hz,1H),7.46(dd,J=8.7,2.8Hz,1H),7.68−7.77(m,1H);
MS(DCI/NH3) m/z 437(M+H)+。
N−[(3Z)−1−tert−ブチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−3H−スピロ[2.1−ベンゾイソチアゾール−5.2’−[1,3]ジオキソラン]−3−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例9の手順に従い、4−プロピルシクロヘキサノンを1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オンで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 1.61−1.79(m,9H),1.94−2.08(m,2H),2.80−2.96(m,2H),3.13(t,J=6.3Hz,2H),3.78(s,3H),3.90−4.06(m,4H),7.12(d,J=9.1Hz,1H),7.46(dd,J=8.7,2.8Hz,1H),7.68−7.77(m,1H);
MS(DCI/NH3) m/z 437(M+H)+。
実施例11
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(2−メトキシエチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例11A
4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ブタナール
CH2Cl2(150mL)に、−78℃で、塩化オキサリル(6.83g,53.8mmol)及び乾燥DMSO(8.41g,108mmol)を滴下して加えた。5分間経過した後、CH2Cl2(5mL)の中の4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ブタン−1−オール(10g,48.9mmol)を滴下して加えた。その混合物を、−78℃で、さらに30分間撹拌し,Et3N(24.8g,245mmol)を添加した。次いで、その混合物を30分間かけて室温まで昇温させた。3時間撹拌した後、100mLの水を添加した。相を分離させ、水相を100mLのジエチルエーテルで3回抽出した。有機相を合して、50mLの1%水性HCl、50mLの水、50mLの5%水性NaHCO3及び50mLの飽和水性NaClで順次洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、減圧下に溶媒を除去して、標題化合物を得た。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(2−メトキシエチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例11A
4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ブタナール
CH2Cl2(150mL)に、−78℃で、塩化オキサリル(6.83g,53.8mmol)及び乾燥DMSO(8.41g,108mmol)を滴下して加えた。5分間経過した後、CH2Cl2(5mL)の中の4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ブタン−1−オール(10g,48.9mmol)を滴下して加えた。その混合物を、−78℃で、さらに30分間撹拌し,Et3N(24.8g,245mmol)を添加した。次いで、その混合物を30分間かけて室温まで昇温させた。3時間撹拌した後、100mLの水を添加した。相を分離させ、水相を100mLのジエチルエーテルで3回抽出した。有機相を合して、50mLの1%水性HCl、50mLの水、50mLの5%水性NaHCO3及び50mLの飽和水性NaClで順次洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、減圧下に溶媒を除去して、標題化合物を得た。
実施例11B
N−(4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ブチリデン)−2−メチルプロパン−2−アミン
実施例1Aに記載されている手順を使用し、ヘキサナールを実施例11で置き換えて、標題化合物を調製した。
N−(4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ブチリデン)−2−メチルプロパン−2−アミン
実施例1Aに記載されている手順を使用し、ヘキサナールを実施例11で置き換えて、標題化合物を調製した。
実施例11C
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例1Dに記載されている手順を使用し、実施例1Aを実施例11Bで置き換えて、標題化合物を調製した。
MS(DCI/NH4 +) m/z 483(M+H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例1Dに記載されている手順を使用し、実施例1Aを実施例11Bで置き換えて、標題化合物を調製した。
MS(DCI/NH4 +) m/z 483(M+H)+。
実施例11D
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(2−ヒドロキシエチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
THF(10mL)の中の11Cからの生成物(6.0g,12.4mmol)をテトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中1M)(14.9mL,14.9mmol)で処理した。その混合物を室温で2時間撹拌した。その反応物をH2Oで希釈し、その水相をEtOAc(2×)で抽出した。有機相を合し、脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を、Analogix(登録商標)Intelliflash280TM(SiO2,酢酸エチル中の0−50%ヘキサン)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、2.5g(55%)の標題化合物を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 1.68(s,9H)3.04(t,J=5.19Hz,2H)3.93(s,3H)3.95(t,J=4.88Hz,2H)6.92(d,J=8.85Hz,1H)7.35(dd,J=8.85,2.75Hz,1H)7.97(s,1H)8.00(d,J=2.75Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 369(M+H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(2−ヒドロキシエチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
THF(10mL)の中の11Cからの生成物(6.0g,12.4mmol)をテトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中1M)(14.9mL,14.9mmol)で処理した。その混合物を室温で2時間撹拌した。その反応物をH2Oで希釈し、その水相をEtOAc(2×)で抽出した。有機相を合し、脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を、Analogix(登録商標)Intelliflash280TM(SiO2,酢酸エチル中の0−50%ヘキサン)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、2.5g(55%)の標題化合物を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 1.68(s,9H)3.04(t,J=5.19Hz,2H)3.93(s,3H)3.95(t,J=4.88Hz,2H)6.92(d,J=8.85Hz,1H)7.35(dd,J=8.85,2.75Hz,1H)7.97(s,1H)8.00(d,J=2.75Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 369(M+H)+。
実施例11E
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(2−メトキシエチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
THF(5mL)の中の11Dからの生成物(70mg,0.19mmol)を、室温で、NaH(60%)(12mg,0.29mmol)で処理した。その混合物を10分間撹拌し、次いで、その混合物にヨードメタン(32.3mg,0.23mmol)を添加した。その反応物をさらに30分間撹拌し、H2Oでクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。有機相を合し、脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。その残留物を、Analogix(登録商標)Intelliflash280TM(SiO2,酢酸エチル中の0−50%ヘキサン)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、59mg(81%)の標題化合物を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 1.66(s,9H)3.10(t,J=6.10Hz,2H)3.39(s,3H)3.72(t,J=6.10Hz,2H)3.92(s,3H)6.92(d,J=8.85Hz,1H)7.34(dd,J=8.85,2.75Hz,1H)8.09(s,1H)8.12(d,J=2.75Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 383(M+H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(2−メトキシエチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
THF(5mL)の中の11Dからの生成物(70mg,0.19mmol)を、室温で、NaH(60%)(12mg,0.29mmol)で処理した。その混合物を10分間撹拌し、次いで、その混合物にヨードメタン(32.3mg,0.23mmol)を添加した。その反応物をさらに30分間撹拌し、H2Oでクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。有機相を合し、脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。その残留物を、Analogix(登録商標)Intelliflash280TM(SiO2,酢酸エチル中の0−50%ヘキサン)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、59mg(81%)の標題化合物を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 1.66(s,9H)3.10(t,J=6.10Hz,2H)3.39(s,3H)3.72(t,J=6.10Hz,2H)3.92(s,3H)6.92(d,J=8.85Hz,1H)7.34(dd,J=8.85,2.75Hz,1H)8.09(s,1H)8.12(d,J=2.75Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 383(M+H)+。
実施例12
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(2−モルホリン−4−イルエチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
トリエチルアミン(82mg,0.81mmol)を含んでいるCH2Cl2(10mL)の中の11Dからの生成物(100mg,0.27mmol)を、0℃で、メタンスルホニルクロリド(47mg,0.41mmol)で処理した。その混合物を0℃で15分間撹拌し、溶媒を除去した。残留物をTHF(10mL)に溶解させ、モルホリン(118mg,1.36mmol)と炭酸カリウム(75mg,0.54mmol)で処理し、12時間還流した。Waters Symmetry C8カラム(25mm×100mm,粒径7μm)上での逆相分取HPLC(流速40mL/分で8分間かけて10%から100%までのアセトニトリル:0.1%水性トリフルオロ酢酸の勾配を使用(実行時間10分間))で精製して、62mg(52%)の標題化合物を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 1.66(s,9H)2.61−2.66(m,4H)2.75−2.80(m,2H)3.04(t,J=7.93,7.32Hz,2H)3.77(t,J=4.58Hz,4H)3.92(s,3H)6.92(d,J=8.85Hz,1H)7.35(dd,J=8.85,2.75Hz,1H)8.13(s,1H)8.15(d,J=2.75Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 438(M+H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(2−モルホリン−4−イルエチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
トリエチルアミン(82mg,0.81mmol)を含んでいるCH2Cl2(10mL)の中の11Dからの生成物(100mg,0.27mmol)を、0℃で、メタンスルホニルクロリド(47mg,0.41mmol)で処理した。その混合物を0℃で15分間撹拌し、溶媒を除去した。残留物をTHF(10mL)に溶解させ、モルホリン(118mg,1.36mmol)と炭酸カリウム(75mg,0.54mmol)で処理し、12時間還流した。Waters Symmetry C8カラム(25mm×100mm,粒径7μm)上での逆相分取HPLC(流速40mL/分で8分間かけて10%から100%までのアセトニトリル:0.1%水性トリフルオロ酢酸の勾配を使用(実行時間10分間))で精製して、62mg(52%)の標題化合物を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 1.66(s,9H)2.61−2.66(m,4H)2.75−2.80(m,2H)3.04(t,J=7.93,7.32Hz,2H)3.77(t,J=4.58Hz,4H)3.92(s,3H)6.92(d,J=8.85Hz,1H)7.35(dd,J=8.85,2.75Hz,1H)8.13(s,1H)8.15(d,J=2.75Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 438(M+H)+。
実施例13
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−[2−(5,5−ジメチル−1,3−ジオキサン−2−イル)エチル]イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例13A
N−(4−(5,5−ジメチル−1,3−ジオキサン−2−イル)ブチリデン)−2−メチルプロパン−2−アミン
実施例1Aに記載されている手順を使用し、ヘキサナールを4−(5,5−ジメチル−1,3−ジオキサン−2−イル)ブタナールで置き換えて、標題化合物を調製した。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−[2−(5,5−ジメチル−1,3−ジオキサン−2−イル)エチル]イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例13A
N−(4−(5,5−ジメチル−1,3−ジオキサン−2−イル)ブチリデン)−2−メチルプロパン−2−アミン
実施例1Aに記載されている手順を使用し、ヘキサナールを4−(5,5−ジメチル−1,3−ジオキサン−2−イル)ブタナールで置き換えて、標題化合物を調製した。
実施例13B
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−[2−(5,5−ジメチル−1,3−ジオキサン−2−イル)エチル]イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例1Dに記載されている手順を使用し、1Aを実施例13Aで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 0.73(s,3H)1.21(s,3H)1.64(s,9H)2.07−2.13(m,2H)2.95(t,J=7.93Hz,2H)3.53(dd,J=99.47,11.29Hz,4H)3.92(s,3H)4.50(t,J=5.19Hz,1H)6.91(d,J=8.85Hz,1H)7.33(dd,J=8.85,2.75Hz,1H)7.98(s,1H)8.13(d,J=2.75Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 467(M+H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−[2−(5,5−ジメチル−1,3−ジオキサン−2−イル)エチル]イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例1Dに記載されている手順を使用し、1Aを実施例13Aで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 0.73(s,3H)1.21(s,3H)1.64(s,9H)2.07−2.13(m,2H)2.95(t,J=7.93Hz,2H)3.53(dd,J=99.47,11.29Hz,4H)3.92(s,3H)4.50(t,J=5.19Hz,1H)6.91(d,J=8.85Hz,1H)7.33(dd,J=8.85,2.75Hz,1H)7.98(s,1H)8.13(d,J=2.75Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 467(M+H)+。
実施例14
N−[(5Z)−4−(2−アジドエチル)−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
トリエチルアミン(172mg,1.7mmol)を含んでいるCH2Cl2(20mL)の中の11Dからの生成物(209mg,0.57mmol)を、0℃で、メタンスルホニルクロリド(97mg,0.85mmol)で処理した。その混合物を0℃で20分間撹拌し、溶媒を除去した。残留物をDMF(10mL)に溶解させ、アジ化ナトリウム(184mg,2.83mmol)で処理した。その混合物を80℃で2時間加熱し、H2Oで希釈し、EtOAc(2×)で抽出した。有機相を合し、脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。その残留物を、Analogix(登録商標)Intelliflash280TM(SiO2,酢酸エチル中の0−50%ヘキサン)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、120mg(54%)の標題化合物を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 1.67(s,9H)3.10(t,J=6.71Hz,2H)3.71(t,J=6.41Hz,2H)3.93(s,3H)6.93(d,J=8.85Hz,1H)7.36(dd,J=8.85,2.75Hz,1H)8.05(s,1H)8.11(d,J=2.75Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 394(M+H)+。
N−[(5Z)−4−(2−アジドエチル)−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
トリエチルアミン(172mg,1.7mmol)を含んでいるCH2Cl2(20mL)の中の11Dからの生成物(209mg,0.57mmol)を、0℃で、メタンスルホニルクロリド(97mg,0.85mmol)で処理した。その混合物を0℃で20分間撹拌し、溶媒を除去した。残留物をDMF(10mL)に溶解させ、アジ化ナトリウム(184mg,2.83mmol)で処理した。その混合物を80℃で2時間加熱し、H2Oで希釈し、EtOAc(2×)で抽出した。有機相を合し、脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。その残留物を、Analogix(登録商標)Intelliflash280TM(SiO2,酢酸エチル中の0−50%ヘキサン)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、120mg(54%)の標題化合物を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 1.67(s,9H)3.10(t,J=6.71Hz,2H)3.71(t,J=6.41Hz,2H)3.93(s,3H)6.93(d,J=8.85Hz,1H)7.36(dd,J=8.85,2.75Hz,1H)8.05(s,1H)8.11(d,J=2.75Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 394(M+H)+。
実施例15
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−[(3E)−3−(メトキシイミノ)プロピル]イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例15A
(Z)−N−(2−tert−ブチル−4−(3−オキソプロピル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン)−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
THF(2mL)の中の実施例13B(620mg,1.33mmol)を、2N HCl(10mL,20mmol)で処理した。その混合物を60℃で12時間加熱し、室温まで冷却し、イソプロパノール/CH2Cl2(1:3)(2×)で抽出した。有機相を合し、脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。その残留物を、Analogix(登録商標)Intelliflash280TM(SiO2,酢酸エチル中の0−50%ヘキサン)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、304mg(60%)の標題化合物を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 1.66(s,9H)3.02(t,J=6.41Hz,2H)3.12(t,J=6.71Hz,2H)3.92(s,3H)6.92(d,J=8.85Hz,1H)7.35(dd,J=8.85,2.75Hz,1H)8.06(s,1H)8.09(d,J=2.75Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 381(M+H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−[(3E)−3−(メトキシイミノ)プロピル]イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例15A
(Z)−N−(2−tert−ブチル−4−(3−オキソプロピル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン)−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
THF(2mL)の中の実施例13B(620mg,1.33mmol)を、2N HCl(10mL,20mmol)で処理した。その混合物を60℃で12時間加熱し、室温まで冷却し、イソプロパノール/CH2Cl2(1:3)(2×)で抽出した。有機相を合し、脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。その残留物を、Analogix(登録商標)Intelliflash280TM(SiO2,酢酸エチル中の0−50%ヘキサン)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、304mg(60%)の標題化合物を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 1.66(s,9H)3.02(t,J=6.41Hz,2H)3.12(t,J=6.71Hz,2H)3.92(s,3H)6.92(d,J=8.85Hz,1H)7.35(dd,J=8.85,2.75Hz,1H)8.06(s,1H)8.09(d,J=2.75Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 381(M+H)+。
実施例15B
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−[(3E)−3−(メトキシイミノ)プロピル]イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
EtOH(2mL)の中の15Aからの生成物(26mg,0.07mmol)を、O−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(12mg,0.14mmol)と酢酸ナトリウム(6mg,0.07mmol)で処理した。その混合物を室温で1時間撹拌し、溶媒を除去し、Analogix(登録商標)Intelliflash280TM(SiO2,酢酸エチル中の0−50%ヘキサン)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、5.5mg(19%)の標題化合物を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 1.66(s,9H)2.64−2.71(m,2H)2.99−3.06(m,2H)3.82(s,3H)3.92(s,3H)6.93(s,1H)7.35(dd,J=8.85,2.75Hz,1H)7.46(t,J=5.80Hz,1H)8.02(s,1H)8.10(d,J=2.75Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 410(M+H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−[(3E)−3−(メトキシイミノ)プロピル]イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
EtOH(2mL)の中の15Aからの生成物(26mg,0.07mmol)を、O−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(12mg,0.14mmol)と酢酸ナトリウム(6mg,0.07mmol)で処理した。その混合物を室温で1時間撹拌し、溶媒を除去し、Analogix(登録商標)Intelliflash280TM(SiO2,酢酸エチル中の0−50%ヘキサン)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、5.5mg(19%)の標題化合物を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 1.66(s,9H)2.64−2.71(m,2H)2.99−3.06(m,2H)3.82(s,3H)3.92(s,3H)6.93(s,1H)7.35(dd,J=8.85,2.75Hz,1H)7.46(t,J=5.80Hz,1H)8.02(s,1H)8.10(d,J=2.75Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 410(M+H)+。
実施例16
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−[2−(ジメチルアミノ)エチル]イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例16A
N−[(5Z)−4−(2−アミノエチル)−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
EtOH(10mL)の中の実施例14からの生成物(70mg,0.18mmol)を、水素バルーン下、Pd/C(10mg)で3時間処理した。そのPd/Cを濾過により除去し、EtOHで洗浄した。その濾液を濃縮して、60mg(91%)の標題化合物を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 1.68(s,9H)3.08(dd,J=5.80,4.88Hz,2H)3.27(dd,J=5.19Hz,2H)3.92(s,3H)6.94(d,J=8.85Hz,1H)7.37(dd,J=8.85,2.75Hz,1H)7.97(d,J=2.75Hz,1H)8.03(s,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 368(M+H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−[2−(ジメチルアミノ)エチル]イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例16A
N−[(5Z)−4−(2−アミノエチル)−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
EtOH(10mL)の中の実施例14からの生成物(70mg,0.18mmol)を、水素バルーン下、Pd/C(10mg)で3時間処理した。そのPd/Cを濾過により除去し、EtOHで洗浄した。その濾液を濃縮して、60mg(91%)の標題化合物を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 1.68(s,9H)3.08(dd,J=5.80,4.88Hz,2H)3.27(dd,J=5.19Hz,2H)3.92(s,3H)6.94(d,J=8.85Hz,1H)7.37(dd,J=8.85,2.75Hz,1H)7.97(d,J=2.75Hz,1H)8.03(s,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 368(M+H)+。
実施例16B
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−[2−(ジメチルアミノ)エチル]イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
CH2Cl2(10mL)の中の実施例16Aからの生成物(60mg,0.16mmol)を、パラホルムアルデヒド(60mg)とホウ素酢酸ナトリウム(sodium boroneacetate)(44mg,0.16mmol)で処理した。その混合物を室温で12時間撹拌した。H2Oで希釈し、その混合物をCH2Cl2(1×)で抽出した。有機相を合し、脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。その残留物を、Waters Symmetry C8カラム(25mm×100mm,粒径7μm)上での逆相分取HPLC(流速40mL/分で8分間かけて10%から100%までのアセトニトリル:0.1%水性トリフルオロ酢酸の勾配を使用(実行時間10分間))で精製して、13mg(20%)の標題化合物を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 1.66(s,9H)2.59(s,6H)3.03−3.10(m,2H)3.12−3.19(m,2H)3.93(s,3H)6.93(d,J=8.85Hz,1H)7.36(dd,J=8.85,3.05Hz,1H)8.13(d,J=2.75Hz,1H)8.17(s,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 396(M+H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−[2−(ジメチルアミノ)エチル]イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
CH2Cl2(10mL)の中の実施例16Aからの生成物(60mg,0.16mmol)を、パラホルムアルデヒド(60mg)とホウ素酢酸ナトリウム(sodium boroneacetate)(44mg,0.16mmol)で処理した。その混合物を室温で12時間撹拌した。H2Oで希釈し、その混合物をCH2Cl2(1×)で抽出した。有機相を合し、脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。その残留物を、Waters Symmetry C8カラム(25mm×100mm,粒径7μm)上での逆相分取HPLC(流速40mL/分で8分間かけて10%から100%までのアセトニトリル:0.1%水性トリフルオロ酢酸の勾配を使用(実行時間10分間))で精製して、13mg(20%)の標題化合物を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 1.66(s,9H)2.59(s,6H)3.03−3.10(m,2H)3.12−3.19(m,2H)3.93(s,3H)6.93(d,J=8.85Hz,1H)7.36(dd,J=8.85,3.05Hz,1H)8.13(d,J=2.75Hz,1H)8.17(s,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 396(M+H)+。
実施例17
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−メチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例17A
2−メチル−N−プロピリデンプロパン−2−アミン
実施例1Aに記載されている手順を使用し、ヘキサナールをプロピオンアルデヒドで置き換えて、標題化合物を調製した。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−メチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例17A
2−メチル−N−プロピリデンプロパン−2−アミン
実施例1Aに記載されている手順を使用し、ヘキサナールをプロピオンアルデヒドで置き換えて、標題化合物を調製した。
実施例17B
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−メチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例1Dに記載されている手順を使用し、実施例1Aを実施例17Aで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 2.39(s,3H)3.92(s,3H)6.92(d,J=8.85Hz,1H)7.33(dd,J=8.85,2.75Hz,1H)7.97(s,1H)8.13(d,J=2.75Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 339(M+H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−メチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例1Dに記載されている手順を使用し、実施例1Aを実施例17Aで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 2.39(s,3H)3.92(s,3H)6.92(d,J=8.85Hz,1H)7.33(dd,J=8.85,2.75Hz,1H)7.97(s,1H)8.13(d,J=2.75Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 339(M+H)+。
実施例18
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(3−ヒドロキシブチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
THF(20mL)の中の実施例15Aからの生成物(125mg,0.33mmol)を、−40℃で、メチルマグネシウムブロミド(3N)(220μL,0.66mmol)で処理した。その反応混合物を2時間−15℃まで昇温させ、NH4Clでクエンチした。その混合物をCH2Cl2(2×)で抽出した。有機相を合し、脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。その残留物を、Waters Symmetry C8カラム(25mm×100mm,粒径7μm)上での逆相分取HPLC(流速40mL/分で8分間かけて10%から100%までのアセトニトリル:0.1%水性トリフルオロ酢酸の勾配を使用(実行時間10分間))で精製して、29mg(22%)の標題化合物を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 1.14(d,J=6.41Hz,3H)1.52−1.61(m,1H)1.67(s,9H)1.70−1.81(m,1H)2.72(dt,J=14.34,4.27Hz,1H)3.22−3.31(m,1H)3.53−3.62(m,1H)3.94(s,3H)6.92(d,J=8.85Hz,1H)7.34(dd,J=8.85,2.75Hz,1H)7.99(s,1H)8.03(d,J=2.75Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 397(M+H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(3−ヒドロキシブチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
THF(20mL)の中の実施例15Aからの生成物(125mg,0.33mmol)を、−40℃で、メチルマグネシウムブロミド(3N)(220μL,0.66mmol)で処理した。その反応混合物を2時間−15℃まで昇温させ、NH4Clでクエンチした。その混合物をCH2Cl2(2×)で抽出した。有機相を合し、脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。その残留物を、Waters Symmetry C8カラム(25mm×100mm,粒径7μm)上での逆相分取HPLC(流速40mL/分で8分間かけて10%から100%までのアセトニトリル:0.1%水性トリフルオロ酢酸の勾配を使用(実行時間10分間))で精製して、29mg(22%)の標題化合物を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 1.14(d,J=6.41Hz,3H)1.52−1.61(m,1H)1.67(s,9H)1.70−1.81(m,1H)2.72(dt,J=14.34,4.27Hz,1H)3.22−3.31(m,1H)3.53−3.62(m,1H)3.94(s,3H)6.92(d,J=8.85Hz,1H)7.34(dd,J=8.85,2.75Hz,1H)7.99(s,1H)8.03(d,J=2.75Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 397(M+H)+。
実施例19
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(2−シアノエチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
NMP(1mL)の中の実施例15Aからの生成物(50mg,0.13mmol)を、ヒドロキシルアミン塩酸塩(18mg,0.26mmol)で処理した。その混合物を、マイクロ波反応器(300W,CEM Explorer(登録商標))内で、100℃で15分間加熱した。得られた粗製混合物を、Waters Symmetry C8カラム(25mm×100mm,粒径7μm)上での逆相分取HPLC(流速40mL/分で8分間かけて10%から100%までのアセトニトリル:0.1%水性トリフルオロ酢酸の勾配を使用(実行時間10分間))で精製して、標題化合物を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 1.68(s,9H)2.93(t,J=6.71Hz,2H)3.14(t,J=7.02Hz,2H)3.93(s,3H)6.94(d,J=8.85Hz,1H)7.37(dd,J=8.85,3.05Hz,1H)8.07(d,J=2.75Hz,1H)8.11(s,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 378(M+H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(2−シアノエチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
NMP(1mL)の中の実施例15Aからの生成物(50mg,0.13mmol)を、ヒドロキシルアミン塩酸塩(18mg,0.26mmol)で処理した。その混合物を、マイクロ波反応器(300W,CEM Explorer(登録商標))内で、100℃で15分間加熱した。得られた粗製混合物を、Waters Symmetry C8カラム(25mm×100mm,粒径7μm)上での逆相分取HPLC(流速40mL/分で8分間かけて10%から100%までのアセトニトリル:0.1%水性トリフルオロ酢酸の勾配を使用(実行時間10分間))で精製して、標題化合物を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 1.68(s,9H)2.93(t,J=6.71Hz,2H)3.14(t,J=7.02Hz,2H)3.93(s,3H)6.94(d,J=8.85Hz,1H)7.37(dd,J=8.85,3.05Hz,1H)8.07(d,J=2.75Hz,1H)8.11(s,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 378(M+H)+。
実施例20
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(2,3−ジヒドロキシプロピル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
アセトン(3mL)と水(0.5mL)の中の実施例6Bからの生成物(160mg,0.44mmol)を、4−メチルモルホリンN−オキシド(154mg,1.32mmol)と四酸化オスミウム(6mg,0.02mmol)で処理した。その混合物を室温で12時間撹拌し、飽和水性Na2S2O3でクエンチし、イソプロパノール/CH2Cl2(1:3)で2回抽出した。有機相を合し、脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。その残留物を、Waters Symmetry C8カラム(25mm×100mm,粒径7μm)上での逆相分取HPLC(流速40mL/分で8分間かけて10%から100%までのアセトニトリル:0.1%水性トリフルオロ酢酸の勾配を使用(実行時間10分間))で精製して、67mg(38%)の標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 1.68(s,9H)3.02−3.07(m,2H)3.53(dd,J=4.60,0.92Hz,2H)3.90−3.93(m,2H)3.93(s,3H)6.93(d,J=8.90Hz,1H)7.37(dd,J=8.90,2.76Hz,1H)7.99(d,J=2.76Hz,1H)8.00(s,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 399(M+H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(2,3−ジヒドロキシプロピル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
アセトン(3mL)と水(0.5mL)の中の実施例6Bからの生成物(160mg,0.44mmol)を、4−メチルモルホリンN−オキシド(154mg,1.32mmol)と四酸化オスミウム(6mg,0.02mmol)で処理した。その混合物を室温で12時間撹拌し、飽和水性Na2S2O3でクエンチし、イソプロパノール/CH2Cl2(1:3)で2回抽出した。有機相を合し、脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。その残留物を、Waters Symmetry C8カラム(25mm×100mm,粒径7μm)上での逆相分取HPLC(流速40mL/分で8分間かけて10%から100%までのアセトニトリル:0.1%水性トリフルオロ酢酸の勾配を使用(実行時間10分間))で精製して、67mg(38%)の標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 1.68(s,9H)3.02−3.07(m,2H)3.53(dd,J=4.60,0.92Hz,2H)3.90−3.93(m,2H)3.93(s,3H)6.93(d,J=8.90Hz,1H)7.37(dd,J=8.90,2.76Hz,1H)7.99(d,J=2.76Hz,1H)8.00(s,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 399(M+H)+。
実施例21
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−[(E)−(メトキシイミノ)メチル]イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例21A
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−ホルミルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
アセトン(6mL)と水(3mL)の中の実施例6Bからの生成物(200mg,0.55mmol)を四酸化オスミウム(5mg,0.02mmol)で処理した。その混合物を室温で10分間撹拌した。次いで、その混合物に、過ヨウ素酸ナトリウム(258mg,1.2mmol)を一度で添加した。その反応物を室温で12時間撹拌し、飽和水性Na2S2O3でクエンチし、イソプロパノール/CH2Cl2(1:3)で2回抽出した。有機相を合し、脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。その残留物を、Analogix(登録商標)Intelliflash280TM(SiO2,酢酸エチル中の0−50%ヘキサン)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、78mg(40%)の標題化合物を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 1.69(s,9H)3.96(s,3H)6.97(d,J=8.85Hz,1H)7.43(dd,J=8.85,2.75Hz,1H)8.30(d,J=2.75Hz,1H)8.67(s,1H)10.46(s,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 353(M+H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−[(E)−(メトキシイミノ)メチル]イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例21A
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−ホルミルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
アセトン(6mL)と水(3mL)の中の実施例6Bからの生成物(200mg,0.55mmol)を四酸化オスミウム(5mg,0.02mmol)で処理した。その混合物を室温で10分間撹拌した。次いで、その混合物に、過ヨウ素酸ナトリウム(258mg,1.2mmol)を一度で添加した。その反応物を室温で12時間撹拌し、飽和水性Na2S2O3でクエンチし、イソプロパノール/CH2Cl2(1:3)で2回抽出した。有機相を合し、脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。その残留物を、Analogix(登録商標)Intelliflash280TM(SiO2,酢酸エチル中の0−50%ヘキサン)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、78mg(40%)の標題化合物を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 1.69(s,9H)3.96(s,3H)6.97(d,J=8.85Hz,1H)7.43(dd,J=8.85,2.75Hz,1H)8.30(d,J=2.75Hz,1H)8.67(s,1H)10.46(s,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 353(M+H)+。
実施例21B
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−[(E)−(メトキシイミノ)メチル]イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例15Bに記載されている手順を使用し、実施例15Aを実施例21Aで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 1.70(s,9H)3.94(s,3H)3.95(s,3H)6.94(d,J=8.85Hz,1H)7.38(dd,J=8.85,2.75Hz,1H)8.23(d,J=2.75Hz,1H)8.57(s,1H)8.62(s,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 382(M+H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−[(E)−(メトキシイミノ)メチル]イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例15Bに記載されている手順を使用し、実施例15Aを実施例21Aで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 1.70(s,9H)3.94(s,3H)3.95(s,3H)6.94(d,J=8.85Hz,1H)7.38(dd,J=8.85,2.75Hz,1H)8.23(d,J=2.75Hz,1H)8.57(s,1H)8.62(s,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 382(M+H)+。
実施例22
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例22A
3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)プロパナール
THF(50mL)の中の2−(2−ブロモエチル)−1,3−ジオキソラン(10g,55.2mmol)の溶液に、マグネシウム(1.6g,66.3mmol)及び開始剤としての微量のI2を添加した。その反応混合物を室温で2時間撹拌した。−78℃まで冷却した後、その混合物を乾燥DMF(1.39g,66.3mmol)でクエンチし、−78℃で2時間維持した。H2Oで希釈した後、その反応混合物をCH2Cl2(2×)で抽出し、次いで、蒸留(45−55℃ @8mmHg)に付して、2g(28%)の標題化合物を得た。
MS(DCI/NH4 +) m/z 131(M+H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例22A
3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)プロパナール
THF(50mL)の中の2−(2−ブロモエチル)−1,3−ジオキソラン(10g,55.2mmol)の溶液に、マグネシウム(1.6g,66.3mmol)及び開始剤としての微量のI2を添加した。その反応混合物を室温で2時間撹拌した。−78℃まで冷却した後、その混合物を乾燥DMF(1.39g,66.3mmol)でクエンチし、−78℃で2時間維持した。H2Oで希釈した後、その反応混合物をCH2Cl2(2×)で抽出し、次いで、蒸留(45−55℃ @8mmHg)に付して、2g(28%)の標題化合物を得た。
MS(DCI/NH4 +) m/z 131(M+H)+。
実施例22B
N−(3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)プロピリデン)−2−メチルプロパン−2−アミン
実施例1Aに記載されている手順を使用し、ヘキサナールを実施例22Aで置き換えて、標題化合物を調製した。
N−(3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)プロピリデン)−2−メチルプロパン−2−アミン
実施例1Aに記載されている手順を使用し、ヘキサナールを実施例22Aで置き換えて、標題化合物を調製した。
実施例22C
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例1Dに記載されている手順を使用し、実施例1Aを実施例22Bで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 1.66(s,9H)3.23(d,J=4.60Hz,2H)3.87−4.05(m,4H)3.92(s,3H)5.21(t,J=4.91Hz,1H)6.91(d,J=8.90Hz,1H)7.34(dd,J=8.90,2.76Hz,1H)8.15(d,J=3.07Hz,1H)8.16(s,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 411(M+H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例1Dに記載されている手順を使用し、実施例1Aを実施例22Bで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 1.66(s,9H)3.23(d,J=4.60Hz,2H)3.87−4.05(m,4H)3.92(s,3H)5.21(t,J=4.91Hz,1H)6.91(d,J=8.90Hz,1H)7.34(dd,J=8.90,2.76Hz,1H)8.15(d,J=3.07Hz,1H)8.16(s,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 411(M+H)+。
実施例23
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
THF(5mL)の中の実施例21Aからの生成物(50mg,0.14mmol)を−40℃まで冷却した。その溶液に、イソプロピルマグネシウムブロミド(3M)(94μL,0.28mmol)を滴下して加えた。その反応物を−40℃で30分間維持し、飽和水性NH4Clでクエンチした。その混合物をEtOAc(2×)で抽出した。有機相を合し、脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。その残留物を、Waters Symmetry C8カラム(25mm×100mm,粒径7μm)上での逆相分取HPLC(流速40mL/分で8分間かけて10%から100%までのアセトニトリル:0.1%水性トリフルオロ酢酸の勾配を使用(実行時間10分間))で精製して、7.8mg(14%)の標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 0.99(d,J=6.75Hz,6H)1.67(s,9H)2.11−2.26(m,1H)3.96(s,3H)4.59(d,J=6.44Hz,1H)6.93(d,J=8.90Hz,1H)7.39(dd,J=8.90,2.76Hz,1H)7.94(s,1H)8.10(d,J=2.76Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 397(M+H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
THF(5mL)の中の実施例21Aからの生成物(50mg,0.14mmol)を−40℃まで冷却した。その溶液に、イソプロピルマグネシウムブロミド(3M)(94μL,0.28mmol)を滴下して加えた。その反応物を−40℃で30分間維持し、飽和水性NH4Clでクエンチした。その混合物をEtOAc(2×)で抽出した。有機相を合し、脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。その残留物を、Waters Symmetry C8カラム(25mm×100mm,粒径7μm)上での逆相分取HPLC(流速40mL/分で8分間かけて10%から100%までのアセトニトリル:0.1%水性トリフルオロ酢酸の勾配を使用(実行時間10分間))で精製して、7.8mg(14%)の標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 0.99(d,J=6.75Hz,6H)1.67(s,9H)2.11−2.26(m,1H)3.96(s,3H)4.59(d,J=6.44Hz,1H)6.93(d,J=8.90Hz,1H)7.39(dd,J=8.90,2.76Hz,1H)7.94(s,1H)8.10(d,J=2.76Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 397(M+H)+。
実施例24
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(シアノメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例24A
4−オキソブタンニトリル
水(100mL)の中の4,4−ジエトキシブタンニトリル(10g,63.6mmol)を4−メチルベンゼンスルホン酸(200mg,1.2mmol)で処理し、2時間還流した。pHを7に調節し、その混合物をCH2Cl2(6×)で抽出した。有機相を合し、脱水し(MgSO4)、濾過した。溶媒を蒸発させて、粗製生成物を得た。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(シアノメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例24A
4−オキソブタンニトリル
水(100mL)の中の4,4−ジエトキシブタンニトリル(10g,63.6mmol)を4−メチルベンゼンスルホン酸(200mg,1.2mmol)で処理し、2時間還流した。pHを7に調節し、その混合物をCH2Cl2(6×)で抽出した。有機相を合し、脱水し(MgSO4)、濾過した。溶媒を蒸発させて、粗製生成物を得た。
実施例24B
4−(tert−ブチルイミノ)ブタンニトリル
実施例1Aに記載されている手順を使用し、ヘキサナールを実施例24Aで置き換えて、標題化合物を調製した。
4−(tert−ブチルイミノ)ブタンニトリル
実施例1Aに記載されている手順を使用し、ヘキサナールを実施例24Aで置き換えて、標題化合物を調製した。
実施例24C
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(シアノメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例1Dに記載されている手順を使用し、実施例1Aを実施例24Bで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 1.69(s,9H)3.93(s,3H)3.97(s,2H)6.94(d,J=8.85Hz,1H)7.38(dd,J=8.85,2.75Hz,1H)8.16(d,J=2.75Hz,1H)8.21(s,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 364(M+H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(シアノメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例1Dに記載されている手順を使用し、実施例1Aを実施例24Bで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 1.69(s,9H)3.93(s,3H)3.97(s,2H)6.94(d,J=8.85Hz,1H)7.38(dd,J=8.85,2.75Hz,1H)8.16(d,J=2.75Hz,1H)8.21(s,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 364(M+H)+。
実施例25
N−[(5Z)−4−[(1Z)−ブタ−1−エニル]−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例25A
N−((Z)−ヘキス−3−エニリデン)−2−メチルプロパン−2−アミン
実施例1Aに記載されている手順を使用し、ヘキサナールを(Z)−ヘキス−3−エナールで置き換えて、標題化合物を調製した。
N−[(5Z)−4−[(1Z)−ブタ−1−エニル]−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例25A
N−((Z)−ヘキス−3−エニリデン)−2−メチルプロパン−2−アミン
実施例1Aに記載されている手順を使用し、ヘキサナールを(Z)−ヘキス−3−エナールで置き換えて、標題化合物を調製した。
実施例25B
N−[(5Z)−4−[(1Z)−ブタ−1−エニル]−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例1Dに記載されている手順を使用し、実施例1Aを実施例25Aで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 1.12(t,J=7.67Hz,3H)1.69(s,9H)2.24−2.35(m,2H)3.92(s,3H)5.70(dt,J=11.66,7.06Hz,1H)6.71(dt,J=11.66,1.53Hz,1H)6.91(d,J=8.90Hz,1H)7.34(dd,J=8.90,2.76Hz,IH)8.16(s,1H)8.18(d,J=3.07Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 379(M+H)+。
N−[(5Z)−4−[(1Z)−ブタ−1−エニル]−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例1Dに記載されている手順を使用し、実施例1Aを実施例25Aで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 1.12(t,J=7.67Hz,3H)1.69(s,9H)2.24−2.35(m,2H)3.92(s,3H)5.70(dt,J=11.66,7.06Hz,1H)6.71(dt,J=11.66,1.53Hz,1H)6.91(d,J=8.90Hz,1H)7.34(dd,J=8.90,2.76Hz,IH)8.16(s,1H)8.18(d,J=3.07Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 379(M+H)+。
実施例26
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−シアノ−2−メトキシベンズアミド
実施例26A
5−シアノ−2−メトキシ安息香酸メチル
MeOH(100mL)の中の3−ブロモ−4−メトキシベンゾニトリル(10g,47mmol)を、トリエチルアミン(9.1g,12.5mL,90mmol)とPdCl2(dppf)CH2Cl2(1.0g)で処理した。その混合物を、60psiのCO下、100℃で4時間加熱し、次いで、濾過し、濾液を濃縮した。その残留物を、Analogix(登録商標)Intelliflash280TM(SiO2,酢酸エチル中の0−50%ヘキサン)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、8.2g(93%)の標題化合物を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 3.92(s,3H)3.98(s,3H)7.06(d,J=8.54Hz,1H)7.76(dd,J=8.54,2.14Hz,1H)8.10(d,J=2.14Hz,1H)。
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−シアノ−2−メトキシベンズアミド
実施例26A
5−シアノ−2−メトキシ安息香酸メチル
MeOH(100mL)の中の3−ブロモ−4−メトキシベンゾニトリル(10g,47mmol)を、トリエチルアミン(9.1g,12.5mL,90mmol)とPdCl2(dppf)CH2Cl2(1.0g)で処理した。その混合物を、60psiのCO下、100℃で4時間加熱し、次いで、濾過し、濾液を濃縮した。その残留物を、Analogix(登録商標)Intelliflash280TM(SiO2,酢酸エチル中の0−50%ヘキサン)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、8.2g(93%)の標題化合物を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 3.92(s,3H)3.98(s,3H)7.06(d,J=8.54Hz,1H)7.76(dd,J=8.54,2.14Hz,1H)8.10(d,J=2.14Hz,1H)。
実施例26B
5−シアノ−2−メトキシ安息香酸
THF(100mL)とH2O(50mL)の中の実施例26Aからの生成物(6.1g,31.9mmol)と水酸化リチウム一水和物(5.36g,128mmol)の混合物を、室温で3時間撹拌した。その反応物のpHを3N HClを用いて3に調節した。その混合物をイソプロパノール/CH2Cl2(1:3)で2回抽出した。有機相を合し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、5.6g(99%)の標題化合物を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 4.15(s,3H)7.17(d,J=8.85Hz,1H)7.86(dd,J=8.85,2.44Hz,1H)8.47(d,J=2.14Hz,1H)。
5−シアノ−2−メトキシ安息香酸
THF(100mL)とH2O(50mL)の中の実施例26Aからの生成物(6.1g,31.9mmol)と水酸化リチウム一水和物(5.36g,128mmol)の混合物を、室温で3時間撹拌した。その反応物のpHを3N HClを用いて3に調節した。その混合物をイソプロパノール/CH2Cl2(1:3)で2回抽出した。有機相を合し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、5.6g(99%)の標題化合物を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 4.15(s,3H)7.17(d,J=8.85Hz,1H)7.86(dd,J=8.85,2.44Hz,1H)8.47(d,J=2.14Hz,1H)。
実施例26C
5−シアノ−2−メトキシベンゾイルクロリド
実施例1Bに記載されている手順を使用し、5−クロロ−2−メトキシ安息香酸を実施例26Bで置き換えて、標題化合物を調製した。
5−シアノ−2−メトキシベンゾイルクロリド
実施例1Bに記載されている手順を使用し、5−クロロ−2−メトキシ安息香酸を実施例26Bで置き換えて、標題化合物を調製した。
実施例26D
5−シアノ−2−メトキシベンゾイルイソチオシアネート
実施例1Cに記載されている手順を使用し、実施例1Bを実施例26Cで置き換えて、標題化合物を調製した。
5−シアノ−2−メトキシベンゾイルイソチオシアネート
実施例1Cに記載されている手順を使用し、実施例1Bを実施例26Cで置き換えて、標題化合物を調製した。
実施例26E
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−シアノ−2−メトキシベンズアミド
実施例1Dに記載されている手順を使用し、実施例1Cを実施例26Dで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 0.99(t,J=7.36Hz,3H)1.39−1.49(m,2H)1.66(s,9H)1.68−1.76(m,2H)2.83(dd,J=7.67Hz,2H)3.99(s,3H)7.04(d,J=8.90Hz,1H)7.68(dd,J=8.59,2.15Hz,1H)7.97(s,1H)8.46(d,J=2.15Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 372(M+H)+。
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−シアノ−2−メトキシベンズアミド
実施例1Dに記載されている手順を使用し、実施例1Cを実施例26Dで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 0.99(t,J=7.36Hz,3H)1.39−1.49(m,2H)1.66(s,9H)1.68−1.76(m,2H)2.83(dd,J=7.67Hz,2H)3.99(s,3H)7.04(d,J=8.90Hz,1H)7.68(dd,J=8.59,2.15Hz,1H)7.97(s,1H)8.46(d,J=2.15Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 372(M+H)+。
実施例27
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(2−エチルシクロプロピル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
CH2Cl2(10mL)と1,2−ジメトキシエタン(95mg,1.06mmol)からなる溶液に、−10℃で、ジエチル亜鉛(130mg,1.06mmol)を添加した。この溶液に、ジヨードメタン(565mg,2.1mmol)を滴下して加えた。上記添加が完了した後、得られた透明な溶液を、−10℃で、10分間撹拌した。その反応混合物に実施例25B(200mg,0.53mmol)の溶液を添加し、室温まで昇温させ、一晩撹拌した。その反応物をNH4Clとそれに続くアセトンでクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。有機相を合し、脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。その残留物を、Analogix(登録商標)Intelliflash280TM(SiO2,酢酸エチル中の0−50%ヘキサン)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、159mg(77%)の標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 0.59(q,J=5.52Hz,1H)0.92(t,J=7.36,6.44Hz,3H)0.94−1.14(m,2H)1.16−1.29(m,2H)1.65(s,9H)2.11−2.33(m,1H)3.91(s,3H)6.91(d,J=8.90Hz,1H)7.33(dd,J=8.90,2.76Hz,1H)7.81(s,1H)8.08(d,J=2.76Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 393(M+H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(2−エチルシクロプロピル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
CH2Cl2(10mL)と1,2−ジメトキシエタン(95mg,1.06mmol)からなる溶液に、−10℃で、ジエチル亜鉛(130mg,1.06mmol)を添加した。この溶液に、ジヨードメタン(565mg,2.1mmol)を滴下して加えた。上記添加が完了した後、得られた透明な溶液を、−10℃で、10分間撹拌した。その反応混合物に実施例25B(200mg,0.53mmol)の溶液を添加し、室温まで昇温させ、一晩撹拌した。その反応物をNH4Clとそれに続くアセトンでクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。有機相を合し、脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。その残留物を、Analogix(登録商標)Intelliflash280TM(SiO2,酢酸エチル中の0−50%ヘキサン)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、159mg(77%)の標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 0.59(q,J=5.52Hz,1H)0.92(t,J=7.36,6.44Hz,3H)0.94−1.14(m,2H)1.16−1.29(m,2H)1.65(s,9H)2.11−2.33(m,1H)3.91(s,3H)6.91(d,J=8.90Hz,1H)7.33(dd,J=8.90,2.76Hz,1H)7.81(s,1H)8.08(d,J=2.76Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 393(M+H)+。
実施例28
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(メトキシメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例28A
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(ヒドロキシメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
THF(10mL)の中の実施例21Aからの生成物(50mg,0.14mmol)を、−40℃で1時間ホウ水素化ナトリウム(21mg,0.57mmol)で処理し、飽和NH4Clでクエンチし、EtOAc(2×)で抽出し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、50mgの標題化合物を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 1.67(s,9H)3.93(s,3H)4.88(s,2H)6.94(d,J=8.85Hz,1H)7.37(dd,J=8.85,3.05Hz,1H)8.05(s,1H)8.08(d,J=2.75Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 355(M+H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(メトキシメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例28A
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(ヒドロキシメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
THF(10mL)の中の実施例21Aからの生成物(50mg,0.14mmol)を、−40℃で1時間ホウ水素化ナトリウム(21mg,0.57mmol)で処理し、飽和NH4Clでクエンチし、EtOAc(2×)で抽出し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、50mgの標題化合物を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 1.67(s,9H)3.93(s,3H)4.88(s,2H)6.94(d,J=8.85Hz,1H)7.37(dd,J=8.85,3.05Hz,1H)8.05(s,1H)8.08(d,J=2.75Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 355(M+H)+。
実施例28B
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(メトキシメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例11Eに記載されている手順を使用し、実施例11Dを実施例28Aで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 1.67(s,3H)3.51(s,3H)3.93(s,3H)4.73(s,2H)6.92(d,J=8.85Hz,1H)7.35(dd,J=8.85,2.75Hz,1H)8.15(d,J=2.75Hz,1H)8.18(s,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 369(M+H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(メトキシメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例11Eに記載されている手順を使用し、実施例11Dを実施例28Aで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 1.67(s,3H)3.51(s,3H)3.93(s,3H)4.73(s,2H)6.92(d,J=8.85Hz,1H)7.35(dd,J=8.85,2.75Hz,1H)8.15(d,J=2.75Hz,1H)8.18(s,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 369(M+H)+。
実施例29
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(エトキシメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例11Eに記載されている手順を使用し、実施例11Dを実施例28Aで置き換え及びヨードメタンをヨードエタンで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 1.30(t,J=7.02Hz,3H)1.67(s,9H)3.69(q,J=7.02Hz,2H)3.92(s,3H)4.77(s,2H)6.92(d,J=8.85Hz,1H)7.35(dd,J=8.85,2.75Hz,1H)8.14(d,J=3.05Hz,1H)8.19(s,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 383(M+H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(エトキシメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例11Eに記載されている手順を使用し、実施例11Dを実施例28Aで置き換え及びヨードメタンをヨードエタンで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 1.30(t,J=7.02Hz,3H)1.67(s,9H)3.69(q,J=7.02Hz,2H)3.92(s,3H)4.77(s,2H)6.92(d,J=8.85Hz,1H)7.35(dd,J=8.85,2.75Hz,1H)8.14(d,J=3.05Hz,1H)8.19(s,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 383(M+H)+。
実施例30
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(3−シアノプロピル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例30A
6−オキソヘキサンニトリル
実施例21Aに記載されている手順を使用し、実施例6Bをヘプタ−6−エンニトリルで置き換えて、標題化合物を調製した。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(3−シアノプロピル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例30A
6−オキソヘキサンニトリル
実施例21Aに記載されている手順を使用し、実施例6Bをヘプタ−6−エンニトリルで置き換えて、標題化合物を調製した。
実施例30B
6−(tert−ブチルイミノ)ヘキサンニトリル
実施例1Aに記載されている手順を使用し、ヘキサナールを実施例30Aで置き換えて、標題化合物を調製した。
6−(tert−ブチルイミノ)ヘキサンニトリル
実施例1Aに記載されている手順を使用し、ヘキサナールを実施例30Aで置き換えて、標題化合物を調製した。
実施例30C
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(3−シアノプロピル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例1Dに記載されている手順を使用し、実施例1Aを実施例30Bで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 1.67(s,9H)2.13−2.24(m,2H)2.42(t,J=7.06Hz,2H)2.98(t,J=7.36Hz,2H)3.92(s,3H)6.92(d,J=8.59Hz,1H)7.35(dd,J=8.90,2.76Hz,1H)8.01(s,1H)8.08(d,J=2.76Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 392(M+H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(3−シアノプロピル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例1Dに記載されている手順を使用し、実施例1Aを実施例30Bで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 1.67(s,9H)2.13−2.24(m,2H)2.42(t,J=7.06Hz,2H)2.98(t,J=7.36Hz,2H)3.92(s,3H)6.92(d,J=8.59Hz,1H)7.35(dd,J=8.90,2.76Hz,1H)8.01(s,1H)8.08(d,J=2.76Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 392(M+H)+。
実施例31
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−[ヒドロキシ(フェニル)メチル]イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例23に記載されている手順を使用し、イソプロピルマグネシウムブロミドをフェニルマグネシウムブロミドで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 1.57(s,9H)3.95(s,3H)6.25(s,1H)6.96(t,J=9.21Hz,1H)7.30−7.46(m,4H)7.50−7.56(m,2H)8.18(d,J=2.76Hz,1H)9.51(s,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 431(M+H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−[ヒドロキシ(フェニル)メチル]イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例23に記載されている手順を使用し、イソプロピルマグネシウムブロミドをフェニルマグネシウムブロミドで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 1.57(s,9H)3.95(s,3H)6.25(s,1H)6.96(t,J=9.21Hz,1H)7.30−7.46(m,4H)7.50−7.56(m,2H)8.18(d,J=2.76Hz,1H)9.51(s,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 431(M+H)+。
実施例32
N−[(5Z)−4−(アジドメチル)−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例14に記載されている手順を使用し、実施例11Dを実施例28Aで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 1.67(s,9H)3.93(s,3H)4.65(s,2H)6.93(d,J=8.85Hz,1H)7.37(dd,J=8.85,2.75Hz,1H)8.12(m,1H)8.20(d,J=2.75Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 380(M+H)+。
N−[(5Z)−4−(アジドメチル)−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例14に記載されている手順を使用し、実施例11Dを実施例28Aで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 1.67(s,9H)3.93(s,3H)4.65(s,2H)6.93(d,J=8.85Hz,1H)7.37(dd,J=8.85,2.75Hz,1H)8.12(m,1H)8.20(d,J=2.75Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 380(M+H)+。
実施例33
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(2−シクロブチル−1−ヒドロキシエチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
THF(20mL)の中の(ブロモメチル)シクロブタン(211mg,1.42mmol)に、マグネシウム(41.3mg,1.7mmol)及び開始剤ヨウ素(10mg)を添加した。その混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、−40℃まで冷却し、THF(20mL)の中の実施例21A(100mg,0.28mmol)の溶液に添加した。その混合物を室温まで昇温させ、飽和水性NH4Clでクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。有機相を合し、脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。その残留物を、Analogix(登録商標)Intelliflash280TM(SiO2,酢酸エチル中の0−50%ヘキサン)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、63mg(53%)の標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 1.62−1.78(m,2H)1.65(s,9H)1.76−1.94(m,2H)1.97−2.18(m,4H)2.47−2.59(m,1H)3.92(s,3H)4.88(dd,J=8.29,6.14Hz,1H)6.93(d,J=8.90Hz,1H)7.37(dd,J=8.90,3.07Hz,1H)7.95(s,1H)8.05(d,J=2.76Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 423(M+H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(2−シクロブチル−1−ヒドロキシエチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
THF(20mL)の中の(ブロモメチル)シクロブタン(211mg,1.42mmol)に、マグネシウム(41.3mg,1.7mmol)及び開始剤ヨウ素(10mg)を添加した。その混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、−40℃まで冷却し、THF(20mL)の中の実施例21A(100mg,0.28mmol)の溶液に添加した。その混合物を室温まで昇温させ、飽和水性NH4Clでクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。有機相を合し、脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。その残留物を、Analogix(登録商標)Intelliflash280TM(SiO2,酢酸エチル中の0−50%ヘキサン)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、63mg(53%)の標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 1.62−1.78(m,2H)1.65(s,9H)1.76−1.94(m,2H)1.97−2.18(m,4H)2.47−2.59(m,1H)3.92(s,3H)4.88(dd,J=8.29,6.14Hz,1H)6.93(d,J=8.90Hz,1H)7.37(dd,J=8.90,3.07Hz,1H)7.95(s,1H)8.05(d,J=2.76Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 423(M+H)+。
実施例34
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−[シクロブチル(ヒドロキシ)メチル]イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例33に記載されている手順を使用し、(ブロモメチル)シクロブタンをブロモシクロブタンで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 1.65(s,9H)1.82−2.01(m,4H)2.08−2.20(m,2H)2.80−2.92(m,1H)3.94(s,3H)4.85(d,J=7.67Hz,1H)6.93(d,J=8.90Hz,1H)7.37(dd,J=8.59,2.76Hz,1H)7.91(s,1H)8.03(d,J=2.76Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 409(M+H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−[シクロブチル(ヒドロキシ)メチル]イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例33に記載されている手順を使用し、(ブロモメチル)シクロブタンをブロモシクロブタンで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 1.65(s,9H)1.82−2.01(m,4H)2.08−2.20(m,2H)2.80−2.92(m,1H)3.94(s,3H)4.85(d,J=7.67Hz,1H)6.93(d,J=8.90Hz,1H)7.37(dd,J=8.59,2.76Hz,1H)7.91(s,1H)8.03(d,J=2.76Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 409(M+H)+。
実施例35
N−[(5Z)−4−ベンジル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
TFA(0.5mL)の中の実施例31からの生成物(20mg,0.05mmol)をトリエチルシラン(54mg,0.5mmol)で処理した。その混合物を60℃で12時間加熱し、溶媒を蒸発させた。その残留物を、Waters Symmetry C8カラム(25mm×100mm,粒径7μm)上での逆相分取HPLC(流速40mL/分で8分間かけて10%から100%までのアセトニトリル:0.1%水性トリフルオロ酢酸の勾配を使用(実行時間10分間))で精製して、4.8mg(25%)の標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 1.61(s,9H)3.93(s,3H)4.18(s,2H)6.92(d,J=8.90Hz,1H)7.20−7.28(m,1H)7.29−7.39(m,5H)7.78(s,1H)8.14(d,J=2.76Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 415(M+H)+。
N−[(5Z)−4−ベンジル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
TFA(0.5mL)の中の実施例31からの生成物(20mg,0.05mmol)をトリエチルシラン(54mg,0.5mmol)で処理した。その混合物を60℃で12時間加熱し、溶媒を蒸発させた。その残留物を、Waters Symmetry C8カラム(25mm×100mm,粒径7μm)上での逆相分取HPLC(流速40mL/分で8分間かけて10%から100%までのアセトニトリル:0.1%水性トリフルオロ酢酸の勾配を使用(実行時間10分間))で精製して、4.8mg(25%)の標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 1.61(s,9H)3.93(s,3H)4.18(s,2H)6.92(d,J=8.90Hz,1H)7.20−7.28(m,1H)7.29−7.39(m,5H)7.78(s,1H)8.14(d,J=2.76Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 415(M+H)+。
実施例36
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(2−シクロブチルエチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例36A
O−{1−[(5Z)−2−tert−ブチル−5−{[(5−クロロ−2−メトキシフェニル)カルボニル]イミノ}−2,5−ジヒドロイソチアゾール−4−イル]−2−シクロブチルエチル} O−フェニルチオカルボネート
ピリジン(17mg,0.2mmol)を含んでいるCH2Cl2(5mL)の中の実施例33からの生成物(32mg,0.07mmol)を、O−フェニルカルボノクロリドチオエート(18mg,0.11mmol)を滴下して処理した。その混合物を室温で1時間撹拌し、溶媒を除去した。その残留物を、Analogix(登録商標)Intelliflash280TM(SiO2,酢酸エチル中の0−50%ヘキサン)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、32mg(81%)の標題化合物を得た。
MS(DCI/NH4 +) m/z 559(M+H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(2−シクロブチルエチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例36A
O−{1−[(5Z)−2−tert−ブチル−5−{[(5−クロロ−2−メトキシフェニル)カルボニル]イミノ}−2,5−ジヒドロイソチアゾール−4−イル]−2−シクロブチルエチル} O−フェニルチオカルボネート
ピリジン(17mg,0.2mmol)を含んでいるCH2Cl2(5mL)の中の実施例33からの生成物(32mg,0.07mmol)を、O−フェニルカルボノクロリドチオエート(18mg,0.11mmol)を滴下して処理した。その混合物を室温で1時間撹拌し、溶媒を除去した。その残留物を、Analogix(登録商標)Intelliflash280TM(SiO2,酢酸エチル中の0−50%ヘキサン)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、32mg(81%)の標題化合物を得た。
MS(DCI/NH4 +) m/z 559(M+H)+。
実施例36B
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(2−シクロブチルエチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例36Aからの生成物(32mg,0.06mmol)を、直ぐに、AIBN(12mg(5mLの無水トルエンの中の0.073mmol))の原液2mL(0.03mmol)及びトリブチルスタンナン(33.3mg,0.114mmol)で処理し、得られた混合物を85〜90℃に加熱した。30分間経過した後、追加のトリブチルスタンナン(33.3mg,0.114mmol)及びAIBN原液(1mL)を添加した。その反応物をさらに30分間還流し、減圧下に濃縮した。その残留物を、Waters Symmetry C8カラム(25mm×100mm,粒径7μm)上での逆相分取HPLC(流速40mL/分で8分間かけて10%から100%までのアセトニトリル:0.1%水性トリフルオロ酢酸の勾配を使用(実行時間10分間))で精製して、13.2mg(57%)の標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 1.61−1.75(m,2H)1.65(s,9H)1.77−1.94(m,4H)2.04−2.16(m,2H)2.30−2.41(m,1H)2.73(dd,J=7.67Hz,2H)3.92(s,3H)6.91(d,J=8.59Hz,1H)7.34(dd,J=8.90,3.07Hz,1H)7.93(s,1H)8.14(d,J=2.76Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 407(M+H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(2−シクロブチルエチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例36Aからの生成物(32mg,0.06mmol)を、直ぐに、AIBN(12mg(5mLの無水トルエンの中の0.073mmol))の原液2mL(0.03mmol)及びトリブチルスタンナン(33.3mg,0.114mmol)で処理し、得られた混合物を85〜90℃に加熱した。30分間経過した後、追加のトリブチルスタンナン(33.3mg,0.114mmol)及びAIBN原液(1mL)を添加した。その反応物をさらに30分間還流し、減圧下に濃縮した。その残留物を、Waters Symmetry C8カラム(25mm×100mm,粒径7μm)上での逆相分取HPLC(流速40mL/分で8分間かけて10%から100%までのアセトニトリル:0.1%水性トリフルオロ酢酸の勾配を使用(実行時間10分間))で精製して、13.2mg(57%)の標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 1.61−1.75(m,2H)1.65(s,9H)1.77−1.94(m,4H)2.04−2.16(m,2H)2.30−2.41(m,1H)2.73(dd,J=7.67Hz,2H)3.92(s,3H)6.91(d,J=8.59Hz,1H)7.34(dd,J=8.90,3.07Hz,1H)7.93(s,1H)8.14(d,J=2.76Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 407(M+H)+。
実施例37
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−イソブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例37A
O−{1−[(5Z)−2−tert−ブチル−5−{[(5−クロロ−2−メトキシフェニル)カルボニル]イミノ}−2,5−ジヒドロイソチアゾール−4−イル]−2−メチルプロピル} O−フェニル チオカルボネート
実施例36Aに記載されている手順を使用し、実施例33を実施例23で置き換えて、標題化合物を調製した。
MS(DCI/NH4 +) m/z 533(M+H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−イソブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例37A
O−{1−[(5Z)−2−tert−ブチル−5−{[(5−クロロ−2−メトキシフェニル)カルボニル]イミノ}−2,5−ジヒドロイソチアゾール−4−イル]−2−メチルプロピル} O−フェニル チオカルボネート
実施例36Aに記載されている手順を使用し、実施例33を実施例23で置き換えて、標題化合物を調製した。
MS(DCI/NH4 +) m/z 533(M+H)+。
実施例37B
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−イソブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例36Bに記載されている手順を使用し、実施例36Aを実施例37Aで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 0.97(d,J=6.44Hz,6H)1.66(s,9H)2.05−2.19(m,1H)2.70(d,J=7.06Hz,2H)3.91(s,3H)6.91(d,J=8.59Hz,1H)7.33(dd,J=8.90,2.76Hz,1H)7.91(s,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 381(M+H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−イソブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例36Bに記載されている手順を使用し、実施例36Aを実施例37Aで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 0.97(d,J=6.44Hz,6H)1.66(s,9H)2.05−2.19(m,1H)2.70(d,J=7.06Hz,2H)3.91(s,3H)6.91(d,J=8.59Hz,1H)7.33(dd,J=8.90,2.76Hz,1H)7.91(s,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 381(M+H)+。
実施例38
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(シクロブチルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例38A
O−{[(5Z)−2−tert−ブチル−5−{[(5−クロロ−1−メトキシフェニル)カルボニル]イミノ}−2,5−ジヒドロイソチアゾール−4−イル](シクロブチル)メチル} O−フェニル チオカルボネート
実施例36Aに記載されている手順を使用し、実施例33を実施例34で置き換えて、標題化合物を調製した。
MS(DCI/NH4 +) m/z 545(M+H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(シクロブチルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例38A
O−{[(5Z)−2−tert−ブチル−5−{[(5−クロロ−1−メトキシフェニル)カルボニル]イミノ}−2,5−ジヒドロイソチアゾール−4−イル](シクロブチル)メチル} O−フェニル チオカルボネート
実施例36Aに記載されている手順を使用し、実施例33を実施例34で置き換えて、標題化合物を調製した。
MS(DCI/NH4 +) m/z 545(M+H)+。
実施例38B
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(シクロブチルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例36Bに記載されている手順を使用し、実施例36Aを実施例38Aで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 1.65(s,9H)1.73−1.84(m,2H)1.84−1.95(m,2H)2.04−2.16(m,2H)2.69−2.79(m,1H)2.92(d,J=7.67Hz,2H)3.92(s,3H)6.91(d,J=8.59Hz,1H)7.33(dd,J=8.90,2.76Hz,1H)7.89(s,1H)8.09(d,J=2.76Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 393(M+H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(シクロブチルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例36Bに記載されている手順を使用し、実施例36Aを実施例38Aで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 1.65(s,9H)1.73−1.84(m,2H)1.84−1.95(m,2H)2.04−2.16(m,2H)2.69−2.79(m,1H)2.92(d,J=7.67Hz,2H)3.92(s,3H)6.91(d,J=8.59Hz,1H)7.33(dd,J=8.90,2.76Hz,1H)7.89(s,1H)8.09(d,J=2.76Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 393(M+H)+。
実施例39
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例39A
2−メチル−N−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチリデン)プロパン−2−アミン
実施例1Aに記載されている手順を使用し、ヘキサナールを2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセトアルデヒドで置き換えて、標題化合物を調製した。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例39A
2−メチル−N−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチリデン)プロパン−2−アミン
実施例1Aに記載されている手順を使用し、ヘキサナールを2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセトアルデヒドで置き換えて、標題化合物を調製した。
実施例39B
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例1Dに記載されている手順を使用し、実施例1Aを実施例39Aで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 1.64−1.68(s,9H)1.77(qd,J=13.12,12.21,4.27Hz,2H)2.06(dt,J=12.82,1.83Hz,2H)3.36−3.45(m,1H)3.65(td,J=11.90,1.83Hz,2H)3.92(s,3H)4.08(dd,J=11.29,3.97Hz,2H)6.92(d,J=8.85Hz,1H)7.35(dd,J=8.85,2.75Hz,1H)7.93(s,1H)8.08(d,J=3.05Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 409(M+H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例1Dに記載されている手順を使用し、実施例1Aを実施例39Aで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 1.64−1.68(s,9H)1.77(qd,J=13.12,12.21,4.27Hz,2H)2.06(dt,J=12.82,1.83Hz,2H)3.36−3.45(m,1H)3.65(td,J=11.90,1.83Hz,2H)3.92(s,3H)4.08(dd,J=11.29,3.97Hz,2H)6.92(d,J=8.85Hz,1H)7.35(dd,J=8.85,2.75Hz,1H)7.93(s,1H)8.08(d,J=3.05Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 409(M+H)+。
実施例40
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−[ヒドロキシ(1,3−チアゾール−2−イル)メチル]イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例23に記載されている手順を使用し、イソプロピルマグネシウムブロミドをチアゾール−2−イルリチウムで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 1.82(s,9H)4.19(s,3H)6.83(s,1H)7.09(d,J=8.85Hz,1H)7.40(d,J=3.36Hz,1H)7.62(dd,J=8.85,2.75Hz,1H)7.79−7.82(m,1H)8.16(d,J=2.75Hz,1H)8.94(s,1H);MS(DCI/NH4 +) m/z 438(M+H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−[ヒドロキシ(1,3−チアゾール−2−イル)メチル]イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例23に記載されている手順を使用し、イソプロピルマグネシウムブロミドをチアゾール−2−イルリチウムで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 1.82(s,9H)4.19(s,3H)6.83(s,1H)7.09(d,J=8.85Hz,1H)7.40(d,J=3.36Hz,1H)7.62(dd,J=8.85,2.75Hz,1H)7.79−7.82(m,1H)8.16(d,J=2.75Hz,1H)8.94(s,1H);MS(DCI/NH4 +) m/z 438(M+H)+。
実施例41
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2,5−ジメトキシベンズアミド
ピリジン(10mL)の中の実施例110Bからの生成物(400mg)と2,5−ジメトキシ安息香酸(86mg,0.47mmol)とEDCI(181mg,0.94mmol)とHOBt(145mg,0.94mmol)とDMAP(12mg,0.1mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。減圧下に溶媒を除去し、その混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。その有機抽出物を脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。その残留物を少量のEtOAcで洗浄し、濾過して、36mgの標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 0.97(t,J=7.36Hz,3H)1.38−1.48(m,2H)1.65(s,9H)1.68−1.78(m,2H)2.83(dd,J=7.67Hz,2H)3.83(s,3H)3.89(s,3H)6.93−6.94(m,1H)6.95(d,J=3.07Hz,1H)7.73(d,J=2.76Hz,1H)7.93(s,1H);
MS(ESI) m/z 377(M+H)+。
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2,5−ジメトキシベンズアミド
ピリジン(10mL)の中の実施例110Bからの生成物(400mg)と2,5−ジメトキシ安息香酸(86mg,0.47mmol)とEDCI(181mg,0.94mmol)とHOBt(145mg,0.94mmol)とDMAP(12mg,0.1mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。減圧下に溶媒を除去し、その混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。その有機抽出物を脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。その残留物を少量のEtOAcで洗浄し、濾過して、36mgの標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 0.97(t,J=7.36Hz,3H)1.38−1.48(m,2H)1.65(s,9H)1.68−1.78(m,2H)2.83(dd,J=7.67Hz,2H)3.83(s,3H)3.89(s,3H)6.93−6.94(m,1H)6.95(d,J=3.07Hz,1H)7.73(d,J=2.76Hz,1H)7.93(s,1H);
MS(ESI) m/z 377(M+H)+。
実施例42
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−フルオロ−2−メトキシベンズアミド
実施例41に記載されている手順を使用し、2,5−ジメトキシ安息香酸を5−フルオロ−2−メトキシ安息香酸で置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 0.98(t,J=7.36Hz,3H)1.37−1.48(m,2H)1.62−1.67(s,9H)1.67−1.77(m,2H)2.82(dd,J=7.67Hz,2H)3.92(s,3H)6.92(dd,J=8.90,4.30Hz,1H)7.05−7.11(m,1H)7.88(dd,J=9.51,3.38Hz,1H)7.94(s,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 365(M+H)+。
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−フルオロ−2−メトキシベンズアミド
実施例41に記載されている手順を使用し、2,5−ジメトキシ安息香酸を5−フルオロ−2−メトキシ安息香酸で置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 0.98(t,J=7.36Hz,3H)1.37−1.48(m,2H)1.62−1.67(s,9H)1.67−1.77(m,2H)2.82(dd,J=7.67Hz,2H)3.92(s,3H)6.92(dd,J=8.90,4.30Hz,1H)7.05−7.11(m,1H)7.88(dd,J=9.51,3.38Hz,1H)7.94(s,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 365(M+H)+。
実施例43
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシ−5−メチルベンズアミド
実施例41に記載されている手順を使用し、2,5−ジメトキシ安息香酸を2−メトキシ−5−メチル安息香酸で置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 0.98(t,J=7.36Hz,3H)1.38−1.50(m,2H)1.65(s,9H)1.67−1.79(m,2H)2.34(s,3H)2.84(dd,J=7.98,7.36Hz,2H)3.90(s,3H)6.88(d,J=8.59Hz,1H)7.18(dd,J=9.21,2.46Hz,1H)7.92(s,1H)7.93(d,J=2.45Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 361(M+H)+。
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシ−5−メチルベンズアミド
実施例41に記載されている手順を使用し、2,5−ジメトキシ安息香酸を2−メトキシ−5−メチル安息香酸で置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 0.98(t,J=7.36Hz,3H)1.38−1.50(m,2H)1.65(s,9H)1.67−1.79(m,2H)2.34(s,3H)2.84(dd,J=7.98,7.36Hz,2H)3.90(s,3H)6.88(d,J=8.59Hz,1H)7.18(dd,J=9.21,2.46Hz,1H)7.92(s,1H)7.93(d,J=2.45Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 361(M+H)+。
実施例44
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−[ヒドロキシ(チエン−2−イル)メチル]イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
THF(10mL)の中の2−ブロモチオフェン(444mg,2.72mmol)に、−78℃で、n−ブチルリチウム(2.5M)(1.09mL,2.72mmol)を滴下して加えた。その反応物を−78℃で15分間撹拌し、THF(1mL)の中の実施例21A(240mg,0.68mmol)で処理した。その反応物を−78℃で1時間撹拌し、飽和水性NH4Clでクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。有機相を合し、脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。その残留物を、Analogix(登録商標)Intelliflash280TM(SiO2,酢酸エチル中の0−75%ヘキサン)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、93mg(31%)の標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 1.62(s,9H)3.94(s,3H)6.36(s,1H)6.94(d,J=8.90Hz,1H)7.01(dd,J=4.91,3.38Hz,1H)7.09(d,J=3.38Hz,1H)7.30(dd,J=4.91,1.23Hz,1H)7.38(dd,J=8.90,2.45Hz,1H)7.78(s,1H)8.07(d,J=2.76Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 437(M+H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−[ヒドロキシ(チエン−2−イル)メチル]イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
THF(10mL)の中の2−ブロモチオフェン(444mg,2.72mmol)に、−78℃で、n−ブチルリチウム(2.5M)(1.09mL,2.72mmol)を滴下して加えた。その反応物を−78℃で15分間撹拌し、THF(1mL)の中の実施例21A(240mg,0.68mmol)で処理した。その反応物を−78℃で1時間撹拌し、飽和水性NH4Clでクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。有機相を合し、脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。その残留物を、Analogix(登録商標)Intelliflash280TM(SiO2,酢酸エチル中の0−75%ヘキサン)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、93mg(31%)の標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 1.62(s,9H)3.94(s,3H)6.36(s,1H)6.94(d,J=8.90Hz,1H)7.01(dd,J=4.91,3.38Hz,1H)7.09(d,J=3.38Hz,1H)7.30(dd,J=4.91,1.23Hz,1H)7.38(dd,J=8.90,2.45Hz,1H)7.78(s,1H)8.07(d,J=2.76Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 437(M+H)+。
実施例45
4−{(5Z)−2−tert−ブチル−5−[(5−クロロ−2−メトキシベンゾイル)イミノ]−2,5−ジヒドロイソチアゾール−4−イル}ブタン酸メチル
実施例45A
6−(tert−ブチルイミノ)ヘキサン酸メチル
実施例1Aに記載されている手順を使用し、ヘキサナールを6−オキソヘキサン酸メチルで置き換えて、標題化合物を調製した。
4−{(5Z)−2−tert−ブチル−5−[(5−クロロ−2−メトキシベンゾイル)イミノ]−2,5−ジヒドロイソチアゾール−4−イル}ブタン酸メチル
実施例45A
6−(tert−ブチルイミノ)ヘキサン酸メチル
実施例1Aに記載されている手順を使用し、ヘキサナールを6−オキソヘキサン酸メチルで置き換えて、標題化合物を調製した。
実施例45B
4−{(5Z)−2−tert−ブチル−5−[(5−クロロ−2−メトキシベンゾイル)イミノ]−2,5−ジヒドロイソチアゾール−4−イル}ブタン酸メチル
実施例1Dに記載されている手順を使用し、実施例1Aを実施例45Aで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 1.66(s,9H)2.01−2.15(m,2H)2.43(t,J=7.36Hz,2H)2.87(t,J=7.98,7.36Hz,2H)3.68(s,3H)3.92(s,3H)6.92(d,J=8.90Hz,1H)7.34(dd,J=8.90,2.76Hz,1H)7.98(s,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 425(M+H)+。
4−{(5Z)−2−tert−ブチル−5−[(5−クロロ−2−メトキシベンゾイル)イミノ]−2,5−ジヒドロイソチアゾール−4−イル}ブタン酸メチル
実施例1Dに記載されている手順を使用し、実施例1Aを実施例45Aで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 1.66(s,9H)2.01−2.15(m,2H)2.43(t,J=7.36Hz,2H)2.87(t,J=7.98,7.36Hz,2H)3.68(s,3H)3.92(s,3H)6.92(d,J=8.90Hz,1H)7.34(dd,J=8.90,2.76Hz,1H)7.98(s,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 425(M+H)+。
実施例46
4−{(5Z)−2−tert−ブチル−5−[(5−シアノ−2−メトキシベンゾイル)イミノ]−2,5−ジヒドロイソチアゾール−4−イル}ブタン酸メチル
実施例1Dに記載されている手順を使用し、実施例1Aを実施例45Aで置き換え及び実施例1Cを実施例26Dで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 1.67(s,9H)2.04−2.14(m,2H)2.43(t,J=7.36Hz,2H)2.87(dd,J=7.36Hz,2H)3.69(s,3H)3.99(s,3H)7.04(d,J=8.59Hz,1H)7.68(dd,J=8.90,2.45Hz,1H)8.01(s,1H)8.47(d,J=2.46Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 416(M+H)+。
4−{(5Z)−2−tert−ブチル−5−[(5−シアノ−2−メトキシベンゾイル)イミノ]−2,5−ジヒドロイソチアゾール−4−イル}ブタン酸メチル
実施例1Dに記載されている手順を使用し、実施例1Aを実施例45Aで置き換え及び実施例1Cを実施例26Dで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 1.67(s,9H)2.04−2.14(m,2H)2.43(t,J=7.36Hz,2H)2.87(dd,J=7.36Hz,2H)3.69(s,3H)3.99(s,3H)7.04(d,J=8.59Hz,1H)7.68(dd,J=8.90,2.45Hz,1H)8.01(s,1H)8.47(d,J=2.46Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 416(M+H)+。
実施例47
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンズアミド
実施例47A
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−フルオロベンズアミド
実施例41に記載されている手順を使用し、2,5−ジメトキシ安息香酸を5−クロロ−2−フルオロ安息香酸で置き換えて、標題化合物を調製した。
MS(DCI/NH4 +) m/z 369(M+H)+。
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンズアミド
実施例47A
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−フルオロベンズアミド
実施例41に記載されている手順を使用し、2,5−ジメトキシ安息香酸を5−クロロ−2−フルオロ安息香酸で置き換えて、標題化合物を調製した。
MS(DCI/NH4 +) m/z 369(M+H)+。
実施例47B
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンズアミド
THF(10mL)の中の実施例47Aからの生成物(101mg,0.27mmol)とトリフルオロエタノール(33mg,0.32mmol)とカリウムtert−ブトキシド(2M)(340μL,0.68mmol)の混合物を室温で12時間撹拌した。その混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。その有機抽出物を脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。その残留物を、Waters Symmetry C8カラム(25mm×100mm,粒径7μm)上での逆相分取HPLC(流速40mL/分で8分間かけて10%から100%までのアセトニトリル:0.1%水性トリフルオロ酢酸の勾配を使用(実行時間10分間))で精製して、34mg(28%)の標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 0.97(t,J=7.36Hz,3H)1.37−1.48(m,2H)1.65−1.75(m,2H)1.68(s,9H)4.50(q,J=8.59Hz,2H)7.05(d,J=8.59Hz,1H)7.34(dd,J=8.90,2.76Hz,1H)7.97(s,1H)8.11(d,J=2.76Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 449(M+H)+。
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンズアミド
THF(10mL)の中の実施例47Aからの生成物(101mg,0.27mmol)とトリフルオロエタノール(33mg,0.32mmol)とカリウムtert−ブトキシド(2M)(340μL,0.68mmol)の混合物を室温で12時間撹拌した。その混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。その有機抽出物を脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。その残留物を、Waters Symmetry C8カラム(25mm×100mm,粒径7μm)上での逆相分取HPLC(流速40mL/分で8分間かけて10%から100%までのアセトニトリル:0.1%水性トリフルオロ酢酸の勾配を使用(実行時間10分間))で精製して、34mg(28%)の標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 0.97(t,J=7.36Hz,3H)1.37−1.48(m,2H)1.65−1.75(m,2H)1.68(s,9H)4.50(q,J=8.59Hz,2H)7.05(d,J=8.59Hz,1H)7.34(dd,J=8.90,2.76Hz,1H)7.97(s,1H)8.11(d,J=2.76Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 449(M+H)+。
実施例48
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシ−5−(メチルスルホニル)ベンズアミド
実施例41に記載されている手順を使用し、2,5−ジメトキシ安息香酸を2−メトキシ−5−(メチルスルホニル)安息香酸で置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 0.98(t,J=7.36Hz,3H)1.37−1.49(m,2H)1.67(s,9H)1.68−1.77(m,2H)2.83(dd,J=7.67Hz,2H)3.06(s,3H)4.01(s,3H)7.10(d,J=8.59Hz,1H)7.97(dd,J=8.59,2.46Hz,1H)7.96(s,1H)8.65(d,J=2.46Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 425(M+H)+。
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシ−5−(メチルスルホニル)ベンズアミド
実施例41に記載されている手順を使用し、2,5−ジメトキシ安息香酸を2−メトキシ−5−(メチルスルホニル)安息香酸で置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 0.98(t,J=7.36Hz,3H)1.37−1.49(m,2H)1.67(s,9H)1.68−1.77(m,2H)2.83(dd,J=7.67Hz,2H)3.06(s,3H)4.01(s,3H)7.10(d,J=8.59Hz,1H)7.97(dd,J=8.59,2.46Hz,1H)7.96(s,1H)8.65(d,J=2.46Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 425(M+H)+。
実施例49
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−[ヒドロキシ(1,3−チアゾール−4−イル)メチル]イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例44に記載されている手順を使用し、2−ブロモチオフェンを4−ブロモチアゾールで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 1.66(s,9H)3.98(s,3H)6.38(s,1H)6.96(d,J=8.85Hz,1H)7.34(d,J=3.36Hz,1H)7.40(dd,J=8.85,2.75Hz,1H)7.77(d,J=3.05Hz,1H)8.08(d,J=2.75Hz,1H)8.28(s,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 438(M+H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−[ヒドロキシ(1,3−チアゾール−4−イル)メチル]イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例44に記載されている手順を使用し、2−ブロモチオフェンを4−ブロモチアゾールで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 1.66(s,9H)3.98(s,3H)6.38(s,1H)6.96(d,J=8.85Hz,1H)7.34(d,J=3.36Hz,1H)7.40(dd,J=8.85,2.75Hz,1H)7.77(d,J=3.05Hz,1H)8.08(d,J=2.75Hz,1H)8.28(s,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 438(M+H)+。
実施例50
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(2−フリルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例50A
3−(フラン−2−イル)プロパン−1−オール
THF(50mL)の中の3−(フラン−2−イル)プロパン酸(1.4g,10mmol)にボラン(1M)(20mL,20mmol)を滴下して加えた。その混合物を室温で12時間撹拌し、MeOHでクエンチした。その混合物を濃縮した。得られた残留物を、Analogix(登録商標)Intelliflash280TM(SiO2,酢酸エチル中の0−50%ヘキサン)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、1.0g(79%)の標題化合物を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 1.87−1.94(m,2H)2.74(t,J=7.32Hz,2H)3.69(t,J=6.10Hz,2H)6.28(dd,J=3.05,1.83Hz,1H)7.30(d,J=0.92Hz,1H)。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(2−フリルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例50A
3−(フラン−2−イル)プロパン−1−オール
THF(50mL)の中の3−(フラン−2−イル)プロパン酸(1.4g,10mmol)にボラン(1M)(20mL,20mmol)を滴下して加えた。その混合物を室温で12時間撹拌し、MeOHでクエンチした。その混合物を濃縮した。得られた残留物を、Analogix(登録商標)Intelliflash280TM(SiO2,酢酸エチル中の0−50%ヘキサン)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、1.0g(79%)の標題化合物を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 1.87−1.94(m,2H)2.74(t,J=7.32Hz,2H)3.69(t,J=6.10Hz,2H)6.28(dd,J=3.05,1.83Hz,1H)7.30(d,J=0.92Hz,1H)。
実施例50B
3−(フラン−2−イル)プロパナール
CH2Cl2(50mL)の中の実施例50Aからの生成物(2.0g,15.9mmol)を、デス−マーチンペルヨージナン(8.1g,19.2mmol)で何回かに分けて処理した。その混合物を室温で2時間撹拌し、飽和NaS2O3でクエンチした。その混合物をCH2Cl2で抽出した。そのCH2Cl2層を飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、Analogix(登録商標)Intelliflash280TM(SiO2,酢酸エチル中の0−50%ヘキサン)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、1.44g(73%)の標題化合物を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 2.80(t,J=8.24,6.41Hz,2H)2.98(t,J=7.32Hz,2H)6.02(d,J=3.97Hz,1H)6.19−6.36(m,1H)7.28−7.33(m,1H)9.82(s,1H)。
3−(フラン−2−イル)プロパナール
CH2Cl2(50mL)の中の実施例50Aからの生成物(2.0g,15.9mmol)を、デス−マーチンペルヨージナン(8.1g,19.2mmol)で何回かに分けて処理した。その混合物を室温で2時間撹拌し、飽和NaS2O3でクエンチした。その混合物をCH2Cl2で抽出した。そのCH2Cl2層を飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、Analogix(登録商標)Intelliflash280TM(SiO2,酢酸エチル中の0−50%ヘキサン)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、1.44g(73%)の標題化合物を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 2.80(t,J=8.24,6.41Hz,2H)2.98(t,J=7.32Hz,2H)6.02(d,J=3.97Hz,1H)6.19−6.36(m,1H)7.28−7.33(m,1H)9.82(s,1H)。
実施例50C
N−(3−(フラン−2−イル)プロピリデン)−2−メチルプロパン−2−アミン
実施例1Aに記載されている手順を使用し、ヘキサナールを実施例50Bで置き換えて、標題化合物を調製した。
N−(3−(フラン−2−イル)プロピリデン)−2−メチルプロパン−2−アミン
実施例1Aに記載されている手順を使用し、ヘキサナールを実施例50Bで置き換えて、標題化合物を調製した。
実施例50D
[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(フラン−2−イルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]カルバミン酸エチル
実施例1Dに記載されている手順を使用し、実施例1Aを実施例50Cで置き換え及び実施例1Cをo−エチルカルボンイソチオシアナチデート(o-ethyl carbonisothiocyanatidate)で置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 1.37(t,J=I.36Hz,3H)1.58(s,9H)4.04(s,2H)4.29(q,J=7.06Hz,2H)6.11(d,J=3.38Hz,1H)6.31(dd,J=3.07,1.84Hz,1H)7.34(d,J=I.84Hz,1H)7.76(s,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 309(M+H)+。
[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(フラン−2−イルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]カルバミン酸エチル
実施例1Dに記載されている手順を使用し、実施例1Aを実施例50Cで置き換え及び実施例1Cをo−エチルカルボンイソチオシアナチデート(o-ethyl carbonisothiocyanatidate)で置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 1.37(t,J=I.36Hz,3H)1.58(s,9H)4.04(s,2H)4.29(q,J=7.06Hz,2H)6.11(d,J=3.38Hz,1H)6.31(dd,J=3.07,1.84Hz,1H)7.34(d,J=I.84Hz,1H)7.76(s,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 309(M+H)+。
実施例50E
2−tert−ブチル−4−(フラン−2−イルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イミン
クロロホルム(20mL)の中の実施例50Dからの生成物(300mg,0.97mmol)をTMSI(389mg,1.95mmol)で処理した。 その反応混合物を65℃で12時間撹拌し、CH2Cl2で希釈した。その有機相をH2Oで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
MS(DCI/NH4 +) m/z 237(M+H)+。
2−tert−ブチル−4−(フラン−2−イルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イミン
クロロホルム(20mL)の中の実施例50Dからの生成物(300mg,0.97mmol)をTMSI(389mg,1.95mmol)で処理した。 その反応混合物を65℃で12時間撹拌し、CH2Cl2で希釈した。その有機相をH2Oで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
MS(DCI/NH4 +) m/z 237(M+H)+。
実施例50F
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(2−フリルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例41に記載されている手順を使用し、実施例110Bを実施例51Eで置き換え及び2,5−ジメトキシ安息香酸を5−クロロ−2−メトキシ安息香酸で置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 1.64(s,9H)3.92(s,3H)4.21(s,2H)6.17(d,J=2.45Hz,1H)6.34(dd,J=3.07,1.84Hz,1H)6.92(d,J=8.90Hz,1H)7.34(dd,J=8.90,2.76Hz,1H)7.36(d,J=1.84Hz,1H)7.95(s,1H)8.14(d,J=2.76Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 405(M+H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(2−フリルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例41に記載されている手順を使用し、実施例110Bを実施例51Eで置き換え及び2,5−ジメトキシ安息香酸を5−クロロ−2−メトキシ安息香酸で置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 1.64(s,9H)3.92(s,3H)4.21(s,2H)6.17(d,J=2.45Hz,1H)6.34(dd,J=3.07,1.84Hz,1H)6.92(d,J=8.90Hz,1H)7.34(dd,J=8.90,2.76Hz,1H)7.36(d,J=1.84Hz,1H)7.95(s,1H)8.14(d,J=2.76Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 405(M+H)+。
実施例51
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(2−フリルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−シアノ−2−メトキシベンズアミド
実施例41に記載されている手順を使用し、実施例110Bを実施例51Eで置き換え及び2,5−ジメトキシ安息香酸を実施例26Bで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 1.65(s,9H)3.99(s,3H)4.21(s,2H)6.17(d,J=3.07Hz,1H)6.35(dd,J=3.07,1.84Hz,1H)7.04(d,J=8.59Hz,1H)7.37(d,J=1.84Hz,1H)7.68(dd,J=8.59,2.15Hz,1H)7.98(s,1H)8.48(d,J=2.15Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 396(M+H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(2−フリルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−シアノ−2−メトキシベンズアミド
実施例41に記載されている手順を使用し、実施例110Bを実施例51Eで置き換え及び2,5−ジメトキシ安息香酸を実施例26Bで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 1.65(s,9H)3.99(s,3H)4.21(s,2H)6.17(d,J=3.07Hz,1H)6.35(dd,J=3.07,1.84Hz,1H)7.04(d,J=8.59Hz,1H)7.37(d,J=1.84Hz,1H)7.68(dd,J=8.59,2.15Hz,1H)7.98(s,1H)8.48(d,J=2.15Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 396(M+H)+。
実施例52
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(1,3−チアゾール−4−イルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例52A
O−{[(5Z)−2−tert−ブチル−5−{[(5−クロロ−2−メトキシフェニル)カルボニル]イミノ}−2,5−ジヒドロイソチアゾール−4−イル](1,3−チアゾール−4−イル)メチル} O−フェニル チオカルボネート
実施例36Aに記載されている手順を使用し、実施例33を実施例49で置き換えて、標題化合物を調製した。
MS(DCI/NH4 +) m/z 574(M+H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(1,3−チアゾール−4−イルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例52A
O−{[(5Z)−2−tert−ブチル−5−{[(5−クロロ−2−メトキシフェニル)カルボニル]イミノ}−2,5−ジヒドロイソチアゾール−4−イル](1,3−チアゾール−4−イル)メチル} O−フェニル チオカルボネート
実施例36Aに記載されている手順を使用し、実施例33を実施例49で置き換えて、標題化合物を調製した。
MS(DCI/NH4 +) m/z 574(M+H)+。
実施例52B
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(1,3−チアゾール−4−イルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例36Bに記載されている手順を使用し、実施例36Aを実施例52Aで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 1.65(s,9H)3.93(s,3H)4.58(s,2H)6.93(d,J=8.85Hz,1H)7.24(d,J=3.36Hz,1H)7.36(dd,J=8.85,3.05Hz,1H)7.71(d,J=3.36Hz,1H)8.19(s,1H)8.23(d,J=2.75Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 422(M+H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(1,3−チアゾール−4−イルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例36Bに記載されている手順を使用し、実施例36Aを実施例52Aで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 1.65(s,9H)3.93(s,3H)4.58(s,2H)6.93(d,J=8.85Hz,1H)7.24(d,J=3.36Hz,1H)7.36(dd,J=8.85,3.05Hz,1H)7.71(d,J=3.36Hz,1H)8.19(s,1H)8.23(d,J=2.75Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 422(M+H)+。
実施例53
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(チエン−2−イルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−シアノ−2−メトキシベンズアミド
実施例53A
3−(チオフェン−2−イル)プロパン−1−オール
実施例50Aに記載されている手順を使用し、3−(フラン−2−イル)プロパン酸を3−(チオフェン−2−イル)プロパン酸で置き換えて、標題化合物を調製した。
MS(DCI/NH4 +) m/z 143(M+H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(チエン−2−イルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−シアノ−2−メトキシベンズアミド
実施例53A
3−(チオフェン−2−イル)プロパン−1−オール
実施例50Aに記載されている手順を使用し、3−(フラン−2−イル)プロパン酸を3−(チオフェン−2−イル)プロパン酸で置き換えて、標題化合物を調製した。
MS(DCI/NH4 +) m/z 143(M+H)+。
実施例53B
3−(チオフェン−2−イル)プロパナール
実施例50Bに記載されている手順を使用し、実施例50Aを実施例53Aで置き換えて、標題化合物を調製した。
3−(チオフェン−2−イル)プロパナール
実施例50Bに記載されている手順を使用し、実施例50Aを実施例53Aで置き換えて、標題化合物を調製した。
実施例53C
2−メチル−N−(3−(チオフェン−2−イル)プロピリデン)プロパン−2−アミン
実施例1Aに記載されている手順を使用し、ヘキサナールを実施例53Bで置き換えて、標題化合物を調製した。
2−メチル−N−(3−(チオフェン−2−イル)プロピリデン)プロパン−2−アミン
実施例1Aに記載されている手順を使用し、ヘキサナールを実施例53Bで置き換えて、標題化合物を調製した。
実施例53D
[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(チオフェン−2−イルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]カルバミン酸エチル
実施例1Dに記載されている手順を使用し、実施例1Aを実施例53Cで置き換え及び実施例1Cをo−エチルカルボンイソチオシアナチデート(o-ethyl carbonisothiocyanatidate)で置き換えて、標題化合物を調製した。
MS(DCI/NH4 +) m/z 325(M+H)+。
[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(チオフェン−2−イルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]カルバミン酸エチル
実施例1Dに記載されている手順を使用し、実施例1Aを実施例53Cで置き換え及び実施例1Cをo−エチルカルボンイソチオシアナチデート(o-ethyl carbonisothiocyanatidate)で置き換えて、標題化合物を調製した。
MS(DCI/NH4 +) m/z 325(M+H)+。
実施例53E
2−tert−ブチル−4−(チオフェン−2−イルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イミン
実施例50Eに記載されている手順を使用し、実施例50Dを実施例53Dで置き換えて、標題化合物を調製した。
MS(DCI/NH4 +) m/z 253(M+H)+。
2−tert−ブチル−4−(チオフェン−2−イルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イミン
実施例50Eに記載されている手順を使用し、実施例50Dを実施例53Dで置き換えて、標題化合物を調製した。
MS(DCI/NH4 +) m/z 253(M+H)+。
実施例53F
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(チエン−2−イルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−シアノ−2−メトキシベンズアミド
実施例41に記載されている手順を使用し、実施例110Bを実施例53Dで置き換え及び2,5−ジメトキシ安息香酸を実施例26Bで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 1.64(s,9H)4.00(s,3H)4.39(s,2H)6.95−6.99(m,2H)7.05(d,J=8.85Hz,1H)7.18(dd,J=4.58,2.14Hz,1H)7.69(dd,J=8.54,2.14Hz,1H)7.95(s,1H)8.52(d,J=2.14Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 412(M+H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(チエン−2−イルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−シアノ−2−メトキシベンズアミド
実施例41に記載されている手順を使用し、実施例110Bを実施例53Dで置き換え及び2,5−ジメトキシ安息香酸を実施例26Bで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 1.64(s,9H)4.00(s,3H)4.39(s,2H)6.95−6.99(m,2H)7.05(d,J=8.85Hz,1H)7.18(dd,J=4.58,2.14Hz,1H)7.69(dd,J=8.54,2.14Hz,1H)7.95(s,1H)8.52(d,J=2.14Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 412(M+H)+。
実施例54
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(チエン−2−イルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例41に記載されている手順を使用し、実施例110Bを実施例53Eで置き換え及び2,5−ジメトキシ安息香酸を5−クロロ−2−メトキシ安息香酸で置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 1.62(s,9H)3.93(s,3H)4.39(brs,2H)6.90−6.98(m,3H)7.17(dd,J=4.60,2.15Hz,1H)7.35(dd,J=8.90,2.76Hz,1H)7.91(s,1H)8.18(d,J=2.76Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 421(M+H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(チエン−2−イルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例41に記載されている手順を使用し、実施例110Bを実施例53Eで置き換え及び2,5−ジメトキシ安息香酸を5−クロロ−2−メトキシ安息香酸で置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 1.62(s,9H)3.93(s,3H)4.39(brs,2H)6.90−6.98(m,3H)7.17(dd,J=4.60,2.15Hz,1H)7.35(dd,J=8.90,2.76Hz,1H)7.91(s,1H)8.18(d,J=2.76Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 421(M+H)+。
実施例55
5−アミノ−N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシベンズアミド
実施例55A
(3−{[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]カルバモイル}−4−メトキシフェニル)カルバミン酸tert−ブチル
実施例41に記載されている手順を使用し、2,5−ジメトキシ安息香酸を5−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−メトキシ安息香酸で置き換えて、実施例110Bから標題化合物を調製した。
MS(DCI/NH4 +) m/z 462(M+H)+。
5−アミノ−N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシベンズアミド
実施例55A
(3−{[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]カルバモイル}−4−メトキシフェニル)カルバミン酸tert−ブチル
実施例41に記載されている手順を使用し、2,5−ジメトキシ安息香酸を5−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−メトキシ安息香酸で置き換えて、実施例110Bから標題化合物を調製した。
MS(DCI/NH4 +) m/z 462(M+H)+。
実施例55B
5−アミノ−N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシベンズアミド
実施例55Aからの生成物(71mg,0.15mmol)を室温で10分間TFA(1mL)で処理し、溶媒を除去した。その混合物を飽和水性NaHCO3で処理し、EtOAc(2×)で抽出した。その有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。その残留物を、Analogix(登録商標)Intelliflash280TM(SiO2,酢酸エチル中の0−50%ヘキサン)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、51mg(92%)の標題化合物を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 0.97(t,J=7.32Hz,3H)1.36−1.47(m,2H)1.64(s,9H)1.67−1.77(m,2H)2.83(dd,J=7.93Hz,2H)3.49(brs,2H)3.87(s,3H)6.76(dd,J=8.54,3.05Hz,1H)6.83(d,J=8.54Hz,1H)7.54(d,J=2.75Hz,1H)7.90(s,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 362(M+H)+。
5−アミノ−N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシベンズアミド
実施例55Aからの生成物(71mg,0.15mmol)を室温で10分間TFA(1mL)で処理し、溶媒を除去した。その混合物を飽和水性NaHCO3で処理し、EtOAc(2×)で抽出した。その有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。その残留物を、Analogix(登録商標)Intelliflash280TM(SiO2,酢酸エチル中の0−50%ヘキサン)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、51mg(92%)の標題化合物を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 0.97(t,J=7.32Hz,3H)1.36−1.47(m,2H)1.64(s,9H)1.67−1.77(m,2H)2.83(dd,J=7.93Hz,2H)3.49(brs,2H)3.87(s,3H)6.76(dd,J=8.54,3.05Hz,1H)6.83(d,J=8.54Hz,1H)7.54(d,J=2.75Hz,1H)7.90(s,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 362(M+H)+。
実施例56
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−ホルミル−2−メトキシベンズアミド
実施例56A
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−ホルミル−2−ヒドロキシベンズアミド
実施例41に記載されている手順を使用し、2,5−ジメトキシ安息香酸を5−ホルミル−2−ヒドロキシ安息香酸で置き換えて、実施例110Bから標題化合物を調製した。
MS(DCI/NH4 +) m/z 361(M+H)+。
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−ホルミル−2−メトキシベンズアミド
実施例56A
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−ホルミル−2−ヒドロキシベンズアミド
実施例41に記載されている手順を使用し、2,5−ジメトキシ安息香酸を5−ホルミル−2−ヒドロキシ安息香酸で置き換えて、実施例110Bから標題化合物を調製した。
MS(DCI/NH4 +) m/z 361(M+H)+。
実施例56B
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−ホルミル−2−メトキシベンズアミド
DMF(20mL)の中の実施例56A(350mg,0.97mmol)と炭酸セシウム(375mg,1.94mmol)の混合物をヨードメタン(165mg,1.17mmol)で処理した。その混合物を室温で2時間撹拌し、H2Oで希釈し、EtOAc(2×)で抽出した。その有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。その残留物を、Analogix(登録商標)Intelliflash280TM(SiO2,酢酸エチル中の0−50%ヘキサン)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、246mg(68%)の標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 0.99(t,J=7.36Hz,3H)1.36−1.51(m,2H)1.67(s,9H)1.68−1.78(m,2H)2.85(dd,J=7.67Hz,2H)4.02(s,3H)7.11(d,J=8.59Hz,1H)7.97(dd,J=8.59,2.15Hz,1H)7.96(s,1H)8.64(d,J=2.15Hz,1H)9.96(s,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 375(M+H)+。
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−ホルミル−2−メトキシベンズアミド
DMF(20mL)の中の実施例56A(350mg,0.97mmol)と炭酸セシウム(375mg,1.94mmol)の混合物をヨードメタン(165mg,1.17mmol)で処理した。その混合物を室温で2時間撹拌し、H2Oで希釈し、EtOAc(2×)で抽出した。その有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。その残留物を、Analogix(登録商標)Intelliflash280TM(SiO2,酢酸エチル中の0−50%ヘキサン)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、246mg(68%)の標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 0.99(t,J=7.36Hz,3H)1.36−1.51(m,2H)1.67(s,9H)1.68−1.78(m,2H)2.85(dd,J=7.67Hz,2H)4.02(s,3H)7.11(d,J=8.59Hz,1H)7.97(dd,J=8.59,2.15Hz,1H)7.96(s,1H)8.64(d,J=2.15Hz,1H)9.96(s,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 375(M+H)+。
実施例57
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシ−5−[(E)−(メトキシイミノ)メチル]ベンズアミド
実施例15Bに記載されている手順を使用し、実施例15Aを実施例56Bで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 0.99(t,J=7.63Hz,3H)1.39−1.49(m,2H)1.66(s,9H)1.68−1.79(m,2H)2.83(dd,J=7.63Hz,2H)3.95(s,3H)3.96(s,3H)6.99(d,J=8.85Hz,1H)7.72(dd,J=8.54,2.14Hz,1H)7.94(s,1H)8.07(s,1H)8.27(d,J=2.14Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 404(M+H)+。
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシ−5−[(E)−(メトキシイミノ)メチル]ベンズアミド
実施例15Bに記載されている手順を使用し、実施例15Aを実施例56Bで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 0.99(t,J=7.63Hz,3H)1.39−1.49(m,2H)1.66(s,9H)1.68−1.79(m,2H)2.83(dd,J=7.63Hz,2H)3.95(s,3H)3.96(s,3H)6.99(d,J=8.85Hz,1H)7.72(dd,J=8.54,2.14Hz,1H)7.94(s,1H)8.07(s,1H)8.27(d,J=2.14Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 404(M+H)+。
実施例58
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−(ホルミルアミノ)−2−メトキシベンズアミド
実施例41に記載されている手順を使用し、実施例110Bを実施例55Bで置き換え及び2,5−ジメトキシ安息香酸をギ酸で置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 0.90−1.04(m,6H)1.34−1.47(m,4H)1.60−1.68(m,18H)1.65−1.77(m,4H)2.82(t,J=7.98Hz,4H)3.89−3.96(m,6H)6.91−7.02(m,2H)7.09−7.16(m,1H)7.20−7.33(m,1H)7.86−8.01(m,4H)8.31−8.38(m,1H)8.52−8.60(m,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 390(M+H)+。
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−(ホルミルアミノ)−2−メトキシベンズアミド
実施例41に記載されている手順を使用し、実施例110Bを実施例55Bで置き換え及び2,5−ジメトキシ安息香酸をギ酸で置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 0.90−1.04(m,6H)1.34−1.47(m,4H)1.60−1.68(m,18H)1.65−1.77(m,4H)2.82(t,J=7.98Hz,4H)3.89−3.96(m,6H)6.91−7.02(m,2H)7.09−7.16(m,1H)7.20−7.33(m,1H)7.86−8.01(m,4H)8.31−8.38(m,1H)8.52−8.60(m,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 390(M+H)+。
実施例59
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−[(E)−(ヒドロキシイミノ)メチル]−2−メトキシベンズアミド
実施例15Bに記載されている手順を使用し、実施例15Aを実施例56Bで置き換え及びO−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩をヒドロキシルアミン塩酸塩で置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 0.98(t,J=I .36Hz,3H)1.38−1.48(m,2H)1.65(s,9H)1.67−1.77(m,2H)2.83(dd,J=7.98Hz,2H)3.96(s,3H)7.00(d,J=8.90Hz,1H)7.15(s,1H)7.69(dd,J=8.59,2.15Hz,1H)7.93(s,1H)8.14(s,1H)8.29(d,J=2.15Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 390(M+H)+。
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−[(E)−(ヒドロキシイミノ)メチル]−2−メトキシベンズアミド
実施例15Bに記載されている手順を使用し、実施例15Aを実施例56Bで置き換え及びO−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩をヒドロキシルアミン塩酸塩で置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 0.98(t,J=I .36Hz,3H)1.38−1.48(m,2H)1.65(s,9H)1.67−1.77(m,2H)2.83(dd,J=7.98Hz,2H)3.96(s,3H)7.00(d,J=8.90Hz,1H)7.15(s,1H)7.69(dd,J=8.59,2.15Hz,1H)7.93(s,1H)8.14(s,1H)8.29(d,J=2.15Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 390(M+H)+。
実施例60
3−({[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]アミノ}カルボニル)−4−メトキシ安息香酸
MeOH(5mL)の中の尿素過酸化水素(223mg,2.4mmol)と実施例56B(100mg,0.267mmol)の溶液を室温で撹拌しながら、それに、水性水酸化ナトリウム(6M)(85μL)を滴下して加えた。次いで、その混合物を65℃で2時間加熱し、HClを用いて酸性化し、CH2Cl2/イソプロパノール(3:1)で抽出した。その有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、Waters Symmetry C8カラム(25mm×100mm,粒径7μm)上での逆相分取HPLC(流速40mL/分で8分間かけて10%から100%までのアセトニトリル:0.1%水性トリフルオロ酢酸の勾配を使用(実行時間10分間))で精製して、26mg(25%)の標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 0.98(t,J=7.06Hz,3H)1.40−1.51(m,2H)1.63−1.75(m,2H)1.82(s,9H)2.90(dd,J=8.29,7.36Hz,2H)4.17(s,3H)7.16(d,J=8.90Hz,1H)8.29(dd,J=9.21,2.15Hz,1H)8.69(d,J=2.15Hz,3H)8.71(s,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 391(M+H)+。
3−({[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]アミノ}カルボニル)−4−メトキシ安息香酸
MeOH(5mL)の中の尿素過酸化水素(223mg,2.4mmol)と実施例56B(100mg,0.267mmol)の溶液を室温で撹拌しながら、それに、水性水酸化ナトリウム(6M)(85μL)を滴下して加えた。次いで、その混合物を65℃で2時間加熱し、HClを用いて酸性化し、CH2Cl2/イソプロパノール(3:1)で抽出した。その有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、Waters Symmetry C8カラム(25mm×100mm,粒径7μm)上での逆相分取HPLC(流速40mL/分で8分間かけて10%から100%までのアセトニトリル:0.1%水性トリフルオロ酢酸の勾配を使用(実行時間10分間))で精製して、26mg(25%)の標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 0.98(t,J=7.06Hz,3H)1.40−1.51(m,2H)1.63−1.75(m,2H)1.82(s,9H)2.90(dd,J=8.29,7.36Hz,2H)4.17(s,3H)7.16(d,J=8.90Hz,1H)8.29(dd,J=9.21,2.15Hz,1H)8.69(d,J=2.15Hz,3H)8.71(s,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 391(M+H)+。
実施例61
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−ヨード−2−メトキシベンズアミド
実施例41に記載されている手順を使用し、2,5−ジメトキシ安息香酸を5−ヨード−2−メトキシ安息香酸で置き換えて、実施例110Bから標題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 0.99(t,J=7.06Hz,3H)1.38−1.50(m,2H)1.65(s,9H)1.67−1.77(m,2H)2.83(dd,J=7.67Hz,2H)3.90(s,3H)6.75(d,J=8.59Hz,1H)7.65(dd,J=8.59,2.15Hz,1H)7.94(s,1H)8.40(d,J=2.45Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 473(M+H)+。
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−ヨード−2−メトキシベンズアミド
実施例41に記載されている手順を使用し、2,5−ジメトキシ安息香酸を5−ヨード−2−メトキシ安息香酸で置き換えて、実施例110Bから標題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 0.99(t,J=7.06Hz,3H)1.38−1.50(m,2H)1.65(s,9H)1.67−1.77(m,2H)2.83(dd,J=7.67Hz,2H)3.90(s,3H)6.75(d,J=8.59Hz,1H)7.65(dd,J=8.59,2.15Hz,1H)7.94(s,1H)8.40(d,J=2.45Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 473(M+H)+。
実施例62
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−エチニル−2−メトキシベンズアミド
実施例62A
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシ−5−[(トリメチルシリル)エチニル]ベンズアミド
DMF(5mL)の中の実施例61からの生成物(330mg,0.7mmol)とエチニルトリメチルシラン(206mg,2.1mmol)とPdCl2(PPh3)2(49mg,0.07mmol)とトリエチルアミン(201mg,2.1mmol)とCuI(33mg,0.18mmol)の混合物を50℃で16時間加熱し、H2Oで希釈し、EtOAc(2×)で抽出した。その有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。その残留物を、Analogix(登録商標)Intelliflash280TM(SiO2,酢酸エチル中の0−50%ヘキサン)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、300mg(97%)の標題化合物を得た。
MS(DCI/NH4 +) m/z 443(M+H)+。
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−エチニル−2−メトキシベンズアミド
実施例62A
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシ−5−[(トリメチルシリル)エチニル]ベンズアミド
DMF(5mL)の中の実施例61からの生成物(330mg,0.7mmol)とエチニルトリメチルシラン(206mg,2.1mmol)とPdCl2(PPh3)2(49mg,0.07mmol)とトリエチルアミン(201mg,2.1mmol)とCuI(33mg,0.18mmol)の混合物を50℃で16時間加熱し、H2Oで希釈し、EtOAc(2×)で抽出した。その有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。その残留物を、Analogix(登録商標)Intelliflash280TM(SiO2,酢酸エチル中の0−50%ヘキサン)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、300mg(97%)の標題化合物を得た。
MS(DCI/NH4 +) m/z 443(M+H)+。
実施例62B
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−エチニル−2−メトキシベンズアミド
THF(10mL)の中の実施例62Aからの生成物(300mg,0.68mmol)をTBAF(1M)(1.7mL,1.7mmol)で処理し、室温で1時間撹拌し、H2Oで希釈し、EtOAc(2×)で抽出した。その有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。その残留物を、Analogix(登録商標)Intelliflash280TM(SiO2,酢酸エチル中の0−50%ヘキサン)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、183mg(73%)の標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 0.98(t,J=7.36Hz,3H)1.36−1.50(m,2H)1.65(s,9H)1.67−1.77(m,2H)2.83(dd,J=7.98Hz,2H)2.99(s,1H)3.94(s,3H)6.93(d,J=8.59Hz,1H)7.52(dd,J=8.59,2.15Hz,1H)7.93(s,1H)8.28(d,J=2.15Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 371(M+H)+。
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−エチニル−2−メトキシベンズアミド
THF(10mL)の中の実施例62Aからの生成物(300mg,0.68mmol)をTBAF(1M)(1.7mL,1.7mmol)で処理し、室温で1時間撹拌し、H2Oで希釈し、EtOAc(2×)で抽出した。その有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。その残留物を、Analogix(登録商標)Intelliflash280TM(SiO2,酢酸エチル中の0−50%ヘキサン)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、183mg(73%)の標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 0.98(t,J=7.36Hz,3H)1.36−1.50(m,2H)1.65(s,9H)1.67−1.77(m,2H)2.83(dd,J=7.98Hz,2H)2.99(s,1H)3.94(s,3H)6.93(d,J=8.59Hz,1H)7.52(dd,J=8.59,2.15Hz,1H)7.93(s,1H)8.28(d,J=2.15Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 371(M+H)+。
実施例63
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
実施例41に記載されている手順を使用し、2,5−ジメトキシ安息香酸を2−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)安息香酸で置き換えて、実施例110Bから標題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 0.98(t,J=7.67Hz,3H)1.37−1.48(m,2H)1.65(s,9H)1.67−1.78(m,2H)2.82(t,J=7.67Hz,2H)3.93(s,3H)6.96(d,J=9.21Hz,1H)7.23(d,J=3.38Hz,1H)7.94(s,1H)8.03(d,J=3.07Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 431(M+H)+。
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
実施例41に記載されている手順を使用し、2,5−ジメトキシ安息香酸を2−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)安息香酸で置き換えて、実施例110Bから標題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 0.98(t,J=7.67Hz,3H)1.37−1.48(m,2H)1.65(s,9H)1.67−1.78(m,2H)2.82(t,J=7.67Hz,2H)3.93(s,3H)6.96(d,J=9.21Hz,1H)7.23(d,J=3.38Hz,1H)7.94(s,1H)8.03(d,J=3.07Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 431(M+H)+。
実施例64
5−アセチル−N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシベンズアミド
実施例64A
5−アセチル−N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−ヒドロキシベンズアミド
実施例41に記載されている手順を使用し、2,5−ジメトキシ安息香酸を5−アセチル−2−ヒドロキシ安息香酸で置き換えて、実施例110Bから標題化合物を調製した。
MS(DCI/NH4 +) m/z 375(M+H)+。
5−アセチル−N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシベンズアミド
実施例64A
5−アセチル−N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−ヒドロキシベンズアミド
実施例41に記載されている手順を使用し、2,5−ジメトキシ安息香酸を5−アセチル−2−ヒドロキシ安息香酸で置き換えて、実施例110Bから標題化合物を調製した。
MS(DCI/NH4 +) m/z 375(M+H)+。
実施例64B
5−アセチル−N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシベンズアミド
実施例56Bに記載されている手順を使用し、実施例56Aを実施例64Aで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 0.99(t,J=7.32Hz,3H)1.40−1.49(m,2H)1.66(s,9H)1.70−1.80(m,2H)2.61(s,3H)2.85(t,J=7.63Hz,2H)4.00(s,3H)7.04(d,J=8.85Hz,1H)7.96(s,1H)8.07(dd,J=8.54,2.44Hz,1H)8.75(d,J=2.44Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 389(M+H)+。
5−アセチル−N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシベンズアミド
実施例56Bに記載されている手順を使用し、実施例56Aを実施例64Aで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 0.99(t,J=7.32Hz,3H)1.40−1.49(m,2H)1.66(s,9H)1.70−1.80(m,2H)2.61(s,3H)2.85(t,J=7.63Hz,2H)4.00(s,3H)7.04(d,J=8.85Hz,1H)7.96(s,1H)8.07(dd,J=8.54,2.44Hz,1H)8.75(d,J=2.44Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 389(M+H)+。
実施例65
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−(ジフルオロメチル)−2−メトキシベンズアミド
実施例56Bからの生成物(140mg,0.37mmol)をCH2Cl2(4mL)に溶解させ、DAST(121mg,0.75mmol)と反応を触媒するための1滴のMeOHで処理した。その混合物を室温で12時間撹拌し、飽和水性NaHCO3でクエンチし、CH2Cl2(2×)で抽出した。有機層を合してMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。その残留物を、Waters Symmetry C8カラム(25mm×100mm,粒径7μm)上での逆相分取HPLC(流速40mL/分で8分間かけて10%から100%までのアセトニトリル:0.1%水性トリフルオロ酢酸の勾配を使用(実行時間10分間))で精製して、標題化合物を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 0.98(t,J=I.63Hz,3H)1.44(m,2H)1.66(s,9H)1.73(m,2H)2.84(t,J=7.63Hz,2H)3.96(s,3H)6.66(t,J=56.76Hz,1H)7.05(d,J=8.54Hz,1H)7.57(d,J=9.76Hz,1H)7.96(s,1H)8.29(s,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 397(M+H)+。
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−(ジフルオロメチル)−2−メトキシベンズアミド
実施例56Bからの生成物(140mg,0.37mmol)をCH2Cl2(4mL)に溶解させ、DAST(121mg,0.75mmol)と反応を触媒するための1滴のMeOHで処理した。その混合物を室温で12時間撹拌し、飽和水性NaHCO3でクエンチし、CH2Cl2(2×)で抽出した。有機層を合してMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。その残留物を、Waters Symmetry C8カラム(25mm×100mm,粒径7μm)上での逆相分取HPLC(流速40mL/分で8分間かけて10%から100%までのアセトニトリル:0.1%水性トリフルオロ酢酸の勾配を使用(実行時間10分間))で精製して、標題化合物を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 0.98(t,J=I.63Hz,3H)1.44(m,2H)1.66(s,9H)1.73(m,2H)2.84(t,J=7.63Hz,2H)3.96(s,3H)6.66(t,J=56.76Hz,1H)7.05(d,J=8.54Hz,1H)7.57(d,J=9.76Hz,1H)7.96(s,1H)8.29(s,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 397(M+H)+。
実施例66
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−(フルオロメチル)−2−メトキシベンズアミド
実施例66A
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−(ヒドロキシメチル)−2−メトキシベンズアミド
実施例28Aに記載されている手順を使用し、実施例21Aを実施例56Bで置き換えて、標題化合物を調製した。
MS(DCI/NH4 +) m/z 377(M+H)+。
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−(フルオロメチル)−2−メトキシベンズアミド
実施例66A
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−(ヒドロキシメチル)−2−メトキシベンズアミド
実施例28Aに記載されている手順を使用し、実施例21Aを実施例56Bで置き換えて、標題化合物を調製した。
MS(DCI/NH4 +) m/z 377(M+H)+。
実施例66B
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−(フルオロメチル)−2−メトキシベンズアミド
CH2Cl2(10mL)の中の実施例66Aからの生成物(120mg,0.32mmol)を、−78℃で、ビス(メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド(106mg,0.48mmol)で処理した。その反応物を−78℃で1時間維持し、飽和水性NaHCO3でクエンチし、CH2Cl2(2×)で抽出した。有機層を合してMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。その残留物を、Analogix(登録商標)Intelliflash280TM(SiO2,酢酸エチル中の0−50%ヘキサン)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、56mg(46%)の標題化合物を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 0.99(t,J=7.32Hz,3H)1.38−1.48(m,2H)1.65(s,9H)1.68−1.76(m,2H)2.84(dd,J=7.93Hz,2H)3.95(s,3H)5.31(s,1H)5.41(s,1H)7.01(d,J=8.54Hz,1H)7.45(dt,J=8.54,2.14Hz,1H)7.93(s,1H)8.18(t,J=2.14Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 379(M+H)+。
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−(フルオロメチル)−2−メトキシベンズアミド
CH2Cl2(10mL)の中の実施例66Aからの生成物(120mg,0.32mmol)を、−78℃で、ビス(メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド(106mg,0.48mmol)で処理した。その反応物を−78℃で1時間維持し、飽和水性NaHCO3でクエンチし、CH2Cl2(2×)で抽出した。有機層を合してMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。その残留物を、Analogix(登録商標)Intelliflash280TM(SiO2,酢酸エチル中の0−50%ヘキサン)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、56mg(46%)の標題化合物を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 0.99(t,J=7.32Hz,3H)1.38−1.48(m,2H)1.65(s,9H)1.68−1.76(m,2H)2.84(dd,J=7.93Hz,2H)3.95(s,3H)5.31(s,1H)5.41(s,1H)7.01(d,J=8.54Hz,1H)7.45(dt,J=8.54,2.14Hz,1H)7.93(s,1H)8.18(t,J=2.14Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 379(M+H)+。
実施例67
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例67A
3−(テトラヒドロフラン−2−イル)プロパン酸
(E)−3−(フラン−2−イル)アクリル酸(10g,72.4mmol)を、MeOH(100mL)中のPd/C(1g)で処理した。その混合物を、H2下、60psi、60℃で12時間加熱した。濾過により触媒を除去した後、その濾液を濃縮して、9.8g(93%)の標題化合物を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 1.42−1.56(m,1H)1.77−1.96(m,4H)1.93−2.07(m,1H)2.41−2.56(m,2H)3.71−3.79(m,1H)3.82−3.94(m,2H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 145(M+H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例67A
3−(テトラヒドロフラン−2−イル)プロパン酸
(E)−3−(フラン−2−イル)アクリル酸(10g,72.4mmol)を、MeOH(100mL)中のPd/C(1g)で処理した。その混合物を、H2下、60psi、60℃で12時間加熱した。濾過により触媒を除去した後、その濾液を濃縮して、9.8g(93%)の標題化合物を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 1.42−1.56(m,1H)1.77−1.96(m,4H)1.93−2.07(m,1H)2.41−2.56(m,2H)3.71−3.79(m,1H)3.82−3.94(m,2H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 145(M+H)+。
実施例67B
3−(テトラヒドロフラン−2−イル)プロパン−1−オール
実施例50Aに記載されている手順を使用し、3−(フラン−2−イル)プロパン酸を実施例67Aで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 1.41−1.52(m,1H)1.64−1.73(m,4H)1.83−1.93(m,2H)1.95−2.03(m,1H)3.37−3.44(m,1H)3.61−3.71(m,2H)3.71−3.78(m,1H)3.80−3.86(m,1H)3.85−3.94(m,1H)。
3−(テトラヒドロフラン−2−イル)プロパン−1−オール
実施例50Aに記載されている手順を使用し、3−(フラン−2−イル)プロパン酸を実施例67Aで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 1.41−1.52(m,1H)1.64−1.73(m,4H)1.83−1.93(m,2H)1.95−2.03(m,1H)3.37−3.44(m,1H)3.61−3.71(m,2H)3.71−3.78(m,1H)3.80−3.86(m,1H)3.85−3.94(m,1H)。
実施例67C
3−(テトラヒドロフラン−2−イル)プロパナール
実施例50Bに記載されている手順を使用し、実施例50Aを実施例67Bで置き換えて、標題化合物を調製した。
3−(テトラヒドロフラン−2−イル)プロパナール
実施例50Bに記載されている手順を使用し、実施例50Aを実施例67Bで置き換えて、標題化合物を調製した。
実施例67D
2−メチル−N−(3−(テトラヒドロフラン−2−イル)プロピリデン)プロパン−2−アミン
実施例1Aに記載されている手順を使用し、ヘキサナールを実施例67Cで置き換えて、標題化合物を調製した。
2−メチル−N−(3−(テトラヒドロフラン−2−イル)プロピリデン)プロパン−2−アミン
実施例1Aに記載されている手順を使用し、ヘキサナールを実施例67Cで置き換えて、標題化合物を調製した。
実施例67E
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例1Dに記載されている手順を使用し、実施例1Aを実施例67Dで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 1.46−1.59(m,1H)1.81(s,9H)1.79−1.88(m,1H)1.88−2.02(m,1H)2.06−2.23(m,1H)2.98−3.15(m,1H)3.26−3.47(m,1H)3.68−3.85(m,2H)4.10(s,3H)4.13−4.20(m,1H)7.08(d,J=8.90Hz,1H)7.62(dd,J=8.90,2.45Hz,1H)8.15(d,J=2.76Hz,1H)9.17−9.29(m,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 409(M+H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例1Dに記載されている手順を使用し、実施例1Aを実施例67Dで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 1.46−1.59(m,1H)1.81(s,9H)1.79−1.88(m,1H)1.88−2.02(m,1H)2.06−2.23(m,1H)2.98−3.15(m,1H)3.26−3.47(m,1H)3.68−3.85(m,2H)4.10(s,3H)4.13−4.20(m,1H)7.08(d,J=8.90Hz,1H)7.62(dd,J=8.90,2.45Hz,1H)8.15(d,J=2.76Hz,1H)9.17−9.29(m,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 409(M+H)+。
実施例68
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−[(1Z)−N−ヒドロキシエタンイミドイル1−2−メトキシベンズアミド
実施例15Bに記載されている手順を使用し、実施例15Aを実施例64Bで置き換え及びO−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩をヒドロキシルアミン塩酸塩で置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 0.98(t,J=7.36Hz,3H)1.37−1.50(m,2H)1.65(s,9H)1.68−1.80(m,2H)2.29(s,3H)2.84(dd,J=7.67Hz,2H)3.95(s,3H)6.98(d,J=8.59Hz,1H)7.75(dd,J=8.90,2.45Hz,1H)7.93(s,1H)8.39(d,J=2.45Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 404(M+H)+。
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−[(1Z)−N−ヒドロキシエタンイミドイル1−2−メトキシベンズアミド
実施例15Bに記載されている手順を使用し、実施例15Aを実施例64Bで置き換え及びO−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩をヒドロキシルアミン塩酸塩で置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 0.98(t,J=7.36Hz,3H)1.37−1.50(m,2H)1.65(s,9H)1.68−1.80(m,2H)2.29(s,3H)2.84(dd,J=7.67Hz,2H)3.95(s,3H)6.98(d,J=8.59Hz,1H)7.75(dd,J=8.90,2.45Hz,1H)7.93(s,1H)8.39(d,J=2.45Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 404(M+H)+。
実施例69
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−(1,1−ジフルオロエチル)−2−メトキシベンズアミド
実施例64Bからの生成物(50mg,0.13mmol)をビス(メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド(57mg,0.26mmol)で処理した。その反応物を85℃で16時間加熱し、飽和水性NaHCO3でクエンチし、CH2Cl2(2×)で抽出した。有機層を合してMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。その残留物を、Analogix(登録商標)Intelliflash280TM(SiO2,酢酸エチル中の0−50%ヘキサン)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、12.1mg(23%)の標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 0.98(t,J=7.06Hz,3H)1.39−1.51(m,2H)1.65−1.75(m,2H)1.80(s,9H)1.95(t,J=18.10Hz,3H)2.92(dd,J=7.98Hz,2H)4.14(s,3H)7.17(d,J=8.90Hz,1H)7.80(dd,J=8.90,2.45Hz,1H)8.22(d,J=2.45Hz,1H)8.79−8.83(m,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 389(M+H)+。
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−(1,1−ジフルオロエチル)−2−メトキシベンズアミド
実施例64Bからの生成物(50mg,0.13mmol)をビス(メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド(57mg,0.26mmol)で処理した。その反応物を85℃で16時間加熱し、飽和水性NaHCO3でクエンチし、CH2Cl2(2×)で抽出した。有機層を合してMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。その残留物を、Analogix(登録商標)Intelliflash280TM(SiO2,酢酸エチル中の0−50%ヘキサン)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、12.1mg(23%)の標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 0.98(t,J=7.06Hz,3H)1.39−1.51(m,2H)1.65−1.75(m,2H)1.80(s,9H)1.95(t,J=18.10Hz,3H)2.92(dd,J=7.98Hz,2H)4.14(s,3H)7.17(d,J=8.90Hz,1H)7.80(dd,J=8.90,2.45Hz,1H)8.22(d,J=2.45Hz,1H)8.79−8.83(m,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 389(M+H)+。
実施例70
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(2−フリルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
実施例41に記載されている手順を使用し、実施例110Bを実施例50Eで置き換え及び2,5−ジメトキシ安息香酸を2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸で置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 1.65(s,9H)4.22(s,2H)6.17(d,J=3.38Hz,1H)6.31−6.35(m,1H)7.25(s,1H)7.30(t,J=7.67Hz,1H)7.69(td,J=6.14,1.23Hz,1H)8.00(s,1H)8.44(td,J=7.98,1.53Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 427(M+H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(2−フリルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
実施例41に記載されている手順を使用し、実施例110Bを実施例50Eで置き換え及び2,5−ジメトキシ安息香酸を2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸で置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 1.65(s,9H)4.22(s,2H)6.17(d,J=3.38Hz,1H)6.31−6.35(m,1H)7.25(s,1H)7.30(t,J=7.67Hz,1H)7.69(td,J=6.14,1.23Hz,1H)8.00(s,1H)8.44(td,J=7.98,1.53Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 427(M+H)+。
実施例71
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(2−フリルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
実施例41に記載されている手順を使用し、実施例110Bを実施例50Eで置き換え及び2,5−ジメトキシ安息香酸を2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)安息香酸で置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 1.64(s,9H)3.98(s,3H)4.21(s,2H)6.18(dd,J=3.07,0.92Hz,1H)6.34(dd,J=3.07,1.84Hz,1H)7.06(d,J=8.59Hz,1H)7.35−7.37(m,1H)7.65(dd,J=8.90,2.46Hz,1H)7.96(s,1H)8.43(d,J=2.15Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 439(M+H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(2−フリルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
実施例41に記載されている手順を使用し、実施例110Bを実施例50Eで置き換え及び2,5−ジメトキシ安息香酸を2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)安息香酸で置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 1.64(s,9H)3.98(s,3H)4.21(s,2H)6.18(dd,J=3.07,0.92Hz,1H)6.34(dd,J=3.07,1.84Hz,1H)7.06(d,J=8.59Hz,1H)7.35−7.37(m,1H)7.65(dd,J=8.90,2.46Hz,1H)7.96(s,1H)8.43(d,J=2.15Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 439(M+H)+。
実施例72
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(イソプロポキシメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
ジオキサン(5mL)の中の実施例28Aからの生成物(50mg,0.14mmol)をNaH(60%)(7mg,0.17mmol)で処理し、室温で10分間撹拌し、メタンスルホン酸イソプロピル(78mg,0.56mmol)で処理した。その反応物を85℃で12時間加熱し、H2Oでクエンチした。その混合物をEtOAc(2×)で抽出した。有機層を合してMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。その残留物を、Analogix(登録商標)Intelliflash280TM(SiO2,酢酸エチル中の0−50%ヘキサン)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、5.2mg(9%)の標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 1.22(d,J=6.14Hz,6H)1.81(s,9H)3.75−3.83(m,1H)4.12(s,3H)4.92(s,2H)7.10(d,J=9.21Hz,1H)7.63(dd,J=9.21,2.76Hz,1H)8.18(d,J=2.45Hz,1H)9.28(s,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 397(M+H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(イソプロポキシメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
ジオキサン(5mL)の中の実施例28Aからの生成物(50mg,0.14mmol)をNaH(60%)(7mg,0.17mmol)で処理し、室温で10分間撹拌し、メタンスルホン酸イソプロピル(78mg,0.56mmol)で処理した。その反応物を85℃で12時間加熱し、H2Oでクエンチした。その混合物をEtOAc(2×)で抽出した。有機層を合してMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。その残留物を、Analogix(登録商標)Intelliflash280TM(SiO2,酢酸エチル中の0−50%ヘキサン)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、5.2mg(9%)の標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 1.22(d,J=6.14Hz,6H)1.81(s,9H)3.75−3.83(m,1H)4.12(s,3H)4.92(s,2H)7.10(d,J=9.21Hz,1H)7.63(dd,J=9.21,2.76Hz,1H)8.18(d,J=2.45Hz,1H)9.28(s,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 397(M+H)+。
実施例73
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
実施例41に記載されている手順を使用し、2,5−ジメトキシ安息香酸を2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸で置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 0.98(t,J=7.32Hz,3H)1.38−1.47(m,2H)1.67(s,9H)1.68−1.76(m,2H)2.84(dd,J=7.63Hz,2H)7.30(t,J=7.63Hz,1H)7.69(td,J=7.63,1.53Hz,1H)7.99(s,1H)8.43(td,J=8.24,1.53Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 403(M+H)+。
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
実施例41に記載されている手順を使用し、2,5−ジメトキシ安息香酸を2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸で置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 0.98(t,J=7.32Hz,3H)1.38−1.47(m,2H)1.67(s,9H)1.68−1.76(m,2H)2.84(dd,J=7.63Hz,2H)7.30(t,J=7.63Hz,1H)7.69(td,J=7.63,1.53Hz,1H)7.99(s,1H)8.43(td,J=8.24,1.53Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 403(M+H)+。
実施例74
3−({[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]アミノ}カルボニル)−4−メトキシ安息香酸メチル
20mLの圧力瓶の中のPdCl2(dPPf)CH2Cl2(Heraeus)(15.4mg,0.02mmol)とEt3N(117μL,0.84mmol)に、MeOH(5mL)の中の実施例61からの生成物(199mg,0.42mmol)を添加した。その混合物をCO(60psi)で加圧し、100℃で16時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた残留物を、Waters Symmetry C8カラム(25mm×100mm,粒径7μm)上での逆相分取HPLC(流速40mL/分で8分間かけて10%から100%までのアセトニトリル:0.1%水性トリフルオロ酢酸の勾配を使用(実行時間10分間))で精製して、15mg(9%)の標題化合物を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 1.00(t,J=7.32Hz,3H)1.40−1.49(m,2H)1.66(s,9H)1.70−1.79(m,2H)2.85(t,J=7.63Hz,2H)3.89(s,3H)3.99(s,3H)7.01(d,J=8.85Hz,1H)7.95(s,1H)8.09(dd,J=8.54,2.14Hz,1H)8.80(d,J=2.14Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 405(M+H)+。
3−({[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]アミノ}カルボニル)−4−メトキシ安息香酸メチル
20mLの圧力瓶の中のPdCl2(dPPf)CH2Cl2(Heraeus)(15.4mg,0.02mmol)とEt3N(117μL,0.84mmol)に、MeOH(5mL)の中の実施例61からの生成物(199mg,0.42mmol)を添加した。その混合物をCO(60psi)で加圧し、100℃で16時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた残留物を、Waters Symmetry C8カラム(25mm×100mm,粒径7μm)上での逆相分取HPLC(流速40mL/分で8分間かけて10%から100%までのアセトニトリル:0.1%水性トリフルオロ酢酸の勾配を使用(実行時間10分間))で精製して、15mg(9%)の標題化合物を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 1.00(t,J=7.32Hz,3H)1.40−1.49(m,2H)1.66(s,9H)1.70−1.79(m,2H)2.85(t,J=7.63Hz,2H)3.89(s,3H)3.99(s,3H)7.01(d,J=8.85Hz,1H)7.95(s,1H)8.09(dd,J=8.54,2.14Hz,1H)8.80(d,J=2.14Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 405(M+H)+。
実施例75
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4−オキソペンチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例75A
6−オキソヘプタナール
実施例21Aに記載されている手順を使用し、実施例6Bを1−メチルシクロヘキス−1−エンで置き換えて、標題化合物を調製した。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4−オキソペンチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例75A
6−オキソヘプタナール
実施例21Aに記載されている手順を使用し、実施例6Bを1−メチルシクロヘキス−1−エンで置き換えて、標題化合物を調製した。
実施例75B
7−(tert−ブチルイミノ)ヘプタン−2−オン
実施例1Aに記載されている手順を使用し、ヘキサナールを実施例75Aで置き換えて、標題化合物を調製した。
7−(tert−ブチルイミノ)ヘプタン−2−オン
実施例1Aに記載されている手順を使用し、ヘキサナールを実施例75Aで置き換えて、標題化合物を調製した。
実施例75C
[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4−オキソペンチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]カルバミン酸エチル
実施例1Dに記載されている手順を使用し、実施例1Aを実施例75Bで置き換え及び実施例1Cをo−エチルカルボンイソチオシアナチデート(o-ethyl carbonisothiocyanatidate)で置き換えて、標題化合物を調製した。
MS(DCI/NH4 +) m/z 313(M+H)+。
[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4−オキソペンチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]カルバミン酸エチル
実施例1Dに記載されている手順を使用し、実施例1Aを実施例75Bで置き換え及び実施例1Cをo−エチルカルボンイソチオシアナチデート(o-ethyl carbonisothiocyanatidate)で置き換えて、標題化合物を調製した。
MS(DCI/NH4 +) m/z 313(M+H)+。
実施例75D
5−(2−tert−ブチル−5−イミノ−2,5−ジヒドロイソチアゾール−4−イル)ペンタン−2−オン
実施例110Bに記載されている手順を使用し、実施例110Aを実施例75Cで置き換えて、標題化合物を調製した。
MS(DCI/NH4 +) m/z 241(M+H)+。
5−(2−tert−ブチル−5−イミノ−2,5−ジヒドロイソチアゾール−4−イル)ペンタン−2−オン
実施例110Bに記載されている手順を使用し、実施例110Aを実施例75Cで置き換えて、標題化合物を調製した。
MS(DCI/NH4 +) m/z 241(M+H)+。
実施例75E
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4−オキソペンチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例41に記載されている手順を使用し、実施例110Bを実施例75Dで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 1.65(s,9H)1.98−2.07(m,2H)2.14(s,3H)2.56(t,J=7.06Hz,2H)2.83(t,J=7.98,7.36Hz,2H)3.91(s,3H)6.92(d,J=8.90Hz,1H)7.34(dd,J=8.90,2.76Hz,1H)7.97(s,1H)8.11(d,J=2.76Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 409(M+H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4−オキソペンチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例41に記載されている手順を使用し、実施例110Bを実施例75Dで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 1.65(s,9H)1.98−2.07(m,2H)2.14(s,3H)2.56(t,J=7.06Hz,2H)2.83(t,J=7.98,7.36Hz,2H)3.91(s,3H)6.92(d,J=8.90Hz,1H)7.34(dd,J=8.90,2.76Hz,1H)7.97(s,1H)8.11(d,J=2.76Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 409(M+H)+。
実施例76
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4−オキソペンチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
実施例41に記載されている手順を使用し、実施例110Bを実施例75Dで置き換え及び5−クロロ−2−メトキシ安息香酸を2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)安息香酸で置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 1.67(s,9H)1.99−2.08(m,2H)2.14(s,3H)2.56(t,J=7.36Hz,2H)2.84(t,J=7.67Hz,2H)3.98(s,3H)7.06(d,J=8.90Hz,1H)7.65(dd,J=8.90,2.45Hz,1H)7.99(s,1H)8.40(d,J=2.45Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 443(M+H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4−オキソペンチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
実施例41に記載されている手順を使用し、実施例110Bを実施例75Dで置き換え及び5−クロロ−2−メトキシ安息香酸を2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)安息香酸で置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 1.67(s,9H)1.99−2.08(m,2H)2.14(s,3H)2.56(t,J=7.36Hz,2H)2.84(t,J=7.67Hz,2H)3.98(s,3H)7.06(d,J=8.90Hz,1H)7.65(dd,J=8.90,2.45Hz,1H)7.99(s,1H)8.40(d,J=2.45Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 443(M+H)+。
実施例77
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4−オキソペンチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
実施例41に記載されている手順を使用し、実施例110Bを実施例75Dで置き換え及び5−クロロ−2−メトキシ安息香酸を2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸で置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 1.67(s,9H)1.99−2.08(m,2H)2.13(s,3H)2.56(t,J=7.06Hz,2H)2.85(t,J=7.36Hz,2H)7.30(t,J=7.67Hz,1H)7.69(td,J=7.67,1.84,1.23Hz,1H)8.02(s,1H)8.40(td,J=7.67,1.53Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 431(M+H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4−オキソペンチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
実施例41に記載されている手順を使用し、実施例110Bを実施例75Dで置き換え及び5−クロロ−2−メトキシ安息香酸を2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸で置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 1.67(s,9H)1.99−2.08(m,2H)2.13(s,3H)2.56(t,J=7.06Hz,2H)2.85(t,J=7.36Hz,2H)7.30(t,J=7.67Hz,1H)7.69(td,J=7.67,1.84,1.23Hz,1H)8.02(s,1H)8.40(td,J=7.67,1.53Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 431(M+H)+。
実施例78
N 3 −[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−4−メトキシイソフタルアミド
実施例26Eからの生成物(110mg,0.3mmol)を濃硫酸(1mL)で処理した。その混合物を40℃で1時間加熱し、H2Oで希釈し、飽和Na2CO3で中和し、EtOAc(2×)で抽出した。有機層を合してMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。その残留物を、Analogix(登録商標)Intelliflash280TM(SiO2,酢酸エチル中の0−50%ヘキサン)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、107mg(93%)の標題化合物を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 0.99(t,J=7.32Hz,3H)1.40−1.48(m,2H)1.66(s,9H)1.69−1.76(m,2H)2.84(dd,J=7.63Hz,2H)3.99(s,3H)7.06(d,J=8.54Hz,1H)7.96(s,1H)8.02(dd,J=8.85,2.44Hz,1H)8.51(d,J=2.44Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 390(M+H)+。
N 3 −[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−4−メトキシイソフタルアミド
実施例26Eからの生成物(110mg,0.3mmol)を濃硫酸(1mL)で処理した。その混合物を40℃で1時間加熱し、H2Oで希釈し、飽和Na2CO3で中和し、EtOAc(2×)で抽出した。有機層を合してMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。その残留物を、Analogix(登録商標)Intelliflash280TM(SiO2,酢酸エチル中の0−50%ヘキサン)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、107mg(93%)の標題化合物を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 0.99(t,J=7.32Hz,3H)1.40−1.48(m,2H)1.66(s,9H)1.69−1.76(m,2H)2.84(dd,J=7.63Hz,2H)3.99(s,3H)7.06(d,J=8.54Hz,1H)7.96(s,1H)8.02(dd,J=8.85,2.44Hz,1H)8.51(d,J=2.44Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 390(M+H)+。
実施例79
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4−ヒドロキシ−4−メチルペンチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
THF(3mL)の中の塩化セリウム(III)(86mg,0.35mmol)の懸濁液に、THF(0.5mL)の中の実施例77からの生成物(100mg,0.23mmol)を添加した。その混合物を室温で1時間撹拌した。上記混合物を−40℃まで冷却し、メチルマグネシウムブロミド(41.6mg,0.348mmol)を滴下して加えた。その反応物を−40℃で40分間撹拌し、飽和水性NH4Clでクエンチし、CH2Cl2(2×)で抽出した。有機層を合してMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。その残留物を、Analogix(登録商標)Intelliflash280TM(SiO2,酢酸エチル中の0−50%ヘキサン)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、57mg(55%)の標題化合物を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 1.23(s,6H)1.57−1.61(m,2H)1.68(s,9H)1.74(s,1H)1.81−1.89(m,2H)2.88(t,J=7.63Hz,2H)7.30(t,J=7.93Hz,1H)7.69(t,J=6.41Hz,1H)8.01−8.04(m,1H)8.39(td,J=7.93,1.53Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 447(M+H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4−ヒドロキシ−4−メチルペンチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
THF(3mL)の中の塩化セリウム(III)(86mg,0.35mmol)の懸濁液に、THF(0.5mL)の中の実施例77からの生成物(100mg,0.23mmol)を添加した。その混合物を室温で1時間撹拌した。上記混合物を−40℃まで冷却し、メチルマグネシウムブロミド(41.6mg,0.348mmol)を滴下して加えた。その反応物を−40℃で40分間撹拌し、飽和水性NH4Clでクエンチし、CH2Cl2(2×)で抽出した。有機層を合してMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。その残留物を、Analogix(登録商標)Intelliflash280TM(SiO2,酢酸エチル中の0−50%ヘキサン)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、57mg(55%)の標題化合物を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 1.23(s,6H)1.57−1.61(m,2H)1.68(s,9H)1.74(s,1H)1.81−1.89(m,2H)2.88(t,J=7.63Hz,2H)7.30(t,J=7.93Hz,1H)7.69(t,J=6.41Hz,1H)8.01−8.04(m,1H)8.39(td,J=7.93,1.53Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 447(M+H)+。
実施例80
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4−ヒドロキシ−4−メチルペンチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例79に記載されている手順を使用し、実施例77を実施例75Eで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 1.24(s,6H)1.55−1.62(m,2H)1.65(s,9H)1.79−1.90(m,2H)2.87(t,J=7.67Hz,2H)3.91(s,3H)6.91(d,J=8.90Hz,1H)7.33(dd,J=8.90,2.76Hz,1H)7.97(s,1H)8.09(d,J=2.76Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 425(M+H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4−ヒドロキシ−4−メチルペンチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例79に記載されている手順を使用し、実施例77を実施例75Eで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 1.24(s,6H)1.55−1.62(m,2H)1.65(s,9H)1.79−1.90(m,2H)2.87(t,J=7.67Hz,2H)3.91(s,3H)6.91(d,J=8.90Hz,1H)7.33(dd,J=8.90,2.76Hz,1H)7.97(s,1H)8.09(d,J=2.76Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 425(M+H)+。
実施例81
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4−ヒドロキシ−4−メチルペンチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
実施例79に記載されている手順を使用し、実施例77を実施例76で置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 1.23(s,6H)1.56−1.71(m,2H)1.67(s,9H)1.80−1.90(m,2H)2.87(t,J=7.63Hz,2H)3.97(s,3H)7.05(d,J=8.85Hz,1H)7.64(dd,J=8.54,2.14Hz,1H)7.99(s,1H)8.37(d,J=2.44Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 459(M+H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4−ヒドロキシ−4−メチルペンチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
実施例79に記載されている手順を使用し、実施例77を実施例76で置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 1.23(s,6H)1.56−1.71(m,2H)1.67(s,9H)1.80−1.90(m,2H)2.87(t,J=7.63Hz,2H)3.97(s,3H)7.05(d,J=8.85Hz,1H)7.64(dd,J=8.54,2.14Hz,1H)7.99(s,1H)8.37(d,J=2.44Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 459(M+H)+。
実施例82
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−イソプロピル−2−メトキシベンズアミド
実施例82A
5−イソプロピル−2−メトキシ安息香酸
5−イソプロピル−2−メトキシベンズアルデヒド(2.8g,15.7mmol)をアセトン(40mL)に溶解させた。この溶液に、水(40mL)の中のスルファミン酸(2.29g,23.57mmol)及び亜塩素酸ナトリウム(1.71g,18.85mmol)を添加した。その混合物を室温で開放フラスコ内で12時間撹拌した。アセトンを除去し、その混合物をEt2Oで抽出した。有機層をMgSO4で脱水し、理科史、濃縮して、標題化合物を得た。
MS(DCI/NH4 +) m/z 212(M+NH4)+。
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−イソプロピル−2−メトキシベンズアミド
実施例82A
5−イソプロピル−2−メトキシ安息香酸
5−イソプロピル−2−メトキシベンズアルデヒド(2.8g,15.7mmol)をアセトン(40mL)に溶解させた。この溶液に、水(40mL)の中のスルファミン酸(2.29g,23.57mmol)及び亜塩素酸ナトリウム(1.71g,18.85mmol)を添加した。その混合物を室温で開放フラスコ内で12時間撹拌した。アセトンを除去し、その混合物をEt2Oで抽出した。有機層をMgSO4で脱水し、理科史、濃縮して、標題化合物を得た。
MS(DCI/NH4 +) m/z 212(M+NH4)+。
実施例82B
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−イソプロピル−2−メトキシベンズアミド
実施例41に記載されている手順を使用し、2,5−ジメトキシ安息香酸を実施例82Aで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.98(t,J=7.14Hz,3H)1.26(d,J=7.14Hz,6H)1.37−1.50(m,2H)1.65(s,9H)1.68−1.80(m,2H)2.84(dd,J=7.54Hz,2H)2.86−2.98(m,1H)3.91(s,3H)6.91(d,J=8.72Hz,1H)7.25(dd,J=9.91,2.78Hz,1H)7.92(s,1H)7.99(d,J=2.78Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 389(M+H)+。
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−イソプロピル−2−メトキシベンズアミド
実施例41に記載されている手順を使用し、2,5−ジメトキシ安息香酸を実施例82Aで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.98(t,J=7.14Hz,3H)1.26(d,J=7.14Hz,6H)1.37−1.50(m,2H)1.65(s,9H)1.68−1.80(m,2H)2.84(dd,J=7.54Hz,2H)2.86−2.98(m,1H)3.91(s,3H)6.91(d,J=8.72Hz,1H)7.25(dd,J=9.91,2.78Hz,1H)7.92(s,1H)7.99(d,J=2.78Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 389(M+H)+。
実施例83
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4−フルオロ−4−メチルペンチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
CH2Cl2(4mL)の中の実施例80からの生成物(50mg,0.12mmol)を、−78℃で、DAST(38mg,0.24mmol)で処理した。その混合物を−78℃で1.5時間撹拌し、飽和水性NaHCO3でクエンチし、CH2Cl2(2×)で抽出した。有機層を合してMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。その残留物を、Analogix(登録商標)Intelliflash280TM(SiO2,酢酸エチル中の0−50%ヘキサン)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、29mg(58%)の標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 1.38(d,J=21.48Hz,6H)1.65(s,9H)1.68−1.80(m,2H)1.81−1.93(m,2H)2.84(t,J=7.67Hz,2H)3.91(s,3H)6.91(d,J=8.90Hz,1H)7.33(dd,J=8.59,2.76Hz,1H)7.97(s,1H)8.11(d,J=2.76Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 427(M+H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4−フルオロ−4−メチルペンチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
CH2Cl2(4mL)の中の実施例80からの生成物(50mg,0.12mmol)を、−78℃で、DAST(38mg,0.24mmol)で処理した。その混合物を−78℃で1.5時間撹拌し、飽和水性NaHCO3でクエンチし、CH2Cl2(2×)で抽出した。有機層を合してMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。その残留物を、Analogix(登録商標)Intelliflash280TM(SiO2,酢酸エチル中の0−50%ヘキサン)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、29mg(58%)の標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 1.38(d,J=21.48Hz,6H)1.65(s,9H)1.68−1.80(m,2H)1.81−1.93(m,2H)2.84(t,J=7.67Hz,2H)3.91(s,3H)6.91(d,J=8.90Hz,1H)7.33(dd,J=8.59,2.76Hz,1H)7.97(s,1H)8.11(d,J=2.76Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 427(M+H)+。
実施例84
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(3−オキソブチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例84A
5−オキソヘキサナール
実施例21Aに記載されている手順を使用し、実施例6Bを1−メチルシクロペント−1−エンで置き換えて、標題化合物を調製した。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(3−オキソブチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例84A
5−オキソヘキサナール
実施例21Aに記載されている手順を使用し、実施例6Bを1−メチルシクロペント−1−エンで置き換えて、標題化合物を調製した。
実施例84B
6−(tert−ブチルイミノ)ヘキサン−2−オン
実施例1Aに記載されている手順を使用し、ヘキサナールを実施例84Aで置き換えて、標題化合物を調製した。
6−(tert−ブチルイミノ)ヘキサン−2−オン
実施例1Aに記載されている手順を使用し、ヘキサナールを実施例84Aで置き換えて、標題化合物を調製した。
実施例84C
[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(3−オキソブチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]カルバミン酸エチル
実施例1Dに記載されている手順を使用し、実施例1Aを実施例84Bで置き換え及び実施例1Cをo−エチルカルボンイソチオシアナチデート(o-ethyl carbonisothiocyanatidate)で置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 1.37(t,J=7.14Hz,3H)1.60(s,9H)2.09(s,3H)2.88(t,J=4.36,3.17Hz,4H)4.29(q,J=7.14Hz,2H)7.94(s,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 299(M+H)+。
[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(3−オキソブチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]カルバミン酸エチル
実施例1Dに記載されている手順を使用し、実施例1Aを実施例84Bで置き換え及び実施例1Cをo−エチルカルボンイソチオシアナチデート(o-ethyl carbonisothiocyanatidate)で置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 1.37(t,J=7.14Hz,3H)1.60(s,9H)2.09(s,3H)2.88(t,J=4.36,3.17Hz,4H)4.29(q,J=7.14Hz,2H)7.94(s,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 299(M+H)+。
実施例84D
4−(2−tert−ブチル−5−イミノ−2,5−ジヒドロイソチアゾール−4−イル)ブタン−2−オン
実施例110Bに記載されている手順を使用し、実施例110Aを実施例84Cで置き換えて、標題化合物を調製した。
MS(DCI/NH4 +) m/z 227(M+H)+。
4−(2−tert−ブチル−5−イミノ−2,5−ジヒドロイソチアゾール−4−イル)ブタン−2−オン
実施例110Bに記載されている手順を使用し、実施例110Aを実施例84Cで置き換えて、標題化合物を調製した。
MS(DCI/NH4 +) m/z 227(M+H)+。
実施例84E
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(3−オキソブチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例41に記載されている手順を使用し、実施例110Bを実施例84Dで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 1.64(s,9H)2.14(s,3H)2.95−3.08(m,4H)3.92(s,3H)6.92(d,J=8.90Hz,1H)7.35(dd,J=8.59,2.76Hz,1H)8.07(s,1H)8.09(d,J=2.76Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 395(M+H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(3−オキソブチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例41に記載されている手順を使用し、実施例110Bを実施例84Dで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 1.64(s,9H)2.14(s,3H)2.95−3.08(m,4H)3.92(s,3H)6.92(d,J=8.90Hz,1H)7.35(dd,J=8.59,2.76Hz,1H)8.07(s,1H)8.09(d,J=2.76Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 395(M+H)+。
実施例85
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−[(2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル]イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例85A
[(5Z)−2−tert−ブチル−5−{[(5−クロロ−2−メトキシフェニル)カルボニル]イミノ}−2,5−ジヒドロイソチアゾール−4−イル]メチルメタンスルホネート
トリエチルアミン(257mg,2.54mmol)を含んでいるCH2Cl2(10mL)の中の実施例28Aからの生成物(300mg,0.85mmol)を、0℃で、メタンスルホニルクロリド(145mg,1.27mmol)で処理した。その混合物を0℃で30分間撹拌し、水で希釈し、CH2Cl2(2×)で抽出した。有機層を合してMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−[(2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル]イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例85A
[(5Z)−2−tert−ブチル−5−{[(5−クロロ−2−メトキシフェニル)カルボニル]イミノ}−2,5−ジヒドロイソチアゾール−4−イル]メチルメタンスルホネート
トリエチルアミン(257mg,2.54mmol)を含んでいるCH2Cl2(10mL)の中の実施例28Aからの生成物(300mg,0.85mmol)を、0℃で、メタンスルホニルクロリド(145mg,1.27mmol)で処理した。その混合物を0℃で30分間撹拌し、水で希釈し、CH2Cl2(2×)で抽出した。有機層を合してMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
実施例85B
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−[(2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル]イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
DMF(2mL)とTHF(2.0mL)の中の2,2,2−トリフルオロエタノール(48mg,0.48mmol)を水素化ナトリウム(23mg,0.58mmol)で処理した。その反応物を室温で10分間撹拌し、THF(0.5mL)の中の実施例85A(80mg,0.19mmol)で処理し、85℃で1.5時間加熱し、H2Oで希釈し、EtOAc(2×)で抽出した。有機層を合してMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。その残留物を、Analogix(登録商標)Intelliflash280TM(SiO2,酢酸エチル中の0−50%ヘキサン)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、24mg(29%)の標題化合物を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 1.68(s,9H)3.93(s,3H)4.05(q,J=8.85Hz,2H)4.94(s,2H)6.93(d,J=8.85Hz,1H)7.37(dd,J=8.85,2.75Hz,1H)8.12(d,J=2.75Hz,1H)8.19(s,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 437(M+H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−[(2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル]イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
DMF(2mL)とTHF(2.0mL)の中の2,2,2−トリフルオロエタノール(48mg,0.48mmol)を水素化ナトリウム(23mg,0.58mmol)で処理した。その反応物を室温で10分間撹拌し、THF(0.5mL)の中の実施例85A(80mg,0.19mmol)で処理し、85℃で1.5時間加熱し、H2Oで希釈し、EtOAc(2×)で抽出した。有機層を合してMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。その残留物を、Analogix(登録商標)Intelliflash280TM(SiO2,酢酸エチル中の0−50%ヘキサン)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、24mg(29%)の標題化合物を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ ppm 1.68(s,9H)3.93(s,3H)4.05(q,J=8.85Hz,2H)4.94(s,2H)6.93(d,J=8.85Hz,1H)7.37(dd,J=8.85,2.75Hz,1H)8.12(d,J=2.75Hz,1H)8.19(s,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 437(M+H)+。
実施例86
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4,4−ジフルオロペンチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例69に記載されている手順を使用し、実施例64Bを実施例75Eで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 1.63(t,J=18.41Hz,3H)1.65(s,9H)1.91−2.01(m,4H)2.87(t,J=7.36Hz,2H)3.92(s,3H)6.92(d,J=8.90Hz,1H)7.34(dd,J=8.90,2.76Hz,1H)7.96(s,1H)8.10(d,J=2.76Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 431(M+H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4,4−ジフルオロペンチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例69に記載されている手順を使用し、実施例64Bを実施例75Eで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 1.63(t,J=18.41Hz,3H)1.65(s,9H)1.91−2.01(m,4H)2.87(t,J=7.36Hz,2H)3.92(s,3H)6.92(d,J=8.90Hz,1H)7.34(dd,J=8.90,2.76Hz,1H)7.96(s,1H)8.10(d,J=2.76Hz,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 431(M+H)+。
実施例87
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(3−フルオロ−3−メチルブチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例87A
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例79に記載されている手順を使用し、実施例75Eを実施例84Eで置き換えて、標題化合物を調製した。
MS(DCI/NH4 +) m/z 411(M+H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(3−フルオロ−3−メチルブチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例87A
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例79に記載されている手順を使用し、実施例75Eを実施例84Eで置き換えて、標題化合物を調製した。
MS(DCI/NH4 +) m/z 411(M+H)+。
実施例87B
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(3−フルオロ−3−メチルブチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例83に記載されている手順を使用し、実施例80を実施例87Aで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 1.47(d,J=21.48Hz,6H)1.65(s,9H)2.02−2.14(m,2H)2.90−2.97(m,2H)3.92(s,3H)6.92(d,J=8.90Hz,1H)7.34(dd,J=8.90,2.76Hz,1H)7.98(s,1H)8.16(d,J=2.76Hz,1H);MS(DCI/NH4 +) m/z 413(M+H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(3−フルオロ−3−メチルブチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例83に記載されている手順を使用し、実施例80を実施例87Aで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 1.47(d,J=21.48Hz,6H)1.65(s,9H)2.02−2.14(m,2H)2.90−2.97(m,2H)3.92(s,3H)6.92(d,J=8.90Hz,1H)7.34(dd,J=8.90,2.76Hz,1H)7.98(s,1H)8.16(d,J=2.76Hz,1H);MS(DCI/NH4 +) m/z 413(M+H)+。
実施例88
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4−フルオロ−4−メチルペンチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
実施例83に記載されている手順を使用し、実施例80を実施例81で置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 1.37(d,J=21.48Hz,6H)1.66(s,9H)1.67−1.78(m,2H)1.83−1.94(m,2H)2.84(t,J=7.98,7.36Hz,2H)3.97(s,3H)7.05(d,J=8.29Hz,1H)7.64(dd,J=7.98,2.45Hz,1H)7.96−7.99(m,1H)8.40(d,J=2.45Hz,1H);MS(DCI/NH4 +) m/z 461(M+H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4−フルオロ−4−メチルペンチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
実施例83に記載されている手順を使用し、実施例80を実施例81で置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 1.37(d,J=21.48Hz,6H)1.66(s,9H)1.67−1.78(m,2H)1.83−1.94(m,2H)2.84(t,J=7.98,7.36Hz,2H)3.97(s,3H)7.05(d,J=8.29Hz,1H)7.64(dd,J=7.98,2.45Hz,1H)7.96−7.99(m,1H)8.40(d,J=2.45Hz,1H);MS(DCI/NH4 +) m/z 461(M+H)+。
実施例89
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−{[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ]メチル}イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例85Bに記載されている手順を使用し、2,2,2−トリフルオロエタノールを(R)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メタノールで置き換えて、実施例85Aから標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 1.59−1.69(m,1H)1.66(s,9H)1.86−2.04(m,3H)3.58−3.70(m,2H)3.76−3.84(m,1H)3.86−3.94(m,1H)3.92(s,3H)4.10−4.19(m,1H)4.84(s,2H)6.92(d,J=8.90Hz,1H)7.34(dd,J=8.90,2.76Hz,1H)8.13(d,J=2.76Hz,1H)8.24(s,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 439(M+H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−{[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ]メチル}イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例85Bに記載されている手順を使用し、2,2,2−トリフルオロエタノールを(R)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メタノールで置き換えて、実施例85Aから標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 1.59−1.69(m,1H)1.66(s,9H)1.86−2.04(m,3H)3.58−3.70(m,2H)3.76−3.84(m,1H)3.86−3.94(m,1H)3.92(s,3H)4.10−4.19(m,1H)4.84(s,2H)6.92(d,J=8.90Hz,1H)7.34(dd,J=8.90,2.76Hz,1H)8.13(d,J=2.76Hz,1H)8.24(s,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 439(M+H)+。
実施例90
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−[(2−フルオロエトキシ)メチル]イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例85Bに記載されている手順を使用し、2,2,2−トリフルオロエタノールを2−フルオロエタノールで置き換えて、実施例85Aから標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 1.67(s,9H)3.82−3.95(m,2H)3.92(s,3H)4.62(dt,J=47.56,3.99Hz,2H)4.86(s,2H)6.92(d,J=8.90Hz,1H)7.35(dd,J=8.29,2.76Hz,1H)8.13(d,J=2.76Hz,1H)8.21(s,1H);MS(DCI/NH4 +) m/z 401(M+H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−[(2−フルオロエトキシ)メチル]イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例85Bに記載されている手順を使用し、2,2,2−トリフルオロエタノールを2−フルオロエタノールで置き換えて、実施例85Aから標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 1.67(s,9H)3.82−3.95(m,2H)3.92(s,3H)4.62(dt,J=47.56,3.99Hz,2H)4.86(s,2H)6.92(d,J=8.90Hz,1H)7.35(dd,J=8.29,2.76Hz,1H)8.13(d,J=2.76Hz,1H)8.21(s,1H);MS(DCI/NH4 +) m/z 401(M+H)+。
実施例91
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−[(2,2−ジフルオロエトキシ)メチル]イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例85Bに記載されている手順を使用し、2,2,2−トリフルオロエタノールを2,2−ジフルオロエタノールで置き換えて、実施例85Aから標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 3.86(td,J=14.12,3.99Hz,2H)3.92(s,3H)4.88(s,2H)5.95(tt,J=55.24,4.30Hz,1H)6.93(d,J=8.90Hz,1H)7.36(dd,J=8.90,2.76Hz,1H)8.12(d,J=2.76Hz,1H)8.18(s,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 419(M+H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−[(2,2−ジフルオロエトキシ)メチル]イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例85Bに記載されている手順を使用し、2,2,2−トリフルオロエタノールを2,2−ジフルオロエタノールで置き換えて、実施例85Aから標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 3.86(td,J=14.12,3.99Hz,2H)3.92(s,3H)4.88(s,2H)5.95(tt,J=55.24,4.30Hz,1H)6.93(d,J=8.90Hz,1H)7.36(dd,J=8.90,2.76Hz,1H)8.12(d,J=2.76Hz,1H)8.18(s,1H);
MS(DCI/NH4 +) m/z 419(M+H)+。
実施例92
3−({[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]アミノ}カルボニル)−2,2,3−トリメチルシクロペンタンカルボン酸メチル
実施例92A
[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]カルバミン酸エチル
モレキュラーシーブ(10g)を含んでいる100mL容丸底フラスコ内のアセトニトリル(20mL)の中のヘキサナール(Aldrich,20.0g,200mmol)の溶液に純粋なt−ブチルアミン(Aldrich,16.1g,220mmol)を添加した。その混合物を室温で一晩撹拌した。ガラスフリットを通す真空濾過によって固体を除去し、得られた液体をロータリーエバポレーターで濃縮して、粗製イミンを淡黄色の油状物として得た。その粗製イミンをピリジン(Aldrich,15.8g,200mmol)を含んでいる無水テトラヒドロフラン(200mL)に溶解させ、O−エチルカルボンイソチオシアナチデート(O-ethyl carbonisothiocyanatidate)(Aldrich,15.7g,120mmol)を滴下して加えた。得られた黄色の混合物を室温で1時間撹拌した。無水メタノール(100mL)とヨウ素(Aldrich,30.5g,120mmol)を添加して褐色のスラリーを形成させた。その混合物を室温で2時間撹拌した。その混合物が黄色に変わるまで固形のメタ重亜硫酸ナトリウムを添加することにより余分なヨウ素をクエンチした。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、得られた混合物を室温で15分間撹拌した。その混合物をジクロロメタン(3×75mL)で抽出した。有機抽出物を合して脱水し(MgSO4)、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、褐色の油状物を得た。その生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル:ヘキサン中の25−95%酢酸エチル)で精製して、31.6g(56%)の標題化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ 0.90(t,J=7.3Hz,3H),1.22(t,J=7.1Hz,3H),1.23−1.36(m,2H),1.50−1.60(m,2H),1.55(s,9H),2.51(t,J=7.5Hz,2H),4.10(q. J=7.1Hz,2H),8.45(s,1H);
MS(ESI+) m/z 285(M+H)+。
3−({[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]アミノ}カルボニル)−2,2,3−トリメチルシクロペンタンカルボン酸メチル
実施例92A
[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]カルバミン酸エチル
モレキュラーシーブ(10g)を含んでいる100mL容丸底フラスコ内のアセトニトリル(20mL)の中のヘキサナール(Aldrich,20.0g,200mmol)の溶液に純粋なt−ブチルアミン(Aldrich,16.1g,220mmol)を添加した。その混合物を室温で一晩撹拌した。ガラスフリットを通す真空濾過によって固体を除去し、得られた液体をロータリーエバポレーターで濃縮して、粗製イミンを淡黄色の油状物として得た。その粗製イミンをピリジン(Aldrich,15.8g,200mmol)を含んでいる無水テトラヒドロフラン(200mL)に溶解させ、O−エチルカルボンイソチオシアナチデート(O-ethyl carbonisothiocyanatidate)(Aldrich,15.7g,120mmol)を滴下して加えた。得られた黄色の混合物を室温で1時間撹拌した。無水メタノール(100mL)とヨウ素(Aldrich,30.5g,120mmol)を添加して褐色のスラリーを形成させた。その混合物を室温で2時間撹拌した。その混合物が黄色に変わるまで固形のメタ重亜硫酸ナトリウムを添加することにより余分なヨウ素をクエンチした。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、得られた混合物を室温で15分間撹拌した。その混合物をジクロロメタン(3×75mL)で抽出した。有機抽出物を合して脱水し(MgSO4)、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、褐色の油状物を得た。その生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル:ヘキサン中の25−95%酢酸エチル)で精製して、31.6g(56%)の標題化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ 0.90(t,J=7.3Hz,3H),1.22(t,J=7.1Hz,3H),1.23−1.36(m,2H),1.50−1.60(m,2H),1.55(s,9H),2.51(t,J=7.5Hz,2H),4.10(q. J=7.1Hz,2H),8.45(s,1H);
MS(ESI+) m/z 285(M+H)+。
実施例92B
2−tert−ブチル−4−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イミン
磁気撹拌棒を含んでいる250mL容丸底フラスコに、実施例92Aからの生成物(7.11g,25.0mmol)及びクロロホルム(100mL)を添加した。純粋なヨードトリメチルシラン(Aldrich,6.25g,31.1mmol)を添加した。窒素注入口を有する還流冷却器を取り付け、加熱マントルを使用した。その黄色の反応混合物を60℃に加熱し、一晩撹拌した。室温まで冷却後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加した。その有機層を分離し、水層をジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。有機層を合して脱水し(MgSO4)、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、黄色の半固体を得た。その生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル:ヘキサン中の30−90%酢酸エチル)で精製して、標題化合物を得た。
LC−MS(ESI+) m/z 213(M+H)+。
2−tert−ブチル−4−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イミン
磁気撹拌棒を含んでいる250mL容丸底フラスコに、実施例92Aからの生成物(7.11g,25.0mmol)及びクロロホルム(100mL)を添加した。純粋なヨードトリメチルシラン(Aldrich,6.25g,31.1mmol)を添加した。窒素注入口を有する還流冷却器を取り付け、加熱マントルを使用した。その黄色の反応混合物を60℃に加熱し、一晩撹拌した。室温まで冷却後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加した。その有機層を分離し、水層をジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。有機層を合して脱水し(MgSO4)、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、黄色の半固体を得た。その生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル:ヘキサン中の30−90%酢酸エチル)で精製して、標題化合物を得た。
LC−MS(ESI+) m/z 213(M+H)+。
実施例92C
3−({[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]アミノ}カルボニル)−2,2,3−トリメチルシクロペンタンカルボン酸メチル
磁気撹拌棒を含んでいる20mL容シンチレーションバイアルに、実施例92Bからの生成物(637mg,3.00mmol)とラセミ3−(メトキシカルボニル)−1,2,2−トリメチルシクロペンタンカルボン酸(Maybridge,771mg,3.60mmol)と2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU,Bachem,1.16g,3.60mmol)を添加した。無水アセトニトリル(acetontirile)(8mL)を添加して白色のスラリーを形成させた。シリンジによって純粋なトリエチルアミン(Aldrich,1.09g,10.8mmol)を添加して黄褐色の溶液を形成させた。その反応フラスコをシェーカーブロック内で60℃に加熱し、2時間混合させた。揮発性物質をロータリーエバポレーターで除去して、褐色の油状物を得た。その生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル:ヘキサン中の2−20%酢酸エチル)で精製して、標題化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ 0.50(s,3H),0.90(t,J=7.5Hz,3H),,1.21(s,3H),1.24−1.36(m,2H),1.30(s,3H),1.41−1.51(m,1H),1.57(s,9H),1.57−1.67(m,2H),1.73−1.87(m,1H),2.01−2.11(m,1H),2.62−2.67(m,2H),2.70−2.81(m,1H),2.85−2.91(m,1H),3.60(s,3H),8.50(s,1H);
MS(ESI+) m/z 409(M+H)+;
分析,C22H36N2O3Sに対して
計算値: C,64.67; H,8.88; N,6.86
実測値: C,64.20; H,8.71; N,6.59。
3−({[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]アミノ}カルボニル)−2,2,3−トリメチルシクロペンタンカルボン酸メチル
磁気撹拌棒を含んでいる20mL容シンチレーションバイアルに、実施例92Bからの生成物(637mg,3.00mmol)とラセミ3−(メトキシカルボニル)−1,2,2−トリメチルシクロペンタンカルボン酸(Maybridge,771mg,3.60mmol)と2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU,Bachem,1.16g,3.60mmol)を添加した。無水アセトニトリル(acetontirile)(8mL)を添加して白色のスラリーを形成させた。シリンジによって純粋なトリエチルアミン(Aldrich,1.09g,10.8mmol)を添加して黄褐色の溶液を形成させた。その反応フラスコをシェーカーブロック内で60℃に加熱し、2時間混合させた。揮発性物質をロータリーエバポレーターで除去して、褐色の油状物を得た。その生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル:ヘキサン中の2−20%酢酸エチル)で精製して、標題化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ 0.50(s,3H),0.90(t,J=7.5Hz,3H),,1.21(s,3H),1.24−1.36(m,2H),1.30(s,3H),1.41−1.51(m,1H),1.57(s,9H),1.57−1.67(m,2H),1.73−1.87(m,1H),2.01−2.11(m,1H),2.62−2.67(m,2H),2.70−2.81(m,1H),2.85−2.91(m,1H),3.60(s,3H),8.50(s,1H);
MS(ESI+) m/z 409(M+H)+;
分析,C22H36N2O3Sに対して
計算値: C,64.67; H,8.88; N,6.86
実測値: C,64.20; H,8.71; N,6.59。
実施例93
3−({[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]アミノ}カルボニル)−1,2,2−トリメチルシクロペンタンカルボン酸メチル
実施例92Bからの生成物とラセミ3−(メトキシカルボニル)−2,2,3−トリメチルシクロペンタンカルボン酸(Maybridge)を実施例92Cに記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ 0.53(s,3H),0.90(t,J=7.3Hz,3H),1.20(s,3H),1.23(s,3H),1.23−1.40(m,2H),1.41−1.50(m,1H),1.57(s,9H),1.57−1.67(m,2H),1.71−1.84(m,1H),2.24−2.36(m,1H),2.41−2.48(m,1H),2.61−2.67(m,2H),3.00−3.06(m,1H),3.59(s,3H),8.51(s,1H);
MS(ESI+) m/z 409(M+H)+;
分析,C22H36N2O3Sに対して
計算値: C,64.67; H,8.88; N,6.86
実測値: C,64.37; H,8.67; N,6.50。
3−({[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]アミノ}カルボニル)−1,2,2−トリメチルシクロペンタンカルボン酸メチル
実施例92Bからの生成物とラセミ3−(メトキシカルボニル)−2,2,3−トリメチルシクロペンタンカルボン酸(Maybridge)を実施例92Cに記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ 0.53(s,3H),0.90(t,J=7.3Hz,3H),1.20(s,3H),1.23(s,3H),1.23−1.40(m,2H),1.41−1.50(m,1H),1.57(s,9H),1.57−1.67(m,2H),1.71−1.84(m,1H),2.24−2.36(m,1H),2.41−2.48(m,1H),2.61−2.67(m,2H),3.00−3.06(m,1H),3.59(s,3H),8.51(s,1H);
MS(ESI+) m/z 409(M+H)+;
分析,C22H36N2O3Sに対して
計算値: C,64.67; H,8.88; N,6.86
実測値: C,64.37; H,8.67; N,6.50。
実施例94
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−1−フェニルシクロヘキサンカルボキサミド
実施例92Bからの生成物と1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸(Aldrich)を実施例92Cに記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ 0.90(t,J=7.3Hz,3H),1.20−1.77(m,21H),2.61−2.69(m,4H),7.10−7.15(m,1H),7.21−7.27(m,2H),7.35−7.39(m,2H),8.51(s,1H);
MS(ESI+) m/z 399(M+H)+;
分析,C24H34N2OSに対して
計算値:C,72.32; H,8.60; N,7.03
実測値:C,72.24; H,8.59; N,7.10。
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−1−フェニルシクロヘキサンカルボキサミド
実施例92Bからの生成物と1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸(Aldrich)を実施例92Cに記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ 0.90(t,J=7.3Hz,3H),1.20−1.77(m,21H),2.61−2.69(m,4H),7.10−7.15(m,1H),7.21−7.27(m,2H),7.35−7.39(m,2H),8.51(s,1H);
MS(ESI+) m/z 399(M+H)+;
分析,C24H34N2OSに対して
計算値:C,72.32; H,8.60; N,7.03
実測値:C,72.24; H,8.59; N,7.10。
実施例95
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−1−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
実施例92Bからの生成物と(2−クロロ−4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸(Acros)を実施例92Cに記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ 0.76(t,J=7.3Hz,3H),1.06−1.18(m,2H),1.33−1.53(m,8H),1.56(s,9H),1.71−1.81(m,2H),1.92−2.00(m,2H),2.34−2.42(m,2H),7.14−7.22(m,2H),7.57(dd,J=8.6,6.3Hz,1H),8.46(s,1H);
MS(ESI+) m/z 451(M+H)+;
分析,C24H32ClFN2OSに対して
計算値: C,63.91; H,7.15; N,6.21
実測値: C,64.04; H,7.08; N,6.10。
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−1−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
実施例92Bからの生成物と(2−クロロ−4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸(Acros)を実施例92Cに記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ 0.76(t,J=7.3Hz,3H),1.06−1.18(m,2H),1.33−1.53(m,8H),1.56(s,9H),1.71−1.81(m,2H),1.92−2.00(m,2H),2.34−2.42(m,2H),7.14−7.22(m,2H),7.57(dd,J=8.6,6.3Hz,1H),8.46(s,1H);
MS(ESI+) m/z 451(M+H)+;
分析,C24H32ClFN2OSに対して
計算値: C,63.91; H,7.15; N,6.21
実測値: C,64.04; H,7.08; N,6.10。
実施例96
3−({[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]アミノ}カルボニル)−2,2,3−トリメチルシクロペンタンカルボン酸
磁気撹拌棒を含んでいる20mL容シンチレーションバイアルに、実施例92Cからの生成物(102mg,0.250mmol)と水酸化カリウム(84mg,1.50mmol)を添加した。エタノール(1mL)及び水(0.25mL)を添加した。そのバイアルを60℃に加熱し、その反応物を24時間混合させた。室温まで冷却後,1N塩酸を添加して、pHを〜1に調節した。その混合物をジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。有機抽出物を合して脱水し(MgSO4)、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、黄褐色の固体を得た。その生成物を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶させて、74mg(75%)の標題化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ 0.63(br s,3H),0.91(t,J=7.3Hz,3H),1.23−1.38(m,8H),1.57−1.68(m,12H),1.76−1.87(m,1H),2.00−2.11(m,1H),2.65−2.84(m,4H),8.7(br s,1H),11.7(br s,1H);
MS(ESI+) m/z 395(M+H)+。
3−({[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]アミノ}カルボニル)−2,2,3−トリメチルシクロペンタンカルボン酸
磁気撹拌棒を含んでいる20mL容シンチレーションバイアルに、実施例92Cからの生成物(102mg,0.250mmol)と水酸化カリウム(84mg,1.50mmol)を添加した。エタノール(1mL)及び水(0.25mL)を添加した。そのバイアルを60℃に加熱し、その反応物を24時間混合させた。室温まで冷却後,1N塩酸を添加して、pHを〜1に調節した。その混合物をジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。有機抽出物を合して脱水し(MgSO4)、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、黄褐色の固体を得た。その生成物を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶させて、74mg(75%)の標題化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ 0.63(br s,3H),0.91(t,J=7.3Hz,3H),1.23−1.38(m,8H),1.57−1.68(m,12H),1.76−1.87(m,1H),2.00−2.11(m,1H),2.65−2.84(m,4H),8.7(br s,1H),11.7(br s,1H);
MS(ESI+) m/z 395(M+H)+。
実施例97
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−3−オキソシクロペンタンカルボキサミド
実施例92Bからの生成物と3−オキソシクロペンタンカルボン酸(Aldrich)を実施例92Cに記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ 0.91(t,J=7.5Hz,3H),1.25−1.36(m,2H),1.57(s,9H),1.55−1.84(m,2H),1.98−2.06(m,1H),2.13−2.28(m,3H),2.39−2.42(m,2H),2.61−2.66(m,2H),3.27−3.34(m,1H),8.55(s,1H);
MS(ESI+) m/z 323(M+H)+;
分析,C17H26N2O2Sに対して
計算値: C,63.32; H,8.13; N,8.69
実測値: C,63.19; H,8.07; N,8.66。
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−3−オキソシクロペンタンカルボキサミド
実施例92Bからの生成物と3−オキソシクロペンタンカルボン酸(Aldrich)を実施例92Cに記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ 0.91(t,J=7.5Hz,3H),1.25−1.36(m,2H),1.57(s,9H),1.55−1.84(m,2H),1.98−2.06(m,1H),2.13−2.28(m,3H),2.39−2.42(m,2H),2.61−2.66(m,2H),3.27−3.34(m,1H),8.55(s,1H);
MS(ESI+) m/z 323(M+H)+;
分析,C17H26N2O2Sに対して
計算値: C,63.32; H,8.13; N,8.69
実測値: C,63.19; H,8.07; N,8.66。
実施例98
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−1−フェニルシクロペンタンカルボキサミド
実施例92Bからの生成物と1−フェニルシクロペンタンカルボン酸(Aldrich)を実施例92Cに記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ 0.90(t,J=7.3Hz,3H),1.23−1.35(m,2H),1.54(s,9H),1.54−1.69(m,6H),1.78−1.87(m,2H),2.61−2.66(m,2H),2.86−2.93(m,2H),7.10−7.16(m,1H),7.21−7.26(m,2H),7.31−7.38(m,2H),8.50(s,1H);
MS(ESI+) m/z 385(M+H)+;
分析,C23H32N2OSに対して
計算値: C,71.83; H,8.39; N,7.28
実測値: C,71.58; H,8.21; N,7.05。
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−1−フェニルシクロペンタンカルボキサミド
実施例92Bからの生成物と1−フェニルシクロペンタンカルボン酸(Aldrich)を実施例92Cに記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ 0.90(t,J=7.3Hz,3H),1.23−1.35(m,2H),1.54(s,9H),1.54−1.69(m,6H),1.78−1.87(m,2H),2.61−2.66(m,2H),2.86−2.93(m,2H),7.10−7.16(m,1H),7.21−7.26(m,2H),7.31−7.38(m,2H),8.50(s,1H);
MS(ESI+) m/z 385(M+H)+;
分析,C23H32N2OSに対して
計算値: C,71.83; H,8.39; N,7.28
実測値: C,71.58; H,8.21; N,7.05。
実施例99
N 1 −[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−N 3 ,N 3 ,1,2,2−ペンタメチルシクロペンタン−1,3−ジカルボキサミド
20mL容シンチレーションバイアルに、実施例96からの生成物(118mg,0.300mmol)とジメチルアミン塩酸塩(Aldrich,36.7mg,0.450mmol)と2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU,Bachem,144mg,0.450mmol)を添加した。無水アセトニトリル(3mL)を添加して黄色のスラリーを形成させた。純粋なトリエチルアミン(Aldrich,182mg,1.80mmol)を添加して黄褐色の溶液を形成させた。その反応物をシェーカーブロック内で25℃で24時間加熱した。揮発性物質をロータリーエバポレーターで除去して、褐色の油状物を得た。その生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル:ヘキサン中の10−45%酢酸エチル)で精製した。その生成物をヘキサンから再結晶させて、67.0mg(53%)の標題化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ 0.49(s,3H),0.90(t,J=7.3Hz,3H),1.25(s,3H),1.26(s,3H),1.28−1.33(m,2H),1.37−1.46(m,1H),1.57(s,9H),1.57−1.70(m,3H),2.01−2.10(m,1H),2.62−2.67(m,2H),2.74−2.83(m,1H),2.83(s,3H),3.05(s,3H),3.33−3.39(m,1H),8.49(s,1H);
MS(ESI+) m/z 422(M+H)+;
分析,C23H39N3O2Sに対して
計算値: C,65.52; H,9.32; N,9.97
実測値: C,65.13; H,9.22; N,9.55。
N 1 −[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−N 3 ,N 3 ,1,2,2−ペンタメチルシクロペンタン−1,3−ジカルボキサミド
20mL容シンチレーションバイアルに、実施例96からの生成物(118mg,0.300mmol)とジメチルアミン塩酸塩(Aldrich,36.7mg,0.450mmol)と2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU,Bachem,144mg,0.450mmol)を添加した。無水アセトニトリル(3mL)を添加して黄色のスラリーを形成させた。純粋なトリエチルアミン(Aldrich,182mg,1.80mmol)を添加して黄褐色の溶液を形成させた。その反応物をシェーカーブロック内で25℃で24時間加熱した。揮発性物質をロータリーエバポレーターで除去して、褐色の油状物を得た。その生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル:ヘキサン中の10−45%酢酸エチル)で精製した。その生成物をヘキサンから再結晶させて、67.0mg(53%)の標題化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ 0.49(s,3H),0.90(t,J=7.3Hz,3H),1.25(s,3H),1.26(s,3H),1.28−1.33(m,2H),1.37−1.46(m,1H),1.57(s,9H),1.57−1.70(m,3H),2.01−2.10(m,1H),2.62−2.67(m,2H),2.74−2.83(m,1H),2.83(s,3H),3.05(s,3H),3.33−3.39(m,1H),8.49(s,1H);
MS(ESI+) m/z 422(M+H)+;
分析,C23H39N3O2Sに対して
計算値: C,65.52; H,9.32; N,9.97
実測値: C,65.13; H,9.22; N,9.55。
実施例100
N 1 −[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−N 3 ,1,2,2−テトラメチルシクロペンタン−1,3−ジカルボキサミド
実施例96からの生成物及びメチルアミン塩酸塩(Aldrich)を実施例99に記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ 0.47(s,3H),0.90(t,J=7.3Hz,3H),1.19(s,3H),1.22(s,3H),1.26−1.33(m,2H),1.36−1.45(m,1H),1.57(s,9H),1.57−1.68(m,3H),1.95−2.07(m,1H),2.57(d,J=4.7Hz,3H),2.60−2.67(m,3H),2.72−2.83(m,1H),4.78(q,J=4.5Hz,1H),8.49(s,1H);
MS(ESI+) m/z 408(M+H)+;
分析,C22H37N3O2Sに対して
計算値: C,64.83; H,9.15; N,10.31
実測値: C,64.55; H,9.02; N,10.29。
N 1 −[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−N 3 ,1,2,2−テトラメチルシクロペンタン−1,3−ジカルボキサミド
実施例96からの生成物及びメチルアミン塩酸塩(Aldrich)を実施例99に記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ 0.47(s,3H),0.90(t,J=7.3Hz,3H),1.19(s,3H),1.22(s,3H),1.26−1.33(m,2H),1.36−1.45(m,1H),1.57(s,9H),1.57−1.68(m,3H),1.95−2.07(m,1H),2.57(d,J=4.7Hz,3H),2.60−2.67(m,3H),2.72−2.83(m,1H),4.78(q,J=4.5Hz,1H),8.49(s,1H);
MS(ESI+) m/z 408(M+H)+;
分析,C22H37N3O2Sに対して
計算値: C,64.83; H,9.15; N,10.31
実測値: C,64.55; H,9.02; N,10.29。
実施例101
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−3−[(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)カルボニル]−1,2,2−トリメチルシクロペンタンカルボキサミド
実施例96からの生成物及び3,3−ジフルオロアゼチジン塩酸塩(Oakwood)を実施例99に記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ 0.51(s,3H),0.90(t,J=7.3Hz,3H),1.22(s,3H),1.25(s,3H),1.26−1.36(m,2H),1.39−1.48(m,1H),1.57(s,9H),1.57−1.78(m,3H),1.93−2.07(m,1H),2.62−2.67(m,2H),2.72−2.83(m,1H),2.88−2.94(m,1H),4.14−4.37(m,2H),4.41−4.52(m,1H),4.73−4.86(m,1H),8.50(s,1H);
MS(ESI+) m/z 470(M+H)+;
分析,C24H37F2N3O2Sに対して
計算値: C,61.38; H,7.94; N,8.95
実測値: C,61.35; H,7.84; N,8.96。
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−3−[(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)カルボニル]−1,2,2−トリメチルシクロペンタンカルボキサミド
実施例96からの生成物及び3,3−ジフルオロアゼチジン塩酸塩(Oakwood)を実施例99に記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ 0.51(s,3H),0.90(t,J=7.3Hz,3H),1.22(s,3H),1.25(s,3H),1.26−1.36(m,2H),1.39−1.48(m,1H),1.57(s,9H),1.57−1.78(m,3H),1.93−2.07(m,1H),2.62−2.67(m,2H),2.72−2.83(m,1H),2.88−2.94(m,1H),4.14−4.37(m,2H),4.41−4.52(m,1H),4.73−4.86(m,1H),8.50(s,1H);
MS(ESI+) m/z 470(M+H)+;
分析,C24H37F2N3O2Sに対して
計算値: C,61.38; H,7.94; N,8.95
実測値: C,61.35; H,7.84; N,8.96。
実施例102
(lS,4R)−N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−4,7,7−トリメチル−3−オキソ−2−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−カルボキサミド
磁気撹拌棒を含んでいる20mL容シンチレーションバイアルに、実施例92Bからの生成物(327mg,1.75mmol)と(1S)−(−)−カンファン酸クロリド(Aldrich,474mg,2.19mmol)と無水テトラヒドロフラン(12mL)を添加した。シリンジによってトリエチルアミン(797mg,7.88mmol)を添加し、生じた黄色のスラリーを室温で24時間撹拌した。揮発性物質をロータリーエバポレーターで除去して、褐色の油状物を得た。その生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル:ヘキサン中の20−80%酢酸エチル)で精製して、527mg(77%)の標題化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ 0.79(s,3H),0.90(t,J=7.3Hz,3H),1.01(s,3H),1.07(s,3H),1.22−1.39(m,2H),1.60(s,9H),1.50−1.67(m,3H),1.61−2.02(m,2H),2.45−2.54(m,1H),2.65−2.70(m,2H),8.66(s,1H);
MS(ESI+) m/z 393(M+H)+;
分析,C21H32N2O3Sに対して
計算値: C,64.25; H,8.22; N,7.14
実測値: C,64.04; H,8.22; N,7.01。
(lS,4R)−N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−4,7,7−トリメチル−3−オキソ−2−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−カルボキサミド
磁気撹拌棒を含んでいる20mL容シンチレーションバイアルに、実施例92Bからの生成物(327mg,1.75mmol)と(1S)−(−)−カンファン酸クロリド(Aldrich,474mg,2.19mmol)と無水テトラヒドロフラン(12mL)を添加した。シリンジによってトリエチルアミン(797mg,7.88mmol)を添加し、生じた黄色のスラリーを室温で24時間撹拌した。揮発性物質をロータリーエバポレーターで除去して、褐色の油状物を得た。その生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル:ヘキサン中の20−80%酢酸エチル)で精製して、527mg(77%)の標題化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ 0.79(s,3H),0.90(t,J=7.3Hz,3H),1.01(s,3H),1.07(s,3H),1.22−1.39(m,2H),1.60(s,9H),1.50−1.67(m,3H),1.61−2.02(m,2H),2.45−2.54(m,1H),2.65−2.70(m,2H),8.66(s,1H);
MS(ESI+) m/z 393(M+H)+;
分析,C21H32N2O3Sに対して
計算値: C,64.25; H,8.22; N,7.14
実測値: C,64.04; H,8.22; N,7.01。
実施例103
(1R,4S)−N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−4,7,7−トリメチル−3−オキソ−2−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプタン−1−カルボキサミド
実施例92Bからの生成物と(1R)−(+)−カンファン酸クロリド(Fluka)を実施例102に記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ 0.79(s,3H),0.90(t,J=7.3Hz,3H),1.01(s,3H),1.06(s,3H),1.25−1.37(m,2H),1.60(s,9H),1.50−1.67(m,3H),1.61−2.02(m,2H),2.45−2.54(m,1H),2.65−2.70(m,2H),8.66(s,1H);
MS(ESI+) m/z 393(M+H)+;
分析,C21H32N2O3Sに対して
計算値: C,64.25; H,8.22; N,7.14
実測値: C,64.16; H,8.05; N,7.03。
(1R,4S)−N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−4,7,7−トリメチル−3−オキソ−2−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプタン−1−カルボキサミド
実施例92Bからの生成物と(1R)−(+)−カンファン酸クロリド(Fluka)を実施例102に記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ 0.79(s,3H),0.90(t,J=7.3Hz,3H),1.01(s,3H),1.06(s,3H),1.25−1.37(m,2H),1.60(s,9H),1.50−1.67(m,3H),1.61−2.02(m,2H),2.45−2.54(m,1H),2.65−2.70(m,2H),8.66(s,1H);
MS(ESI+) m/z 393(M+H)+;
分析,C21H32N2O3Sに対して
計算値: C,64.25; H,8.22; N,7.14
実測値: C,64.16; H,8.05; N,7.03。
実施例104
3−({[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]アミノ}カルボニル)ピロリジン−1−カルボン酸エチル
実施例104A
3−{[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]カルバモイル}ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
実施例92Bからの生成物と1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−カルボン酸(Aldrich)を実施例92Cに記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
MS(ESI+) m/z 410(M+H)+。
3−({[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]アミノ}カルボニル)ピロリジン−1−カルボン酸エチル
実施例104A
3−{[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]カルバモイル}ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
実施例92Bからの生成物と1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−カルボン酸(Aldrich)を実施例92Cに記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
MS(ESI+) m/z 410(M+H)+。
実施例104B
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]ピロリジン−3−カルボキサミド
磁気撹拌棒を含んでいる20mL容シンチレーションバイアルに、実施例104Aからの生成物(143mg,0.350mmol)と無水ジクロロメタン(5mL)とトリフルオロ酢酸(200mg,1.75mmol)を添加した。その淡黄色の溶液を室温で4時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加して、その反応混合物のpHを〜9に調節した。その混合物をジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。有機抽出物を合して脱水し(MgSO4)、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、標題化合物を得た。その粗製生成物は、精製することなく次の段階に使用した。
MS(ESI+) m/z 310(M+H)+。
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]ピロリジン−3−カルボキサミド
磁気撹拌棒を含んでいる20mL容シンチレーションバイアルに、実施例104Aからの生成物(143mg,0.350mmol)と無水ジクロロメタン(5mL)とトリフルオロ酢酸(200mg,1.75mmol)を添加した。その淡黄色の溶液を室温で4時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加して、その反応混合物のpHを〜9に調節した。その混合物をジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。有機抽出物を合して脱水し(MgSO4)、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、標題化合物を得た。その粗製生成物は、精製することなく次の段階に使用した。
MS(ESI+) m/z 310(M+H)+。
実施例104C
3−({[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]アミノ}カルボニル)ピロリジン−1−カルボン酸エチル
実施例104Bからの生成物とクロロギ酸エチル(Aldrich)を実施例102に記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ 0.91(t,J=7.3Hz,3H),1.18(t,J=6.9Hz,3H),1.24−1.37(m,3H),1.51−1.64(m,3H),1.58(s,9H),2.05−2.14(m,2H),2.61−2.66(m,2H),3.21−3.28(m,1H),3.49−3.64(m,2H),4.02(q,J=7.1Hz,2H),8.57(s,1H);
(ESI+) m/z 410(M+H)+。
3−({[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]アミノ}カルボニル)ピロリジン−1−カルボン酸エチル
実施例104Bからの生成物とクロロギ酸エチル(Aldrich)を実施例102に記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ 0.91(t,J=7.3Hz,3H),1.18(t,J=6.9Hz,3H),1.24−1.37(m,3H),1.51−1.64(m,3H),1.58(s,9H),2.05−2.14(m,2H),2.61−2.66(m,2H),3.21−3.28(m,1H),3.49−3.64(m,2H),4.02(q,J=7.1Hz,2H),8.57(s,1H);
(ESI+) m/z 410(M+H)+。
実施例105
3−({[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]アミノ}カルボニル)−1,2,2−トリメチルシクロペンタンカルボン酸
実施例93からの生成物を実施例96に記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ 0.75(s,3H),0.92(t,J=7.3Hz,3H),1.19(s,3H),1.23(s,3H),1.30−1.42(m,2H),1.45−1.66(m,4H),1.69(br s,9H),1.84−1.96(m,1H),2.00−2.13(m,1H),2.78−2.92(m,3H),9.1(br s,1H),13.1(br s,1H);
MS(ESI+) m/z 395(M+H)+。
3−({[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]アミノ}カルボニル)−1,2,2−トリメチルシクロペンタンカルボン酸
実施例93からの生成物を実施例96に記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ 0.75(s,3H),0.92(t,J=7.3Hz,3H),1.19(s,3H),1.23(s,3H),1.30−1.42(m,2H),1.45−1.66(m,4H),1.69(br s,9H),1.84−1.96(m,1H),2.00−2.13(m,1H),2.78−2.92(m,3H),9.1(br s,1H),13.1(br s,1H);
MS(ESI+) m/z 395(M+H)+。
実施例106
3−({[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]アミノ}カルボニル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
実施例92Bからの生成物と1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−カルボン酸(Aldrich)を実施例92Cに記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ 0.91(t,J=7.3Hz,3H),1.27−1.35(m,2H),1.39(s,9H),1.55−1.65(m,12H),2.06−2.11(m,2H),2.62−2.67(m,2H),3.19−3.30(m,2H),3.45−3.54(m,2H),8.56(s,1H);
MS(ESI+) m/z 410(M+H)+。
3−({[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]アミノ}カルボニル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
実施例92Bからの生成物と1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−カルボン酸(Aldrich)を実施例92Cに記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ 0.91(t,J=7.3Hz,3H),1.27−1.35(m,2H),1.39(s,9H),1.55−1.65(m,12H),2.06−2.11(m,2H),2.62−2.67(m,2H),3.19−3.30(m,2H),3.45−3.54(m,2H),8.56(s,1H);
MS(ESI+) m/z 410(M+H)+。
実施例107
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−1−(3−シアノピリジン−2−イル)ピロリジン−3−カルボキサミド
20mL容シンチレーションバイアルに、実施例104Bからの生成物(54.2mg,0.175mmol)と2−フルオロニコチノニトリル(Aldrich,32.1mg,0.263mmol)と無水アセトニトリル(2mL)を添加した。純粋なトリエチルアミン(53.1mg,0.525mmol)を添加した。その反応混合物を加熱したシェーカーブロック内で60℃に加熱し、24時間混合させた。室温まで冷却後、揮発性物質をロータリーエバポレーターで除去した。その生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル:ヘキサン中の20−65%酢酸エチル)で精製して、54.6mg(76%)の標題化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ 0.88(t,J=7.3Hz,3H),1.21−1.34(m,3H),1.52−1.62(m,1H),1.57(s,9H),2.20−2.27(m,2H),2.59−2.64(m,2H),3.35−3.43(m,1H),3.69−3.78(m,2H),3.88−3.95(m,1H),4.04−4.09(m,1H),6.69(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),7.93(dd,J=7.9,2.0Hz,1H),8.31(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),8.57(s,1H);
MS(ESI+) m/z 412(M+H)+。
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−1−(3−シアノピリジン−2−イル)ピロリジン−3−カルボキサミド
20mL容シンチレーションバイアルに、実施例104Bからの生成物(54.2mg,0.175mmol)と2−フルオロニコチノニトリル(Aldrich,32.1mg,0.263mmol)と無水アセトニトリル(2mL)を添加した。純粋なトリエチルアミン(53.1mg,0.525mmol)を添加した。その反応混合物を加熱したシェーカーブロック内で60℃に加熱し、24時間混合させた。室温まで冷却後、揮発性物質をロータリーエバポレーターで除去した。その生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル:ヘキサン中の20−65%酢酸エチル)で精製して、54.6mg(76%)の標題化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ 0.88(t,J=7.3Hz,3H),1.21−1.34(m,3H),1.52−1.62(m,1H),1.57(s,9H),2.20−2.27(m,2H),2.59−2.64(m,2H),3.35−3.43(m,1H),3.69−3.78(m,2H),3.88−3.95(m,1H),4.04−4.09(m,1H),6.69(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),7.93(dd,J=7.9,2.0Hz,1H),8.31(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),8.57(s,1H);
MS(ESI+) m/z 412(M+H)+。
実施例108
4−({[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]アミノ}カルボニル)ビシクロ[2,2,2]オクタン−1−カルボン酸メチル
実施例92Bからの生成物と4−(メトキシカルボニル)ビシクロ[2,2,2]オクタン−1−カルボン酸(Oakwood)を実施例92Cに記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ 0.91(t,J=7.3Hz,3H),1.23−1.36(m,2H),1.58(s,9H),1.58−1.66(m,2H),1.70−1.83(m,12H),2.61−2.66(m,2H),3.58(s,3H),8.49(s,1H);
(ESI+) m/z 407(M+H)+;
分析,C22H34N2O3Sに対して
計算値: C,64.99; H,8.43; N,6.89
実測値: C,64.65; H,8.24; N,6.72。
4−({[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]アミノ}カルボニル)ビシクロ[2,2,2]オクタン−1−カルボン酸メチル
実施例92Bからの生成物と4−(メトキシカルボニル)ビシクロ[2,2,2]オクタン−1−カルボン酸(Oakwood)を実施例92Cに記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ 0.91(t,J=7.3Hz,3H),1.23−1.36(m,2H),1.58(s,9H),1.58−1.66(m,2H),1.70−1.83(m,12H),2.61−2.66(m,2H),3.58(s,3H),8.49(s,1H);
(ESI+) m/z 407(M+H)+;
分析,C22H34N2O3Sに対して
計算値: C,64.99; H,8.43; N,6.89
実測値: C,64.65; H,8.24; N,6.72。
実施例109
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−オキソ−1−フェニルピロリジン−3−カルボキサミド
実施例92Bからの生成物と5−オキソ−1−フェニルピロリジン−3−カルボン酸(Princeton Bio)を実施例92Cに記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ 0.91(t,J=7.3Hz,3H),1.26−1.38(m,2H),1.58−1.66(m,2H),1.61(s,9H),2.64−2.69(m,2H),2.85−2.89(m,2H),3.49−3.58(m,1H),4.12(s,1H),4.14(d,J=1.7Hz,1H),7.08−7.14(m,1H),7.31−7.38(m,2H),7.62−7.68(m,2H),8.48(s,1H);
(ESI+) m/z 400(M+H)+。
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−オキソ−1−フェニルピロリジン−3−カルボキサミド
実施例92Bからの生成物と5−オキソ−1−フェニルピロリジン−3−カルボン酸(Princeton Bio)を実施例92Cに記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ 0.91(t,J=7.3Hz,3H),1.26−1.38(m,2H),1.58−1.66(m,2H),1.61(s,9H),2.64−2.69(m,2H),2.85−2.89(m,2H),3.49−3.58(m,1H),4.12(s,1H),4.14(d,J=1.7Hz,1H),7.08−7.14(m,1H),7.31−7.38(m,2H),7.62−7.68(m,2H),8.48(s,1H);
(ESI+) m/z 400(M+H)+。
実施例110
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−N’−シアノ−2−メトキシベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例110A
[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]カルバミン酸エチル
THF(100mL)の中の実施例1A(4.2g,27mmol)の溶液に、室温で、N2下、O−エチルカルボンイソチオシアナチデート(O-ethyl carbonisothiocyanatidate)(3.55g,27mmol)を添加した。その反応混合物を1時間撹拌し、ヨウ素(6.8g,27mmol)、MeOH(100mL)及びピリジン(10mL)を添加した。その反応混合物を2時間撹拌した。その反応混合物を飽和NaHCO3/Et2Oに注ぎ入れ、30分間撹拌した。追加の飽和NaHCO3とEt2Oを添加し、その有機層を分離させた。水層をEt2O(2×)で抽出した。有機層を合して脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。トルエン及びアセトニトリルを添加し、蒸発させて、水及びピリジンを除去した。得られた粗製化合物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液として、ヘキサン中の0−100%EtOAcを使用)で精製して、5.2gの標題化合物を黄色の固体として得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.93(t,J=7.3Hz,3H),1.27−1.47(m,5H),1.54−1.73(m,11H),2.59−2.74(m,2H),4.28(q,J=7.1Hz,2H),7.78(s,1H);
MS(DCI/NH3) m/z 285(M+H)+。
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−N’−シアノ−2−メトキシベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例110A
[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]カルバミン酸エチル
THF(100mL)の中の実施例1A(4.2g,27mmol)の溶液に、室温で、N2下、O−エチルカルボンイソチオシアナチデート(O-ethyl carbonisothiocyanatidate)(3.55g,27mmol)を添加した。その反応混合物を1時間撹拌し、ヨウ素(6.8g,27mmol)、MeOH(100mL)及びピリジン(10mL)を添加した。その反応混合物を2時間撹拌した。その反応混合物を飽和NaHCO3/Et2Oに注ぎ入れ、30分間撹拌した。追加の飽和NaHCO3とEt2Oを添加し、その有機層を分離させた。水層をEt2O(2×)で抽出した。有機層を合して脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。トルエン及びアセトニトリルを添加し、蒸発させて、水及びピリジンを除去した。得られた粗製化合物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液として、ヘキサン中の0−100%EtOAcを使用)で精製して、5.2gの標題化合物を黄色の固体として得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.93(t,J=7.3Hz,3H),1.27−1.47(m,5H),1.54−1.73(m,11H),2.59−2.74(m,2H),4.28(q,J=7.1Hz,2H),7.78(s,1H);
MS(DCI/NH3) m/z 285(M+H)+。
実施例110B
2−tert−ブチル−4−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イミン
クロロホルム(35mL)の中の実施例110A(3.95g,13.89mmol)の溶液をTMSI(2.65mL,19.5mmol)で処理した。その反応混合物を65℃で8時間撹拌し、室温まで冷却し、水でクエンチし、CH2Cl2と飽和NaHCO3の間で抽出し、脱水し(MgSO4)、濃縮して、標題化合物(2.45g,収率83%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.84−1.02(m,3H),1.30−1.51(m,2H),1.56−1.68(m,11H),2.73(t,J=7.6Hz,2H),7.82(s,1H),11.68(d,J=6.1Hz,1H);
MS(DCI/NH3) m/z 213(M+H)+。
2−tert−ブチル−4−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イミン
クロロホルム(35mL)の中の実施例110A(3.95g,13.89mmol)の溶液をTMSI(2.65mL,19.5mmol)で処理した。その反応混合物を65℃で8時間撹拌し、室温まで冷却し、水でクエンチし、CH2Cl2と飽和NaHCO3の間で抽出し、脱水し(MgSO4)、濃縮して、標題化合物(2.45g,収率83%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.84−1.02(m,3H),1.30−1.51(m,2H),1.56−1.68(m,11H),2.73(t,J=7.6Hz,2H),7.82(s,1H),11.68(d,J=6.1Hz,1H);
MS(DCI/NH3) m/z 213(M+H)+。
実施例110C
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−N’−シアノイミドチオカルバミン酸メチル
THF(35mL)の中の実施例110B(2.06g,9.71mmol)とジメチルシアノカルボンイミドジチオエート(1.36g,9.3mmol)の混合物をEt3N(0.98g,9.71mmol)で処理し、45℃で12時間撹拌した。その混合物を減圧下に濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(ヘキサン−EtOAc 1:1)で精製して、1.65g(収率55%)の標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz−DMSO−d6) δ 1.31(s,9H),1.60(m,1H),1.82(五重線,J=7Hz,2H),1.95(m,1H),2.53(s,3H),3.65(m,1H),3.75(m,1H),4.26(m,3H),7.43(s,1H);
MS(DCI/NH3) m/z 339(M+H)+。
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−N’−シアノイミドチオカルバミン酸メチル
THF(35mL)の中の実施例110B(2.06g,9.71mmol)とジメチルシアノカルボンイミドジチオエート(1.36g,9.3mmol)の混合物をEt3N(0.98g,9.71mmol)で処理し、45℃で12時間撹拌した。その混合物を減圧下に濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(ヘキサン−EtOAc 1:1)で精製して、1.65g(収率55%)の標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz−DMSO−d6) δ 1.31(s,9H),1.60(m,1H),1.82(五重線,J=7Hz,2H),1.95(m,1H),2.53(s,3H),3.65(m,1H),3.75(m,1H),4.26(m,3H),7.43(s,1H);
MS(DCI/NH3) m/z 339(M+H)+。
実施例110D
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−N’−シアノ−2−メトキシベンゼンカルボキシイミドアミド
ジメトキシエタン(35mL)の中の実施例110C(0.67g,2.15mol)と2−メトキシ−5−クロロフェニルボロン酸(1.046g,5.6mmol)と酢酸銅(I)(0.794g,6.47mmol)の混合物に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.289g,0.315mmol)及びトリエチルホスファイト(0.170mg,1.0mmol)を添加し、得られた混合物を16時間還流した。次いで、その混合物を減圧下に濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(ヘキサン−EtOAc 1:1)に付して、550mg(収率62%)の標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.96(t,J=7.3Hz,3H),1.29−1.50(m,2H),1.60−1.75(m,11H),2.75−2.93(m,2H),3.92(s,3H),6.94(d,J=8.8Hz,1H),7.37(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),7.47(d,J=2.7Hz,1H),8.06(s,1H);
MS(DCI/NH3) m/z 405(M+H)+;
分析,C20H25ClN4OSに対して
計算値: C,59.32; H,6.22; N,13.84
実測値: C,59.10; H,5.85; N,13.27。
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−N’−シアノ−2−メトキシベンゼンカルボキシイミドアミド
ジメトキシエタン(35mL)の中の実施例110C(0.67g,2.15mol)と2−メトキシ−5−クロロフェニルボロン酸(1.046g,5.6mmol)と酢酸銅(I)(0.794g,6.47mmol)の混合物に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.289g,0.315mmol)及びトリエチルホスファイト(0.170mg,1.0mmol)を添加し、得られた混合物を16時間還流した。次いで、その混合物を減圧下に濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(ヘキサン−EtOAc 1:1)に付して、550mg(収率62%)の標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.96(t,J=7.3Hz,3H),1.29−1.50(m,2H),1.60−1.75(m,11H),2.75−2.93(m,2H),3.92(s,3H),6.94(d,J=8.8Hz,1H),7.37(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),7.47(d,J=2.7Hz,1H),8.06(s,1H);
MS(DCI/NH3) m/z 405(M+H)+;
分析,C20H25ClN4OSに対して
計算値: C,59.32; H,6.22; N,13.84
実測値: C,59.10; H,5.85; N,13.27。
実施例111
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンゼンカルボチオアミド
トルエン(25mL)の中の実施例ID(380mg,1mmol)の溶液にP2S5(220mg,1mmol)を添加した。その反応混合物を82℃で75分間加熱し、減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO2,ヘキサン中の0−25%EtOAc)で精製して、標題化合物(0.14g,収率34%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.95(t,J=7.3Hz,3H),1.40(dd,J=15.1,7.5Hz,2H),1.61−1.78(m,11H),2.84−3.00(m,2H),3.84(s,3H),6.90(d,J=8.7Hz,1H),7.27−7.35(m,1H),7.66(d,J=2.8Hz,1H),8.13(s,1H);
MS(DCI/NH3) m/z 398(M+H)+。
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンゼンカルボチオアミド
トルエン(25mL)の中の実施例ID(380mg,1mmol)の溶液にP2S5(220mg,1mmol)を添加した。その反応混合物を82℃で75分間加熱し、減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO2,ヘキサン中の0−25%EtOAc)で精製して、標題化合物(0.14g,収率34%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.95(t,J=7.3Hz,3H),1.40(dd,J=15.1,7.5Hz,2H),1.61−1.78(m,11H),2.84−3.00(m,2H),3.84(s,3H),6.90(d,J=8.7Hz,1H),7.27−7.35(m,1H),7.66(d,J=2.8Hz,1H),8.13(s,1H);
MS(DCI/NH3) m/z 398(M+H)+。
実施例112
N−[(3Z)−1−tert−ブチル−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2,1−ベンゾイソチアゾール−3(1H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例9に記載されている手順を使用し、4−プロピルシクロヘキサノンを4−(トリフルオロメチル)シクロヘキサノンで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 1.74(s,9H),1.78−2.03(m,1H),2.33(dd,J=7.8,2.4Hz,1H),2.40−2.63(m,1H),2.74−2.99(m,2H),3.16−3.47(m,2H),3.84−3.97(m,3H),6.84−7.04(m,1H),7.34(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),8.07(d,J=2.7Hz,1H);
MS(DCI/NH3) m/z 447(M+H)+;
分析,C20H22ClF3N2O2Sに対して
計算値: C,53.75; H,4.96; N,6.27
実測値: C,53.71; H,4.81; N,6.25。
N−[(3Z)−1−tert−ブチル−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2,1−ベンゾイソチアゾール−3(1H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例9に記載されている手順を使用し、4−プロピルシクロヘキサノンを4−(トリフルオロメチル)シクロヘキサノンで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 1.74(s,9H),1.78−2.03(m,1H),2.33(dd,J=7.8,2.4Hz,1H),2.40−2.63(m,1H),2.74−2.99(m,2H),3.16−3.47(m,2H),3.84−3.97(m,3H),6.84−7.04(m,1H),7.34(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),8.07(d,J=2.7Hz,1H);
MS(DCI/NH3) m/z 447(M+H)+;
分析,C20H22ClF3N2O2Sに対して
計算値: C,53.75; H,4.96; N,6.27
実測値: C,53.71; H,4.81; N,6.25。
実施例113
(3Z)−1−tert−ブチル−3−[(5−クロロ−2−メトキシベンゾイル)イミノ]−1,4,6,7−テトラヒドロイソチアゾロ[4,3−c]ピリジン−5(3H)−カルボン酸tert−ブチル
実施例9に記載されている手順を使用し、4−プロピルシクロヘキサノンを市販されている4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 1.45−1.60(m,9H),1.73(s,9H),3.03(t,J=5.6Hz,2H),3.76(t,J=5.8Hz,2H),3.91(s,3H),4.72(s,2H),6.91(d,J=8.8Hz,1H),7.34(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),8.09(s,1H);
MS(DCI/NH3) m/z 481(M+H)+;
分析,C23H30ClN3O4Sに対して
計算値: C,57.55; H,6.30; N,8.75
実測値: C,57.41; H,6.37; N,8.64。
(3Z)−1−tert−ブチル−3−[(5−クロロ−2−メトキシベンゾイル)イミノ]−1,4,6,7−テトラヒドロイソチアゾロ[4,3−c]ピリジン−5(3H)−カルボン酸tert−ブチル
実施例9に記載されている手順を使用し、4−プロピルシクロヘキサノンを市販されている4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 1.45−1.60(m,9H),1.73(s,9H),3.03(t,J=5.6Hz,2H),3.76(t,J=5.8Hz,2H),3.91(s,3H),4.72(s,2H),6.91(d,J=8.8Hz,1H),7.34(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),8.09(s,1H);
MS(DCI/NH3) m/z 481(M+H)+;
分析,C23H30ClN3O4Sに対して
計算値: C,57.55; H,6.30; N,8.75
実測値: C,57.41; H,6.37; N,8.64。
実施例114
N−[(3Z)−1−tert−ブチル−4,5,6,7−テトラヒドロイソチアゾロ[4.3−c]ピリジン−3(1H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
CH2Cl2(10mL)の中の実施例113(800mg,1.66mmol)をTFA(1.5mL)で処理し、その反応混合物を室温で24時間撹拌した。その反応混合物を減圧下に濃縮した。その残留物を飽和NaHCO3/EtOAcの間で分配させ、有機層を脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中の0−20%メタノールで溶離)に付して、600mgの標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 1.69(s,9H),2.34−2.51(m,2H),2.97(s,2H),3.78(s,3H),3.85(s,2H),7.11(d,J=9.2Hz,1H),7.45(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),7.69(d,J=2.7Hz,1H);
MS(DCI/NH3) m/z 380(M+H)+。
N−[(3Z)−1−tert−ブチル−4,5,6,7−テトラヒドロイソチアゾロ[4.3−c]ピリジン−3(1H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
CH2Cl2(10mL)の中の実施例113(800mg,1.66mmol)をTFA(1.5mL)で処理し、その反応混合物を室温で24時間撹拌した。その反応混合物を減圧下に濃縮した。その残留物を飽和NaHCO3/EtOAcの間で分配させ、有機層を脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中の0−20%メタノールで溶離)に付して、600mgの標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 1.69(s,9H),2.34−2.51(m,2H),2.97(s,2H),3.78(s,3H),3.85(s,2H),7.11(d,J=9.2Hz,1H),7.45(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),7.69(d,J=2.7Hz,1H);
MS(DCI/NH3) m/z 380(M+H)+。
実施例115
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンゼンスルホンアミド
CH2Cl2(20mL)の中の実施例110B(294mg,1.4mmol)を、トリエチルアミン(0.193mL,1.4mmol)及び市販されている5−クロロ−2−メトキシベンゼン−1−スルホニルクロリド(334mg,1.4mmol)で処理した。その反応混合物を室温で18時間撹拌し、CH2Cl2と飽和NaHCO3の間で分配させ、脱水し(MgSO4)、濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の0−60%EtOAcを使用)で精製して、標題化合物(320mg,55%)を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 0.80(t,J=7.3Hz,3H),1.11−1.29(m,2H),1.32−1.52(m,2H),1.57(s,9H),2.29−2.43(m,2H),3.65(s,3H),7.18(d,J=8.8Hz,1H),7.58(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),7.71(d,J=2.7Hz,1H),8.46(s,1H);
MS(DCI/NH3) m/z 417(M+H)+。
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンゼンスルホンアミド
CH2Cl2(20mL)の中の実施例110B(294mg,1.4mmol)を、トリエチルアミン(0.193mL,1.4mmol)及び市販されている5−クロロ−2−メトキシベンゼン−1−スルホニルクロリド(334mg,1.4mmol)で処理した。その反応混合物を室温で18時間撹拌し、CH2Cl2と飽和NaHCO3の間で分配させ、脱水し(MgSO4)、濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の0−60%EtOAcを使用)で精製して、標題化合物(320mg,55%)を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 0.80(t,J=7.3Hz,3H),1.11−1.29(m,2H),1.32−1.52(m,2H),1.57(s,9H),2.29−2.43(m,2H),3.65(s,3H),7.18(d,J=8.8Hz,1H),7.58(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),7.71(d,J=2.7Hz,1H),8.46(s,1H);
MS(DCI/NH3) m/z 417(M+H)+。
実施例116
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]ナフタレン−1−スルホンアミド
実施例115に記載されている手順を使用し、5−クロロ−2−メトキシベンゼン−1−スルホニルクロリドをナフタレン−1−スルホニルクロリドで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.78(t,J=7.3Hz,3H),1.12−1.32(m,2H),1.33−1.51(m,2H),1.56(s,9H),2.36−2.52(m,2H),7.39−7.71(m,4H),7.86(d,J=8.7Hz,1H),7.96(d,J=8.3Hz,1H),8.25(d,J=7.5Hz,1H),8.90(d,J=8.7Hz,1H);
MS(DCI/NH3) m/z 403(M+H)+;
分析,C21H26N2O2S2に対して
計算値: C,62.65; H,6.51; N,6.96
実測値: C,62.45; H,6.44; N,6.91。
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]ナフタレン−1−スルホンアミド
実施例115に記載されている手順を使用し、5−クロロ−2−メトキシベンゼン−1−スルホニルクロリドをナフタレン−1−スルホニルクロリドで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.78(t,J=7.3Hz,3H),1.12−1.32(m,2H),1.33−1.51(m,2H),1.56(s,9H),2.36−2.52(m,2H),7.39−7.71(m,4H),7.86(d,J=8.7Hz,1H),7.96(d,J=8.3Hz,1H),8.25(d,J=7.5Hz,1H),8.90(d,J=8.7Hz,1H);
MS(DCI/NH3) m/z 403(M+H)+;
分析,C21H26N2O2S2に対して
計算値: C,62.65; H,6.51; N,6.96
実測値: C,62.45; H,6.44; N,6.91。
実施例117
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−(ジメチルアミノ)ナフタレン−1−スルホンアミド
実施例115に記載されている手順を使用し、5−クロロ−2−メトキシベンゼン−1−スルホニルクロリドを5−(ジメチルアミノ)ナフタレン−1−スルホニルクロリドで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.80(t,J=7.1Hz,3H),1.15−1.33(m,2H),1.33−1.52(m,2H),1.52−1.64(m,9H),2.36−2.53(m,2H),2.85(s,6H),7.14(d,J=7.8Hz,1H),7.38−7.58(m,2H),7.61(s,1H),8.25(dd,J=7.1,1.4Hz,1H),8.43(d,J=8.5Hz,1H),8.57(d,J=8.8Hz,1H);
MS(DCI/NH3) m/z 446(M+H)+;
分析,C23H31N3O2S2に対して
計算値: C,61.99; H,7.01; N,9.43
実測値: C,61.94; H,7.04; N,9.34。
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−(ジメチルアミノ)ナフタレン−1−スルホンアミド
実施例115に記載されている手順を使用し、5−クロロ−2−メトキシベンゼン−1−スルホニルクロリドを5−(ジメチルアミノ)ナフタレン−1−スルホニルクロリドで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.80(t,J=7.1Hz,3H),1.15−1.33(m,2H),1.33−1.52(m,2H),1.52−1.64(m,9H),2.36−2.53(m,2H),2.85(s,6H),7.14(d,J=7.8Hz,1H),7.38−7.58(m,2H),7.61(s,1H),8.25(dd,J=7.1,1.4Hz,1H),8.43(d,J=8.5Hz,1H),8.57(d,J=8.8Hz,1H);
MS(DCI/NH3) m/z 446(M+H)+;
分析,C23H31N3O2S2に対して
計算値: C,61.99; H,7.01; N,9.43
実測値: C,61.94; H,7.04; N,9.34。
実施例118
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]シクロヘキサンスルホンアミド
実施例115に記載されている手順を使用し、5−クロロ−2−メトキシベンゼン−1−スルホニルクロリドをシクロヘキサンスルホニルクロリドで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(300MHz,CDCl3 ) δ ppm 0.82−1.00(m,3H),1.20−1.52(m,16H),1.66−1.82(m,1H),1.89−2.29(m,8H),6.94(d,J=14.2Hz,1H),9.61(s,1H);
MS(DCI/NH3) m/z 359(M+H)+;
分析,C17H30N2O2S2に対して
計算値: C,56.94; H,8.43; N,7.81
実測値: C,56.55; H,8.22; N,7.49。
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]シクロヘキサンスルホンアミド
実施例115に記載されている手順を使用し、5−クロロ−2−メトキシベンゼン−1−スルホニルクロリドをシクロヘキサンスルホニルクロリドで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(300MHz,CDCl3 ) δ ppm 0.82−1.00(m,3H),1.20−1.52(m,16H),1.66−1.82(m,1H),1.89−2.29(m,8H),6.94(d,J=14.2Hz,1H),9.61(s,1H);
MS(DCI/NH3) m/z 359(M+H)+;
分析,C17H30N2O2S2に対して
計算値: C,56.94; H,8.43; N,7.81
実測値: C,56.55; H,8.22; N,7.49。
実施例119
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]ベンゼンスルホンアミド
実施例115に記載されている手順を使用し、5−クロロ−2−メトキシベンゼン−1−スルホニルクロリドをベンゼンスルホニルクロリドで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.87(t,J=7.3Hz,3H),1.20−1.39(m,2H),1.43−1.63(m,11H),2.37−2.53(m,2H),7.37−7.54(m,4H),7.63(s,1H),7.93(dd,J=8.1,1.7Hz,1H);
MS(DCI/NH3) m/z 353(M+H)+;
分析,C17H24N2O2S2に対して
計算値: C,57.92; H,6.86; N,7.95
実測値: C,57.61; H,6.82; N,8.0。
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]ベンゼンスルホンアミド
実施例115に記載されている手順を使用し、5−クロロ−2−メトキシベンゼン−1−スルホニルクロリドをベンゼンスルホニルクロリドで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.87(t,J=7.3Hz,3H),1.20−1.39(m,2H),1.43−1.63(m,11H),2.37−2.53(m,2H),7.37−7.54(m,4H),7.63(s,1H),7.93(dd,J=8.1,1.7Hz,1H);
MS(DCI/NH3) m/z 353(M+H)+;
分析,C17H24N2O2S2に対して
計算値: C,57.92; H,6.86; N,7.95
実測値: C,57.61; H,6.82; N,8.0。
実施例120
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]キノリン−8−スルホンアミド
実施例115に記載されている手順を使用し、5−クロロ−2−メトキシベンゼン−1−スルホニルクロリドをキノリン−8−スルホニルクロリドで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.64−0.79(m,3H),1.09−1.30(m,2H),1.32−1.49(m,2H),1.59−1.69(m,9H),2.37−2.52(m,2H),7.40(dd,J=8.5,4.1Hz,1H),7.51−7.62(m,1H),7.65(s,1H),7.93(dd,J=8.1,1.4Hz,1H),8.16(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),8.55(dd,J=7.5,1.4Hz,1H),8.88(dd,J=4.2,1.9Hz,1H);
MS(DCI/NH3) m/z 404(M+H)+;
分析,C20H25N3O2S2に対して
計算値: C,59.52; H,6.24; N,10.41
実測値: C,59.59; H,6.35; N,10.08。
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]キノリン−8−スルホンアミド
実施例115に記載されている手順を使用し、5−クロロ−2−メトキシベンゼン−1−スルホニルクロリドをキノリン−8−スルホニルクロリドで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.64−0.79(m,3H),1.09−1.30(m,2H),1.32−1.49(m,2H),1.59−1.69(m,9H),2.37−2.52(m,2H),7.40(dd,J=8.5,4.1Hz,1H),7.51−7.62(m,1H),7.65(s,1H),7.93(dd,J=8.1,1.4Hz,1H),8.16(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),8.55(dd,J=7.5,1.4Hz,1H),8.88(dd,J=4.2,1.9Hz,1H);
MS(DCI/NH3) m/z 404(M+H)+;
分析,C20H25N3O2S2に対して
計算値: C,59.52; H,6.24; N,10.41
実測値: C,59.59; H,6.35; N,10.08。
実施例121
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2,2,3,3−テトラメチルシクロプロパンカルボキサミド
実施例115に記載されている手順を使用し、5−クロロ−2−メトキシベンゼン−1−スルホニルクロリドを2,2,3,3−テトラメチルシクロプロパンカルボニルクロリドで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.88−1.05(m,3H),1.19−1.28(m,6H),1.31−1.50(m,8H),1.54−1.72(m,12H),2.66−2.82(m,2H),7.82(s,1H);
MS(DCI/NH3) m/z 337(M+H)+;
分析,C19H32N2OSに対して
計算値: C,67.81; H,9.58; N,8.32
実測値: C,67.73; H,9.59; N,8.45。
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2,2,3,3−テトラメチルシクロプロパンカルボキサミド
実施例115に記載されている手順を使用し、5−クロロ−2−メトキシベンゼン−1−スルホニルクロリドを2,2,3,3−テトラメチルシクロプロパンカルボニルクロリドで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.88−1.05(m,3H),1.19−1.28(m,6H),1.31−1.50(m,8H),1.54−1.72(m,12H),2.66−2.82(m,2H),7.82(s,1H);
MS(DCI/NH3) m/z 337(M+H)+;
分析,C19H32N2OSに対して
計算値: C,67.81; H,9.58; N,8.32
実測値: C,67.73; H,9.59; N,8.45。
実施例122
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2,3−ジクロロベンゼンスルホンアミド
実施例115に記載されている手順を使用し、5−クロロ−2−メトキシベンゼン−1−スルホニルクロリドを2,3−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.88(t,J=7.3Hz,3H),1.18−1.40(m,2H),1.46−1.57(m,2H),1.57−1.65(m,9H),2.41−2.56(m,2H),7.28−7.36(m,1H),7.58(dd,J=8.3,1.6Hz,1H),7.69(s,1H),8.16(dd,J=7.9,1.6Hz,1H);
MS(DCI/NH3) m/z 422(M+H)+;
分析,C17H22N2Cl2O2S2に対して
計算値: C,48.45; H,5.26; N,6.65
実測値: C,48.67; H,5.35; N,6.56。
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2,3−ジクロロベンゼンスルホンアミド
実施例115に記載されている手順を使用し、5−クロロ−2−メトキシベンゼン−1−スルホニルクロリドを2,3−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリドで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.88(t,J=7.3Hz,3H),1.18−1.40(m,2H),1.46−1.57(m,2H),1.57−1.65(m,9H),2.41−2.56(m,2H),7.28−7.36(m,1H),7.58(dd,J=8.3,1.6Hz,1H),7.69(s,1H),8.16(dd,J=7.9,1.6Hz,1H);
MS(DCI/NH3) m/z 422(M+H)+;
分析,C17H22N2Cl2O2S2に対して
計算値: C,48.45; H,5.26; N,6.65
実測値: C,48.67; H,5.35; N,6.56。
実施例123
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]アダマンタン−1−カルボキサミド
実施例115に記載されている手順を使用し、5−クロロ−2−メトキシベンゼン−1−スルホニルクロリドを1−アダマンタンカルボニルクロリドで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.96(t,J=7.3Hz,3H),1.29−1.48(m,2H),1.60(s,9H),1.62−1.72(m,2H),1.76(s,6H),2.04(s,9H),2.71−2.81(m,2H),7.85(s,1H);
MS(DCI/NH3) m/z 375(M+H)+;
分析,C22H34N2OSに対して
計算値: C,70.54; H,9.15; N,7.48
実測値: C,70.51; H,9.21; N,8.06。
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]アダマンタン−1−カルボキサミド
実施例115に記載されている手順を使用し、5−クロロ−2−メトキシベンゼン−1−スルホニルクロリドを1−アダマンタンカルボニルクロリドで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.96(t,J=7.3Hz,3H),1.29−1.48(m,2H),1.60(s,9H),1.62−1.72(m,2H),1.76(s,6H),2.04(s,9H),2.71−2.81(m,2H),7.85(s,1H);
MS(DCI/NH3) m/z 375(M+H)+;
分析,C22H34N2OSに対して
計算値: C,70.54; H,9.15; N,7.48
実測値: C,70.51; H,9.21; N,8.06。
実施例124
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−N’−シアノ−2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例110Dに記載されている手順を使用し、2−メトキシ−5−クロロフェニルボロン酸を2−メトキシ−5−トリフルオロメチルフェニルボロン酸で置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.96(t,J=7.3Hz,3H),1.31−1.51(m,2H),1.58−1.76(m,11H),2.75−2.91(m,2H),3.99(s,3H),7.08(d,J=8.8Hz,1H),7.68(dd,J=8.8,1.7Hz,1H),7.77(d,J=2.4Hz,1H),8.07(s,1H);
MS(DCI/NH3) m/z 439(M+H)+;
分析,C21H25F3N4OSに対して
計算値: C,57.52; H,5.75; N,12.78
実測値: C,57.44; H,5.22; N,12.84。
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−N’−シアノ−2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例110Dに記載されている手順を使用し、2−メトキシ−5−クロロフェニルボロン酸を2−メトキシ−5−トリフルオロメチルフェニルボロン酸で置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.96(t,J=7.3Hz,3H),1.31−1.51(m,2H),1.58−1.76(m,11H),2.75−2.91(m,2H),3.99(s,3H),7.08(d,J=8.8Hz,1H),7.68(dd,J=8.8,1.7Hz,1H),7.77(d,J=2.4Hz,1H),8.07(s,1H);
MS(DCI/NH3) m/z 439(M+H)+;
分析,C21H25F3N4OSに対して
計算値: C,57.52; H,5.75; N,12.78
実測値: C,57.44; H,5.22; N,12.84。
実施例125
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2,2−ジメチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−6−カルボキサミド
実施例115に記載されている手順を使用し、5−クロロ−2−メトキシベンゼン−1−スルホニルクロリドを2,2−ジメチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−6−カルボニルクロリドで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 0.88−0.98(m,3H),1.22−1.38(m,2H),1.38−1.46(m,6H),1.55−1.70(m,11H),2.57(s,2H),2.65−2.77(m,2H),6.24(s,1H),8.73(s,1H);
MS(DCI/NH3)m/z 365(M+H)+。
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2,2−ジメチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−6−カルボキサミド
実施例115に記載されている手順を使用し、5−クロロ−2−メトキシベンゼン−1−スルホニルクロリドを2,2−ジメチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−6−カルボニルクロリドで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 0.88−0.98(m,3H),1.22−1.38(m,2H),1.38−1.46(m,6H),1.55−1.70(m,11H),2.57(s,2H),2.65−2.77(m,2H),6.24(s,1H),8.73(s,1H);
MS(DCI/NH3)m/z 365(M+H)+。
実施例126
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−N’−シアノ−2−エトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例110Dに記載されている手順を使用し、2−メトキシ−5−クロロフェニルボロン酸を2−エトキシ−5−トリフルオロメチルフェニルボロン酸で置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.96(t,J=7.3Hz,3H),1.33−1.46(m,2H),1.46−1.55(m,3H),1.60−1.78(m,11H),2.74−2.92(m,2H),4.23(q,J=7.0Hz,2H),7.05(d,J=8.7Hz,1H),7.65(dd,J=9.1,2.0Hz,1H),7.77(d,J=2.4Hz,1H),8.07(s,1H);
MS(DCI/NH3) m/z 453(M+H)+;
分析,C22H27F3N4OSに対して
計算値: C,58.39; H,6.01; N,12.38
実測値: C,58.04; H,5.84; N,12.26。
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−N’−シアノ−2−エトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例110Dに記載されている手順を使用し、2−メトキシ−5−クロロフェニルボロン酸を2−エトキシ−5−トリフルオロメチルフェニルボロン酸で置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.96(t,J=7.3Hz,3H),1.33−1.46(m,2H),1.46−1.55(m,3H),1.60−1.78(m,11H),2.74−2.92(m,2H),4.23(q,J=7.0Hz,2H),7.05(d,J=8.7Hz,1H),7.65(dd,J=9.1,2.0Hz,1H),7.77(d,J=2.4Hz,1H),8.07(s,1H);
MS(DCI/NH3) m/z 453(M+H)+;
分析,C22H27F3N4OSに対して
計算値: C,58.39; H,6.01; N,12.38
実測値: C,58.04; H,5.84; N,12.26。
実施例127
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
THF(50mL)の中の実施例110B(1.0g,4.7mmol)の溶液に、2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)安息香酸(1.1g,5.2mmol,JRD Fluorochemicals Ltd)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.0g,5.2mmol,Aldrich)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.8g,5.2mmol,Aldrich)及びトリエチルアミン(2.0mL,14.3mmol,Aldrich)を添加した。その混合物を60℃で12時間撹拌した。次いで、その反応混合物を室温まで冷却し、1M水性NaHCO3(50mL)で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機抽出物を合して脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。その残留物を、Analogix(登録商標)Intelliflash280TM(SiO2,酢酸エチル中の0−50%ヘキサン)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、1.23g(63%)の標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 0.93(t,J=7.3Hz,3H),1.17−1.45(m,2H),1.62(s,9H),1.64−1.73(m,2H),2.64−2.80(m,2H),3.88(s,3H),7.30(d,J=8.7Hz,1H),7.80(dd,J=8.3,2.8Hz,1H),8.08(d,J=2.4Hz,1H),8.64(s,1H);
MS(ESI+) m/z 415(M+H)+;
分析,C20H25F3N2O2Sに対して
計算値: C,57.95; H,6.08; N,6.76
実測値: C,57.82; H,5.92; N,7.07。
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
THF(50mL)の中の実施例110B(1.0g,4.7mmol)の溶液に、2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)安息香酸(1.1g,5.2mmol,JRD Fluorochemicals Ltd)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.0g,5.2mmol,Aldrich)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.8g,5.2mmol,Aldrich)及びトリエチルアミン(2.0mL,14.3mmol,Aldrich)を添加した。その混合物を60℃で12時間撹拌した。次いで、その反応混合物を室温まで冷却し、1M水性NaHCO3(50mL)で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機抽出物を合して脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。その残留物を、Analogix(登録商標)Intelliflash280TM(SiO2,酢酸エチル中の0−50%ヘキサン)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、1.23g(63%)の標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 0.93(t,J=7.3Hz,3H),1.17−1.45(m,2H),1.62(s,9H),1.64−1.73(m,2H),2.64−2.80(m,2H),3.88(s,3H),7.30(d,J=8.7Hz,1H),7.80(dd,J=8.3,2.8Hz,1H),8.08(d,J=2.4Hz,1H),8.64(s,1H);
MS(ESI+) m/z 415(M+H)+;
分析,C20H25F3N2O2Sに対して
計算値: C,57.95; H,6.08; N,6.76
実測値: C,57.82; H,5.92; N,7.07。
実施例128
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(3−シアノプロピル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−N’−シアノ−2−メトキシベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例128A
[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(3−シアノプロピル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]カルバミン酸エチル
実施例30A,2−メチルプロパン−2−アミン(Aldrich),O−エチルカルボンイソチオシアナチデート(O-ethyl carbonisothiocyanatidate)(Aldrich)及びヨウ素(EMD chemicals)を実施例110Aに記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
MS(ESI+) m/z 296(M+H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(3−シアノプロピル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−N’−シアノ−2−メトキシベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例128A
[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(3−シアノプロピル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]カルバミン酸エチル
実施例30A,2−メチルプロパン−2−アミン(Aldrich),O−エチルカルボンイソチオシアナチデート(O-ethyl carbonisothiocyanatidate)(Aldrich)及びヨウ素(EMD chemicals)を実施例110Aに記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
MS(ESI+) m/z 296(M+H)+。
実施例128B
4−(2−tert−ブチル−5−イミノ−2,5−ジヒドロイソチアゾール−4−イル)ブタンニトリル
実施例128A及びヨードトリメチルシラン(Aldrich)を実施例110Bに記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
MS(ESI+) m/z 224(M+H)+。
4−(2−tert−ブチル−5−イミノ−2,5−ジヒドロイソチアゾール−4−イル)ブタンニトリル
実施例128A及びヨードトリメチルシラン(Aldrich)を実施例110Bに記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
MS(ESI+) m/z 224(M+H)+。
実施例128C
エチル 5−クロロ−2−メトキシベンゾイミデート塩酸塩
CH2Cl2(40mL)の中の5−クロロ−2−メトキシベンゾニトリル(9.3g,0.056mol,Maybridge)とエタノール(16.2mL,0.28mol)の溶液を冷却し、それに、0℃で30分間、HClガスを通気した。その反応混合物を冷蔵庫の中に5日間維持した。次いで、その反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテルを用いて摩砕して、未反応出発物質を除去した。その沈澱物を減圧下に乾燥させて、7.1g(51%)の標題化合物を得た。
MS(ESI+) m/z 214(M+H)+。
エチル 5−クロロ−2−メトキシベンゾイミデート塩酸塩
CH2Cl2(40mL)の中の5−クロロ−2−メトキシベンゾニトリル(9.3g,0.056mol,Maybridge)とエタノール(16.2mL,0.28mol)の溶液を冷却し、それに、0℃で30分間、HClガスを通気した。その反応混合物を冷蔵庫の中に5日間維持した。次いで、その反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテルを用いて摩砕して、未反応出発物質を除去した。その沈澱物を減圧下に乾燥させて、7.1g(51%)の標題化合物を得た。
MS(ESI+) m/z 214(M+H)+。
実施例128D
エチル 5−クロロ−N−シアノ−2−メトキシベンゾイミデート
水(20mL)の中のリン酸二水素ナトリウム一水和物(3.4g,24.7mmol)とリン酸一水素ナトリウム七水和物(3.3g,12.4mmol)とシアナミド(0.52g,12.4mmol)の溶液に、MeCN(2mL)の中のエチル 5−クロロ−2−メトキシベンゾイミデート(1.3g,6.2mmol,実施例128Cを水性重炭酸塩で洗浄後に得られたもの)を添加した。その反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、ジクロロメタン(3×15mL)で抽出した。有機抽出物を合して脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。その残留物は、出発物質の約30%を含んでいた。その残留物を半分の量の上記試薬を用いて再度処理して当該反応を完結させ、それによって、1.32g(90%)の標題化合物を得た。
MS(ESI+) m/z 239(M+H)+。
エチル 5−クロロ−N−シアノ−2−メトキシベンゾイミデート
水(20mL)の中のリン酸二水素ナトリウム一水和物(3.4g,24.7mmol)とリン酸一水素ナトリウム七水和物(3.3g,12.4mmol)とシアナミド(0.52g,12.4mmol)の溶液に、MeCN(2mL)の中のエチル 5−クロロ−2−メトキシベンゾイミデート(1.3g,6.2mmol,実施例128Cを水性重炭酸塩で洗浄後に得られたもの)を添加した。その反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、ジクロロメタン(3×15mL)で抽出した。有機抽出物を合して脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。その残留物は、出発物質の約30%を含んでいた。その残留物を半分の量の上記試薬を用いて再度処理して当該反応を完結させ、それによって、1.32g(90%)の標題化合物を得た。
MS(ESI+) m/z 239(M+H)+。
実施例128E
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(3−シアノプロピル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−N’−シアノ−2−メトキシベンゼンカルボキシイミドアミド
エタノール(1mL)の中の実施例128B(0.2g,0.9mmol,粗製)と実施例128D(0.25g,1.0mmol)とトリエチルアミン(0.25mL,1.8mmol)の混合物を、20mL容シンチレーションバイアル内で、80℃で2時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、濃縮し、次いで、飽和NaHCO3(10mL)で希釈した。その水層を酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。有機抽出物を合して脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。その残留物を、Analogix(登録商標)Intelliflash280TM(SiO2,ジクロロメタン中の0−50%酢酸エチル)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、115mg(15%)の標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 1.67(s,9H),1.83−2.07(m,2H),2.49−2.58(m,2H),2.77−2.90(m,2H),3.82(s,3H),7.22(d,J=8.8Hz,1H),7.38(d,J=2.7Hz,1H),7.54(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),8.92(s,1H);
MS(ESI+) m/z 416(M+H)+;
分析,C20H22ClN5OSに対して
計算値: C,57.75; H,5.33; N,16.84
実測値: C,57.59; H,5.13; N,16.38。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(3−シアノプロピル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−N’−シアノ−2−メトキシベンゼンカルボキシイミドアミド
エタノール(1mL)の中の実施例128B(0.2g,0.9mmol,粗製)と実施例128D(0.25g,1.0mmol)とトリエチルアミン(0.25mL,1.8mmol)の混合物を、20mL容シンチレーションバイアル内で、80℃で2時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、濃縮し、次いで、飽和NaHCO3(10mL)で希釈した。その水層を酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。有機抽出物を合して脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。その残留物を、Analogix(登録商標)Intelliflash280TM(SiO2,ジクロロメタン中の0−50%酢酸エチル)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、115mg(15%)の標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 1.67(s,9H),1.83−2.07(m,2H),2.49−2.58(m,2H),2.77−2.90(m,2H),3.82(s,3H),7.22(d,J=8.8Hz,1H),7.38(d,J=2.7Hz,1H),7.54(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),8.92(s,1H);
MS(ESI+) m/z 416(M+H)+;
分析,C20H22ClN5OSに対して
計算値: C,57.75; H,5.33; N,16.84
実測値: C,57.59; H,5.13; N,16.38。
実施例129
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−シアノ−2−ヒドロキシベンズアミド
標題化合物は、実施例130Bから副産物として得られた。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 0.83−1.11(m,3H),1.22−1.51(m,2H),1.56−1.74(m,2H),1.66(s,9H),2.63−2.79(m,2H),7.08(d,J=8.8Hz,1H),7.82(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),8.24(d,J=2.4Hz,1H),8.87(s,1H),14.99(s,1H);
MS(ESI+) m/z 358(M+H)+。
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−シアノ−2−ヒドロキシベンズアミド
標題化合物は、実施例130Bから副産物として得られた。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 0.83−1.11(m,3H),1.22−1.51(m,2H),1.56−1.74(m,2H),1.66(s,9H),2.63−2.79(m,2H),7.08(d,J=8.8Hz,1H),7.82(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),8.24(d,J=2.4Hz,1H),8.87(s,1H),14.99(s,1H);
MS(ESI+) m/z 358(M+H)+。
実施例130
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−シアノ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンズアミド
実施例130A
5−シアノ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)安息香酸
40mL容密封バイアル内のアセトン(20mL)と5−シアノ−2−ヒドロキシ安息香酸メチル(2.0g,11.3mmol,Astatech)と炭酸カリウム(3.1g,22.6mmol)の還流混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロエチル(3.9g,16.9mmol,TCI)を滴下して加えた。その混合物を還流温度で一晩撹拌し、次いで、減圧下に濃縮した。その残留物を、水(50mL)とジクロロメタン(50mL)に溶解させた。層を分離させ、その水層をジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。有機抽出物を合して脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、1.8gの粗製5−シアノ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)安息香酸メチルを得た。それを、メタノール/水(1:1,100mL)に懸濁させ、5N水酸化ナトリウム水溶液(2.8mL,13.9mmol)で処理した。40℃で16時間撹拌した後、その反応混合物を濃縮し、次いで、塩化メチレンで洗浄した。その水層を、2N HCl水溶液を用いてpH〜2に酸性化して、生成物を沈澱させた。その沈澱物を濾過し、減圧下に乾燥させて、標題化合物と未反応5−シアノ−2−ヒドロキシ安息香酸の生成物混合物(比率5:2)1.1gを得た。
MS(ESI+) m/z 263(M+NH4)+。
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−シアノ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンズアミド
実施例130A
5−シアノ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)安息香酸
40mL容密封バイアル内のアセトン(20mL)と5−シアノ−2−ヒドロキシ安息香酸メチル(2.0g,11.3mmol,Astatech)と炭酸カリウム(3.1g,22.6mmol)の還流混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロエチル(3.9g,16.9mmol,TCI)を滴下して加えた。その混合物を還流温度で一晩撹拌し、次いで、減圧下に濃縮した。その残留物を、水(50mL)とジクロロメタン(50mL)に溶解させた。層を分離させ、その水層をジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。有機抽出物を合して脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、1.8gの粗製5−シアノ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)安息香酸メチルを得た。それを、メタノール/水(1:1,100mL)に懸濁させ、5N水酸化ナトリウム水溶液(2.8mL,13.9mmol)で処理した。40℃で16時間撹拌した後、その反応混合物を濃縮し、次いで、塩化メチレンで洗浄した。その水層を、2N HCl水溶液を用いてpH〜2に酸性化して、生成物を沈澱させた。その沈澱物を濾過し、減圧下に乾燥させて、標題化合物と未反応5−シアノ−2−ヒドロキシ安息香酸の生成物混合物(比率5:2)1.1gを得た。
MS(ESI+) m/z 263(M+NH4)+。
実施例130B
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−シアノ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンズアミド
実施例130Aと実施例110BとN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミド塩酸塩と1−ヒドロキシベンゾトリアゾールとトリエチルアミンを実施例127に記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 0.91(t,3H),1.20−1.47(m,2H),1.53−1.72(m,2H),1.63(s,9H),2.57−2.85(m,2H),4.94(q,J=8.9Hz,2H),7.40(d,J=8.7Hz,1H),7.97(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),8.17(d,J=2.0Hz,1H),8.67(s,1H);
MS(ESI+) m/z 440(M+H)+。
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−シアノ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンズアミド
実施例130Aと実施例110BとN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミド塩酸塩と1−ヒドロキシベンゾトリアゾールとトリエチルアミンを実施例127に記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 0.91(t,3H),1.20−1.47(m,2H),1.53−1.72(m,2H),1.63(s,9H),2.57−2.85(m,2H),4.94(q,J=8.9Hz,2H),7.40(d,J=8.7Hz,1H),7.97(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),8.17(d,J=2.0Hz,1H),8.67(s,1H);
MS(ESI+) m/z 440(M+H)+。
実施例131
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(3−シアノプロピル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−シアノ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンズアミド
実施例128Bと実施例130AとN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミド塩酸塩と1−ヒドロキシベンゾトリアゾールとトリエチルアミンを実施例127に記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 1.63(s,9H),1.90−2.04(m,2H),2.52−2.57(m,2H),2.76−2.87(m,2H),4.94(q,J=8.8Hz,2H),7.40(d,J=8.8Hz,1H),7.97(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),8.21(d,J=2.0Hz,1H),8.71(s,1H);
MS(ESI+) m/z 451(M+H)+;
分析,C21H21F3N4O2Sに対して
計算値: C,55.99; H,4.70; N,12.44
実測値: C,56.15; H,4.83; N,12.25。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(3−シアノプロピル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−シアノ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンズアミド
実施例128Bと実施例130AとN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミド塩酸塩と1−ヒドロキシベンゾトリアゾールとトリエチルアミンを実施例127に記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 1.63(s,9H),1.90−2.04(m,2H),2.52−2.57(m,2H),2.76−2.87(m,2H),4.94(q,J=8.8Hz,2H),7.40(d,J=8.8Hz,1H),7.97(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),8.21(d,J=2.0Hz,1H),8.71(s,1H);
MS(ESI+) m/z 451(M+H)+;
分析,C21H21F3N4O2Sに対して
計算値: C,55.99; H,4.70; N,12.44
実測値: C,56.15; H,4.83; N,12.25。
実施例132
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(3−シアノプロピル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−シアノ−2−ヒドロキシベンズアミド
標題化合物は、実施例131に対する副産物として得られた。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 1.67(s,9H),1.92−2.12(m,2H),2.58(t,J=7.1Hz,2H),2.77−2.91(m,2H),7.09(d,J=8.8Hz,1H),7.82(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),8.26(d,J=2.0Hz,1H),8.88(s,1H),14.75(s,1H);
MS(ESI+) m/z 369(M+H)+;
分析,C19H20N4O2Sに対して
計算値: C,61.94; H,5.47; N,15.21
実測値: C,61.49; H,5.40; N,14.87。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(3−シアノプロピル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−シアノ−2−ヒドロキシベンズアミド
標題化合物は、実施例131に対する副産物として得られた。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 1.67(s,9H),1.92−2.12(m,2H),2.58(t,J=7.1Hz,2H),2.77−2.91(m,2H),7.09(d,J=8.8Hz,1H),7.82(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),8.26(d,J=2.0Hz,1H),8.88(s,1H),14.75(s,1H);
MS(ESI+) m/z 369(M+H)+;
分析,C19H20N4O2Sに対して
計算値: C,61.94; H,5.47; N,15.21
実測値: C,61.49; H,5.40; N,14.87。
実施例133
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(3−シアノプロピルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンズアミド
実施例133A
5−クロロ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)安息香酸
市販されている5−クロロ−2−ヒドロキシ安息香酸メチル(Maybridge)と炭酸カリウムとトリフルオロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロエチル(TCI)と水酸化ナトリウムを実施例130Aの方法に準じて処理して、標題化合物を得た。
MS(ESI+) m/z 253(M−H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(3−シアノプロピルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンズアミド
実施例133A
5−クロロ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)安息香酸
市販されている5−クロロ−2−ヒドロキシ安息香酸メチル(Maybridge)と炭酸カリウムとトリフルオロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロエチル(TCI)と水酸化ナトリウムを実施例130Aの方法に準じて処理して、標題化合物を得た。
MS(ESI+) m/z 253(M−H)+。
実施例133B
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(3−シアノプロピル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンズアミド
実施例128Bと実施例133AとN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミド塩酸塩と1−ヒドロキシベンゾトリアゾールとトリエチルアミンを実施例127に記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 1.63(s,9H),1.90−2.14(m,2H),2.50−2.61(m,2H),2.76−2.91(m,2H),4.79(q,J=9.0Hz,2H),7.25(d,J=8.8Hz,1H),7.53(dd,J=9.0,2.9Hz,1H),7.85(s,1H),8.70(s,1H);
MS(ESI+) m/z 460(M+H)+;
分析,C20H21ClF3N3O2Sに対して
計算値: C,52.23; H,4.60; N,9.14
実測値: C,51.97; H,4.32; N,8.74。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(3−シアノプロピル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンズアミド
実施例128Bと実施例133AとN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミド塩酸塩と1−ヒドロキシベンゾトリアゾールとトリエチルアミンを実施例127に記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 1.63(s,9H),1.90−2.14(m,2H),2.50−2.61(m,2H),2.76−2.91(m,2H),4.79(q,J=9.0Hz,2H),7.25(d,J=8.8Hz,1H),7.53(dd,J=9.0,2.9Hz,1H),7.85(s,1H),8.70(s,1H);
MS(ESI+) m/z 460(M+H)+;
分析,C20H21ClF3N3O2Sに対して
計算値: C,52.23; H,4.60; N,9.14
実測値: C,51.97; H,4.32; N,8.74。
実施例134
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(3−シアノプロピル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
実施例128Bと2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)安息香酸(JRD fluorochemicals)とN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミド塩酸塩と1−ヒドロキシベンゾトリアゾールとトリエチルアミンを実施例127に記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 1.63(s,9H),1.92−2.07(m,2H),2.55(t,J=7.1Hz,2H),2.77−2.89(m,2H),3.79−3.95(m,3H),7.30(d,J=8.5Hz,1H),7.80(dd,J=9.0,2.9Hz,1H),8.07(d,J=2.0Hz,1H),8.69(s,1H);
MS(ESI+) m/z 426(M+H)+;
分析,C20H22F3N3O2Sに対して
計算値: C,56.46; H,5.21; N,9.88
実測値: C,56.26; H,5.15; N,9.78。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(3−シアノプロピル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
実施例128Bと2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)安息香酸(JRD fluorochemicals)とN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミド塩酸塩と1−ヒドロキシベンゾトリアゾールとトリエチルアミンを実施例127に記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 1.63(s,9H),1.92−2.07(m,2H),2.55(t,J=7.1Hz,2H),2.77−2.89(m,2H),3.79−3.95(m,3H),7.30(d,J=8.5Hz,1H),7.80(dd,J=9.0,2.9Hz,1H),8.07(d,J=2.0Hz,1H),8.69(s,1H);
MS(ESI+) m/z 426(M+H)+;
分析,C20H22F3N3O2Sに対して
計算値: C,56.46; H,5.21; N,9.88
実測値: C,56.26; H,5.15; N,9.78。
実施例135
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−ヒドロキシベンズアミド
実施例110Bと5−クロロ−2−ヒドロキシ安息香酸(Aldrich)とN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミド塩酸塩と1−ヒドロキシベンゾトリアゾールとトリエチルアミンを実施例127に記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 0.85−1.02(m,3H),1.26−1.49(m,2H),1.57−1.71(m,2H),1.65(s,9H),2.64−2.81(m,2H),6.96(d,J=8.8Hz,1H),7.42(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),7.84(d,J=3.1Hz,1H),8.83(s,1H),13.92(s,1H);
LCMS(ESI+) m/z 367(M+H)+。
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−ヒドロキシベンズアミド
実施例110Bと5−クロロ−2−ヒドロキシ安息香酸(Aldrich)とN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミド塩酸塩と1−ヒドロキシベンゾトリアゾールとトリエチルアミンを実施例127に記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 0.85−1.02(m,3H),1.26−1.49(m,2H),1.57−1.71(m,2H),1.65(s,9H),2.64−2.81(m,2H),6.96(d,J=8.8Hz,1H),7.42(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),7.84(d,J=3.1Hz,1H),8.83(s,1H),13.92(s,1H);
LCMS(ESI+) m/z 367(M+H)+。
実施例136
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(シクロペンチルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例136A
3−シクロペンチルプロパナール
CH2Cl2(100mL)に、−78℃で、塩化オキサリル(4.1mL,46.8mmol,Aldrich)と乾燥DMSO(5.5mL,78.0mmol,Aldrich)を滴下して加えた。5分間経過した後、5mLのCH2Cl2の中の3−シクロペンチルプロパン−1−オール(5.0g,39.0mmol,Aldrich)を添加した。その混合物を、−78℃で、さらに0.5時間撹拌し、トリエチルアミン(27.2mL,195.0mmol)を添加した。次いで、その混合物を0.5時間かけて室温まで昇温させた。3時間撹拌した後、100mLの水を添加した。相を分離させ、その水相をジエチルエーテル(3×100mL)で抽出した。有機抽出物を合して、順次、50mLの水性1%HCl,50mLの水,50mLの水性5%NaHCO3及び50mLの飽和水性NaClで洗浄した。その有機層を脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、4.1g(83%)の標題化合物を得た。
MS(ESI+) m/z 144(M+NH4)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(シクロペンチルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例136A
3−シクロペンチルプロパナール
CH2Cl2(100mL)に、−78℃で、塩化オキサリル(4.1mL,46.8mmol,Aldrich)と乾燥DMSO(5.5mL,78.0mmol,Aldrich)を滴下して加えた。5分間経過した後、5mLのCH2Cl2の中の3−シクロペンチルプロパン−1−オール(5.0g,39.0mmol,Aldrich)を添加した。その混合物を、−78℃で、さらに0.5時間撹拌し、トリエチルアミン(27.2mL,195.0mmol)を添加した。次いで、その混合物を0.5時間かけて室温まで昇温させた。3時間撹拌した後、100mLの水を添加した。相を分離させ、その水相をジエチルエーテル(3×100mL)で抽出した。有機抽出物を合して、順次、50mLの水性1%HCl,50mLの水,50mLの水性5%NaHCO3及び50mLの飽和水性NaClで洗浄した。その有機層を脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、4.1g(83%)の標題化合物を得た。
MS(ESI+) m/z 144(M+NH4)+。
実施例136B
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(シクロペンチルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例136Aと2−メチルプロパン−2−アミン(Aldrich)と実施例1Cとヨウ素を実施例110Aに記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 1.13−1.36(m,2H),1.43−1.57(m,2H),1.53−1.71(m,2H),1.62(s,9H),2.17−2.38(m,1H),2.69(d,J=7.5Hz,2H),3.79(s,3H),7.13(d,J=8.7Hz,1H),7.47(dd,J=8.9,3.0Hz,1H),7.72(d,J=2.8Hz,1H),8.64(s,1H);
MS(ESI+) m/z 407(M+H)+;
分析,C21H27ClN2O2Sに対して
計算値: C,61.98; H,6.69; N,6.88
実測値: C,61.55; H,6.46; N,6.88。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(シクロペンチルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例136Aと2−メチルプロパン−2−アミン(Aldrich)と実施例1Cとヨウ素を実施例110Aに記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 1.13−1.36(m,2H),1.43−1.57(m,2H),1.53−1.71(m,2H),1.62(s,9H),2.17−2.38(m,1H),2.69(d,J=7.5Hz,2H),3.79(s,3H),7.13(d,J=8.7Hz,1H),7.47(dd,J=8.9,3.0Hz,1H),7.72(d,J=2.8Hz,1H),8.64(s,1H);
MS(ESI+) m/z 407(M+H)+;
分析,C21H27ClN2O2Sに対して
計算値: C,61.98; H,6.69; N,6.88
実測値: C,61.55; H,6.46; N,6.88。
実施例137
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(3−シアノ−3−メチルブチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例137A
2,2−ジメチル−6−オキソヘキサンニトリル
DMSO(10mL)の中のトリメチルアミンオキシド(1.5g,19.6mmol,Aldrich)の懸濁液に、6−ブロモ−2,2−ジメチルヘキサンニトリル(0.84mL,4.9mmol,Aldrich)を添加した。室温で一晩撹拌した後、その反応混合物を水(10mL)でクエンチし、ヘキサン(4×10mL)で抽出した。有機抽出物を合してブライン(20mL)で洗浄し、脱水し(NaSO4)、濾過し、濃縮して、0.65g(純度80%)の標題化合物を得た。
MS(ESI+) m/z 157(M+NH4)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(3−シアノ−3−メチルブチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例137A
2,2−ジメチル−6−オキソヘキサンニトリル
DMSO(10mL)の中のトリメチルアミンオキシド(1.5g,19.6mmol,Aldrich)の懸濁液に、6−ブロモ−2,2−ジメチルヘキサンニトリル(0.84mL,4.9mmol,Aldrich)を添加した。室温で一晩撹拌した後、その反応混合物を水(10mL)でクエンチし、ヘキサン(4×10mL)で抽出した。有機抽出物を合してブライン(20mL)で洗浄し、脱水し(NaSO4)、濾過し、濃縮して、0.65g(純度80%)の標題化合物を得た。
MS(ESI+) m/z 157(M+NH4)+。
実施例137B
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(3−シアノ−3−メチルブチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例137Aと2−メチルプロパン−2−アミン(Aldrich)と実施例1Cとヨウ素を実施例110Aに記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 1.39(s,6H),1.62(s,9H),1.88−2.06(m,2H),2.80−2.91(m,2H),3.81(s,3H),7.14(d,J=8.9Hz,1H),7.47(dd,J=8.9,2.8Hz,1H),7.84(d,J=2.8Hz,1H),8.71(s,1H);
MS(ESI+) m/z 420(M+H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(3−シアノ−3−メチルブチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例137Aと2−メチルプロパン−2−アミン(Aldrich)と実施例1Cとヨウ素を実施例110Aに記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 1.39(s,6H),1.62(s,9H),1.88−2.06(m,2H),2.80−2.91(m,2H),3.81(s,3H),7.14(d,J=8.9Hz,1H),7.47(dd,J=8.9,2.8Hz,1H),7.84(d,J=2.8Hz,1H),8.71(s,1H);
MS(ESI+) m/z 420(M+H)+。
実施例138
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4−シアノブチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例138A
7−オキソヘプタンニトリル
7−ブロモヘプタンニトリルとトリメチルアミンオキシドを実施例137Aに記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
MS(ESI+) m/z 143(M+NH4)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4−シアノブチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例138A
7−オキソヘプタンニトリル
7−ブロモヘプタンニトリルとトリメチルアミンオキシドを実施例137Aに記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
MS(ESI+) m/z 143(M+NH4)+。
実施例138B
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4−シアノブチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例138Aと2−メチルプロパン−2−アミン(Aldrich)と実施例1Cとヨウ素を実施例110Aに記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 1.52−1.61(m,2H),1.62(s,9H),1.71−1.89(m,2H),
2.55(t,J=7.1Hz,2H),2.74(t,J=7.4Hz,2H),3.80(s,3H),7.13(d,J=8.9Hz,1H),7.47(dd,J=8.9,2.8Hz,1H),7.74(d,J=2.8Hz,1H),8.65(s,1H);
MS(ESI+) m/z 406(M+H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4−シアノブチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例138Aと2−メチルプロパン−2−アミン(Aldrich)と実施例1Cとヨウ素を実施例110Aに記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 1.52−1.61(m,2H),1.62(s,9H),1.71−1.89(m,2H),
2.55(t,J=7.1Hz,2H),2.74(t,J=7.4Hz,2H),3.80(s,3H),7.13(d,J=8.9Hz,1H),7.47(dd,J=8.9,2.8Hz,1H),7.74(d,J=2.8Hz,1H),8.65(s,1H);
MS(ESI+) m/z 406(M+H)+。
実施例139
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−(2−フルオロエトキシ)ベンズアミド
実施例139A
5−クロロ−2−(2−フルオロエトキシ)安息香酸
「Journal of Labelled Compounds & Radiopharmaceuticals (2001), 44(2), 127-139」に記載されている方法を使用して、5−クロロ−2−ヒドロキシ安息香酸(Aldrich)から標題化合物を得た。
MS(ESI+) m/z 236(M+NH4)+。
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−(2−フルオロエトキシ)ベンズアミド
実施例139A
5−クロロ−2−(2−フルオロエトキシ)安息香酸
「Journal of Labelled Compounds & Radiopharmaceuticals (2001), 44(2), 127-139」に記載されている方法を使用して、5−クロロ−2−ヒドロキシ安息香酸(Aldrich)から標題化合物を得た。
MS(ESI+) m/z 236(M+NH4)+。
実施例139B
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−(2−フルオロエトキシ)ベンズアミド
実施例139Aと実施例110BとN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミド塩酸塩と1−ヒドロキシベンゾトリアゾールとトリエチルアミンを実施例127に記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 0.80−1.00(m,3H),1.16−1.43(m,2H),1.52−1.72(m,2H),1.62(s,9H),2.62−2.84(m,2H),4.20−4.29(m,1H),4.30−4.41(m,1H),4.60−4.67(m,1H),4.75−4.83(m,1H),7.16(d,J=8.7Hz,1H),7.47(dd,J=8.7,2.8Hz,1H),7.76(d,J=2.8Hz,1H),8.63(s,1H);
MS(ESI+) m/z 413(M+H)+;
分析,C20H26ClFN2O2Sに対して
計算値: C,58.17; H,6.35; N,6.78
実測値: C,58.10; H,6.24; N,6.75。
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−(2−フルオロエトキシ)ベンズアミド
実施例139Aと実施例110BとN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミド塩酸塩と1−ヒドロキシベンゾトリアゾールとトリエチルアミンを実施例127に記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 0.80−1.00(m,3H),1.16−1.43(m,2H),1.52−1.72(m,2H),1.62(s,9H),2.62−2.84(m,2H),4.20−4.29(m,1H),4.30−4.41(m,1H),4.60−4.67(m,1H),4.75−4.83(m,1H),7.16(d,J=8.7Hz,1H),7.47(dd,J=8.7,2.8Hz,1H),7.76(d,J=2.8Hz,1H),8.63(s,1H);
MS(ESI+) m/z 413(M+H)+;
分析,C20H26ClFN2O2Sに対して
計算値: C,58.17; H,6.35; N,6.78
実測値: C,58.10; H,6.24; N,6.75。
実施例140
2−(2−アミノ−2−オキソエトキシ)−N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロベンズアミド
実施例140A
2−(2−アミノ−2−オキソエトキシ)−5−クロロ安息香酸
市販されている5−クロロ−2−ヒドロキシ安息香酸メチル(Maybridge)と炭酸カリウムと2−クロロアセトニトリル(Aldrich)と水酸化ナトリウムを実施例130Aに記載されている方法に準じて処理して、標題化合物を得た。
MS(ESI+) m/z 248(M+H2O)+。
2−(2−アミノ−2−オキソエトキシ)−N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロベンズアミド
実施例140A
2−(2−アミノ−2−オキソエトキシ)−5−クロロ安息香酸
市販されている5−クロロ−2−ヒドロキシ安息香酸メチル(Maybridge)と炭酸カリウムと2−クロロアセトニトリル(Aldrich)と水酸化ナトリウムを実施例130Aに記載されている方法に準じて処理して、標題化合物を得た。
MS(ESI+) m/z 248(M+H2O)+。
実施例140B
2−(2−アミノ−2−オキソエトキシ)−N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロベンズアミド
実施例140Aと実施例110BとN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミド塩酸塩と1−ヒドロキシベンゾトリアゾールとトリエチルアミンを実施例127に記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 0.80−1.02(m,3H),1.21−1.44(m,2H),1.54−1.74(m,2H),1.63(s,9H),2.62−2.80(m,2H),4.59(s,2H),7.22(d,J=8.8Hz,1H),7.50(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),7.59(s,1H),7.88(d,J=2.7Hz,1H),8.22(s,1H),8.68(s,1H);
MS(ESI+) m/z 424(M+H)+。
2−(2−アミノ−2−オキソエトキシ)−N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロベンズアミド
実施例140Aと実施例110BとN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミド塩酸塩と1−ヒドロキシベンゾトリアゾールとトリエチルアミンを実施例127に記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 0.80−1.02(m,3H),1.21−1.44(m,2H),1.54−1.74(m,2H),1.63(s,9H),2.62−2.80(m,2H),4.59(s,2H),7.22(d,J=8.8Hz,1H),7.50(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),7.59(s,1H),7.88(d,J=2.7Hz,1H),8.22(s,1H),8.68(s,1H);
MS(ESI+) m/z 424(M+H)+。
実施例141
2−(2−アミノ−2−オキソエトキシ)−N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(3−シアノプロピル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロベンズアミド
実施例140Aと実施例128BとN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミド塩酸塩と1−ヒドロキシベンゾトリアゾールとトリエチルアミンを実施例127に記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 1.63(s,9H),1.91−2.09(m,2H),2.54(t,J=7.1Hz,2H),2.77−2.91(m,2H),4.59(s,2H),7.22(d,J=8.8Hz,1H),7.51(dd,J=9.0,2.9Hz,1H),7.61(s,1H),7.90(d,J=2.7Hz,1H),8.17(s,1H),8.73(s,1H);
LC/MS(ESI+) m/z 435(M+H)+。
2−(2−アミノ−2−オキソエトキシ)−N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(3−シアノプロピル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロベンズアミド
実施例140Aと実施例128BとN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミド塩酸塩と1−ヒドロキシベンゾトリアゾールとトリエチルアミンを実施例127に記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 1.63(s,9H),1.91−2.09(m,2H),2.54(t,J=7.1Hz,2H),2.77−2.91(m,2H),4.59(s,2H),7.22(d,J=8.8Hz,1H),7.51(dd,J=9.0,2.9Hz,1H),7.61(s,1H),7.90(d,J=2.7Hz,1H),8.17(s,1H),8.73(s,1H);
LC/MS(ESI+) m/z 435(M+H)+。
実施例142
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4,4,4−トリフルオロブチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例142A
6,6,6−トリフルオロヘキサナール
市販されている6−ブロモ−1,1,1−トリフルオロヘキサン(Oakwood)とトリメチルアミンオキシドを実施例137Aに記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
MS(ESI+) m/z 154(M+NH4−H2O)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4,4,4−トリフルオロブチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例142A
6,6,6−トリフルオロヘキサナール
市販されている6−ブロモ−1,1,1−トリフルオロヘキサン(Oakwood)とトリメチルアミンオキシドを実施例137Aに記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
MS(ESI+) m/z 154(M+NH4−H2O)+。
実施例142B
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4,4,4−トリフルオロブチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例142Aと2−メチルプロパン−2−アミン(Aldrich)と実施例1Cとヨウ素を実施例110Aに記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 1.62(s,9H),1.81−2.06(m,2H),2.19−2.43(m,2H),2.79(t,J=7.5Hz,2H),3.79(s,3H),7.13(d,J=9.1Hz,1H),7.47(dd,J=8.7,2.8Hz,1H),7.75(d,J=2.8Hz,1H),8.67(s,1H);
MS(ESI+) m/z 435(M+H)+;
分析,C19H22ClF3N2O2Sに対して
計算値: C,52.47; H,5.10; N,6.44
実測値: C,52.35; H,5.02; N,6.44。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4,4,4−トリフルオロブチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例142Aと2−メチルプロパン−2−アミン(Aldrich)と実施例1Cとヨウ素を実施例110Aに記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 1.62(s,9H),1.81−2.06(m,2H),2.19−2.43(m,2H),2.79(t,J=7.5Hz,2H),3.79(s,3H),7.13(d,J=9.1Hz,1H),7.47(dd,J=8.7,2.8Hz,1H),7.75(d,J=2.8Hz,1H),8.67(s,1H);
MS(ESI+) m/z 435(M+H)+;
分析,C19H22ClF3N2O2Sに対して
計算値: C,52.47; H,5.10; N,6.44
実測値: C,52.35; H,5.02; N,6.44。
実施例143
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−イソブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
実施例143A
4−メチルペンタナール
市販されている4−メチルペンタン−1−オールと塩化オキサリルとDMSOとトリエチルアミンを実施例136Aに記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
MS(ESI+) m/z 100(M+NH4−H2O)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−イソブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
実施例143A
4−メチルペンタナール
市販されている4−メチルペンタン−1−オールと塩化オキサリルとDMSOとトリエチルアミンを実施例136Aに記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
MS(ESI+) m/z 100(M+NH4−H2O)+。
実施例143B
[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(2−メチルプロピル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]カルバミン酸エチル
実施例143Aと2−メチルプロパン−2−アミン(Aldrich)とO−エチルカルボンイソチオシアナチデート(O-ethyl carbonisothiocyanatidate)(Aldrich)とヨウ素(EMD chemicals)を実施例110Aに記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
MS(ESI+) m/z 285(M+H)+。
[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(2−メチルプロピル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]カルバミン酸エチル
実施例143Aと2−メチルプロパン−2−アミン(Aldrich)とO−エチルカルボンイソチオシアナチデート(O-ethyl carbonisothiocyanatidate)(Aldrich)とヨウ素(EMD chemicals)を実施例110Aに記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
MS(ESI+) m/z 285(M+H)+。
実施例143C
2−tert−ブチル−4−イソブチルイソチアゾール−5(2H)−イミン
実施例143Bとヨードトリメチルシラン(Aldrich)を実施例110Bに記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
MS(ESI+) m/z 213(M+H)+。
2−tert−ブチル−4−イソブチルイソチアゾール−5(2H)−イミン
実施例143Bとヨードトリメチルシラン(Aldrich)を実施例110Bに記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
MS(ESI+) m/z 213(M+H)+。
実施例143D
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−イソブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
実施例143Cと2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)安息香酸(JRD fluorochemicals)とN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミド塩酸塩と1−ヒドロキシベンゾトリアゾールとトリエチルアミンを実施例127に記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 0.89(d,J=6.3Hz,6H),1.63(s,9H),1.94−2.16(m,1H),2.59(d,J=7.1Hz,2H),3.88(s,3H),7.30(d,J=8.7Hz,1H),7.79(dd,J=9.1,2.0Hz,1H),8.06(d,J=2.4Hz,1H),8.63(s,1H);
MS(ESI+) m/z 415(M+H)+;
分析,C20H25F3N2O2Sに対して
計算値: C,57.95; H,6.08; N,6.76
実測値: C,58.04; H,6.09; N,6.79。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−イソブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
実施例143Cと2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)安息香酸(JRD fluorochemicals)とN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミド塩酸塩と1−ヒドロキシベンゾトリアゾールとトリエチルアミンを実施例127に記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 0.89(d,J=6.3Hz,6H),1.63(s,9H),1.94−2.16(m,1H),2.59(d,J=7.1Hz,2H),3.88(s,3H),7.30(d,J=8.7Hz,1H),7.79(dd,J=9.1,2.0Hz,1H),8.06(d,J=2.4Hz,1H),8.63(s,1H);
MS(ESI+) m/z 415(M+H)+;
分析,C20H25F3N2O2Sに対して
計算値: C,57.95; H,6.08; N,6.76
実測値: C,58.04; H,6.09; N,6.79。
実施例144
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−イソブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−(2−フルオロエトキシ)ベンズアミド
実施例143Cと実施例139AとN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミド塩酸塩と1−ヒドロキシベンゾトリアゾールとトリエチルアミンを実施例127に記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 0.89(d,J=6.7Hz,6H),1.63(s,9H),1.81−2.17(m,1H),2.60(d,J=7.1Hz,2H),4.16−4.29(m,1H),4.31−4.45(m,1H),4.59−4.69(m,1H),4.75−4.87(m,1H),7.16(d,J=8.7Hz,1H),7.47(dd,J=8.7,2.8Hz,1H),7.75(d,J=2.8Hz,1H),8.62(s,1H);
MS(ESI+) m/z 413(M+H)+;
分析,C20H26ClFN2O2Sに対して
計算値: C,58.17; H,6.35; N,6.78
実測値: C,58.21; H,6.44; N,6.80。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−イソブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−(2−フルオロエトキシ)ベンズアミド
実施例143Cと実施例139AとN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミド塩酸塩と1−ヒドロキシベンゾトリアゾールとトリエチルアミンを実施例127に記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 0.89(d,J=6.7Hz,6H),1.63(s,9H),1.81−2.17(m,1H),2.60(d,J=7.1Hz,2H),4.16−4.29(m,1H),4.31−4.45(m,1H),4.59−4.69(m,1H),4.75−4.87(m,1H),7.16(d,J=8.7Hz,1H),7.47(dd,J=8.7,2.8Hz,1H),7.75(d,J=2.8Hz,1H),8.62(s,1H);
MS(ESI+) m/z 413(M+H)+;
分析,C20H26ClFN2O2Sに対して
計算値: C,58.17; H,6.35; N,6.78
実測値: C,58.21; H,6.44; N,6.80。
実施例145
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−イソブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−シアノ−2−メトキシベンズアミド
実施例143Cと実施例26BとN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミド塩酸塩と1−ヒドロキシベンゾトリアゾールとトリエチルアミンを実施例127に記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 0.89(d,J=6.3Hz,6H),1.63(s,9H),1.91−2.19(m,1H),2.59(d,J=7.1Hz,2H),3.88(s,3H),7.29(d,J=8.7Hz,1H),7.91(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),8.08(d,J=2.4Hz,1H),8.64(s,1H);
MS(ESI+) m/z 372(M+H)+;
分析,C20H25N3O2Sに対して
計算値: C,64.66; H,6.78; N,11.31
実測値: C,64.64; H,6.62; N,11.18。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−イソブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−シアノ−2−メトキシベンズアミド
実施例143Cと実施例26BとN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミド塩酸塩と1−ヒドロキシベンゾトリアゾールとトリエチルアミンを実施例127に記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 0.89(d,J=6.3Hz,6H),1.63(s,9H),1.91−2.19(m,1H),2.59(d,J=7.1Hz,2H),3.88(s,3H),7.29(d,J=8.7Hz,1H),7.91(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),8.08(d,J=2.4Hz,1H),8.64(s,1H);
MS(ESI+) m/z 372(M+H)+;
分析,C20H25N3O2Sに対して
計算値: C,64.66; H,6.78; N,11.31
実測値: C,64.64; H,6.62; N,11.18。
実施例146
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−イソブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−エトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
実施例146A
2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)安息香酸エチル
THF(25mL)の中の2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(5.0g,22.0mmol)の溶液に、Et3N(3.1mL,22.0mmol)を添加し、次いで、EtOH(1.3mL,22.0mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で1時間撹拌し、飽和水性NH4Cl(10mL)でクエンチした。層を分離させ、その水層を3×10mLのEtOAcで抽出した。有機相を合して無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2,EtOAc中の60%ヘキサン)で精製して、標題化合物(4.8g,20.3mmol,収率92%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 1.42(t,J=7.1Hz,3H),4.43(q,J=7.1Hz,2H),7.23−7.34(m,1H),7.74−7.82(m,1H),8.23(dd,J=6.3,2.4Hz,1H)。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−イソブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−エトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
実施例146A
2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)安息香酸エチル
THF(25mL)の中の2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(5.0g,22.0mmol)の溶液に、Et3N(3.1mL,22.0mmol)を添加し、次いで、EtOH(1.3mL,22.0mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で1時間撹拌し、飽和水性NH4Cl(10mL)でクエンチした。層を分離させ、その水層を3×10mLのEtOAcで抽出した。有機相を合して無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2,EtOAc中の60%ヘキサン)で精製して、標題化合物(4.8g,20.3mmol,収率92%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 1.42(t,J=7.1Hz,3H),4.43(q,J=7.1Hz,2H),7.23−7.34(m,1H),7.74−7.82(m,1H),8.23(dd,J=6.3,2.4Hz,1H)。
実施例146B
2−エトキシ−5−(トリフルオロメチル)安息香酸エチル
25mLのTHFの中のEtOH(2.5mL,42.7mmol)にKOt−Bu(4.6g,40.6mmol)を添加した。その混合物を周囲温度で20分間撹拌し、次いで、25mLのTHFの中の実施例146Aをカニューレによって添加した。その混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで、飽和水性NH4Clでクエンチした。層を分離させ、その水層を3×10mLのEtOAcで抽出した。有機相を合してNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2,EtOAc中の60%ヘキサン、次いで、100%EtOAc)により精製して、標題化合物を得た。
MS(DCI/NH3) m/z 263(M+H)+。
2−エトキシ−5−(トリフルオロメチル)安息香酸エチル
25mLのTHFの中のEtOH(2.5mL,42.7mmol)にKOt−Bu(4.6g,40.6mmol)を添加した。その混合物を周囲温度で20分間撹拌し、次いで、25mLのTHFの中の実施例146Aをカニューレによって添加した。その混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで、飽和水性NH4Clでクエンチした。層を分離させ、その水層を3×10mLのEtOAcで抽出した。有機相を合してNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2,EtOAc中の60%ヘキサン、次いで、100%EtOAc)により精製して、標題化合物を得た。
MS(DCI/NH3) m/z 263(M+H)+。
実施例146C
2−エトキシ−5−(トリフルオロメチル)安息香酸
EtOH(50mL)の中の実施例146B(1.63g,6.2mmol)の溶液に、40%水性KOH(5.81g,31.1mmol)を添加した。その混合物を1時間撹拌し、次いで、減圧下に部分的に濃縮した。その物質を20mLのEtOAc希釈し、得られた溶液を10%水性HClで酸性化した。層を分離させ、その水層をEtOAc(3×20mL)で抽出した。有機相を合してNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物(1.39g,5.94mmol,収率95%)を得た。
MS(DCI/NH3) m/z 252(M+NH4)+。
2−エトキシ−5−(トリフルオロメチル)安息香酸
EtOH(50mL)の中の実施例146B(1.63g,6.2mmol)の溶液に、40%水性KOH(5.81g,31.1mmol)を添加した。その混合物を1時間撹拌し、次いで、減圧下に部分的に濃縮した。その物質を20mLのEtOAc希釈し、得られた溶液を10%水性HClで酸性化した。層を分離させ、その水層をEtOAc(3×20mL)で抽出した。有機相を合してNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物(1.39g,5.94mmol,収率95%)を得た。
MS(DCI/NH3) m/z 252(M+NH4)+。
実施例146D
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−イソブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−エトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
実施例143Cと実施例146CとN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミド塩酸塩と1−ヒドロキシベンゾトリアゾールとトリエチルアミンを実施例127に記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 0.89(d,J=6.3Hz,6H),1.35(t,J=6.9Hz,3H),1.63(s,9H),1.94−2.19(m,1H),2.60(d,J=7.1Hz,2H),4.18(q,J=6.9Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,1H),7.76(dd,J=9.1,2.4Hz,1H),8.04(d,J=2.4Hz,1H),8.63(s,1H);
MS(ESI+) m/z 429(M+H)+;
分析,C20H27F3N2O2Sに対して
計算値: C,58.86; H,6.35; N,6.54
実測値: C,59.01; H,6.38; N,6.58。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−イソブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−エトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
実施例143Cと実施例146CとN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミド塩酸塩と1−ヒドロキシベンゾトリアゾールとトリエチルアミンを実施例127に記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 0.89(d,J=6.3Hz,6H),1.35(t,J=6.9Hz,3H),1.63(s,9H),1.94−2.19(m,1H),2.60(d,J=7.1Hz,2H),4.18(q,J=6.9Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,1H),7.76(dd,J=9.1,2.4Hz,1H),8.04(d,J=2.4Hz,1H),8.63(s,1H);
MS(ESI+) m/z 429(M+H)+;
分析,C20H27F3N2O2Sに対して
計算値: C,58.86; H,6.35; N,6.54
実測値: C,59.01; H,6.38; N,6.58。
実施例147
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−ペンチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
市販されているヘプタナール(Aldrich)と2−メチルプロパン−2−アミン(Aldrich)と実施例1Cとヨウ素を実施例110Aに記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 0.80−0.98(m,3H),1.17−1.49(m,4H),1.62(s,9H),1.63−1.72(m,2H),2.62−2.89(m,2H),3.79(s,3H),7.13(d,J=8.7Hz,1H),7.47(dd,J=8.7,2.8Hz,1H),7.75(d,J=2.8Hz,1H),8.63(s,1H);
MS(ESI+) m/z 395(M+H)+;
分析,C20H27ClN2O2Sに対して
計算値: C,60.82; H,6.89; N,7.09
実測値: C,60.67; H,6.96; N,7.03。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−ペンチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
市販されているヘプタナール(Aldrich)と2−メチルプロパン−2−アミン(Aldrich)と実施例1Cとヨウ素を実施例110Aに記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 0.80−0.98(m,3H),1.17−1.49(m,4H),1.62(s,9H),1.63−1.72(m,2H),2.62−2.89(m,2H),3.79(s,3H),7.13(d,J=8.7Hz,1H),7.47(dd,J=8.7,2.8Hz,1H),7.75(d,J=2.8Hz,1H),8.63(s,1H);
MS(ESI+) m/z 395(M+H)+;
分析,C20H27ClN2O2Sに対して
計算値: C,60.82; H,6.89; N,7.09
実測値: C,60.67; H,6.96; N,7.03。
実施例148
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4−フルオロブチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例148A
6−フルオロヘキサナール
市販されている1−ブロモ−6−フルオロヘキサン(Narchem)とトリメチルアミンオキシドを実施例137Aに記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
MS(ESI+) m/z 136(M+NH4)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4−フルオロブチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例148A
6−フルオロヘキサナール
市販されている1−ブロモ−6−フルオロヘキサン(Narchem)とトリメチルアミンオキシドを実施例137Aに記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
MS(ESI+) m/z 136(M+NH4)+。
実施例148B
[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4−フルオロブチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]カルバミン酸エチル
実施例148Aと2−メチルプロパン−2−アミン(Aldrich)とO−エチルカルボンイソチオシアナチデート(O-ethyl carbonisothiocyanatidate)(Aldrich)とヨウ素を実施例110Aに記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
MS(ESI+) m/z 303(M+H)+。
[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4−フルオロブチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]カルバミン酸エチル
実施例148Aと2−メチルプロパン−2−アミン(Aldrich)とO−エチルカルボンイソチオシアナチデート(O-ethyl carbonisothiocyanatidate)(Aldrich)とヨウ素を実施例110Aに記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
MS(ESI+) m/z 303(M+H)+。
実施例148C
2−tert−ブチル−4−(4−フルオロブチル)イソチアゾール−5(2H)−イミン
実施例148Bとヨードトリメチルシラン(Aldrich)を実施例110Bに記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
MS(ESI+) m/z 231(M+H)+。
2−tert−ブチル−4−(4−フルオロブチル)イソチアゾール−5(2H)−イミン
実施例148Bとヨードトリメチルシラン(Aldrich)を実施例110Bに記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
MS(ESI+) m/z 231(M+H)+。
実施例148D
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4−フルオロブチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例148Cと5−クロロ−2−メトキシ安息香酸(Aldrich)とN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミド塩酸塩と1−ヒドロキシベンゾトリアゾールとトリエチルアミンを実施例127に記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 1.62(s,9H),1.68−1.86(m,4H),2.74(t,J=7.3Hz,2H),3.79(s,3H),4.41(t,J=5.9Hz,1H),4.50−4.64(m,1H),7.13(d,J=9.1Hz,1H),7.47(dd,J=8.7,2.8Hz,1H),7.74(d,J=2.8Hz,1H),8.65(s,1H);
MS(ESI+) m/z 399(M+H)+;
分析,C19H24ClFN2O2Sに対して
計算値: C,57.20; H,6.06; N,7.02
実測値: C,57.12; H,6.11; N,7.06。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4−フルオロブチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例148Cと5−クロロ−2−メトキシ安息香酸(Aldrich)とN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミド塩酸塩と1−ヒドロキシベンゾトリアゾールとトリエチルアミンを実施例127に記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 1.62(s,9H),1.68−1.86(m,4H),2.74(t,J=7.3Hz,2H),3.79(s,3H),4.41(t,J=5.9Hz,1H),4.50−4.64(m,1H),7.13(d,J=9.1Hz,1H),7.47(dd,J=8.7,2.8Hz,1H),7.74(d,J=2.8Hz,1H),8.65(s,1H);
MS(ESI+) m/z 399(M+H)+;
分析,C19H24ClFN2O2Sに対して
計算値: C,57.20; H,6.06; N,7.02
実測値: C,57.12; H,6.11; N,7.06。
実施例149
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4−フルオロブチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
実施例148Cと2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)安息香酸(JRD Fluorochemicals Ltd)とN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミド塩酸塩と1−ヒドロキシベンゾトリアゾールとトリエチルアミンを実施例127に記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 1.63(s,9H),1.66−1.87(m,4H),2.75(t,J=7.3Hz,2H),3.88(s,3H),4.41(t,J=5.9Hz,1H),4.51−4.67(m,1H),7.30(d,J=8.5Hz,1H),7.79(dd,J=8.5,3.1Hz,1H),8.07(d,J=2.0Hz,1H),8.67(s,1H);
MS(ESI+) m/z 433(M+H)+;
分析,C20H24F4N2O2Sに対して
計算値: C,55.54; H,5.59; N,6.48
実測値: C,55.87; H,5.61; N,6.49。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4−フルオロブチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
実施例148Cと2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)安息香酸(JRD Fluorochemicals Ltd)とN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミド塩酸塩と1−ヒドロキシベンゾトリアゾールとトリエチルアミンを実施例127に記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 1.63(s,9H),1.66−1.87(m,4H),2.75(t,J=7.3Hz,2H),3.88(s,3H),4.41(t,J=5.9Hz,1H),4.51−4.67(m,1H),7.30(d,J=8.5Hz,1H),7.79(dd,J=8.5,3.1Hz,1H),8.07(d,J=2.0Hz,1H),8.67(s,1H);
MS(ESI+) m/z 433(M+H)+;
分析,C20H24F4N2O2Sに対して
計算値: C,55.54; H,5.59; N,6.48
実測値: C,55.87; H,5.61; N,6.49。
実施例150
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエトキシ]ベンズアミド
3−ペンタノン(10mL)と炭酸カリウム(0.28g,2.0mmol)と実施例135(0.25g,0.7mmol)の混合物に、2−クロロ−N,N−ジメチルアセトアミド(0.25g,2.0mmol,Fluka)を滴下して加えた。36時間還流した後,その反応混合物を室温まで冷却し、飽和NaHCO3(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機抽出物を合して脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。その残留物を、Analogix(登録商標)Intelliflash280TM(SiO2,ジクロロメタン中の0−50%酢酸エチル)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、50mg(16%)の標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 0.92(t,J=7.3Hz,3H),1.33(t,2H),1.62(s,9H),1.63−1.71(m,2H),2.66−2.76(m,2H),2.83(s,3H),3.00(s,3H),4.87(s,2H),6.98(d,J=9.2Hz,1H),7.42(dd,J=9.0,2.9Hz,1H),7.76(d,J=3.1Hz,1H),8.62(s,1H);
MS(ESI+) m/z 452(M+H)+;
分析,C22H30ClN3O3Sに対して
計算値: C,58.46; H,6.69; N,9.30
実測値: C,58.41; H,6.83; N,9.26。
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエトキシ]ベンズアミド
3−ペンタノン(10mL)と炭酸カリウム(0.28g,2.0mmol)と実施例135(0.25g,0.7mmol)の混合物に、2−クロロ−N,N−ジメチルアセトアミド(0.25g,2.0mmol,Fluka)を滴下して加えた。36時間還流した後,その反応混合物を室温まで冷却し、飽和NaHCO3(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機抽出物を合して脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。その残留物を、Analogix(登録商標)Intelliflash280TM(SiO2,ジクロロメタン中の0−50%酢酸エチル)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、50mg(16%)の標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 0.92(t,J=7.3Hz,3H),1.33(t,2H),1.62(s,9H),1.63−1.71(m,2H),2.66−2.76(m,2H),2.83(s,3H),3.00(s,3H),4.87(s,2H),6.98(d,J=9.2Hz,1H),7.42(dd,J=9.0,2.9Hz,1H),7.76(d,J=3.1Hz,1H),8.62(s,1H);
MS(ESI+) m/z 452(M+H)+;
分析,C22H30ClN3O3Sに対して
計算値: C,58.46; H,6.69; N,9.30
実測値: C,58.41; H,6.83; N,9.26。
実施例151
N−[(5Z)−4−ブチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例151A
[(5Z)−4−ブチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]カルバミン酸エチル
市販されているヘキサナール(Aldrich)と1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−アミン(Chemcollect)とO−エチルカルボンイソチオシアナチデート(O-ethyl carbonisothiocyanatidate)(Aldrich)とヨウ素を実施例110Aに記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
MS(ESI+) m/z 339(M+H)+。
N−[(5Z)−4−ブチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例151A
[(5Z)−4−ブチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]カルバミン酸エチル
市販されているヘキサナール(Aldrich)と1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−アミン(Chemcollect)とO−エチルカルボンイソチオシアナチデート(O-ethyl carbonisothiocyanatidate)(Aldrich)とヨウ素を実施例110Aに記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
MS(ESI+) m/z 339(M+H)+。
実施例151B
4−ブチル−2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソチアゾール−5(2H)−イミン
実施例151Aとヨードトリメチルシラン(Aldrich)を実施例110Bに記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
MS(ESI+) m/z 267(M+H)+。
4−ブチル−2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソチアゾール−5(2H)−イミン
実施例151Aとヨードトリメチルシラン(Aldrich)を実施例110Bに記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
MS(ESI+) m/z 267(M+H)+。
実施例151C
N−[(5Z)−4−ブチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例151Bと5−クロロ−2−メトキシ安息香酸(Aldrich)とN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミド塩酸塩と1−ヒドロキシベンゾトリアゾールとトリエチルアミンを実施例127に記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 0.76−1.03(m,3H),1.14−1.43(m,2H),1.57−1.76(m,2H),1.92(s,6H),2.65−2.85(m,2H),3.82(s,3H),7.16(d,J=8.7Hz,1H),7.52(dd,J=8.9,3.0Hz,1H),7.84(d,J=3.2Hz,1H),8.77(s,1H);
MS(ESI+) m/z 435(M+H)+;
分析,C19H22ClF3N2O2Sに対して
計算値: C,52.47; H,5.10; N,6.44
実測値: C,52.71; H,5.18; N,6.50。
N−[(5Z)−4−ブチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例151Bと5−クロロ−2−メトキシ安息香酸(Aldrich)とN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミド塩酸塩と1−ヒドロキシベンゾトリアゾールとトリエチルアミンを実施例127に記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 0.76−1.03(m,3H),1.14−1.43(m,2H),1.57−1.76(m,2H),1.92(s,6H),2.65−2.85(m,2H),3.82(s,3H),7.16(d,J=8.7Hz,1H),7.52(dd,J=8.9,3.0Hz,1H),7.84(d,J=3.2Hz,1H),8.77(s,1H);
MS(ESI+) m/z 435(M+H)+;
分析,C19H22ClF3N2O2Sに対して
計算値: C,52.47; H,5.10; N,6.44
実測値: C,52.71; H,5.18; N,6.50。
実施例152
N−[(5Z)−4−ブチル−2−(2−フルオロ−1,1−ジメチルエチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
実施例152A
1−フルオロ−N−ヘキシリデン−2−メチルプロパン−2−アミン
ジクロロメタン(100mL)の中の1−フルオロ−2−メチルプロパン−2−アミン塩酸塩(ABCR)(2g,15.7mmol)と無水硫酸マグネシウム(3.77g,31.4mmol)と炭酸カリウム(2.17g,15.68mmol)の懸濁液に、0℃で、ヘキサナール(1.93mL,15.7mmol)を滴下して加えた。その反応混合物を室温で10時間撹拌し、次いで、濾過し、濃縮して、標題化合物を淡黄色の液体として得た。
N−[(5Z)−4−ブチル−2−(2−フルオロ−1,1−ジメチルエチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
実施例152A
1−フルオロ−N−ヘキシリデン−2−メチルプロパン−2−アミン
ジクロロメタン(100mL)の中の1−フルオロ−2−メチルプロパン−2−アミン塩酸塩(ABCR)(2g,15.7mmol)と無水硫酸マグネシウム(3.77g,31.4mmol)と炭酸カリウム(2.17g,15.68mmol)の懸濁液に、0℃で、ヘキサナール(1.93mL,15.7mmol)を滴下して加えた。その反応混合物を室温で10時間撹拌し、次いで、濾過し、濃縮して、標題化合物を淡黄色の液体として得た。
実施例152B
[(5Z)−4−ブチル−2−(2−フルオロ−1,1−ジメチルエチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]カルバミン酸エチル
実施例152AとO−エチルカルボンイソチオシアナチデート(O-ethyl carbonisothiocyanatidate)(Aldrich)とヨウ素を実施例1Dに記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。その生成物を、Analogix(登録商標)Intelliflash280TM(SiO2,ヘキサン中の0−50%酢酸エチル)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。
MS(ESI+) m/z 303(M+H)+。
[(5Z)−4−ブチル−2−(2−フルオロ−1,1−ジメチルエチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]カルバミン酸エチル
実施例152AとO−エチルカルボンイソチオシアナチデート(O-ethyl carbonisothiocyanatidate)(Aldrich)とヨウ素を実施例1Dに記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。その生成物を、Analogix(登録商標)Intelliflash280TM(SiO2,ヘキサン中の0−50%酢酸エチル)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。
MS(ESI+) m/z 303(M+H)+。
実施例152C
4−ブチル−2−(1−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソチアゾール−5(2H)−イミン
実施例152Bとヨードトリメチルシラン(Aldrich)を実施例110Bに記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
MS(ESI+) m/z 231(M+H)+。
4−ブチル−2−(1−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソチアゾール−5(2H)−イミン
実施例152Bとヨードトリメチルシラン(Aldrich)を実施例110Bに記載されている方法を使用して処理して、標題化合物を得た。
MS(ESI+) m/z 231(M+H)+。
実施例152D
N−[(5Z)−4−ブチル−2−(2−フルオロ−1,1−ジメチルエチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
THF(10mL)の中の実施例152C(0.46g,2.0mmol)の溶液に、2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(0.52g,2.2mmol,JRD Fluorochemicals Ltd)とトリエチルアミン(0.84mL,6.0mmol)を添加した。60℃で14時間撹拌した後、その反応混合物を室温まで冷却し、飽和NaHCO3(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機抽出物を合して脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。その残留物を、Analogix(登録商標)Intelliflash280TM(SiO2,ジクロロメタン中の0−50%酢酸エチル)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、75mgの標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 0.93(t,J=7.3Hz,3H),1.22−1.46(m,2H),1.65(s,2H),1.65(s,6H),2.63−2.83(m,2H),3.89(s,3H),4.60(d,J=47.1Hz,2H),7.31(d,J=8.8Hz,1H),7.80(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),8.10(d,J=2.4Hz,1H),8.63(s,1H);
MS(ESI+) m/z 433(M+H)+;
分析,C20H24F4N2O2Sに対して
計算値: C,55.54; H,5.59; N,6.48
実測値: C,55.75; H,5.23; N,6.43。
N−[(5Z)−4−ブチル−2−(2−フルオロ−1,1−ジメチルエチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
THF(10mL)の中の実施例152C(0.46g,2.0mmol)の溶液に、2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(0.52g,2.2mmol,JRD Fluorochemicals Ltd)とトリエチルアミン(0.84mL,6.0mmol)を添加した。60℃で14時間撹拌した後、その反応混合物を室温まで冷却し、飽和NaHCO3(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機抽出物を合して脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。その残留物を、Analogix(登録商標)Intelliflash280TM(SiO2,ジクロロメタン中の0−50%酢酸エチル)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、75mgの標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 0.93(t,J=7.3Hz,3H),1.22−1.46(m,2H),1.65(s,2H),1.65(s,6H),2.63−2.83(m,2H),3.89(s,3H),4.60(d,J=47.1Hz,2H),7.31(d,J=8.8Hz,1H),7.80(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),8.10(d,J=2.4Hz,1H),8.63(s,1H);
MS(ESI+) m/z 433(M+H)+;
分析,C20H24F4N2O2Sに対して
計算値: C,55.54; H,5.59; N,6.48
実測値: C,55.75; H,5.23; N,6.43。
実施例153
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−(シアノメトキシ)ベンズアミド
THF/DMF(1:1,4mL)の中の実施例135(300mg,0.82mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(39.2mg,0.98mmol)及び2−ブロモアセトニトリル(65μL,0.98mmol)を添加した。その反応物を40℃で4時間撹拌し及び80℃で一晩撹拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、飽和NaHCO3(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機抽出物を合して脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。その残留物を、Analogix(登録商標)Intelliflash280TM(SiO2,ジクロロメタン中の0−50%酢酸エチル)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、15mgの標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 0.93(t,J=7.3Hz,3H),1.20−1.48(m,2H),1.53−1.77(m,2H),1.63(s,9H),2.62−2.82(m,2H),5.22(s,2H),7.29(d,J=9.1Hz,1H),7.58(dd,J=8.7,2.8Hz,1H),7.86(d,J=2.8Hz,1H),8.67(s,1H);
MS(ESI+) m/z 406(M+H)+;
分析,C20H24ClN3O2Sに対して
計算値: C,59.17; H,5.96; N,10.35
実測値: C,59.18; H,5.78; N,10.37。
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−(シアノメトキシ)ベンズアミド
THF/DMF(1:1,4mL)の中の実施例135(300mg,0.82mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(39.2mg,0.98mmol)及び2−ブロモアセトニトリル(65μL,0.98mmol)を添加した。その反応物を40℃で4時間撹拌し及び80℃で一晩撹拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、飽和NaHCO3(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機抽出物を合して脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。その残留物を、Analogix(登録商標)Intelliflash280TM(SiO2,ジクロロメタン中の0−50%酢酸エチル)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、15mgの標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 0.93(t,J=7.3Hz,3H),1.20−1.48(m,2H),1.53−1.77(m,2H),1.63(s,9H),2.62−2.82(m,2H),5.22(s,2H),7.29(d,J=9.1Hz,1H),7.58(dd,J=8.7,2.8Hz,1H),7.86(d,J=2.8Hz,1H),8.67(s,1H);
MS(ESI+) m/z 406(M+H)+;
分析,C20H24ClN3O2Sに対して
計算値: C,59.17; H,5.96; N,10.35
実測値: C,59.18; H,5.78; N,10.37。
実施例154
N−[(5Z)−4−ブチル−2−(2−フルオロ−1,1−ジメチルエチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例1Dに記載されている手順を使用し、実施例1Aを実施例152Aで置き換えて、標題化合物を調製した。その生成物を、Analogix(登録商標)Intelliflash280TM(SiO2,勾配 ヘキサン中の0−50%酢酸エチル)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 0.98(t,J=7.4Hz,3H),1.36−1.48(m,2H),1.71(s,6H),1.70−1.78(m,2H),2.70−2.90(m,2H),3.92(s,3H),4.44(d,J=47.3Hz,2H),6.92(d,J=8.9Hz,1H),7.35(dd,J=8.9,3.1Hz,1H),8.00(s,1H),8.13(d,J=3.1Hz,1H);
MS(ESI+) m/z 399(M+H)+。
N−[(5Z)−4−ブチル−2−(2−フルオロ−1,1−ジメチルエチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例1Dに記載されている手順を使用し、実施例1Aを実施例152Aで置き換えて、標題化合物を調製した。その生成物を、Analogix(登録商標)Intelliflash280TM(SiO2,勾配 ヘキサン中の0−50%酢酸エチル)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 0.98(t,J=7.4Hz,3H),1.36−1.48(m,2H),1.71(s,6H),1.70−1.78(m,2H),2.70−2.90(m,2H),3.92(s,3H),4.44(d,J=47.3Hz,2H),6.92(d,J=8.9Hz,1H),7.35(dd,J=8.9,3.1Hz,1H),8.00(s,1H),8.13(d,J=3.1Hz,1H);
MS(ESI+) m/z 399(M+H)+。
実施例155
N−[(5Z)−4−(ベンジルオキシ)−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例9の手順に従い、4−プロピルシクロヘキサノンを2−(ベンジルオキシ)アセトアルデヒドで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 1.58(s,9H),3.80(s,3H),5.28(s,2H),7.14(d,J=9.2Hz,1H),7.31−7.42(m,3H),7.44−7.54(m,3H),7.79(d,J=2.7Hz,1H),8.73(s,1H);
MS(DCI/NH3) m/z 431(M+H)+;
分析,C22H23ClN2O3Sに対して
計算値: C,61.32; H,5.38; N,6.50
実測値: C,61.09; H,5.43; N,6.49。
N−[(5Z)−4−(ベンジルオキシ)−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例9の手順に従い、4−プロピルシクロヘキサノンを2−(ベンジルオキシ)アセトアルデヒドで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 1.58(s,9H),3.80(s,3H),5.28(s,2H),7.14(d,J=9.2Hz,1H),7.31−7.42(m,3H),7.44−7.54(m,3H),7.79(d,J=2.7Hz,1H),8.73(s,1H);
MS(DCI/NH3) m/z 431(M+H)+;
分析,C22H23ClN2O3Sに対して
計算値: C,61.32; H,5.38; N,6.50
実測値: C,61.09; H,5.43; N,6.49。
実施例156
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(1−メチルエトキシ)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例156A
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−ヒドロキシイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
無水CH2Cl2(20mL)の中の実施例155(500mg,1.16mmol)の溶液を、0℃で1時間、トリフル酸(1741mg,11.6mmol)で処理した。重炭酸ナトリウムの飽和溶液を添加した。有機層を分離させ、無水MgSO4で脱水し、減圧下に濃縮して、400mgの粗製物質を得た。これは、精製することなく次の反応で直接使用した。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 1.55−1.71(m,9H),3.77−3.87(m,3H),7.18(d,J=9.1Hz,1H),7.54(dd,J=8.9,2.2Hz,1H),7.81(d,J=2.4Hz,1H),8.65(s,1H);
MS(DCI/NH3) m/z 341(M+H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(1−メチルエトキシ)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例156A
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−ヒドロキシイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
無水CH2Cl2(20mL)の中の実施例155(500mg,1.16mmol)の溶液を、0℃で1時間、トリフル酸(1741mg,11.6mmol)で処理した。重炭酸ナトリウムの飽和溶液を添加した。有機層を分離させ、無水MgSO4で脱水し、減圧下に濃縮して、400mgの粗製物質を得た。これは、精製することなく次の反応で直接使用した。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 1.55−1.71(m,9H),3.77−3.87(m,3H),7.18(d,J=9.1Hz,1H),7.54(dd,J=8.9,2.2Hz,1H),7.81(d,J=2.4Hz,1H),8.65(s,1H);
MS(DCI/NH3) m/z 341(M+H)+。
実施例156B
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(1−メチルエトキシ)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
DMF(10mL)の中の段階1からの生成物(70mg,0.2mmol)と2−ヨードプロパン(85mg,0,5mmol)と炭酸カリウム(42mg,0.3mmol)の混合物を、50℃で、12時間撹拌した。次いで、その混合物を水の中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。その酢酸エステル層を水及びブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下に濃縮した。その残留物をクロマトグラフィー(ヘキサン EtOAc 1:1)で精製して、49mgの標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 1.27(d,J=6.1Hz,6H),1.61(s,9H),3.80(s,3H),4.62−4.89(m,1H),7.13(d,J=8.8Hz,1H),7.47(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),7.75(d,J=2.7Hz,1H),8.70(s,1H);
MS(DCI/NH3) m/z 383(M+H)+;
分析,C18H23ClN2O3Sに対して
計算値: C,56.46; H,6.05; N,7.32
実測値: C,57.13; H,5.95; N,6.93。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(1−メチルエトキシ)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
DMF(10mL)の中の段階1からの生成物(70mg,0.2mmol)と2−ヨードプロパン(85mg,0,5mmol)と炭酸カリウム(42mg,0.3mmol)の混合物を、50℃で、12時間撹拌した。次いで、その混合物を水の中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。その酢酸エステル層を水及びブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下に濃縮した。その残留物をクロマトグラフィー(ヘキサン EtOAc 1:1)で精製して、49mgの標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 1.27(d,J=6.1Hz,6H),1.61(s,9H),3.80(s,3H),4.62−4.89(m,1H),7.13(d,J=8.8Hz,1H),7.47(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),7.75(d,J=2.7Hz,1H),8.70(s,1H);
MS(DCI/NH3) m/z 383(M+H)+;
分析,C18H23ClN2O3Sに対して
計算値: C,56.46; H,6.05; N,7.32
実測値: C,57.13; H,5.95; N,6.93。
実施例157
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(1−メチルプロポキシ)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例156Bの手順に従い、2−ヨードプロパンを2−ヨードブタンで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 0.99(t,J=7.5Hz,3H),1.21(d,3H),1.49−1.79(m,11H),3.80(s,3H),4.46−4.68(m,J=5.9Hz,1H),7.13(d,J=9.1Hz,1H),7.48(dd,J=8.7,2.8Hz,1H),7.80(d,J=3.2Hz,1H),8.69(s,1H);
MS(DCI/NH3) m/z 397(M+H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(1−メチルプロポキシ)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例156Bの手順に従い、2−ヨードプロパンを2−ヨードブタンで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 0.99(t,J=7.5Hz,3H),1.21(d,3H),1.49−1.79(m,11H),3.80(s,3H),4.46−4.68(m,J=5.9Hz,1H),7.13(d,J=9.1Hz,1H),7.48(dd,J=8.7,2.8Hz,1H),7.80(d,J=3.2Hz,1H),8.69(s,1H);
MS(DCI/NH3) m/z 397(M+H)+。
実施例158
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4−フルオロブトキシ)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例156Bの手順に従い、2−ヨードプロパンを1−ブロモ−4−フルオロブタンで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 1.53−1.63(m,9H),1.72−1.93(m,4H),3.79(s,3H),4.21(t,J=6.3Hz,2H),4.46(t,J=5.9Hz,1H),4.62(t,J=5.9Hz,1H),7.13(d,J=8.7Hz,1H),7.48(dd,J=8.7,2.8Hz,1H),7.76(d,J=3.2Hz,1H),8.76(s,1H);
MS(DCI/NH3) m/z 415(M+H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4−フルオロブトキシ)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例156Bの手順に従い、2−ヨードプロパンを1−ブロモ−4−フルオロブタンで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 1.53−1.63(m,9H),1.72−1.93(m,4H),3.79(s,3H),4.21(t,J=6.3Hz,2H),4.46(t,J=5.9Hz,1H),4.62(t,J=5.9Hz,1H),7.13(d,J=8.7Hz,1H),7.48(dd,J=8.7,2.8Hz,1H),7.76(d,J=3.2Hz,1H),8.76(s,1H);
MS(DCI/NH3) m/z 415(M+H)+。
実施例159
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(シアノメトキシ)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例156Bの手順に従い、2−ヨードプロパンを2−ブロモアセトニトリルで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 1.62(s,9H),3.82(s,3H),5.35(s,2H),7.15(d,J=9.2Hz,1H),7.50(dd,J=9.0,2.9Hz,1H),7.86(d,J=2.7Hz,1H),8.93(s,1H);
MS(DCI/NH3) m/z 380(M+H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(シアノメトキシ)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例156Bの手順に従い、2−ヨードプロパンを2−ブロモアセトニトリルで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 1.62(s,9H),3.82(s,3H),5.35(s,2H),7.15(d,J=9.2Hz,1H),7.50(dd,J=9.0,2.9Hz,1H),7.86(d,J=2.7Hz,1H),8.93(s,1H);
MS(DCI/NH3) m/z 380(M+H)+。
実施例160
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−{[(2S)−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例156Bの手順に従い、2−ヨードプロパンを(S)−(5−オキソピロリジン−2−イル)メチル 4−メチルベンゼンスルホネートで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 1.61(s,9H),1.83−1.98(m,1H),2.08−2.34(m,3H),3.80(s,3H),3.82−3.90(m,1H),3.96−4.08(m,1H),4.23(dd,J=10.3,4.8Hz,1H),7.14(d,J=9.1Hz,1H),7.49(dd,J=8.7,2.8Hz,1H),7.78(d,J=2.8Hz,1H),7.88(s,1H),8.81(s,1H);
MS(DCI/NH3) m/z 438(M+H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−{[(2S)−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例156Bの手順に従い、2−ヨードプロパンを(S)−(5−オキソピロリジン−2−イル)メチル 4−メチルベンゼンスルホネートで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 1.61(s,9H),1.83−1.98(m,1H),2.08−2.34(m,3H),3.80(s,3H),3.82−3.90(m,1H),3.96−4.08(m,1H),4.23(dd,J=10.3,4.8Hz,1H),7.14(d,J=9.1Hz,1H),7.49(dd,J=8.7,2.8Hz,1H),7.78(d,J=2.8Hz,1H),7.88(s,1H),8.81(s,1H);
MS(DCI/NH3) m/z 438(M+H)+。
実施例161
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−{[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例156Bの手順に従い、2−ヨードプロパンを(R)−(5−オキソピロリジン−2−イル)メチル 4−メチルベンゼンスルホネートで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 1.54−1.65(m,9H),1.86−1.92(m,1H),2.06−2.32(m,3H),3.80(s,3H),3.82−3.86(m,J=5.6,5.6Hz,1H),3.95−4.07(m,1H),4.23(dd,J=9.9,4.8Hz,1H),7.14(d,J=8.7Hz,1H),7.49(dd,J=8.9,3.0Hz,1H),7.78(d,J=2.8Hz,1H),7.88(s,1H),8.81(s,1H);
MS(DCI/NH3) m/z 438(M+H)+。
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−{[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド
実施例156Bの手順に従い、2−ヨードプロパンを(R)−(5−オキソピロリジン−2−イル)メチル 4−メチルベンゼンスルホネートで置き換えて、標題化合物を調製した。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 1.54−1.65(m,9H),1.86−1.92(m,1H),2.06−2.32(m,3H),3.80(s,3H),3.82−3.86(m,J=5.6,5.6Hz,1H),3.95−4.07(m,1H),4.23(dd,J=9.9,4.8Hz,1H),7.14(d,J=8.7Hz,1H),7.49(dd,J=8.9,3.0Hz,1H),7.78(d,J=2.8Hz,1H),7.88(s,1H),8.81(s,1H);
MS(DCI/NH3) m/z 438(M+H)+。
実施例162
[(5Z)−2−tert−ブチル−5−{[(5−クロロ−2−メトキシフェニル)カルボニル]イミノ}−3−メチル−2,5−ジヒドロイソチアゾール−4−イル]カルバミン酸tert−ブチル
実施例162A
(5Z)−2−tert−ブチル−5−{[(5−クロロ−2−メトキシフェニル)カルボニル]イミノ}−3−メチル−2,5−ジヒドロイソチアゾール−4−カルボン酸エチル
トルエン(15mL)の中の3−オキソブタン酸エチル(1.3g,10mmol)と2−メチルプロパン−2−アミン(0.73g,10mmol)の溶液に、無水硫酸マグネシウム(3.0g,25mmol)及びモンモリロナイトK10(3.0g,10mmol)を添加した。得られた混合物を45℃で14時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。その混合物を無水エチルエーテルで希釈し、濾過し、エチルエーテルで洗浄した。その濾液及び洗液を合し、減圧下に濃縮した。その残留物をTHF(60mL)に溶解させ、5−クロロ−2−メトキシベンゾイルイソチオシアネート(2.16g,9.5mmol)を添加し、得られた混合物を周囲温度で2時間撹拌した。ヨウ素(2.4g,9.5mmol)を添加し、次いで、MeOH(100mL)及びピリジン(10mL)を添加した。その混合物を室温で一晩放置し、次いで、酢酸エチル及び重炭酸ナトリウム飽和溶液でさらに1時間処理した。層を分離させ、その水層を酢酸エチルで抽出した。抽出物を合し、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた固体をヘキサン−エチルエーテル(1:1)を用いて摩砕して、2.8gの標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 1.37(t,3H),1.74(s,9H),2.76(s,3H),3.82(s,3H),4.32(q,J=6.9Hz,2H),7.16(d,J=8.7Hz,1H),7.52(dd,J=8.7,2.8Hz,1H),8.01(d,J=3.2Hz,1H);
MS(DCI/NH3) m/z 411(M+H)+。
[(5Z)−2−tert−ブチル−5−{[(5−クロロ−2−メトキシフェニル)カルボニル]イミノ}−3−メチル−2,5−ジヒドロイソチアゾール−4−イル]カルバミン酸tert−ブチル
実施例162A
(5Z)−2−tert−ブチル−5−{[(5−クロロ−2−メトキシフェニル)カルボニル]イミノ}−3−メチル−2,5−ジヒドロイソチアゾール−4−カルボン酸エチル
トルエン(15mL)の中の3−オキソブタン酸エチル(1.3g,10mmol)と2−メチルプロパン−2−アミン(0.73g,10mmol)の溶液に、無水硫酸マグネシウム(3.0g,25mmol)及びモンモリロナイトK10(3.0g,10mmol)を添加した。得られた混合物を45℃で14時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。その混合物を無水エチルエーテルで希釈し、濾過し、エチルエーテルで洗浄した。その濾液及び洗液を合し、減圧下に濃縮した。その残留物をTHF(60mL)に溶解させ、5−クロロ−2−メトキシベンゾイルイソチオシアネート(2.16g,9.5mmol)を添加し、得られた混合物を周囲温度で2時間撹拌した。ヨウ素(2.4g,9.5mmol)を添加し、次いで、MeOH(100mL)及びピリジン(10mL)を添加した。その混合物を室温で一晩放置し、次いで、酢酸エチル及び重炭酸ナトリウム飽和溶液でさらに1時間処理した。層を分離させ、その水層を酢酸エチルで抽出した。抽出物を合し、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた固体をヘキサン−エチルエーテル(1:1)を用いて摩砕して、2.8gの標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 1.37(t,3H),1.74(s,9H),2.76(s,3H),3.82(s,3H),4.32(q,J=6.9Hz,2H),7.16(d,J=8.7Hz,1H),7.52(dd,J=8.7,2.8Hz,1H),8.01(d,J=3.2Hz,1H);
MS(DCI/NH3) m/z 411(M+H)+。
実施例162B
(5Z)−2−tert−ブチル−5−{[(5−クロロ−2−メトキシフェニル)カルボニル]イミノ}−3−メチル−2,5−ジヒドロイソチアゾール−4−カルボン酸
ジオキサン(7.5mL)とエタノール(15mL)の中の実施例162Aからの生成物(1.45g,3.5mmol)の溶液に1N NaOH(5mL,5mmol)を添加し、その混合物を室温で16時間撹拌した。別の1N NaOH(2.5mL,2.5mmol)を添加し、さらに9時間反応を継続させた。水(15mL)を添加し、有機相を減圧下に除去した。その溶液をpH4に酸性化し、固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下に乾燥させて、1.2gの標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 1.74(s,9H),2.85(s,3H),3.85(s,3H),7.19(d,J=8.7Hz,1H),7.54(dd,J=9.1,2.8Hz,1H),7.81(d,J=2.8Hz,1H);
MS(DCI/NH3) m/z 383(M+H)+。
(5Z)−2−tert−ブチル−5−{[(5−クロロ−2−メトキシフェニル)カルボニル]イミノ}−3−メチル−2,5−ジヒドロイソチアゾール−4−カルボン酸
ジオキサン(7.5mL)とエタノール(15mL)の中の実施例162Aからの生成物(1.45g,3.5mmol)の溶液に1N NaOH(5mL,5mmol)を添加し、その混合物を室温で16時間撹拌した。別の1N NaOH(2.5mL,2.5mmol)を添加し、さらに9時間反応を継続させた。水(15mL)を添加し、有機相を減圧下に除去した。その溶液をpH4に酸性化し、固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下に乾燥させて、1.2gの標題化合物を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 1.74(s,9H),2.85(s,3H),3.85(s,3H),7.19(d,J=8.7Hz,1H),7.54(dd,J=9.1,2.8Hz,1H),7.81(d,J=2.8Hz,1H);
MS(DCI/NH3) m/z 383(M+H)+。
実施例162C
[(5Z)−2−tert−ブチル−5−{[(5−クロロ−2−メトキシフェニル)カルボニル]イミノ}−3−メチル−2,5−ジヒドロイソチアゾール−4−イル]カルバミン酸tert−ブチル
ジオキサン(10mL)の中の実施例162B(784mg,2mmol)とトリエチルアミン(0.57mL,4.1mmol)とジフェニルホスホルアジデート(1.13g,4.1mmol)の混合物を80℃で3時間還流した。tert−ブタノール(30mL)を添加し、80℃での加熱をさらに8時間継続した。その混合物を室温まで冷却し、減圧下に濃縮した。水を添加し、その混合物をEtOAcで抽出した。その酢酸エステル層を10%NaHCO3及びブラインで洗浄し、減圧下に濃縮した。クロマトグラフィー(EtOAc−MeOH 9:1)に付して、10mgの生成物を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 1.47(s,9H),1.68−1.76(m,9H),2.50−2.54(m,3H),3.79(s,3H),7.12(d,J=8.7Hz,1H),7.47(dd,J=8.9,3.0Hz,1H),7.82(d,J=2.8Hz,1H),8.45(s,1H);
MS(DCI/NH3) m/z 454(M+H)+。
[(5Z)−2−tert−ブチル−5−{[(5−クロロ−2−メトキシフェニル)カルボニル]イミノ}−3−メチル−2,5−ジヒドロイソチアゾール−4−イル]カルバミン酸tert−ブチル
ジオキサン(10mL)の中の実施例162B(784mg,2mmol)とトリエチルアミン(0.57mL,4.1mmol)とジフェニルホスホルアジデート(1.13g,4.1mmol)の混合物を80℃で3時間還流した。tert−ブタノール(30mL)を添加し、80℃での加熱をさらに8時間継続した。その混合物を室温まで冷却し、減圧下に濃縮した。水を添加し、その混合物をEtOAcで抽出した。その酢酸エステル層を10%NaHCO3及びブラインで洗浄し、減圧下に濃縮した。クロマトグラフィー(EtOAc−MeOH 9:1)に付して、10mgの生成物を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 1.47(s,9H),1.68−1.76(m,9H),2.50−2.54(m,3H),3.79(s,3H),7.12(d,J=8.7Hz,1H),7.47(dd,J=8.9,3.0Hz,1H),7.82(d,J=2.8Hz,1H),8.45(s,1H);
MS(DCI/NH3) m/z 454(M+H)+。
e.生物学的データ
(i) インビトロ法 − CB 2 及びCB 1 放射性リガンド結合アッセイ:
本明細書中に記載されているCB1及びCB2放射性リガンド結合アッセイを使用して、CB1受容体に比較してCB2に結合する本発明化合物の選択性を測定する。
(i) インビトロ法 − CB 2 及びCB 1 放射性リガンド結合アッセイ:
本明細書中に記載されているCB1及びCB2放射性リガンド結合アッセイを使用して、CB1受容体に比較してCB2に結合する本発明化合物の選択性を測定する。
ヒトCB2受容体を安定的に発現するHEK293細胞を、集密的な単層が形成されるまで増殖させた。手短に言えば、細胞を収穫し、TEバッファー(50mM トリス−HCl、1mM MgCl2、及び、1mM EDTA)中で、プロテアーゼ阻害薬の存在下でポリトロンを用いて10秒間のバーストを2回行って均質化し、次いで、45000×gで20分間の遠心分離に付した。最終的な膜ペレットを、保存バッファー(50mM トリス−HCl、1mM MgCl2、1mM EDTA、及び、10% ショ糖)中で再度均質化し、使用するまで、−78℃で冷凍した。アッセイバッファー(50mM トリス、2.5mM EDTA、5mM MgCl2、及び、0.5mg/mL 脂肪酸非含有BSA、pH7.4)中に[3H]CP−55940(120Ci/mmol、Tocrisから市販されている非選択的CB作動薬)を含んでいる深いウェルプレートのウェルの中に膜調製物(ヒトCB2について、タンパク質濃度5μg/ウェル)を加えることにより、飽和結合反応を開始させた。30℃で90分間の温置後、300μL/ウェルの冷アッセイバッファーを添加し、次いで、UniFilter−96GF/Cフィルタープレート(1mg/mLのBSAの中に予め2時間浸漬しておいたもの)を通して急速に減圧濾過することにより、結合反応を停止させた。結合した活性を、Microscint−20を用いるTopCountでカウントした。0.01〜8nMの範囲の12種類の濃度の[3H]CP−55940を用いて飽和実験を実施した。0.5nMの[3H]CP−55940と0.01nM〜10μMの範囲から選択された5種類の濃度の置換リガンドを用いて、競合実験を実施した。10μMの非標識CP−55940(Tocris, Ellisvill, MO)の添加を用いて、非特異的結合を評価した。
ラットCB2受容体を安定的に発現するHEK293細胞を、集密的な単層が形成されるまで増殖させた。手短に言えば、細胞を収穫し、TEバッファー(50mM トリス−HCl、1mM MgCl2、及び、1mM EDTA)中で、プロテアーゼ阻害薬の存在下でポリトロンを用いて10秒間のバーストを2回行って均質化し、次いで、45000×gで20分間の遠心分離に付した。最終的な膜ペレットを、保存バッファー(50mM トリス−HCl、1mM MgCl2、1mM EDTA、及び、10% ショ糖)中で再度均質化し、使用するまで、−78℃で冷凍した。アッセイバッファー(50mM トリス、2.5mM EDTA、5mM MgCl2、及び、0.5mg/mL 脂肪酸非含有BSA、pH7.4)中に[3H]CP−55940(120Ci/mmol、Tocrisから市販されている非選択的CB作動薬)を含んでいる深いウェルプレートのウェルの中に膜調製物(ラットCB2について、タンパク質濃度20μg/ウェル)を加えることにより、飽和結合反応を開始させた。30℃で45分間の温置後、300μL/ウェルの冷アッセイバッファーを添加し、次いで、UniFilter−96GF/Cフィルタープレート(1mg/mLのBSAの中に予め2時間浸漬しておいたもの)を通して急速に減圧濾過することにより、結合反応を停止させた。結合した活性を、Microscint−20を用いるTopCountでカウントした。0.01〜8nMの範囲の12種類の濃度の[3H]CP−55940を用いて飽和実験を実施した。0.5nMの[3H]CP−55940と0.01nM〜10μMの範囲から選択された5種類の濃度の置換リガンドを用いて、競合実験を実施した。10μMの非標識CP−55940(Tocris, Ellisvill, MO)の添加を用いて、非特異的結合を評価した。
本発明の被験化合物は、約1000nM未満、好ましくは、400nM未満、さらに好ましくは、200nM未満、最も好ましくは、100nM未満のKiで、CB2受容体に結合することが分かった。
HEK293ヒトCB1膜をPerkin Elmerから購入した。[3H]CP−55940(120Ci/mmol, Perkin Elmer, Boston, MA)と充分な容積のアッセイバッファー(50mM Tris、2.5mM EDTA、5mM MgCl2、及び、0.5mg/mL 脂肪酸非含有BSA,pH7.4)を含んでいるウェル(Scienceware 96-well Deep Well plate, VWR, West Chester, PA)の中に膜(ウェル当たり8〜12μg)を添加して総容積を250μLとすることによって結合を開始させた。温置(30℃で90分間)後、ウェル当たり300μLの冷アッセイバッファーの添加及びUniFilter−96GF/Cフィルタープレート(Perkin Elmer, Boston, MA)(0.3% PEIの中に予め少なくとも3時間浸漬しておいたもの)を通した急速減圧濾過(FilterMate Cell Harvester, Perkin Elmer, Boston, MA)によって結合を停止させ、次いで、冷アッセイバッファーで5回洗浄した。結合した活性を、Microscint−20を用いるTopCount(いずれも、製造元は、Perkin Elmer, Boston, MA)でカウントした。1nMの[3H]CP−55940と5種類の濃度(1nM〜10μM)の置換リガンドを用いて、競合実験を実施した。10μMの非標識CP−55940(Tocris, Ellisvill, MO)の添加を用いて、非特異的結合を評価した。本発明の被験化合物は、CB2受容体に対するKiよりも約10倍〜約1000倍高いKiでCB1受容体に結合するということが分かった。これらの結果は、本発明の被験化合物がCB1受容体よりも好ましくはCB2受容体に結合するということ、従って、本発明の被験化合物がCB2受容体に対する選択的なリガンドであるということを示している。
(ii) インビボデータ:
動物
雄成体スプレーグ−ドーリーラット(体重250〜300g、Charles River Laboratories, Portage, MI)を用いた。動物の取り扱い及び実験プロトコルは、Abbott Laboratoriesの社内動物実験委員会(IACUC)によって承認されたものである。全ての外科的処置について、動物はハロタン麻酔(誘導に4%、維持に2%)下に維持し、手術の前後で、切開部位を10%ポビドン−ヨウ素溶液を用いて消毒した。
動物
雄成体スプレーグ−ドーリーラット(体重250〜300g、Charles River Laboratories, Portage, MI)を用いた。動物の取り扱い及び実験プロトコルは、Abbott Laboratoriesの社内動物実験委員会(IACUC)によって承認されたものである。全ての外科的処置について、動物はハロタン麻酔(誘導に4%、維持に2%)下に維持し、手術の前後で、切開部位を10%ポビドン−ヨウ素溶液を用いて消毒した。
術後疼痛の切開モデル:
術後疼痛の皮膚切開モデルを、「Brennan et al., 1996, Pain, 64, 493」に記載されている手順を用いて作製した。全てのラットは、ノーズコーンを介して投与したイソフルオランによって麻酔した。滅菌手順後に、右後足を切開した。左後足の足底面は、無菌のプラスチック製ドレープに内の穴を通して置いた。後足の足底面の皮膚及び筋膜を通して長手方向に1cmの切開を行った。踵の近位縁部から0.5cmのところから開始してつま先方向に伸ばし、足底筋を持ち上げて長手方向に切開し、筋肉の起点及び挿入箇所は無傷で残した。次いで、皮膚を2本のマットレス縫合(5−0ナイロン)で閉じた。手術後、動物を2時間の間回復させ、その時点で、接触性アロディニアを下記のようにして評価した。抗侵害受容効果について評価するために、皮膚切開の90分後、ビヒクル又は被験化合物を動物に腹腔内投与し、化合物投与の30分後に、接触性アロディニアを評価した。
術後疼痛の皮膚切開モデルを、「Brennan et al., 1996, Pain, 64, 493」に記載されている手順を用いて作製した。全てのラットは、ノーズコーンを介して投与したイソフルオランによって麻酔した。滅菌手順後に、右後足を切開した。左後足の足底面は、無菌のプラスチック製ドレープに内の穴を通して置いた。後足の足底面の皮膚及び筋膜を通して長手方向に1cmの切開を行った。踵の近位縁部から0.5cmのところから開始してつま先方向に伸ばし、足底筋を持ち上げて長手方向に切開し、筋肉の起点及び挿入箇所は無傷で残した。次いで、皮膚を2本のマットレス縫合(5−0ナイロン)で閉じた。手術後、動物を2時間の間回復させ、その時点で、接触性アロディニアを下記のようにして評価した。抗侵害受容効果について評価するために、皮膚切開の90分後、ビヒクル又は被験化合物を動物に腹腔内投与し、化合物投与の30分後に、接触性アロディニアを評価した。
接触性アロディニアは、「Chaplan, S.R., F.W. Bach, J.W. Porgrel, J.M. Chung and T.L. Yaksh, 1994, Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw, J. Neurosci. Methods, 53, 55」に記載されているように、校正されたフォンフレイフィラメント(von Frey filamments)(Stoelting, Wood Dale, IL)を用いて測定した。吊り下げられたワイヤメッシュ格子の上に置いた逆さまの個々のプラスチック製ケージ(20×12.5×20cm)にラットを入れ、20分間、試験チャンバに順応させた。そのフォンフレイフィラメントを、ケージの下から垂直方向にワイヤメッシュの床にある開口を通して当該切開の1〜3mm以内の領域(直接隣接)に直接適用し、次いで、そのフィラメントを僅かに曲げるのに充分な力で約8秒間その位置に保持した。陽性応答には、刺激からの後足の急激な引っ込み、又は、刺激を除去した直後のたじろぎ行動などが含まれていた。「Dixon, W.J., 1980, Efficient analysis of experimental observations, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol, 20, 441」に記載されている上げ下げ法を用いて、50%引き込み閾値を求めた。
本発明の特定の被験化合物は、術後疼痛の切開モデルにおいて、約300マイクロモル/kg未満で、生理食塩水ビヒクルと比較した足引っ込み待ち時間において統計的に有意な変化を示した。より好ましい実施形態では、本発明の被験化合物は、術後疼痛の切開モデルにおいて、約50マイクロモル/kg未満で効力を示した。
神経障害性疼痛の脊髄神経結紮モデル:
「Kim, S.H. and J.M. Chung, 1992, An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat, Pain, 50, 355」において最初に記載された方法を用いて、脊髄神経結紮誘発神経障害性疼痛のモデル(SNLモデル)を作製した。ラットの左L5及びL6脊髄神経を、脊椎に隣接して分離し、DRGに対して遠位において5−0の絹縫合糸で強く結紮し、L4脊髄神経に損傷がないように注意した。擬似ラットについて同じ手順を行ったが、神経結紮は行わなかった。全ての動物を、1週間以上3週間以下の間回復させた後、接触性アロディニアの評価を行った。
「Kim, S.H. and J.M. Chung, 1992, An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat, Pain, 50, 355」において最初に記載された方法を用いて、脊髄神経結紮誘発神経障害性疼痛のモデル(SNLモデル)を作製した。ラットの左L5及びL6脊髄神経を、脊椎に隣接して分離し、DRGに対して遠位において5−0の絹縫合糸で強く結紮し、L4脊髄神経に損傷がないように注意した。擬似ラットについて同じ手順を行ったが、神経結紮は行わなかった。全ての動物を、1週間以上3週間以下の間回復させた後、接触性アロディニアの評価を行った。
接触性アロディニアは、「Chaplan, S.R., F.W. Bach, J.W. Porgrel, J.M. Chung and T.L. Yaksh, 1994, Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw, J. Neurosci. Methods, 53, 55」に記載されているように、校正されたフォンフレイフィラメント(von Frey filamments)(Stoelting, Wood Dale, IL)を用いて測定した。吊り下げられたワイヤメッシュ格子の上に置いた逆さまの個々のプラスチック製容器(20×12.5×20cm)にラットを入れ、20分間、試験チャンバに順応させた。そのフォンフレイフィラメントを、垂直に、選択した後足の足底面に供し、次いで、そのフィラメントを僅かに曲げるのに充分な力で約8秒間その位置に保持した。陽性応答には、刺激からの後足の急激な引っ込み、又は、刺激を除去した直後のたじろぎ行動などが含まれていた。「Dixon, W.J., 1980, Efficient analysis of experimental observations, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol, 20, 441」に記載されている上げ下げ法を用いて、50%引き込み閾値を求めた。本試験では、基準閾値スコアが4.25g未満であるラットのみを使用し、運動性欠乏を示す動物は除外した。接触性アロディニア閾値は、さらにまた、未処置動物、擬似手術を受けた動物及び生理食塩水を注入された動物を包含するいくつかの対照群においても評価し、並びに、神経損傷ラットの対側の足でも評価した。
カプサイシン誘発二次性機械的過敏症:
ラットを試験室に1時間順応させた。次いで、それらのラットを一時的に拘束し、カプサイシンを10μLのビヒクル(10%エタノール及び2−ヒドロキシプロピルシクロデキストリン)中の10μgで、右後足の足底の中央に注射することにより投与した。カプサイシン投与の180分後、注射部位から離れた踵において、二次性機械的痛覚過敏を測定した(Joshi et al 2006, Neuroscience 143, 587-596)。化合物は、試験の30分前(カプサイシン投与の150分後)に、注射(i.p.)した。
ラットを試験室に1時間順応させた。次いで、それらのラットを一時的に拘束し、カプサイシンを10μLのビヒクル(10%エタノール及び2−ヒドロキシプロピルシクロデキストリン)中の10μgで、右後足の足底の中央に注射することにより投与した。カプサイシン投与の180分後、注射部位から離れた踵において、二次性機械的痛覚過敏を測定した(Joshi et al 2006, Neuroscience 143, 587-596)。化合物は、試験の30分前(カプサイシン投与の150分後)に、注射(i.p.)した。
接触性アロディニアを、上記で記載したように測定した。
本発明の特定の化合物は、約300マイクロモル/kg未満で、生理食塩水ビヒクルと比較した足引っ込み待ち時間において統計的に有意な変化を示した。より好ましい実施形態では、本発明の化合物は、約50マイクロモル/kg未満で効力を示した。
f.本発明化合物の使用方法
本発明の一実施形態は、疼痛(例えば、神経障害性疼痛又は侵害受容性疼痛)の治療を必要とする哺乳動物(ヒトを包含する)における該疼痛を治療する方法を提供する。該方法は、治療有効量の本明細書中に記載されている化合物のいずれか又はその製薬上許容される塩を当該哺乳動物に投与することを含む。特定の実施形態では、該方法は、治療有効量の本明細書中に記載されている化合物のいずれか又はその製薬上許容される塩を、1種類以上の非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)と組み合わせて、当該哺乳動物に投与することを含む。
本発明の一実施形態は、疼痛(例えば、神経障害性疼痛又は侵害受容性疼痛)の治療を必要とする哺乳動物(ヒトを包含する)における該疼痛を治療する方法を提供する。該方法は、治療有効量の本明細書中に記載されている化合物のいずれか又はその製薬上許容される塩を当該哺乳動物に投与することを含む。特定の実施形態では、該方法は、治療有効量の本明細書中に記載されている化合物のいずれか又はその製薬上許容される塩を、1種類以上の非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)と組み合わせて、当該哺乳動物に投与することを含む。
本発明の別の実施形態は、炎症性障害、免疫障害、神経障害、免疫系の癌、呼吸障害及び心臓血管障害からなる群から選択される障害の治療が必要な哺乳動物における該障害を治療する方法を提供する。該方法は、治療有効量の式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩を当該哺乳動物に投与することを含む。
本発明のさらに別の実施形態は、神経を保護する治療が必要な哺乳動物において神経を保護する方法に関する。該方法は、治療有効量の本明細書中に記載されているいずれかの化合物又はその製薬上許容される塩を当該哺乳動物に投与することを含む。
本明細書中に含まれているデータに加えて、いくつかの系列の証拠が、痛覚消失においてCB2受容体がある種の役割を果たすという主張を支持している。HU−308は、持続的疼痛のラットホルマリンモデルにおいて抗侵害受容応答を誘発することが確認された最初の高選択性CB2作動薬の1つである(Hanus, L., et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 1999, 96, 14228-14233)。CB2選択的カンナビノイドリガンドAM−1241は、急性熱痛(Malan, T.P., et al., Pain, 2001, 93, 239-245; Ibrahim, M.M., et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 2005, 102(8), 3093-3098)、持続性疼痛(Hohmann, A.G., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2004, 308, 446-453)、炎症性疼痛(Nackley, A.G., et al., Neuroscience, 2003, 119, 747-757; Quartilho, A. et al., Anesthesiology, 2003, 99, 955-60)及び神経障害性疼痛(Ibrahim, M.M., et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 2003, 100, 10529-10533)の動物モデルにおいて、強い鎮痛効力を示す。CB2選択的部分作動薬GW405833(これは、L768242とも称される)は、神経障害性疼痛、切開性疼痛並びに慢性及び急性の両方の炎症性疼痛の齧歯類モデルにおいて、有効である(「Valenzano, K.J., et al., Neuropharmacology, 2005, 48, 658-672」、及び、「Clayton, N., et al., Pain, 2002, 96, 253-260」)。
CB2調節剤には、オピオイド減量効果を有する可能性が存在する。モルヒネと非選択的CB作動薬Δ9−THCの鎮痛効果の間の相乗作用が実証された(Cichewicz, D.L., Life Sci. 2004, 74, 1317-1324)。従って、CB2リガンドは、比較的低用量のモルヒネ又は別のオピオイドと組み合わせて使用された場合に、相加的又は相乗的な鎮痛効果を有している。このことは、鎮痛効力を犠牲にすることなく、耐性、便秘及び呼吸抑制などのオピオイドの有害な事象を低減する戦略を提供する。
CB2受容体は、免疫機能に関連した種類の組織及び細胞に存在し、CB2受容体mRNAは、ヒトB細胞、ナチュラルキラー細胞、単球、好中球及びT細胞によって発現される(Galiegue et al., Eur. J. Biochem., 1995, 232, 54-61)。CB2ノックアウトマウスを用いた研究によって、免疫系の調節におけるCB2受容体の役割が示唆された(Buckley, N.E., et al., Eur. J. Pharmacol. 2000, 396, 141-149)。免疫細胞の発達及び分化はノックアウト動物と野生型動物で同様であるが、CB2受容体ノックアウトマウスでは、Δ9−THCの免疫抑制効果がない。このことは、CB2受容体が免疫調節に関与していることの証拠を提供するものである。従って、選択的CB2調節剤は、自己免疫疾患(例えば、限定するものではないが、多発性硬化症、関節リウマチ、全身性狼瘡(systemic lupus)、重症筋無力症、I型糖尿病、過敏性腸症候群、乾癬、乾癬性関節炎及び肝炎など);及び、免疫関連障害(例えば、限定するものではないが、臓器移植における組織拒絶、グルテン過敏性腸疾患(セリアック病)、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、気管支炎、急性呼吸窮迫症候群、アレルギー、アレルギー性鼻炎、皮膚炎及びシェーグレン症候群などの)の治療に有用であり得る。
小グリア細胞は、それらが免疫応答の開始及び進行を調節する中枢神経系(CNS)の免疫細胞であると考えられる。小グリア細胞上でのCB2受容体の発現は、休止している小グリア細胞又は完全に活性化された小グリア細胞と比較して高レベルのCB2が初回刺激を受けた小グリア細胞、増殖している小グリア細胞及び移動性の小グリア細胞において認められる炎症状態に依存する(Carlisle, S.J., et al. Int. Immunopharmacol., 2002, 2, 69)。神経炎症は、小グリア細胞の形態に多くの変化を誘発し、エンドカンナビノイド系のCB2受容体及び他の要素のアップレギュレーションが存在する。神経炎症は、いくつかの神経変性疾患で起こり、小グリア細胞CB2受容体の誘発が観察されている(Carrier, E.J., et al., Current Drug Targets - CNS & Neurological Disorders, 2005, 4, 657-665)。かくして、CB2リガンドは、神経炎症の治療において臨床的に有用であり得る。
多発性硬化症は、CNSの一般的な免疫介在疾患であり、脱髄及び軸索損傷によってインパルスを伝えるニューロンの能力が損なわれる。脱髄は、慢性炎症の結果として起こり、最終的には、予測できない程に変化して一般に加齢とともに悪化するという、広範囲な臨床症状に至る。そのようなものとしては、疼痛性筋痙攣、振戦、運動失調、運動衰弱、括約筋機能障害及び言語障害などがある(Pertwee, R.G., Pharmacol. Ther. 2002, 95, 165-174)。CB2受容体は、実験的自己免疫性脳炎(EAE)の間に活性化された小グリア細胞でアップレギュレートされる(Maresz, K., et al., J. Neurochem. 2005, 95, 437-445)。CB2受容体の活性化は、白血球などの炎症細胞がCNS中へ動員されるのを防止し(Ni, X., et al., Multiple Sclerosis, 2004, 10, 158-164)、実験的進行性脱髄(experimental, progressive demyelination)において保護的役割を果たす(Arevalo-Martin, A.; et al., J. Neurosci., 2003, 23(7), 2511-2516)。この実験的進行性脱髄は、多発性硬化症の進行における重要な特徴である。かくして、CB2受容体調節剤は、脱髄性の病気に対する類のない治療を提供し得る。
アルツハイマー病は、初老期認知症の最も一般的な形態の主要な原因である慢性神経変性疾患である。最近の研究によって、CB2受容体の発現が、アルツハイマー病患者の脳からの老人斑関連小グリア細胞においてアップレギュレートされるということが明らかになった(Benito, C, et al., J. Neurosci., 2003, 23(35), 11136-11141)。インビトロにおいて、CB2作動薬JWH−133での治療によりβ−アミロイド誘発小グリア細胞活性化及び神経毒性が抑止されたが、この効果は、CB2拮抗薬SR144528によって阻害され得る(Ramirez, B.G., et al., J. Neurosci. 2005, 25(8), 1904-1913)。CB2調節剤は、抗炎症作用と神経保護作用の両方を有することができ、従って、神経炎症の治療において、及び、アルツハイマー病の進行に関連する神経保護を提供する上で、臨床的に有用である。
ヒト炎症性腸疾患の組織において、上皮CB2受容体発現のレベルの上昇が認められる(Wright, K., et al., Gastroenterology, 2005, 129, 437-453)。ラットにおいて内毒素炎症が誘発された後で、CB2受容体の活性化によって正常な消化管通過が再確立された(Mathison, R., et al., Br. J. Pharmacol. 2004, 142, 1247-1254)。ヒト結腸上皮細胞系におけるCB2受容体の活性化によって、TNF−αにより誘発されるインターロイキン−8(IL−8)の放出が阻害された(Ihenetu, K. et al., Eur. J. Pharmacol. 2003, 458, 207-215)。炎症性腸疾患においては、上皮から放出されるケモカイン類(例えば、好中球化学誘引物質IL−8)が、アップレギュレートされる(Warhurst, A.C, et al., Gut, 1998, 42, 208-213)。かくして、CB2受容体調節剤の投与は、消化管の炎症及び障害(例えば、限定するものではないが、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、分泌性下痢、潰瘍性大腸炎、クローン病及び逆流性食道炎(GERD))の治療に対して新規なアプローチを示し得る。
肝線維症は、慢性的な肝臓損傷に対する応答として起こり、最終的に肝硬変に至る。肝硬変は、門脈圧亢進症、肝不全及び肝細胞癌という重度の合併症を伴うという理由で、世界的に主要な健康上の問題である(Lotersztajn, S., et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2005, 45, 605-628)。CB2受容体は正常なヒト肝臓では検出されなかったが、CB2受容体は、肝硬変を患っている患者からの肝臓生検検体で発現された。培養された肝臓筋線維芽細胞においてCB2受容体を活性化させることによって、強力な抗線維形成効果が生じた(Julien, B., et al., Gastroenterology, 2005, 128, 742-755)。さらに、CB2ノックアウトマウスは、野生型マウスと比較して、四塩化炭素の慢性的な投与の後で、亢進した肝線維症を発症した。CB2受容体調節剤の投与は、肝線維症の治療に対する類のないアプローチを示し得る。
咳は、多くの炎症性肺疾患(例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、ウィルス感染及び肺線維症)の主要な持続的症状である(Patel, H.J., et al., Brit. J. Pharmacol., 2003, 140, 261-268)。最近の研究によって、気道にニューロンCB2受容体が存在していることの証拠がもたらされ、咳の抑制におけるCB2受容体活性化に関する役割が示された(「Patel, H.J., et al., Brit. J. Pharmacol., 2003, 140, 261-268」及び「Yoshihara, S., et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2004, 170, 941-946」)。外因性及び内因性のカンナビノイドリガンドは、いずれも、CB2受容体を介するC−線維の活性化を阻害し、気道組織における神経原性炎症反応を軽減させる(Yoshihara, S., et al., J. Pharmacol. Sci. 2005, 98(1), 77-82; Yoshihara, S., et al., Allergy and Immunology, 2005, 138, 80-87)。かくして、CB2選択的調節剤は、肺炎症、慢性咳及び種々の気道炎症性疾患(例えば、限定するものではないが、喘息、慢性閉塞性肺疾患及び肺線維症)を治療するための鎮咳薬としての有用性を有し得る。
骨量密度に対しては実質的な遺伝的寄与が存在し、CB2受容体遺伝子は、ヒト骨粗鬆症に関連している(Karsak, M., et al., Human Molecular Genetics, 2005, 14(22), 3389-3396)。破骨細胞及び骨芽細胞が、骨の吸収と合成を含む再構築と称されるプロセスを介して骨の構造及び機能の維持において大きく関与している(Boyle, W.J., et al., Nature, 2003, 423, 337-342)。CB2受容体の発現が、破骨細胞及び骨芽細胞の前駆細胞上で検出されており、マウスにCB2作動薬を投与することによって、骨形成が用量依存的に増大した(Grotenhermen, F. and Muller-Vahl, K., Expert Opin. Pharmacother., 2003, 4(12), 2367-2371)。カンナビノイド逆作動薬(例えば、CB2選択的逆作動薬SR144528)は、マウスにおいて、破骨細胞の活性を阻害し、卵巣切除誘発骨損失(これは、閉経後骨粗鬆症に関するモデルである)を逆転させることが示されている(Ralston, S.H., et al., Nature Medicine, 2005, 11, 774-779)。かくして、CB2調節剤は、骨粗鬆症、骨関節症及び骨障害の治療及び予防において有用であり得る。
アテローム性動脈硬化症(artherosclerosis)は、慢性炎症性疾患であり、心疾患及び卒中の主な原因である。CB2受容体は、ヒト及びマウスのアテローム斑のいずれにおいても、検出されている。アポリポタンパク質Eノックアウトマウスにおいて低用量のTHCを投与することにより、アテローム性動脈硬化の病変の進行が遅延され、これらの効果は、CB2選択的拮抗薬SR144528によって阻害された(Steffens, S., et al., Nature, 2005, 434, 782-786)。かくして、CB2受容体において活性を示す化合物は、アテローム性動脈硬化症の治療に関して臨床的に有用であり得る。
CB2受容体は免疫系の悪性細胞上で発現され、アポトーシスを誘発するためにCB2受容体を標的とすることは、免疫系の悪性腫瘍を治療するための新規なアプローチを構成し得る。選択的CB2作動薬は、悪性神経膠腫(Sanchez, C, et al., Cancer Res., 2001, 61, 5784-5789)、皮膚癌(Casanova, M.L., et al., J. Clin. Invest., 2003, 111, 43-50)及びリンパ腫(McKallip, R.J., et al., Blood, 2002, 15(2), 637-634)の退行を誘発する。かくして、CB2調節剤は、免疫起源の腫瘍に対する抗癌剤としての有用性を有し得る。
CB2受容体の活性化は、虚血及び再潅流の有害な効果に対して心臓を保護するということが示されている(Lepicier, P., et al., Brit. J. Pharm. 2003, 139, 805-815; Bouchard, J.-F., et al., Life Sci. 2003, 72, 1859-1870; Filippo, C.D., et al., J. Leukoc. Biol. 2004, 75, 453-459)。かくして、CB2調節剤は、心臓血管疾患及び心筋梗塞進行の治療又は予防に対して有用性を有し得る。
特定の患者、組成物及び投与方法について所望の治療反応を達成するのに効果的な活性化合物の量が得られるように、本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の用量レベルを変えることができる。選択される用量レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、治療対象の状態の重症度並びに治療を受ける患者の健康状態及び病歴によって決まる。しかしながら、当該化合物の投与量を所望の治療効果を達成するのに必要とされるよりも低いレベルで開始し、所望の効果が達成されるまでその投与量を徐々に増やしていくというのも、当業者の範囲内である。
本発明の化合物は、該化合物を1種類以上の製薬上許容される担体と組み合わせて含んでいる医薬組成物として投与することもできる。「治療有効量」の本発明化合物という表現は、任意の医学的処置に適用可能な妥当な利益/リスク比で障害を治療するのに充分な化合物の量を意味する。しかしながら、本発明の化合物及び組成物の1日当たりの総使用量が、適切な医学的判断の範囲内で担当医によって決定されるということは理解されるであろう。任意の特定の患者に対する治療上有効な特定の用量レベルは、種々の因子、例えば、治療対象の障害及びその障害の重症度;使用する特定の化合物の活性;使用する特定の組成物;患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別及び食事;使用する特定の化合物の投与時刻、投与経路及び排出速度;治療期間;使用する特定の化合物と組み合わせて又は同時に使用する薬物;及び、医学分野においてよく知られている同様の因子などによって決まる。例えば、当該化合物の投与量を所望の治療効果を達成するのに必要とされるよりも低いレベルで開始し、所望の効果が達成されるまでその投与量を徐々に増やしていくというのも、充分に当業者の範囲内である。
ヒト又は別の動物に投与される本発明化合物の1日当たりの総用量は、体重1kg当たり約0.1mg〜体重1kg当たり約100mgの範囲である。より好ましい用量は、体重1kg当たり約0.3mg〜体重1kg当たり約30mgの範囲内であり得る。必用に応じて、その有効な1日用量は、投与のために複数の用量に分割することができる。従って、単一用量の組成物には、当該量又はその分割された量を含ませて、1日当たりの用量とすることができる。
g.医薬組成物
本発明は、さらに、本発明化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物を含んでいる医薬組成物も提供する。該医薬組成物は、1種類以上の無毒性の製薬上許容される担体と一緒に製剤することが可能な本発明化合物を含んでいる。
本発明は、さらに、本発明化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物を含んでいる医薬組成物も提供する。該医薬組成物は、1種類以上の無毒性の製薬上許容される担体と一緒に製剤することが可能な本発明化合物を含んでいる。
本発明の別の態様は、本発明化合物若しくはその製薬上許容される塩及び1種類以上の製薬上許容される担体をそれらだけで含んでいるか又は1種類以上の非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)と組み合わせて含んでいる医薬組成物である。
本発明の医薬組成物は、ヒト及び別の哺乳動物に対して、経口的に、直腸内に、非経口的に、槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に(粉剤、軟膏剤又は滴剤として)若しくは口腔内に投与することができるか、又は、経口噴霧剤若しくは鼻腔内噴霧剤として投与することができる。本明細書中で使用されている用語「非経口」は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下及び関節内への注射及び注入を包含する投与方法を意味する。
本明細書中で使用されている用語「製薬上許容される担体」は、あらゆる種類の無毒性で不活性な固体、半固体又は液体の充填剤、希釈剤、カプセル化材料又は製剤助剤を意味する。製薬上許容される担体として使用可能な材料の一部の例は、以下のとおりである:糖類、例えば、限定するものではないが、乳糖、グルコース及びショ糖;デンプン、例えば、限定するものではないが、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン;セルロース及びその誘導体、例えば、限定するものではないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース;粉末状トラガカントガム;麦芽;ゼラチン;タルク;賦形剤、例えば、限定するものではないが、カカオバター及び坐剤蝋;油類、例えば、限定するものではないが、落花生油、綿実油、紅花油、ごま油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油;グリコール類、例えば、プロピレングリコール;エステル類、例えば、限定するものではないが、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル;寒天;緩衝剤、例えば、限定するものではないが、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム;アルギン酸;発熱性物質を含まない水;等張生理食塩水;リンゲル液;エチルアルコール、及び、リン酸緩衝溶液。さらに、別の無毒性で適合性を有する潤滑剤、例えば、限定するものではないが、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム、並びに、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、矯味矯臭剤、芳香剤、保存剤及び酸化防止剤なども、製剤者の判断に従って、本発明の組成物中に存在させることができる。
非経口注射用の本発明の医薬組成物としては、製薬上許容される無菌の水性又は非水性の溶液、分散液、懸濁液又はエマルション、並びに、使用直前に無菌の注射可能な溶液若しくは分散液に再構成するための無菌粉末などがある。適切な水性及び非水性の担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例としては、水、エタノール、多価アルコール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど)、植物油(例えば、オリーブ油など)、注射可能な有機エステル(例えば、オレイン酸エチルなど)及びこれらの適切な混合物などを挙げることができる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材を使用することによって、分散液の場合には必要とされる粒径を維持することによって、及び、界面活性剤を使用することによって、維持することができる。
これらの組成物には、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤などの補助剤も含有させることができる。微生物の活動の防止は、種々の抗細菌剤及び抗真菌剤(例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸など)を含有させることによって確保することができる。糖類及び塩化ナトリウムなどの等張化剤を含ませることが望ましい場合もある。吸収を遅らせる作用物質(例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン)を含有させることによって、注射可能な医薬形態の長期吸収をもたらすことができる。
場合によっては、薬物の作用を持続させるために、皮下注射又は筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性が低い結晶質材料若しくは非晶質材料の懸濁液を用いることにより、達成することができる。この時、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、その溶解速度は、結晶の大きさ及び結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与される薬物形態の吸収の遅延は、該薬物を油性ビヒクルに溶解又は懸濁させることによって、達成される。
注射可能なデポー剤の形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生物分解性ポリマーの中で薬物のマイクロカプセル化マトリックスを形成させることによって製造される。薬物とポリマーの比率及び用いる特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。別の生物分解性ポリマーの例としては、ポリ(オルトエステル)類及びポリ(無水物)などがある。デポー注射可能製剤は、身体組織との適合性を有するリポソーム又はマイクロエマルションの中に薬物を閉じ込めることによっても調製される。
注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターによる濾過によって滅菌することができるか、又は、使用直前に無菌の水若しくは無菌の注射可能な別の媒体に溶解若しくは分散させることができる無菌の固形組成物の形態に滅菌剤を組み入れることによって滅菌することができる。
経口投与用の固体投与形態としては、カプセル剤、錠剤、丸薬、粉剤及び粒剤などがある。このような固体投与形態では、該活性化合物を、少なくとも1種類の不活性な製薬上許容される賦形剤若しくは担体(例えば、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム)、及び/又は、(a)充填剤若しくは増量剤(例えば、デンプン、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトール及びケイ酸);(b)結合剤(例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖及びアカシア);(c)保湿剤(例えば、グリセロール);(d)崩壊剤(例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩及び炭酸ナトリウム);(e)溶解遅延剤(例えば、パラフィン);(f)吸収促進剤(例えば、4級アンモニウム化合物);(g)湿潤剤(例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール);(h)吸収剤(例えば、カオリン及びベントナイトクレー);及び、(i)潤滑剤(例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウム)、並びに、これらの混合物と混合させることができる。カプセル剤、錠剤及び丸薬の場合には、該投与形態には、緩衝剤を含ませることもできる。
ラクトース又は乳糖のような担体並びに高分子量ポリエチレングリコール類などを使用する軟及び硬充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として、同様の種類の固体組成物を利用することもできる。
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬及び粒剤の固体投与形態は、コーティング剤及びシェル剤、例えば、腸溶コーティング剤及び医薬製剤の分野において知られている別のコーティング剤を用いて、調製することができる。それらには、不透明化剤を含有させてもよく、また、それらは、場合によっては遅延的に、腸管の特定の部分のみで又はその部分で優先的に活性成分を放出するような組成のものであってもよい。使用することが可能な包埋組成物の例としては、高分子物質及び蝋類などがある。
該活性化合物は、さらにまた、適切な場合には上記で挙げた担体の内の1種類以上と一緒に、マイクロカプセル化形態にあることも可能である。
経口投与用の液体投与形態としては、製薬上許容されるエマルション剤、溶液剤、懸濁液、シロップ剤及びエリキシル剤などがある。そのような液体投与形態には、該活性化合物に加えて、当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、例えば、水その別の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類(特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール類及びソルビタンの脂肪酸エステル並びにそれらの混合物を含ませることができる。
該経口用組成物には、不活性希釈剤の他に、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、矯味矯臭剤及び芳香剤などの補助剤も含ませることができる。
懸濁液剤には、該活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル類、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカント及びそれらの混合物などを含有させることができる。
直腸内投与用又は膣内投与用の組成物は、好ましくは、本発明化合物を適切な非刺激性担体(例えば、室温では固体であるが体温では液体であり、従って、直腸内又は膣腔内で融解して該活性化合物を放出するカカオバター、ポリエチレングリコール又は坐剤蝋)と混合させることによって調製することができる坐剤である。
本発明の化合物は、さらにまた、リポソームの形態で投与することもできる。当技術分野において知られているように、リポソームは、一般に、リン脂質又は別の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒体に分散されている単ラメラ水和液晶又は多ラメラ水和液晶によって形成される。リポソームを形成することが可能な無毒性で生理学的に許容される代謝可能な脂質であれば、どのようなものでも使用することができる。リポソームの形態にある本発明の組成物には、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤、賦形剤などを含有させることができる。好ましい脂質は、別個に又は一緒に使用される天然及び合成のリン脂質及びホスファチジルコリン類(レシチン類)である。
リポソームを形成させるための方法は、当技術分野において知られている(例えば、「Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y. (1976), p. 33 et seq.」を参照されたい)。
本発明化合物の局所投与用の投与形態としては、粉剤、噴霧剤、軟膏剤及び吸入剤などがある。該活性化合物を、滅菌条件下で、製薬上許容される担体及び要求され得る必要ないずれかの保存剤、緩衝液又は噴射剤と混合させることができる。眼科用製剤、眼軟膏剤、粉剤及び溶液剤も、本発明の範囲内にあることが企図される。
本発明の化合物は、無機酸又は有機酸から誘導される製薬上許容される塩の形態で使用することができる。表現「製薬上許容される塩」は、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー性反応などを伴うことなくヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに適した、妥当な利益/リスク比に相応している塩を意味する。
製薬上許容される塩は、当技術分野においてよく知られている。例えば、S.M. Bergeらは、「J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 et seq」において、製薬上許容される塩について詳細に記述している。そのような塩は、本発明化合物の最終的な単離及び精製に際してインシトゥで調製することができるか、又は、遊離塩基官能基を適切な有機酸と反応させることで別個に調製することができる。代表的な酸付加塩としては、限定するものではないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩(イセチオン酸塩)、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミトレイン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、p−トルエンスルホン酸塩及びウンデカン酸塩などがある。さらにまた、塩基性窒素を含んでいる基は、ハロゲン化低級アルキル(例えば、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル及びブチルの塩化物、臭化物及びヨウ化物);硫酸ジアルキル(例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル及び硫酸ジアミル);長鎖ハロゲン化物(例えば、限定するものではないが、デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルの塩化物、臭化物及びヨウ化物);ハロゲン化アリールアルキル(例えば、臭化ベンジル及び臭化フェネチル)などの物質を用いて4級化することもできる。それによって、水又は油に溶解又は分散可能な生成物が得られる。製薬上許容される酸付加塩を形成させるために使用することが可能な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸などの無機酸、並びに、酢酸、フマル酸、マレイン酸、4−メチルベンゼンスルホン酸、コハク酸及びクエン酸などの有機酸などがある。
塩基性付加塩は、カルボン酸を含んでいる部分を、適切な塩基(例えば、限定するものではないが、製薬上許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩)又はアンモニア又は第1級、第2級若しくは第3級アミンと反応させることによって、本発明化合物の最終的な単離及び精製に際してインシトゥで調製することができる。製薬上許容される塩としては、限定するものではないが、アルカリ金属又はアルカリ土類金属に基づくカチオン、例えば、限定するものではないが、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩又はアルミニウム塩など、並びに、無毒性の第4級アンモニア及びアミンカチオン、例えば、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミンなどがある。塩基付加塩の形成に有用な別の代表的な有機アミンとしては、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン及びピペラジンなどがある。
本明細書中で用いられている用語「製薬上許容されるプロドラッグ」又は「プロドラッグ」は、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー性反応などを伴うことなくヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに適した、妥当な利益/リスク比に相応していて、それらの意図された用途に有効な、本発明化合物のプロドラッグを意味する。
本発明は、合成的手段によって形成された本発明化合物、又は、プロドラッグのインビボでの生体内変換によって形成された本発明化合物を企図している。
本発明の化合物は、非溶媒和形態及び溶媒和形態(例えば、水和形態、例えば、半水和物)で存在することができる。一般に、製薬上許容される溶媒(例えば、とりわけ、水及びエタノールなど)との溶媒和形態は、本発明の目的に関して、非溶媒和形態と等価である。
Claims (25)
- 式(I)を有する化合物
Lは、C=O、C=S、S(O)2又はC=NCNであり;
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、−(CRaRb)m−OH、−(CRaRb)m−O(アルキル)、−(CRaRb)m−CN、ハロアルキル又はG1であり;
R2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、G1、−C(RZb)=NO(RZ1)、−O(RZa)、−N(RZ1)(RZ2b)、−(CRaRb)m−N3、−(CRaRb)m−CN、ハロアルキル、−(CRaRb)m−O(RZa)、−(CRaRb)m−S(RZb)、−(CRaRb)m−C(O)O(RZb)、−(CRaRb)m−C(O)N(RZ1)(RZ2a)、−(CRaRb)m−SO2N(RZ1)(RZ2a)、−(CRaRb)m−C(O)(RZb)、−(CRaRb)m−SO2(RZd)、−SO2(RZd)、−(CRaRb)m−C(RZb)=NO(RZ1)、−(CRaRb)m−N(RZ1)(RZ2b)又は−(CRaRb)m−G1であり;
R3は、水素、アルキル、ハロゲン、−CN、−G2、ハロアルキル又は−(CRaRb)m−G2であり;
R4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、−(CRaRb)n−CN、−(CRaRb)n−OH、−(CRaRb)n−O(アルキル)、ハロアルキル、G2又は−(CRaRb)m−G2であり;又は、
R2とR3、又は、R3とR4は、それらが結合している原子と一緒に、ゼロ又は1の付加的な二重結合、O、S、N又はN(H)から選択されるゼロ又は1個の付加的なヘテロ原子を含んでいる5員、6員又は7員の単環式環を形成し、該環はそれぞれ、独立して、置換されていないか、又は、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、−CN、−O(R1a)、−C(O)OH、−C(O)O(アルキル)、−C(O)(R1a)、−N(RZ3)(R3a)、−N(R3a)C(O)R1a、−N(R3a)C(O)O(R1a)、−N(R3a)C(O)N(RZ3)(R3a)、−N(R3a)S(O)2(R2a)、−N(R3a)S(O)2N(RZ3)(R3a)、−SO2(R2a)、−C(O)N(RZ3)(R3a)、−S(O)2N(RZ3)(R3a)、−(CR1gR1h)u−G2、−(CR1gR1h)u−CN、−(CR1gR1h)u−O(R1a)及びハロアルキルからなる群から選択される1、2、3、4若しくは5の置換基(R21)で置換されており;該環のそれぞれの隣接している2個の原子若しくは隣接していない2個の原子は、1個、2個、3個若しくは4個の炭素原子からなるアルキレン架橋で連結されていてもよく;並びに、同一炭素原子上の2つの置換基(R21)は、当該炭素原子と一緒に、O、S又はN(H)から選択される0個、1個又は2個のヘテロ原子を含んでいる3から6員の単環式環を形成していてもよく;
RZaは、各存在において、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−(CRcRd)p−O(アルキル)、G1、−(CRcRd)q−CN又は−(CRcRd)q−G1であり;
RZbは、各存在において、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、G1又は−(CRcRd)q−G1であり;
RZ1は、各存在において、独立して、水素、アルキル又はハロアルキルであり;
RZ2aは、各存在において、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、G1又は−(CRcRd)q−G1であり;又は
RZ2bは、各存在において、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、G1、−C(O)RZc、−C(O)ORZc、−C(O)N(RZ1)(RZc)、−S(O)2RZd、−S(O)2N(RZ1)(RZc)又は−(CRcRd)q−G1であり;
RZcは、各存在において、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、G1又は−(CReRf)t−G1であり;
RZdは、各存在において、独立して、アルキル、ハロアルキル、G1又は−(CReRf)t−G1であり;
G1は、各存在において、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロ環であり、ここで、各G1は、独立して、置換されていないか、又は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、−CN、オキソ、−G2、−NO2、−C(RZ3)=N−O(R1a)、−OR1a、−O−(CR1gR1h)u−CN、−OC(O)R1a、−OC(O)N(RZ3)(R3a)、−O−(CR1gR1h)u−CON(RZ3)(R3a)、−O−(CR1gR1h)u−SO2N(RZ3)(R3a)、−SR1a、−S(O)2R2a、−S(O)2N(RZ3)(R3a)、−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)N(RZ3)(R3a)、−N(RZ3)(R3a)、−N(RZ3)C(O)R1a、−N(RZ3)S(O)2R2a、−N(RZ3)C(O)O(R1a)、−N(RZ3)C(O)N(RZ3)(R3a)、−(CR1gR1h)u−NO2、−(CR1gR1h)u−OR1a、−(CR1gR1h)u−OC(O)R1a、−(CR1gR1h)u−OC(O)N(RZ3)(R3a)、−(CR1gR1h)u−SR1a、−(CR1gR1h)u−S(O)2R2a、−(CR1gR1h)u−S(O)2N(RZ3)(R3a)、−(CR1gR1h)u−C(O)R1a、−(CR1gR1h)u−C(O)OR1a、−(CR1gR1h)u−C(O)N(RZ3)(R3a)、−(CR1gR1h)u−N(RZ3)(R3a)、−(CR1gR1h)u−N(RZ3)C(O)R1a、−(CR1gR1h)u−N(RZ3)S(O)2R2a、−(CR1gR1h)u−N(RZ3)C(O)O(R1a)、−(CR1gR1h)u−N(RZ3)C(O)N(RZ3)(R3a)、−(CR1gR1h)u−G2、−(CR1gR1h)u−CN及びハロアルキルからなる群から選択される1、2、3、4若しくは5の置換基で置換されており;
R1a及びR3aは、各存在において、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、G2又は−(CRkRx)v−G2であり;
R2aは、各存在において、独立して、アルキル、ハロアルキル、G2又は−(CRkRx)v−G2であり;
G2は、各存在において、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロ環であり、ここで、各G2は、独立して、置換されていないか、又は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、−CN、オキソ、−NO2、−OR1b、−OC(O)R1b、−OC(O)N(RZ4)(R3b)、−SR1b、−S(O)2R2b、−S(O)2N(RZ4)(R3b)、−C(O)R1b、−C(O)OR1b、−C(O)N(RZ4)(R3b)、−N(RZ4)(R3b)、−N(RZ4)C(O)R1b、−N(RZ4)C(O)O(R1b)、−N(RZ4)C(O)N(RZ4)(R3b)、−(CR2gR2h)w−NO2、−(CR2gR2h)w−OR1b、−(CR2gR2h)w−OC(O)R1b、−(CR2gR2h)w−OC(O)N(RZ4)(R3b)、−(CR2gR2h)w−SR1b、−(CR2gR2h)w−S(O)2R2b、−(CR2gR2h)wS(O)2N(RZ4)(R3b)、−(CR2gR2h)w−C(O)R1b、−(CR2gR2h)w−C(O)OR1b、−(CR2gR2h)w−C(O)N(RZ4)(R3b)、−(CR2gR2h)w−N(RZ4)(R3b)、−(CR2gR2h)w−N(RZ4)C(O)R1b、−(CR2gR2h)w−N(RZ4)C(O)O(R1b)、−(CR2gR2h)w−N(RZ4)C(O)N(RZ4)(R3b)、−(CR2gR2h)w−CN及びハロアルキルからなる群から選択される1、2、3、4若しくは5の置換基で置換されており;
m、q、t、u、v及びwは、各存在において、それぞれ独立して、1、2、3、4又は5であり;
n及びpは、各存在において、それぞれ独立して、2、3、4又は5であり;
R1b及びR3bは、各存在において、独立して、水素、アルキル又はハロアルキルであり;
R2bは、各存在において、独立して、アルキル又はハロアルキルであり;
Ra、Rc、Rd、Re、Rf、R1g、R1h、R2g、R2h、Rk及びRxは、各存在において、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルであり;
Rbの各存在は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル又はOHであり;及び、
RZ3及びRZ4は、各存在において、それぞれ独立して、水素、アルキル又はハロアルキルである。]
又は該化合物の製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩若しくはそれらの組合せ〔但し、該化合物は、
4−メチル−N−[(3Z)−1−フェニル−1,4,5,6−テトラヒドロ−3H−シクロペンタ[c]イソチアゾール−3−イリデン]ベンゼンスルホンアミド;
N−[(3Z)−1−シクロヘキシル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2,1−ベンゾイソチアゾール−3(1H)−イリデン]−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
又は
4−メチル−N−[(3Z)−1−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2,1−ベンゾイソチアゾール−3(1H)−イリデン]ベンゼンスルホンアミド
とは異なっている〕。 - R1がG1である、請求項1に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
- R2が、アルキル、アルキニル、アルケニル、G1、−C(RZb)=NO(RZ1)、−O(RZa)、−N(RZ1)(RZ2b)、−(CRaRb)m−N3、−(CRaRb)m−CN、ハロアルキル、−(CRaRb)m−O(RZa)、−(CRaRb)m−C(O)O(RZb)、−(CRaRb)m−C(O)(RZb)、−(CRaRb)m−C(RZb)=NO(RZ1)、−(CRaRb)m−N(RZ1)(RZ2b)又は−(CRaRb)m−G1である、請求項1に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
- R3が水素又はC1−6アルキルであり、及び、R4がアルキル、ハロアルキル又はG2である、請求項1に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
- R3が、水素、C1−6アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルであり;
R2が、アルキル、アルケニル、アルキニル、G1、−C(RZb)=NO(RZ1)、−O(RZa)、−N(RZ1)(RZ2b)、−(CRaRb)m−N3、−(CRaRb)m−CN、ハロアルキル、−(CRaRb)m−O(RZa)、−(CRaRb)m−C(O)O(RZb)、−(CRaRb)m−C(O)(RZb)、−(CRaRb)m−C(RZb)=NO(RZ1)、−(CRaRb)m−N(RZ1)(RZ2b)又は−(CRaRb)m−G1であり;
R1が、G1であり;及び、
R4が、アルキル、ハロアルキル又はG2である
請求項1に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。 - R1が置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよいナフチルである、請求項5に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
- R1が置換されていてもよいシクロアルキルである、請求項5に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
- R3が、水素又はC1−6アルキルであり;
R2が、アルキル、アルケニル、アルキニル、−(CRaRb)m−CN、ハロアルキル、−(CRaRb)m−O(RZa)又は−(CRaRb)m−G1であり;及び、
R4が、C1−6アルキル、ハロアルキル又はC3−6シクロアルキルである
請求項6に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。 - R3が、水素又はC1−6アルキルであり;
R2が、アルキル、アルケニル、アルキニル、−(CRaRb)m−CN、ハロアルキル、−(CRaRb)m−O(RZa)又は−(CRaRb)m−G1であり;及び、
R4が、C1−6アルキル、ハロアルキル又はC3−6シクロアルキルである
請求項7に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。 - LがC=Oである、請求項8に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
- LがC=Oである、請求項9に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
- LがC=NCNである、請求項8に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
- LがC=NCNである、請求項9に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
- R2とR3が、それらが結合している原子と一緒に、ゼロ又は1の付加的な二重結合、O、S、N又はN(H)から選択されるゼロ又は1個のヘテロ原子を含んでいる5員、6員又は7員の単環式環を形成し、該環がそれぞれ、独立して、置換されていないか、又は、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、−CN、−O(R1a)、−C(O)OH、−C(O)O(アルキル)、−C(O)(R1a)、−N(RZ3)(R3a)、−N(R3a)C(O)R1a、−N(R3a)C(O)O(R1a)、−N(R3a)C(O)N(RZ3)(R3a)、−N(R3a)S(O)2(R2a)、−N(R3a)S(O)2N(RZ3)(R3a)、−SO2(R2a)、−C(O)N(RZ3)(R3a)、−S(O)2N(RZ3)(R3a)、−(CR1gR1h)u−G2、−(CR1gR1h)u−CN、−(CR1gR1h)u−O(R1a)及びハロアルキルからなる群から選択される1、2、3、4若しくは5の置換基(R21)で置換されており;該環のそれぞれの隣接している2個の原子若しくは隣接していない2個の原子は、1個、2個、3個若しくは4個の炭素原子からなるアルキレン架橋で連結されていてもよく;並びに、同一炭素原子上の2つの置換基(R21)は、当該炭素原子と一緒に、O、S又はN(H)から選択される0個、1個又は2個のヘテロ原子を含んでいる3から6員の単環式環を形成していてもよい
請求項1に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。 - R1がG1であり、及び、R4がアルキル、ハロアルキル又はG2である、請求項14に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
- R1が、置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよいナフチルであり;及び、
R4が、C1−6アルキル、ハロアルキル又はC3−6シクロアルキルである
請求項14に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。 - R1が、置換されていてもよいシクロアルキルであり;及び、
R4が、C1−6アルキル、ハロアルキル又はC3−6シクロアルキルである
請求項14に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。 - LがC(O)であり、R1がG1であり、及び、R4がアルキル、ハロアルキル又はG2である、請求項14に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
- LがC(O)であり、R1が置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよいナフチルであり、及び、R4がアルキル、ハロアルキル又はG2である、請求項14に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
- LがC(O)であり、R1が置換されていてもよいシクロアルキルであり、及び、R4がアルキル、ハロアルキル又はG2である、請求項14に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
- 式(II)を有する、請求項14に記載の化合物
Lは、C=O、C=S、S(O)2又はC=NCNであり;
G3は、CH2又はN(H)であり;
R21は、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、−CN、−O(R1a)、−C(O)OH、−C(O)O(アルキル)、−C(O)(R1a)、−N(RZ3)(R3a)、−N(R3a)C(O)R1a、−N(R3a)C(O)O(R1a)、−N(R3a)C(O)N(RZ3)(R3a)、−N(R3a)S(O)2(R2a)、−N(R3a)S(O)2N(RZ3)(R3a)、−SO2(R2a)、−C(O)N(RZ3)(R3a)、−S(O)2N(RZ3)(R3a)、−(CR1gR1h)u−G2、−(CR1gR1h)u−CN、−(CR1gR1h)u−O(R1a)及びハロアルキルであり;及び、同一炭素原子上の2つの置換基(R21)は、当該炭素原子と一緒に、O、S又はN(H)から選択される0個、1個又は2個のヘテロ原子を含んでいる3から6員の単環式環を形成していてもよいく;
rは、0、1、2、3、4又は5であり;
R1は、G1であり;及び、
R4は、アルキル、ハロアルキル又はG2である。]
又は該化合物の製薬上許容される塩。 - N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−(1,1−ジメチルプロピル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−シクロブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2,3−ジメチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]ヘキサヒドロ−2,5−メタノペンタレン−3a(1H)−カルボキサミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−(1−メチルシクロブチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−アリル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−[(3−メチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)メチル]イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(シクロプロピルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(3Z)−1−tert−ブチル−5−プロピル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2,1−ベンゾイソチアゾール−3(1H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(3Z)−1−tert−ブチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−3H−スピロ[2,1−ベンゾイソチアゾール−5,2’−[1,3]ジオキソラン]−3−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(2−ヒドロキシエチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(2−メトキシエチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(2−モルホリン−4−イルエチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−[2−(5,5−ジメチル−1,3−ジオキサン−2−イル)エチル]イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−(2−アジドエチル)−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−[(3E)−3−(メトキシイミノ)プロピル]イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−(2−アミノエチル)−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−[2−(ジメチルアミノ)エチル]イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−メチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(3−ヒドロキシブチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(2−シアノエチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(2,3−ジヒドロキシプロピル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−[(E)−(メトキシイミノ)メチル]イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(シアノメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−[(1Z)−ブタ−1−エニル]−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−シアノ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(2−エチルシクロプロピル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(ヒドロキシメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(メトキシメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(エトキシメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(3−シアノプロピル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−[ヒドロキシ(フェニル)メチル]イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−(アジドメチル)−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(2−シクロブチル−1−ヒドロキシエチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−[シクロブチル(ヒドロキシ)メチル]イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ベンジル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(2−シクロブチルエチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−イソブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(シクロブチルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−[ヒドロキシ(1,3−チアゾール−2−イル)メチル]イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2,5−ジメトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−フルオロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシ−5−メチルベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−[ヒドロキシ(チエン−2−イル)メチル]イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
4−{(5Z)−2−tert−ブチル−5−[(5−クロロ−2−メトキシベンゾイル)イミノ]−2,5−ジヒドロイソチアゾール−4−イル}ブタン酸メチル;
4−{(5Z)−2−tert−ブチル−5−[(5−シアノ−2−メトキシベンゾイル)イミノ]−2,5−ジヒドロイソチアゾール−4−イル}ブタン酸メチル;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−フルオロベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシ−5−(メチルスルホニル)ベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−[ヒドロキシ(1,3−チアゾール−4−イル)メチル]イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(2−フリルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(2−フリルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−シアノ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(1,3−チアゾール−4−イルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(チエン−2−イルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−シアノ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(チエン−2−イルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
5−アミノ−N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−ホルミル−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシ−5−[(E)−(メトキシイミノ)メチル]ベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−(ホルミルアミノ)−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−[(E)−(ヒドロキシイミノ)メチル]−2−メトキシベンズアミド;
3−({[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]アミノ}カルボニル)−4−メトキシ安息香酸;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−ヨード−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−エチニル−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
5−アセチル−N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−(ジフルオロメチル)−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−(フルオロメチル)−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−[(1Z)−N−ヒドロキシエタンイミドイル]−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−(1,1−ジフルオロエチル)−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(2−フリルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(2−フリルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(イソプロポキシメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3−({[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]アミノ}カルボニル)−4−メトキシ安息香酸メチル;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4−オキソペンチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4−オキソペンチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4−オキソペンチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N3−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−4−メトキシイソフタルアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4−ヒドロキシ−4−メチルペンチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4−ヒドロキシ−4−メチルペンチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4−ヒドロキシ−4−メチルペンチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−イソプロピル−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4−フルオロ−4−メチルペンチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(3−オキソブチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−[(2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル]イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4,4−ジフルオロペンチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(3−フルオロ−3−メチルブチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4−フルオロ−4−メチルペンチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−{[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ]メチル}イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−[(2−フルオロエトキシ)メチル]イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−[(2,2−ジフルオロエトキシ)メチル]イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
3−({[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]アミノ}カルボニル)−2,2,3−トリメチルシクロペンタンカルボン酸メチル;
3−({[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]アミノ}カルボニル)−1,2,2−トリメチルシクロペンタンカルボン酸メチル;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−1−フェニルシクロヘキサンカルボキサミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−1−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;
3−({[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]アミノ}カルボニル)−2,2,3−トリメチルシクロペンタンカルボン酸;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−3−オキソシクロペンタンカルボキサミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−1−フェニルシクロペンタンカルボキサミド;
N1−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−N3,N3,1,2,2−ペンタメチルシクロペンタン−1,3−ジカルボキサミド;
N1−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−N3,1,2,2−テトラメチルシクロペンタン−1,3−ジカルボキサミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−3−[(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)カルボニル]−1,2,2−トリメチルシクロペンタンカルボキサミド;
(1S,4R)−N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−4,7,7−トリメチル−3−オキソ−2−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−カルボキサミド;
(1R,4S)−N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−4,7,7−トリメチル−3−オキソ−2−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−カルボキサミド;
3−({[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]アミノ}カルボニル)ピロリジン−1−カルボン酸エチル;
3−({[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]アミノ}カルボニル)−1,2,2−トリメチルシクロペンタンカルボン酸;
3−({[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]アミノ}カルボニル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−1−(3−シアノピリジン−2−イル)ピロリジン−3−カルボキサミド;
4−({[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]アミノ}カルボニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸メチル;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−オキソ−1−フェニルピロリジン−3−カルボキサミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−N’−シアノ−2−メトキシベンゼンカルボキシイミドアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンゼンカルボチオアミド;
N−[(3Z)−1−tert−ブチル−5−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2,1−ベンゾイソチアゾール−3(1H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
(3Z)−1−tert−ブチル−3−[(5−クロロ−2−メトキシベンゾイル)イミノ]−1,4,6,7−テトラヒドロイソチアゾロ[4,3−c]ピリジン−5(3H)−カルボン酸tert−ブチル;
N−[(3Z)−1−tert−ブチル−4,5,6,7−テトラヒドロイソチアゾロ[4,3−c]ピリジン−3(1H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンゼンスルホンアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]ナフタレン−1−スルホンアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−(ジメチルアミノ)ナフタレン−1−スルホンアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]シクロヘキサンスルホンアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]ベンゼンスルホンアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]キノリン−8−スルホンアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2,2,3,3−テトラメチルシクロプロパンカルボキサミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2,3−ジクロロベンゼンスルホンアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]アダマンタン−1−カルボキサミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−N’−シアノ−2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンカルボキシイミドアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2,2−ジメチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−6−カルボキサミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−N’−シアノ−2−エトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンカルボキシイミドアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(3−シアノプロピル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−N’−シアノ−2−メトキシベンゼンカルボキシイミドアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−シアノ−2−ヒドロキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−シアノ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(3−シアノプロピル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−シアノ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(3−シアノプロピル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−シアノ−2−ヒドロキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(3−シアノプロピル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(3−シアノプロピル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−ヒドロキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(シクロペンチルメチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(3−シアノ−3−メチルブチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4−シアノブチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−(2−フルオロエトキシ)ベンズアミド;
2−(2−アミノ−2−オキソエトキシ)−N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロベンズアミド;
2−(2−アミノ−2−オキソエトキシ)−N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(3−シアノプロピル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4,4,4−トリフルオロブチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−イソブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−イソブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−(2−フルオロエトキシ)ベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−イソブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−シアノ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−イソブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−エトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−ペンチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4−フルオロブチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4−フルオロブチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエトキシ]ベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−(2−フルオロ−1,1−ジメチルエチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−(シアノメトキシ)ベンズアミド;
N−[(5Z)−4−ブチル−2−(2−フルオロ−1,1−ジメチルエチル)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−4−(ベンジルオキシ)−2−tert−ブチルイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−ヒドロキシイソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(1−メチルエトキシ)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(1−メチルプロポキシ)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(4−フルオロブトキシ)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−(シアノメトキシ)イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−{[(2S)−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[(5Z)−2−tert−ブチル−4−{[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}イソチアゾール−5(2H)−イリデン]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;及び、
[(5Z)−2−tert−ブチル−5−{[(5−クロロ−2−メトキシフェニル)カルボニル]イミノ}−3−メチル−2,5−ジヒドロイソチアゾール−4−イル]カルバミン酸tert−ブチル;
からなる群から選択される、請求項1に記載の式(I)を有する化合物又はその製薬上許容される塩。 - 治療有効量の請求項1に記載の式(I)を有する化合物又はその製薬上許容される塩を製薬上許容される担体と組み合わせて含んでいる、医薬組成物。
- 神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛及び炎症性疼痛の治療を必要とする哺乳動物における神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛及び炎症性疼痛を治療する方法であって、治療有効量の請求項1に記載の式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩を当該哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
- 炎症性障害、免疫障害、神経障害、免疫系の癌、呼吸障害及び心臓血管障害からなる群から選択される障害の治療が必要な哺乳動物における炎症性障害、免疫障害、神経障害、免疫系の癌、呼吸障害及び心臓血管障害からなる群から選択される障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項1に記載の式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩を当該哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
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