JP2010524895A5

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Publication number: JP2010524895A5
Application number: JP2010503512A
Authority: JP
Filing date: 2008-04-18
Publication date: 2011-05-26
Anticipated expiration: 2028-04-18

Claims

式(I)の化合物、又はそれらの全ての互変異性体及び立体異性体を含む、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は多形体：

(式中、R¹は、アルキル；二重結合が窒素に隣接していない、アルケニル；カルボシクリル；-C_1-6アルキル-カルボシクリル；ヘテロシクリル；-C_1-6アルキル-ヘテロシクリル；アリール；ヘテロアリール；-C_1-6アルキルアリール；-C_1-6アルキルヘテロアリール；カルボシクリルに縮合された-フェニル又はヘテロシクリルに縮合された-フェニルを表し；
ここで前述のカルボシクリル及びヘテロシクリル基のいずれかは、メチル及びオキソから選択された1個以上の基により任意に置換されることができ；
並びに、ここで前述のフェニル、アリール及びヘテロアリール基のいずれかは、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_1-6ハロアルキル、-C_1-6チオアルキル、-SO₂C_1-4アルキル、C_1-6アルコキシ-、-O-C_3-8シクロアルキル、C_3-8シクロアルキル、-SO₂C_3-8シクロアルキル、C_3-6アルケニルオキシ-、C_3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ-C_1-6アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH₂、-NHC_1-4アルキル、-N(C_1-4アルキル)(C_1-4アルキル)、-C(O)N(C_1-4アルキル)(C_1-4アルキル)、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C_1-4アルキル)、-C(O)OC_1-6アルキル、-SOC_1-4アルキル及びSOC_3-6シクロアルキルから選択された1個以上の置換基により任意に置換されることができるか；又は
R¹は、フェニルにより置換されたフェニル、若しくは任意に置換された単環ヘテロアリール基により置換されたフェニルを表し、ここで前述のフェニル及び単環ヘテロアリール基のいずれかは、C_1-4アルキル、ハロゲン及びC_1-4アルコキシから選択された1個以上の基により任意に置換されることができるか；又は
R¹は、ベンジルオキシ-により置換されたフェニルを表し、ここで前述のフェニル又はベンジルオキシ基のいずれかは、C_1-4アルキル、ハロゲン及びC_1-4アルコキシから選択された1個以上の基により環上で任意に置換されることができ；かつ
Aは、

を表し(式中、Yは、1若しくは2個のメチル基により任意に置換されることができるか、又は同じ位置で2個のアルキレン置換基により任意に置換されることができ、これら2個のアルキレン置換基はC_3-5スピロ-シクロアルキル基を形成するように互いに結合されている、C_2-5アルキレン鎖を表し、並びに
R²、R³及びR⁴は、独立して、H又はC_1-2アルキルを表し、但しR²及びR³及びR⁴は、全てはHを表さないことを条件とする。)か；又は
Aは、

を表し(式中、Zは、結合、-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-CH(Me)-、-CH(Me)-CH₂-若しくは-CH₂-CH(Me)-を表し、並びに
R⁵及びR⁶は、独立してH又はC_1-2アルキルを表す。)；並びに
Bは、H又はメチルを表す。)。
前記R¹が、アルキル；二重結合が窒素に隣接していない、アルケニル；カルボシクリル；-C_1-6アルキル-カルボシクリル；ヘテロシクリル；-C_1-6アルキル-ヘテロシクリル；アリール；ヘテロアリール；-C_1-6アルキルアリール；-C_1-6アルキルヘテロアリール；カルボシクリルに縮合された-フェニル又はヘテロシクリルに縮合された-フェニルを表し；
ここで前述のカルボシクリル及びヘテロシクリル基のいずれかは、メチル及びオキソから選択された1個以上の基により任意に置換されることができ；
並びに、ここで前述のフェニル、アリール及びヘテロアリール基のいずれかは、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_1-6ハロアルキル、-C_1-6チオアルキル、-SO₂C_1-4アルキル、C_1-6アルコキシ-、-O-C_3-8シクロアルキル、C_3-8シクロアルキル、-SO₂C_3-8シクロアルキル、C_3-6アルケニルオキシ-、C_3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ-C_1-6アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH₂、-NHC_1-4アルキル、-N(C_1-4アルキル)(C_1-4アルキル)、-C(O)N(C_1-4アルキル)(C_1-4アルキル)、-C(O)NH₂、及び-C(O)NH(C_1-4アルキル)から選択された1個以上の置換基により任意に置換されることができるか；又は
R¹は、フェニルにより置換されたフェニル、若しくは任意に置換された単環ヘテロアリール基により置換されたフェニルを表し、ここで前述のフェニル及び単環ヘテロアリール基のいずれかは、C_1-4アルキル、ハロゲン及びC_1-4アルコキシから選択された1個以上の基により任意に置換されることができる、請求項1記載の化合物。
前記R¹が、アリール；ヘテロアリール；カルボシクリルに縮合された-フェニル又はヘテロシクリルに縮合された-フェニルを表すか；又は
R¹が、フェニルにより置換されたフェニル、又は単環ヘテロアリール基により置換されたフェニルを表し；ここで前述のアリール、フェニル、ヘテロアリール、カルボシクリル及びヘテロシクリルのいずれかは、任意に置換されることができる、請求項1記載の化合物。
前記R¹が、任意に置換されたアリールを表す、請求項1記載の化合物。
前記R¹が、C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、C_1-6ハロアルキル、ハロゲン及びシアノから選択された1、2又は3個の置換基により置換されたフェニルである、請求項4記載の化合物。
前記R¹が、フェニル、ナフタレン-1-イル及びナフタレン-2-イルから選択された非置換のアリールを表す、請求項4記載の化合物。
前記R¹が、任意に置換されたヘテロシクリルへ縮合された任意に置換されたフェニルを表す、請求項3記載の化合物。
前記R¹が、任意に置換されたヘテロアリールを表す、請求項3記載の化合物。
前記Aが、

を表す(式中、Y、R³及びR⁴は、請求項1に規定されたものである。)、請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物。
前記R²が、Hを表し、
R³が、Hを表し、及び
R⁴が、メチルを表す、請求項9記載の化合物。
前記Yが、非置換のC_2-5アルキレン鎖を表す、請求項9又は10記載の化合物。
前記Yが、-(CH₂)₃-又は-(CH₂)₄-を表す、請求項11記載の化合物。
前記Aが、

を表す、請求項12記載の化合物。
前記Aが、

を表す(式中、R⁵、R⁶及びZは、請求項1に規定されたものである。)、請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物。
前記R⁵が、Hを表し、及び
R⁶が、Hを表す、請求項14記載の化合物。
前記Zが、結合、-CH₂-又は-CH₂-CH₂-を表す、請求項14又は15記載の化合物。
前記Bが、Hを表す、請求項1〜16のいずれか1項記載の化合物。
(1)2-シアノ(4-エチルフェニル)-3-(3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)グアニジン、
(2)2-シアノ(4-イソプロピルフェニル)-3-(3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)グアニジン、
(3)2-シアノ(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-7-イル)-3-(3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)グアニジン、
(4)2-シアノ(4-シアノフェニル)-3-(3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)グアニジン、
(5)2-シアノ(3,4,5-トリメトキシフェニル)-3-(3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)グアニジン、
(6)2-シアノ(4-エトキシフェニル)-3-(3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)グアニジン、
(7)2-シアノ(3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)-3-(3,4-ジメチルフェニル)グアニジン、
(8)(3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)-2-シアノ-3-メシチルグアニジン、
(9)(3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)-2-シアノ-3-(ビフェニル-4-イル)グアニジン、
(10)(3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)-2-シアノ-3-(ナフタレン-2-イル)グアニジン、
(11)(3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)-2-シアノ-3-(ナフタレン-1-イル)グアニジン、
(12)(3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)-3-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-6-イル)-2-シアノグアニジン、
(13)(3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-シアノグアニジン、
(14)(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)-2-シアノ-3-(3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)グアニジン、
(15)2-シアノ(4-メトキシフェニル)-3-(3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)グアニジン、
(16)2-シアノ(3,5-ジメトキシフェニル)-3-(3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)グアニジン、
(17)2-シアノ(4-エトキシフェニル)-3-(3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)グアニジン、
(18)2-シアノ(3,5-ジメトキシフェニル)-3-(3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)グアニジン、
(19)2-シアノ(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-7-イル)-3-(3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)グアニジン、
(20)2-シアノ(メシチル)-3-(3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)グアニジン、
(21)2-シアノ(4-イソプロピルフェニル)-3-(3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)グアニジン、
(22)2-シアノ(4-エチルフェニル)-3-(3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)グアニジン、
(23)2-シアノ(3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)-3-(ナフタレン-1-イル)グアニジン、
(24)(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-6-イル)-2-シアノ-3-(3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)グアニジン、
(25)2-シアノ(3,4,5-トリメトキシフェニル)-3-(3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)グアニジン、
(26)2-シアノ(4-シアノフェニル)-3-(3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)グアニジン、
(27)(3,4-ジクロロフェニル)-2-シアノ-3-(3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)グアニジン、
(28)2-シアノ(4-メトキシフェニル)-3-(3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)グアニジン、
(29)2-シアノ-1-[3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]-4-フェニルベンゼン-1-グアニジン、
(30)2-シアノ(3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)-3-(ナフタレン-2-イル)グアニジン、又は
それらのいずれかひとつの医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは多形体である、実施例1〜30のいずれかひとつに規定された、請求項１記載の化合物。
医薬品として使用するための、請求項1〜18のいずれか1項記載の化合物。
任意に1種以上の治療的に許容し得る希釈剤又は担体と組合せて、請求項1〜18のいずれか1項記載の化合物を含有する、医薬組成物。
神経保護薬、抗パーキンソン薬、アミロイドタンパク質沈着阻害薬、βアミロイド合成阻害薬、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬及び多発性硬化症治療薬からなる群から選択される少なくとも1種の化合物を追加的に含有する、請求項20記載の医薬組成物。
PEP-阻害剤、LiCl、DP IV酵素又はDP IV-様酵素の阻害剤の阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ(ACE)阻害剤、PIMTエンハンサー、βセクレターゼ阻害剤、γセクレターゼ阻害剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ-4(PDE-4)の阻害剤、TNFα阻害剤、ムスカリン性M1受容体アンタゴニスト、NMDA受容体アンタゴニスト、シグマ-1受容体阻害剤、ヒスタミンH3アンタゴニスト、免疫調節薬、免疫抑制薬、又はアンテグレン(ナタリズマブ)、Neurelan(ファムプリジン-SR)、カンパス(アレムツズマブ)、IR 208、NBI 5788/MSP 771(チプリモチド)、パクリタキセル、Anergix.MS(AG 284)、SH636、ディフェリン(CD 271, アダパレン)、BAY 361677(インターロイキン-4)、マトリックスメタロプロテイナーゼ-阻害剤、インターフェロン-τ(トロホブラスチン)及びSAIK-MSからなる群から選択される作用物質からなる群から選択される少なくとも1種の化合物を追加的に含有する、請求項20又は21記載の医薬組成物。
ケネディ病、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない十二指腸癌、結腸直腸癌、ゾリンジャー-エリソン症候群、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない胃癌、病的精神病的状態、精神分裂病、不妊、新生物形成、炎症性宿主反応、癌、悪性転移、メラノーマ、乾癬、液性及び細胞性免疫反応障害、内皮内の白血球接着及び遊走プロセス、摂食障害、睡眠-覚醒障害、エネルギー代謝の恒常性制御障害、自律神経機能障害、ホルモン平衡障害又は体液の調節障害、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群及び慢性炎症性脱髄性多発神経根障害からなる群から選択される疾患の治療に使用するための、請求項1〜18のいずれか1項記載の化合物又は請求項20〜22のいずれか1項記載の医薬組成物。
軽度認識障害、アルツハイマー病、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、ダウン症候群の神経変性、パーキンソン病及びハンチントン舞踏病からなる群から選択される疾患の治療に使用するための、請求項1〜18のいずれか1項記載の化合物又は請求項20〜22のいずれか1項記載の医薬組成物。
関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、膵炎及び再狭窄からなる群から選択される疾患の治療に使用するための、請求項1〜18のいずれか1項記載の化合物又は請求項20〜22のいずれか1項記載の医薬組成物。
ケネディ病、潰瘍疾患、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない十二指腸癌、結腸直腸癌、ゾリンジャー-エリソン症候群、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない胃癌、病的精神病的状態、精神分裂病、不妊、新生物形成、炎症性宿主反応、癌、悪性転移、メラノーマ、乾癬、液性及び細胞性免疫反応障害、内皮内の白血球接着及び遊走プロセス、摂食障害、睡眠-覚醒障害、エネルギー代謝の恒常性制御障害、自律神経機能障害、ホルモン平衡障害又は体液の調節障害、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群及び慢性炎症性脱髄性多発神経根障害からなる群から選択される疾患の治療のための医薬品の製造における、請求項1〜18のいずれか1項記載の化合物の使用。
アルツハイマー病、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、ダウン症候群の神経変性、パーキンソン病及びハンチントン舞踏病からなる群から選択される疾患の治療のための医薬品の製造における、請求項1〜18のいずれか1項記載の化合物の使用。
関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、膵炎及び再狭窄からなる群から選択される疾患の治療のための医薬品の製造における、請求項1〜18のいずれか1項記載の化合物の使用。
式(II)の化合物：

の、式(III)の化合物：

(式中、R¹、A及びBは、請求項1〜18のいずれか1項に規定されている。)との反応を含む、請求項1〜18のいずれか1項記載の式(I)の化合物の製造方法。
式(VI)の化合物：

(式中、R⁷は、C_1-6アルキルを表し、かつR¹は、請求項1〜18のいずれか1項に規定されている。)の、式(III)の化合物：

(式中、A及びBは、請求項1〜18のいずれか1項に規定されている。)との反応を含む、請求項1〜18のいずれか1項記載の式(I)の化合物の製造方法。