JP2010523653A5

JP2010523653A5 -

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Publication number: JP2010523653A5
Application number: JP2010502995A
Authority: JP
Filing date: 2007-10-05
Publication date: 2011-12-08

Description

本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉの構造：

を有するステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼのインヒビターである化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物であって、
式中、
Ｒ ^１は−Ｘ ^１ −ＮＲ ^４Ｒ ^５または、−Ｘ ^２ −Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^４Ｒ ^５であって、ここで
Ｒ ^４は、水素であるか、またはＣ _１−４低級アルキルであり、かつ
Ｒ ^５は水素、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ _２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ^６または−Ｓ（＝Ｏ） _２Ｒ ^６であり、ここで
Ｒ ^６は水素、必要に応じて置換されているＣ _１−４アルキル、必要に応じて置換されているＣ _１−４アルケニル、Ｃ _１−４アルコキシ、５員もしくは６員の必要に応じて置換されている単環式アリール、または５員もしくは６員の必要に応じて置換されている単環式ヘテロアリールであり；
Ｘ ^１は必要に応じて置換されている直鎖もしくは分岐したＣ _１−４アルキレンであり；かつ
Ｘ ^２は必要に応じて置換されている直鎖もしくは分岐したＣ _２−４アルキレンであり；Ｒ ^２は必要に応じて置換されている単環式もしくは二環式のヘテロシクリル、必要に応じて置換されている単環式もしくは二環式のアリール、または単環式もしくは二環式のヘテロアリールであり、
Ｒ ^３は水素、必要に応じて置換されているＣ _１−４アルキル、５員もしくは６員の必要に応じて置換されている単環式シクロアルキル、５員もしくは６員の必要に応じて置換されている単環式アリール、５員もしくは６員の必要に応じて置換されている単環式の複素環、または５員もしくは６員の必要に応じて置換されている単環式ヘテロアリールであり、ただし、Ｒ ^３は２−チアゾリルでも２−メトキシフェニルでもなく；かつＹは（ＣＨ _２） _Ｐであって、ここでＰは０、１もしくは２である、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物。
（項目２）
項目１の化合物であって、ここで
Ｒ ^２が、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＮＯ _２、ＣＦ _３、ＣＮ、ＯＲ ^２０、ＳＲ ^２０、Ｎ（Ｒ ^２０） _２、Ｓ（Ｏ）Ｒ ^２２、ＳＯ _２Ｒ ^２２、ＳＯ _２Ｎ（Ｒ ^２０） _２、Ｓ（Ｏ） _３Ｒ ^２０、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ ^２０） _２、ＳＯ _２ＮＲ ^２０ＣＯＲ ^２２、ＳＯ _２ＮＲ ^２０ＣＯ _２Ｒ ^２２、ＳＯ _２ＮＲ ^２０ＣＯＮ（Ｒ ^２０） _２、ＮＲ ^２０ＣＯＲ ^２２、ＮＲ ^２０ＣＯ _２Ｒ ^２２、ＮＲ ^２０ＣＯＮ（Ｒ ^２０） _２、ＮＲ ^２０Ｃ（ＮＲ ^２０）ＮＨＲ ^２３、ＣＯＲ ^２０、ＣＯ _２Ｒ ^２０、ＣＯＮ（Ｒ ^２０） _２、ＣＯＮＲ ^２０ＳＯ _２Ｒ ^２２、ＮＲ ^２０ＳＯ _２Ｒ ^２２、ＳＯ _２ＮＲ ^２０ＣＯ _２Ｒ ^２２、ＯＣＯＮＲ ^２０ＳＯ _２Ｒ ^２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ ^２０、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ _２ＯＣ（Ｏ）Ｒ ^２０、およびＯＣＯＮ（Ｒ ^２０） _２からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、かつさらにここで、各々の任意のアルキル、ヘテロアリール、アリール、およびヘテロシクリル置換基がさらに必要に応じて、ハロ、ＮＯ _２、アルキル、ＣＦ _３、アミノ、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルもしくはアリールもしくはヘテロアリールアミド、ＮＲ ^２０ＣＯＲ ^２２、ＮＲ ^２０ＳＯ _２Ｒ ^２２、ＣＯＲ ^２０、ＣＯ _２Ｒ ^２０、ＣＯＮ（Ｒ ^２０） _２、ＮＲ ^２０ＣＯＮ（Ｒ ^２０） _２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ ^２０、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^２０） _２、Ｓ（Ｏ） _３Ｒ ^２０、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ ^２０） _２、ＳＲ ^２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ ^２２、ＳＯ _２Ｒ ^２２、ＳＯ _２Ｎ（Ｒ ^２０） _２、ＣＮ、またはＯＲ ^２０で置換されており；
Ｒ ^３が水素、Ｃ _１−４アルキル、５員もしくは６員の単環式シクロアルキル、５員もしくは６員の単環式アリール、５員もしくは６員の単環式の複素環、または５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールであって、ここで該アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、またはヘテロアリールの部分は必要に応じて、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＮＯ _２、ＣＦ _３、ＣＮ、ＯＲ ^２０、ＳＲ ^２０、Ｎ（Ｒ ^２０） _２、Ｓ（Ｏ）Ｒ ^２２、ＳＯ _２Ｒ ^２２、ＳＯ _２Ｎ（Ｒ ^２０） _２、Ｓ（Ｏ） _３Ｒ ^２０、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ ^２０） _２、ＳＯ _２ＮＲ ^２０ＣＯＲ ^２２、ＳＯ _２ＮＲ ^２０ＣＯ _２Ｒ ^２２、ＳＯ _２ＮＲ ^２０ＣＯＮ（Ｒ ^２０） _２、ＮＲ ^２０ＣＯＲ ^２２、ＮＲ ^２０ＣＯ _２Ｒ ^２２、ＮＲ ^２０ＣＯＮ（Ｒ ^２０） _２、ＮＲ ^２０Ｃ（ＮＲ ^２０）ＮＨＲ ^２３、ＣＯＲ ^２０、ＣＯ _２Ｒ ^２０、ＣＯＮ（Ｒ ^２０） _２、ＣＯＮＲ ^２０ＳＯ _２Ｒ ^２２、ＮＲ ^２０ＳＯ _２Ｒ ^２２、ＳＯ _２ＮＲ ^２０ＣＯ _２Ｒ ^２２、ＯＣＯＮＲ ^２０ＳＯ _２Ｒ ^２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ ^２０、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ _２ＯＣ（Ｏ）Ｒ ^２０、およびＯＣＯＮ（Ｒ ^２０） _２からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく、かつ
Ｒ ^２０およびＲ ^２２が、水素、Ｃ _１−１５アルキル、Ｃ _２−１５アルケニル、Ｃ _２−１５アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択され、
ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールの部分は必要に応じて、ハロ、アルキル、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルもしくはアリールもしくはヘテロアリールアミド、ＣＮ、Ｏ−Ｃ _１−６アルキル、ＣＦ _３、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている、化合物。
（項目３）
Ｒ ^２がフェニルであって、必要に応じて、ハロゲン、ＣＦ _３、−ＯＣＦ _３、および−ＯＣＨ _３からなる群より選択される１〜３個の置換基によって３、４または５位で置換されてもよく；かつ
Ｙがメチレンである、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ ^１が−Ｘ ^１ −ＮＲ ^４Ｒ ^５である、項目３に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ ^５が−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^６である、項目４に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ ^３が５員もしくは６員の必要に応じて置換されている単環式アリールである、項目５に記載の化合物。
（項目７）
項目６に記載の化合物であって、
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］−３−ピリジルカルボキサミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］ブタンアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］プロパンアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］−３−チエニルカルボキサミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（６−（４−クロロフェニル）−２−｛［（３−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］（４−フルオロフェニル）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］（３−メチルフェニル）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］−２−フリルカルボキサミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−クロロフェニル）−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；Ｎ−［２−（６−（４−クロロフェニル）−２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］−４−ピリジルカルボキサミド；
（２Ｅ）−Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］ブタ−２−エナミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］（３−フルオロフェニル）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−６−フェニル−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−クロロフェニル）−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メチルフェニル）−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；Ｎ−［２−（２−｛［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；および
Ｎ−［２−（２−｛［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−クロロフェニル）−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド、からなる群より選択される、化合物。
（項目８）
Ｒ ^３が５員もしくは６員の必要に応じて置換されている単環式ヘテロアリールである、項目５に記載の化合物。
（項目９）
項目８に記載の化合物であって：
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（６−メトキシ（３−ピリジル））−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−６−（３−ピリジル）−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−６−（３−ピリジル）（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−６−（３−ピリジル）（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］−３−チエニルカルボキサミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−６−（３−ピリジル）（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］（４−フルオロフェニル）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−６−（３−ピリジル）−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−（２−｛７−オキソ−２−［ベンジルアミノ］−６−（３−ピリジル）−８−ヒドロプテリジン−８−イル｝エチル）アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−６−（３−ピリジル）−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−６−（３−ピリジル）−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−６−（２−チエニル）−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−６−（２−チエニル）−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；および
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−６−ピリミジン−２−イル−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミドからなる群より選択される、化合物。
（項目１０）
Ｒ ^３が水素である、項目５に記載の化合物。
（項目１１）
項目１０に記載の化合物であって：
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］−３−チエニルカルボキサミド；および
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］カルボキサミドからなる群より選択される、化合物。
（項目１２）
Ｒ ^３が必要に応じて置換されているアルキルである、項目５に記載の化合物。
（項目１３）
項目１２に記載の化合物であって：
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；Ｎ−［２−（２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−メチル−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；および
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−６−（２−フェニルエチル）−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド、からなる群より選択される、化合物。
（項目１４）
Ｒ ^３が５員もしくは６員の必要に応じて置換されている単環式ヘテロアリールである、項目４に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ ^５が−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ _２である、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
項目１５に記載の化合物、すなわち：
アミノ［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］カルボキサミジンである、化合物。
（項目１７）
Ｒ ^５が−Ｓ（Ｏ） _２Ｒ ^６である、項目１４に記載の化合物。
（項目１８）
項目１７に記載の化合物、すなわち：
２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−８−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝−８−ヒドロプテリジン−７−オンである、化合物。
（項目１９）
治療上有効な量の項目１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、プロドラッグもしくは水和物を含む、薬学的組成物。
（項目２０）
ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ阻害性化合物で処置され得る、哺乳動物における疾患または状態を処置するための方法であって、式Ｉの構造：

を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは水和物の治療上有効な量をその必要な哺乳動物に対して投与することを包含し、
式中、
Ｒ ^１は−Ｘ ^１ −ＮＲ ^４Ｒ ^５または、−Ｘ ^２ −Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^４Ｒ ^５であって、ここで
Ｒ ^４は、水素であるか、またはＣ _１−４低級アルキルであり、かつ
Ｒ ^５は水素、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ _２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ^６または−Ｓ（＝Ｏ） _２Ｒ ^６であり、ここで
Ｒ ^６は水素、必要に応じて置換されているＣ _１−４アルキル、必要に応じて置換されているＣ _１−４アルケニル、Ｃ _１−４アルコキシ、５員もしくは６員の必要に応じて置換されている単環式アリール、または５員もしくは６員の必要に応じて置換されている単環式ヘテロアリールであり；
Ｘ ^１は必要に応じて置換されている直鎖もしくは分岐したＣ _１−４の必要に応じて置換されたアルキレンであり；かつ
Ｘ ^２は必要に応じて置換されている直鎖もしくは分岐したＣ _２−４の必要に応じて置換されたアルキレンであり；
Ｒ ^２は必要に応じて置換されている単環式もしくは二環式のヘテロシクリル、必要に応じて置換されている単環式もしくは二環式のアリール、または単環式もしくは二環式のヘテロアリールであり、
Ｒ ^３は水素、必要に応じて置換されているＣ _１−４アルキル、５員もしくは６員の必要に応じて置換されている単環式シクロアルキル、５員もしくは６員の必要に応じて置換されている単環式アリール、５員もしくは６員の必要に応じて置換されている単環式の複素環、または５員もしくは６員の必要に応じて置換されている単環式ヘテロアリールであり、ただし、Ｒ ^３は２−チアゾリルでも２−メトキシフェニルでもなく；かつＹは（ＣＨ _２） _Ｐであって、ここでＰは０、１もしくは２である、方法。
（項目２１）
項目２０に記載の方法であって、前記疾患状態が、冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、心疾患、高血圧および末梢血管障害、ガン、脳血管疾患（限定はしないが、脳卒中、虚血性発作および一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）および虚血性網膜症を含む）、異脂肪血症、肥満、糖尿病、インスリン耐性、耐糖能低下、インスリン非依存性糖尿病、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、および他の糖尿病性合併症からなる群より選択される、方法。
ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼインヒビターとして作用する化合物を提供することが本発明の目的である。従って、第一の局面では、本発明は、式Ｉの構造：

Claims

式Ｉの構造：

を有するステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼのインヒビターである化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物であって、
式中、
Ｒ^１は−Ｘ^１−ＮＲ^４Ｒ^５または、−Ｘ^２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５であって、ここで
Ｒ^４は、水素であるか、またはＣ_１−４低級アルキルであり、かつ
Ｒ^５は水素、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６または−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^６であり、ここで
Ｒ^６は水素、必要に応じて置換されているＣ_１−４アルキル、必要に応じて置換されているＣ_１−４アルケニル、Ｃ_１−４アルコキシ、５員もしくは６員の必要に応じて置換されている単環式アリール、または５員もしくは６員の必要に応じて置換されている単環式ヘテロアリールであり；
Ｘ^１は必要に応じて置換されている直鎖もしくは分岐したＣ_１−４アルキレンであり；かつ
Ｘ^２は必要に応じて置換されている直鎖もしくは分岐したＣ_２−４アルキレンであり；Ｒ^２は必要に応じて置換されている単環式もしくは二環式のヘテロシクリル、必要に応じて置換されている単環式もしくは二環式のアリール、または単環式もしくは二環式のヘテロアリールであり、
Ｒ^３は水素、必要に応じて置換されているＣ_１−４アルキル、５員もしくは６員の必要に応じて置換されている単環式シクロアルキル、５員もしくは６員の必要に応じて置換されている単環式アリール、５員もしくは６員の必要に応じて置換されている単環式の複素環、または５員もしくは６員の必要に応じて置換されている単環式ヘテロアリールであり、ただし、Ｒ^３は２−チアゾリルでも２−メトキシフェニルでもなく；かつＹは（ＣＨ_２）_Ｐであって、ここでＰは０、１もしくは２である、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物。
請求項１の化合物であって、ここで
Ｒ^２が、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＣＮ、ＯＲ^２０、ＳＲ^２０、Ｎ（Ｒ^２０）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^２２、ＳＯ_２Ｒ^２２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^２０）_２、Ｓ（Ｏ）_３Ｒ^２０、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^２０）_２、ＳＯ_２ＮＲ^２０ＣＯＲ^２２、ＳＯ_２ＮＲ^２０ＣＯ_２Ｒ^２２、ＳＯ_２ＮＲ^２０ＣＯＮ（Ｒ^２０）_２、ＮＲ^２０ＣＯＲ^２２、ＮＲ^２０ＣＯ_２Ｒ^２２、ＮＲ^２０ＣＯＮ（Ｒ^２０）_２、ＮＲ^２０Ｃ（ＮＲ^２０）ＮＨＲ^２３、ＣＯＲ^２０、ＣＯ_２Ｒ^２０、ＣＯＮ（Ｒ^２０）_２、ＣＯＮＲ^２０ＳＯ_２Ｒ^２２、ＮＲ^２０ＳＯ_２Ｒ^２２、ＳＯ_２ＮＲ^２０ＣＯ_２Ｒ^２２、ＯＣＯＮＲ^２０ＳＯ_２Ｒ^２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２０、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２０、およびＯＣＯＮ（Ｒ^２０）_２からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、かつさらにここで、各々の任意のアルキル、ヘテロアリール、アリール、およびヘテロシクリル置換基がさらに必要に応じて、ハロ、ＮＯ_２、アルキル、ＣＦ_３、アミノ、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルもしくはアリールもしくはヘテロアリールアミド、ＮＲ^２０ＣＯＲ^２２、ＮＲ^２０ＳＯ_２Ｒ^２２、ＣＯＲ^２０、ＣＯ_２Ｒ^２０、ＣＯＮ（Ｒ^２０）_２、ＮＲ^２０ＣＯＮ（Ｒ^２０）_２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２０、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２０）_２、Ｓ（Ｏ）_３Ｒ^２０、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^２０）_２、ＳＲ^２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ^２２、ＳＯ_２Ｒ^２２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^２０）_２、ＣＮ、またはＯＲ^２０で置換されており；
Ｒ^３が水素、Ｃ_１−４アルキル、５員もしくは６員の単環式シクロアルキル、５員もしくは６員の単環式アリール、５員もしくは６員の単環式の複素環、または５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールであって、ここで該アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、またはヘテロアリールの部分は必要に応じて、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＣＮ、ＯＲ^２０、ＳＲ^２０、Ｎ（Ｒ^２０）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^２２、ＳＯ_２Ｒ^２２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^２０）_２、Ｓ（Ｏ）_３Ｒ^２０、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^２０）_２、ＳＯ_２ＮＲ^２０ＣＯＲ^２２、ＳＯ_２ＮＲ^２０ＣＯ_２Ｒ^２２、ＳＯ_２ＮＲ^２０ＣＯＮ（Ｒ^２０）_２、ＮＲ^２０ＣＯＲ^２２、ＮＲ^２０ＣＯ_２Ｒ^２２、ＮＲ^２０ＣＯＮ（Ｒ^２０）_２、ＮＲ^２０Ｃ（ＮＲ^２０）ＮＨＲ^２３、ＣＯＲ^２０、ＣＯ_２Ｒ^２０、ＣＯＮ（Ｒ^２０）_２、ＣＯＮＲ^２０ＳＯ_２Ｒ^２２、ＮＲ^２０ＳＯ_２Ｒ^２２、ＳＯ_２ＮＲ^２０ＣＯ_２Ｒ^２２、ＯＣＯＮＲ^２０ＳＯ_２Ｒ^２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２０、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２０、およびＯＣＯＮ（Ｒ^２０）_２からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく、かつ
Ｒ^２０およびＲ^２２が、水素、Ｃ_１−１５アルキル、Ｃ_２−１５アルケニル、Ｃ_２−１５アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択され、
ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールの部分は必要に応じて、ハロ、アルキル、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルもしくはアリールもしくはヘテロアリールアミド、ＣＮ、Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ＣＦ_３、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている、化合物。
Ｒ^２がフェニルであって、必要に応じて、ハロゲン、ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、および−ＯＣＨ_３からなる群より選択される１〜３個の置換基によって３、４または５位で置換されてもよく；かつ
Ｙがメチレンである、請求項２に記載の化合物。
Ｒ^１が−Ｘ^１−ＮＲ^４Ｒ^５である、請求項３に記載の化合物。
Ｒ^５が−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６である、請求項４に記載の化合物。
Ｒ^３が５員もしくは６員の必要に応じて置換されている単環式アリールである、請求項５に記載の化合物。
請求項６に記載の化合物であって、
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］−３−ピリジルカルボキサミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］ブタンアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］プロパンアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］−３−チエニルカルボキサミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（６−（４−クロロフェニル）−２−｛［（３−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］（４−フルオロフェニル）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］（３−メチルフェニル）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］−２−フリルカルボキサミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−クロロフェニル）−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；Ｎ−［２−（６−（４−クロロフェニル）−２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］−４−ピリジルカルボキサミド；
（２Ｅ）−Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］ブタ−２−エナミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］（３−フルオロフェニル）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−６−フェニル−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−クロロフェニル）−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メチルフェニル）−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；Ｎ−［２−（２−｛［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；および
Ｎ−［２−（２−｛［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−クロロフェニル）−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド、からなる群より選択される、化合物。
Ｒ^３が５員もしくは６員の必要に応じて置換されている単環式ヘテロアリールである、請求項５に記載の化合物。
請求項８に記載の化合物であって：
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（６−メトキシ（３−ピリジル））−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−６−（３−ピリジル）−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−６−（３−ピリジル）（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−６−（３−ピリジル）（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］−３−チエニルカルボキサミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−６−（３−ピリジル）（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］（４−フルオロフェニル）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−６−（３−ピリジル）−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−（２−｛７−オキソ−２−［ベンジルアミノ］−６−（３−ピリジル）−８−ヒドロプテリジン−８−イル｝エチル）アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−６−（３−ピリジル）−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−６−（３−ピリジル）−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−６−（２−チエニル）−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−６−（２−チエニル）−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；および
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−６−ピリミジン−２−イル−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミドからなる群より選択される、化合物。
Ｒ^３が水素である、請求項５に記載の化合物。
請求項１０に記載の化合物であって：
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］−３−チエニルカルボキサミド；および
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］カルボキサミドからなる群より選択される、化合物。
Ｒ^３が必要に応じて置換されているアルキルである、請求項５に記載の化合物。
請求項１２に記載の化合物であって：
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；Ｎ−［２−（２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−メチル−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；および
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−６−（２−フェニルエチル）−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド、からなる群より選択される、化合物。
Ｒ^３が５員もしくは６員の必要に応じて置換されている単環式ヘテロアリールである、請求項４に記載の化合物。
Ｒ^５が−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２である、請求項１４に記載の化合物。
請求項１５に記載の化合物、すなわち：
アミノ［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］カルボキサミジンである、化合物。
Ｒ^５が−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６である、請求項１４に記載の化合物。
請求項１７に記載の化合物、すなわち：
２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−８−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝−８−ヒドロプテリジン−７−オンである、化合物。
治療上有効な量の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、プロドラッグもしくは水和物を含む、薬学的組成物。
ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ阻害性化合物で処置され得る、哺乳動物における疾患または状態を処置するための組成物であって、式Ｉの構造：

を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは水和物の治療上有効な量を含み、
式中、
Ｒ^１は−Ｘ^１−ＮＲ^４Ｒ^５または、−Ｘ^２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５であって、ここで
Ｒ^４は、水素であるか、またはＣ_１−４低級アルキルであり、かつ
Ｒ^５は水素、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６または−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^６であり、ここで
Ｒ^６は水素、必要に応じて置換されているＣ_１−４アルキル、必要に応じて置換されているＣ_１−４アルケニル、Ｃ_１−４アルコキシ、５員もしくは６員の必要に応じて置換されている単環式アリール、または５員もしくは６員の必要に応じて置換されている単環式ヘテロアリールであり；
Ｘ^１は必要に応じて置換されている直鎖もしくは分岐したＣ_１−４の必要に応じて置換されたアルキレンであり；かつ
Ｘ^２は必要に応じて置換されている直鎖もしくは分岐したＣ_２−４の必要に応じて置換されたアルキレンであり；
Ｒ^２は必要に応じて置換されている単環式もしくは二環式のヘテロシクリル、必要に応じて置換されている単環式もしくは二環式のアリール、または単環式もしくは二環式のヘテロアリールであり、
Ｒ^３は水素、必要に応じて置換されているＣ_１−４アルキル、５員もしくは６員の必要に応じて置換されている単環式シクロアルキル、５員もしくは６員の必要に応じて置換されている単環式アリール、５員もしくは６員の必要に応じて置換されている単環式の複素環、または５員もしくは６員の必要に応じて置換されている単環式ヘテロアリールであり、ただし、Ｒ^３は２−チアゾリルでも２−メトキシフェニルでもなく；かつＹは（ＣＨ_２）_Ｐであって、ここでＰは０、１もしくは２である、組成物。
請求項２０に記載の組成物であって、前記疾患状態が、冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、心疾患、高血圧および末梢血管障害、ガン、脳血管疾患（限定はしないが、脳卒中、虚血性発作および一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）および虚血性網膜症を含む）、異脂肪血症、肥満、糖尿病、インスリン耐性、耐糖能低下、インスリン非依存性糖尿病、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、および他の糖尿病性合併症からなる群より選択される、組成物。