JP2010522755A - 末梢オピオイド受容体アンタゴニストおよびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
オピオイドは、進行癌およびその他の末期疾患の患者において苦痛を和らげるために広く用いられている。オピオイドは、中枢神経系のオピオイド受容体を活性化して痛みを和らげる、麻酔性の薬物である。しかしオピオイドはまた、中枢神経系の外側の受容体にも作用して、便秘、悪心、嘔吐、尿滞留、および激しいかゆみを含む副作用を引き起こす。最も顕著なのは胃腸管(GI)での作用であり、オピオイドは胃内容排出および腸の推進性運動活性(propulsive motor activity)を阻害し、これにより腸管通過速度を低下させ、便秘を引き起こす。痛みに対するオピオイドの有効性は、生じる副作用のためにしばしば制限され、この副作用は患者を弱らせ、患者にしばしばオピオイド鎮痛薬の使用を中止させる。
上述の任意の疾患に対する処置が必要な患者への投与のための、末梢μオピオイド受容体アンタゴニスト化合物を提供することが望ましい。
本発明は、末梢μオピオイド受容体アンタゴニストとして有用な化合物またはそのプロドラッグを提供し、したがってこれらは、オピオイド投与に関連する副作用の処置、予防、改善、遅延または重篤度および/もしくは発生率の低減に有用である。該副作用としては、例えば以下が挙げられる:胃腸障害(例えば腸運動の阻害、便秘、GI括約筋収縮、悪心、嘔吐(嘔吐)、胆管痙攣、オピオイド腸機能障害、疝痛(colic))、身体違和感、痒み、尿滞留、呼吸抑制、乳頭収縮、心血管作用、胸壁硬直および咳の抑制、ストレス反応の抑制、および麻酔性鎮痛薬投与に関連する免疫抑制など、またはこれらの組合せ。提供される化合物の他の使用は以下に示す。
1.化合物および定義:
ある態様において、本発明は、式I:
R1は、−OHまたは−OS(O)2OHであり;
R2は、−OHであり;および
R2’は、水素であるか;またはR2およびR2’は一緒になってオキソを形成し;
ただし、R2およびR2’が一緒になってオキソを形成する場合、R1は、−OS(O)2OHである;
で表される化合物を提供する。
本明細書において用語「患う」または「患っている」とは、患者がその診断を受けたか、または有することが疑われる、1または2以上の状態を意味する。
本明細書において用語「処置する」または「処置している」とは、疾患もしくは状態、または疾患もしくは状態の1または2以上の症状を、部分的または完全に、緩和すること、抑制すること、その発症を遅延させること、予防すること、改善すること、および/または軽減することを意味する。
R1は、−OHまたは−OS(O)2OHであり;
R2は、−OHであり;および
R2’は、水素であるか;またはR2およびR2’は一緒になってオキソを形成し;
ただし、R2およびR2’が一緒になってオキソを形成する場合、R1は、−OS(O)2OHである;
で表される化合物を提供する
当業者は、式Iに示された窒素原子はキラル中心であり、したがって、(R)または(S)立体配置のどちらかで存在できることを認識する。1つの側面により、本発明は、式Iの化合物であって、化合物が窒素について(R)立体配置である化合物を提供する。本発明のある態様においては、式Iの化合物の少なくとも約99.6%、99.7%、99.8%、99.85%、99.9%、または99.95%は、窒素について(R)立体配置である。
ある態様において、本発明は、本発明の任意の化合物を単離形態において提供する。本明細書において、用語「単離された」とは、化合物が、該化合物の生物学的環境中に存在する可能性のある他の成分から分離された形態において提供されることを意味する。ある態様において、単離化合物は固体形態である。いくつかの態様において、単離化合物は、好適なHPLC法の決定により、少なくとも約50%の純度である。いくつかの態様において、単離化合物は、好適なHPLC法の決定により、少なくとも約60%、70%、80%、90%、95%、98%、または99%である。
他の側面により、本発明は、式I−aまたはI−b:
で表される化合物を提供する。
上に一般的に定義されているように、式I−a、I−b、およびI−cのX−基は好適なアニオンである。ある態様において、X−は、好適なブレンステッド酸のアニオンである。例示のブレンステッド酸は、ハロゲン化水素、カルボン酸、スルホン酸、硫酸、およびリン酸を含む。ある態様において、X−は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、フッ化物、硫酸塩、重硫酸塩、酒石酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、重酒石酸塩、炭酸塩、リン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、ギ酸塩、カルボン酸塩、硫酸塩、メチル硫酸塩、またはコハク酸塩である。1つの側面により、X−は臭化物である。
R1は、−OH、−OGlu、または−OS(O)2OHであり;
R2は−OHもしくは−OGluであり、およびR2’は水素であるか、またはR2およびR2’は一緒になってオキソを形成し;および各Gluはグルクロニル部分であり、
ただしR1およびR2の少なくとも1つは、グルクロニル部分を含む、
で表される。
本明細書において、用語「グルクロニル部分」とは、構造:
を有する基を意味する。
ある態様において、式IIIのR1基は−OGluであり、R2およびR2’は一緒になってオキソを形成する。かかる化合物は、式IV:
上に一般的に定義されているように、式IIIおよびIVのX−基は、好適なアニオンである。ある態様において、X−は、好適なブレンステッド酸のアニオンである。例示のブレンステッド酸は、ハロゲン化水素、カルボン酸、スルホン酸、硫酸、およびリン酸を含む。ある態様において、X−は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、フッ化物、硫酸塩、重硫酸塩、酒石酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、重酒石酸塩、炭酸塩、リン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、ギ酸塩、カルボン酸塩、硫酸塩、メチル硫酸塩、またはコハク酸塩である。1つの側面により、X−は臭化物である。
前述のスキーム1、2および3により化合物1の代謝物を予測する範囲において、当業者は、括弧の傍に示されているグルクロニル(−Glu)、グルタチオン(−GSHまたは−HSG)、またはメチル基は、括弧内の構造にヒドロキシル部分で結合することを理解する。ヒドロキシル部分は、図示されているヒドロキシル部分および、エノールに関連するヒドロキシル部分(存在する場合は、ケトンにより形成される)の両方を含むことが理解される。
上述のように、本発明は、末梢μオピオイド受容体アンタゴニストとして有用であり、オピオイド誘発性の副作用の処置に関する臨床関連モデルにおいて効用を示す、化合物1の新しい形態を提供する。本発明の他の側面により、薬学的に許容し得る組成物であって、本明細書に記載の式I、II、もしくはIIIで表される化合物または他の化合物、および任意に、薬学的に許容し得る担体、アジュバント、またはビヒクルを含む、前記組成物が提供される。本発明のある態様において、かかる薬学的に許容し得る組成物は任意に、1または2以上の追加の治療剤をさらに含む。
本発明の式I、II、もしくはIIIの化合物または他の化合物の効果を延長するために、皮下注射または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅延させることが、多くの場合に望ましい。これは、水溶性の低い結晶または非結晶材料の液体懸濁物を用いることにより、実現可能である。化合物の吸収率はその溶解速度に依存し、これは次に結晶サイズおよび結晶形に依存し得る。代替的に、非経口投与される化合物形態の吸収の遅延は、化合物を油性ビヒクルに溶解または懸濁させることにより達成される。注射用デポ(蓄積)形態は、ポリアクチド−ポリグリコリドなどの生物分解性ポリマー中に、化合物のマイクロカプセルマトリクスを形成することにより、作製される。化合物のポリマーに対する割合および、用いる特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出速度を制御することができる。他の生物分解性ポリマーの例としては、ポリ(オルトエステル)およびポリ(アンヒドリド)を含む。デポ注射製剤はまた、化合物を身体組織に適合的なリポソームまたはマイクロエマルションに閉じ込めることによっても調製される。
直腸および膣内投与用の組成物は、座剤、ペッサリー、膣錠(vaginal tab)、発泡体、または浣腸剤の形態が便利である。直腸および膣内投与用の組成物は、好ましくは座剤であって、これは、本明細書に記載の式I、II、もしくはIIIの化合物または他の化合物を、好適な無刺激性の賦形剤または担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコールまたは座剤用ワックスと混合して調製でき、これらは周囲温度においては固体であるが、体温では液体であり、したがって直腸または膣腔で溶解して活性化合物を放出するものである。
同様の種類の固体の組成物はまた、充填剤として、軟質および硬質ゼラチンカプセル中で、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、使用することができる。錠剤、糖衣剤、カプセル、ピル、および顆粒の固体剤形は、腸溶コーティングおよび薬学製剤分野においてよく知られた他のコーティングなどの、コーティングおよび殻と共に調製することができる。これらは任意に乳白剤を含んでよく、また1もしくは2以上の活性成分を、腸管のある部分においてのみ、またはある部分に優先的に、任意には遅延した様式で、放出する組成物であってよい。用いることのできる包埋組成物は、高分子物質およびワックスを含む。類似の種類の固体組成物もまた、軟質および硬質ゼラチンカプセルにおける充填剤として、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、使用することができる。
他の態様においては、本明細書に記載の式I、II、もしくはIIIの化合物または他の化合物は、延長された(または「遅延」または「持続性」の)放出組成物において提供される。この遅延放出組成物は、本明細書に記載の式I、II、もしくはIIIの化合物または他の化合物を、遅延放出成分と組み合わせて含む。この組成物は、本明細書に記載の式I、II、もしくはIIIの化合物または他の化合物の、下部消化管、例えば小腸、大腸、結腸および/または直腸への標的化放出を可能とする。ある態様において、本明細書に記載の式I、II、もしくはIIIの化合物または他の化合物を含む遅延放出組成物はさらに、酢酸フタル酸セルロースおよび他のフタル酸塩(例えば酢酸フタル酸ポリビニル、メタクリレート(オイドラギット))などの腸溶コーティングまたはpH依存性コーティングを含む。代替的に、遅延放出組成物は、小腸および/または結腸への、pH感受性メタクリレートコーティング、pH感受性重合体ミクロスフェア、または加水分解により分解される重合体の提供による、制御放出を提供する。遅延放出組成物は、疎水性またはゲル化賦形剤またはコーティングを用いて製剤化することができる。結腸送達は、アミロースまたはペクチンなどの細菌酵素により消化されるコーティングにより、pH依存性ポリマーにより、時間と共に膨張するヒドロゲルプラグ(Pulsincap)により、時間依存性ヒドロゲルコーティング、および/または、アゾ芳香結合コーティングに結合したアクリル酸により、さらに提供することができる:
他の態様において、本発明の遅延放出組成物は、複数微粒子製剤において提供される。本明細書に記載の式I、II、もしくはIIIの化合物または他の化合物と好適なポリマーの混合物を、顆粒化してペレットを形成し、これを被覆する。ある態様において、ペレットは非機能性コーティングで密封被覆する。他の態様において、ペレットは最初に非機能性コーティングで密封被覆し、次に機能性コーティングで被覆する。
本明細書において、用語「機能性コーティング」とは、剤形からの薬剤の放出速度に影響するコーティングである。機能性コーティングの例としては、エチルセルロースおよびポリメタクリレート誘導体(オイドラギット)を含む。
本組成物は、本明細書に記載の式I、II、もしくはIIIの化合物または他の化合物を、投与方法に依存して、重量で0.1%〜99%(w/w)、好ましくは0.1%〜60%(w/w)、より好ましくは0.2%〜20%(w/w)、および最も好ましくは0.25%〜12%(w/w)、含有することができる。
ある態様において、本発明の組成物およびその製剤は、本明細書に記載の1または2以上の疾患を処置するために、それのみで投与することができ、または代替的に、本明細書に記載の1または2以上の疾患を処置するのに有用な、1または2以上の他の活性剤を組み合わせて(同時に、または順番に)、投与してもよい。したがって、本発明の組成物またはその製剤は、1または2以上の活性剤と同時に、その前に、またはそれに続いて、投与することができる。
ある態様において、本発明の組成物は、本明細書に記載の式I、II、もしくはIIIの化合物または他の化合物に加えて、1または2以上の他の活性剤であって、本明細書に記載の式I、II、もしくはIIIの化合物または他の化合物ではないものを含む。ある態様において、本発明は、本明細書に記載の式I、II、もしくはIIIの化合物または他の化合物および少なくとも1種の追加の活性剤を送達する製剤を提供する。
ある態様において、本発明の製剤はまた、胃腸障害の従来療法と併用して、および/または組み合わせて用いて、便秘および腸機能障害の改善を支援することができる。例えば、従来療法には、腸管の機能的刺激、便軟化剤、緩下薬(例えば、ジフェニルメタン緩下剤、瀉下性緩下剤、浸透圧性緩下剤、塩類緩下剤など)、膨張性剤および膨張性緩下剤、潤滑剤、静脈からの水分補給、および経鼻胃減圧などが挙げられるが、これに限定されない。
上述のように、本発明は、オピオイド鎮痛療法の望ましくない副作用(例えば胃腸効果(例えば胃内容排出の遅延、GI管運動の変化)など)に拮抗するのに有用な、本明細書に記載の式I、II、もしくはIIIの化合物または他の化合物、およびその薬学的に許容し得る組成物および製剤を提供する。さらに、本明細書に記載の式I、II、もしくはIIIの化合物または他の化合物、およびその薬学的に許容し得る組成物および製剤は、μオピオイド受容体への結合により改善される疾患状態を有する対象を処置するために、またはμオピオイド受容体系の一時的な抑制が望ましい任意の処置(例えば、腸閉塞など)において、用いることができる。本発明のある態様において、製剤の使用方法は、ヒト対象におけるものである。
他の態様において、本明細書に記載の式I、II、もしくはIIIの化合物または他の化合物、およびその薬学的に許容し得る組成物および製剤はまた、慢性オピオイド投与を受ける対象への投与に有用である(例えば、AIDS患者、癌患者、心血管患者など、オピオイド療法を受けている末期患者;疼痛管理のための慢性オピオイド療法を受けている対象;オピオイドの退薬の維持のためのオピオイド療法を受けている対象)。いくつかの態様において、対象は、慢性疼痛管理のためにオピオイドを用いる対象である。いくつかの態様において、対象は、末期患者である。他の態様において、対象は、オピオイド退薬維持療法を受けている人である。
さらなる態様において、本明細書に記載の式I、II、もしくはIIIの化合物または他の化合物、およびその薬学的に許容し得る組成物および製剤の使用の、獣医学的用途(例えば、ウマ、イヌ、ネコなどの家畜の処置)が提供される。したがって、提供される製剤の、上述のヒト対象に対して記載されたものと同様の、獣医学的用途における使用が意図される。例えば、ウマの胃腸運動の阻害、例えば疝痛および便秘などは、ウマにとって致命的となり得る。疝痛を患ったウマが苦しむ痛みは、死を誘発するショックをもたらし、一方長期の便秘もウマの死の原因となる。末梢オピオイド受容体アンタゴニストによるウマの処置は、例えば2005年1月20日に発行された米国特許公報第20050124657号に記載されている。
本明細書に記載の本発明をより完全に理解するために、以下の例を示す。これらの例は説明目的のみであり、いかなる様式においても本発明を限定するものとみなされるべきではないことが理解される。
本発明のそれぞれの側面の全ての特徴は、変更すべきところは変更して、他の全ての側面に応用される。
一般手順
化合物1は、国際特許出願公開第WO2006/127899号に詳細に記載されている方法に従って調製され、この文献の全体は、本明細書に参照として組み込まれる。
B=DMF中の水素化ホウ素ナトリウム
化合物1(「MNTX」)は、熱い水性アルカリ中のホルムアミジンスルフィン酸を用いて、Chatterjie, N., et al. J. Med. Chem. 18, 1975,490-492に記載の方法と実質的に同様の方法で還元した。ベータ−およびアルファ−アルコールが28:1の比率で形成された。冷却した反応混合物を臭化水素酸で処置して形成された固体の大部分を濃縮して、より高純度の第2の産出により、ベータ−アルコール(I−2)を得た。
水性アルカリ中でMNTXを水素化ホウ素ナトリウムにより還元して、1と2の混合物を、1が多量として産出した。好適な溶媒(例えばジメチルホルムアミドまたはメタノール)中での還元により、上記アルコールが1:4比率で形成された。純アルファ−アルコール(I−1)を、分取逆相クロマトグラフィーにより得た。99%純度(HPLC)の固体試料を、ヨウ化物塩として得た。
Hewlett Packard 1100シリーズ
カラム:Alltech Alltimaカラム(C18、5μ、250×4.6mm)
流量:1.0mL/min
カラム温度:40℃
検出器:ダイオードアレイ検出器モニタリング、215、240、270、および280nmにて。
溶出:アイソクラチック。水、緩衝液*、およびメタノールの種々の混合物。
*水700mL、メタノール300mL、トリエチルアミン3mL、およびpH3.4を得るために十分なリン酸。
または代替的に:
カラム:Phenomonex Intersil ODS 3カラム(C18、5μ、150×4.6mm)
流量:1mL/min
カラム温度:50℃
検出器:ダイオードアレイ検出器モニタリング、280nmにて
溶出:勾配
方法A:
MNTX(8.72g、0.020mol)を、磁気撹拌およびアルゴンブランケット付きフラスコ中の200mLのDMFに懸濁させた。これに、NaBH4(1.0g、0.026mol)を単一ペレットとして加えた。15分後、HPLC分析により、出発ケトンの不在が確認された。ベータおよびアルファのアルコールは、18:81の比率で存在した。
溶媒を真空で除去し、残留物を水に取った。臭化水素酸を用いてpHを2にし、混合物をガラス棒で激しく引っかいた。結晶は形成されなかった。混合物を再度濃縮し、シロップ状の残留物を再度水に溶解した。NaOHによりpHを10.5にし、混合物を一晩静置した。ろう状の残留物を除去し、混合物のpHをTFAで5に調節し、およそ20mLまで濃縮した。析出した結晶は、上清と同じ組成であった。
凝縮器、温度計、およびガラスストッパーを取り付けた3Lの3つ首フラスコに、ナルトレキソンメトブロミド(MNTX)(100g、0.23mol)および氷酢酸(1.2L)を加えた。フラスコを室温の水浴に浸し、スラリーを磁気で撹拌した。このスラリーに、約1gのペレットの水素化ホウ素ナトリウム(30g、0.79mol)を、一度に1つずつ、前のペレットが完全に溶解した後に加えた。最初の20g水素化ホウ素ナトリウムの添加には4時間かかり、この後には、ほとんどのMNTXが溶解していた。HPLCによる反応混合物の分析により、71.6%のα−OH、27.9%のMNTX、および0.4%のβ−OHが示された。水浴を温度制御ホットプレートで41℃に暖めて、残りの水素化ホウ素ナトリウムを2時間かけて上記のように加えた。反応混合物を41℃で一晩撹拌し、その後反応混合物は厚い白色の塊となった。反応物を室温に冷却し、濃縮臭化水素酸(88mL、0.79mol)でチャージした。固体はゆっくりと溶解し、反応混合物をろ過した。溶媒を次に回転蒸発器で除去した。得られた残留物を250mLのメタノールに溶解し、メタノールを回転蒸発器で除去した。この操作を3回繰り返して、ホウ酸をホウ酸メチルとして除去した。次に残留物を高真空に置いて、200gの白色固体を得た。この固体を400mLの沸騰水に溶解し、加熱ろ過した。ろ液をHPLCで分析して、99.2%のα−OH、0.4%のMNTX、および0.36%のβ−OHが示された。ろ液を6−αナルトレキソールメトブロミドと共に播種して、室温に冷まし、週末にかけて保存した。結晶を収穫し、空気乾燥して、80g(80%)の白色結晶を得た。HPLCによる産物の分析により、99.78%の産物および、0.10%のMNTXと0.12%のβ−OHが示された。この分析に用いたHPLC法は、以下である:
カラム:Phenomonex Synergi hydro RPカラム(C18、5μ、150×4.6mm)
流量:1.5mL/分
カラム温度:50℃
検出器:ダイオードアレイ検出器モニタリング、220および280nmにて
溶出:勾配
MNTX(8.72g、0.020mol)を、磁気撹拌およびアルゴン掃引(argon sweep)付きフラスコ中の500mLの水に溶解した。500mL水中のNaOH(6.4g、0.16mol)溶液中のホルムアミジンスルフィン酸(8,64g、0.080mol)を加え、フラスコを80℃の浴に浸した。HPLCにより微量の出発ケトンのみが存在するようになるまで、加熱を続けた(全部でおよそ2時間)。混合物を臭化水素酸によりpH9.4とし、容量を真空で200mLに減少させた。固体はゆっくりと形成された。固体を収集し、2×100mLの水で洗浄した。
MNTXを塩基による処理後、水からの結晶化により内部塩に変換した。この物質を、数日間真空デシケータ内の五酸化リン上で乾燥した。
内部塩(3.55g、0,010mol)を、磁気撹拌およびアルゴンブランケットつきフラスコ中の40mLの無水NMPに溶解した。三酸化イオウ−ピリジン複合体(3.18g、0.020mol)を一度に加えた。フラスコを油浴に浸し、浴の温度をゆっくりと60℃に上げた。この時点で、HPLC分析(280nm)により、組成は産物:出発物質:不純物が84:8:8であった。混合物を室温に冷却し、100mLのエーテルで希釈した。液相を捨て、粘着性の残留物を10mLの飽和水性重炭酸ナトリウムおよび30gの氷と混合した。材料が自由に分散した後、これを収集した。単離した固体を沸騰エタノール:水および加熱したNMP:水1:1で続いて粉砕した。得られた固体試料を水から再結晶化させ、NMPで粉砕した。産物は>99%純度であった。
式2の化合物について、PG1基は好適なカルボキシレート保護基である。かかる保護基は当分野に周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載されているものを含み、この文献の全体は本明細書に参照として組み込まれる。好適なカルボキシレート保護基はさらに、置換C1−6脂肪族エステル、任意に置換アリールエステル、シリルエステル、活性化エステル、アミド、ヒドラジドなどを含むが、これに限定しない。かかるエステル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ベンジル、およびフェニルであって、ここで各基は任意に置換されているものを含む。
ある条件下において、全ての保護基を同時に除去するのが有利であることが理解される。かかる状況においては、PG2、PG2、PG3およびPG4の選択は、各保護基が同一条件下で、例えば2〜3例を挙げると酸または塩基による処置により、または還元により、または紫外線により除去されるような様式でなされる。かかる保護基の選択は、当業者によく知られている。
本発明の化合物を、ヒトでのμオピオイド受容体活性について、実質的にZhang, et al., (1998) “Dynorphin A as a potential endogenous ligand for four members of the opioid receptor gene family.” J. Pharmacol. Exp. Ther., 286: 136-141に記載のものと同じ方法によって測定した。
IC50値(対照特異的結合の最大値の半分の阻害を引き起こす濃度)およびヒル計数(nH)は、ヒル式の曲線当てはめを用いた競合曲線の非線形回帰分析により決定した。
阻害定数(Ki)は、Cheng Prusoff式から計算した:(Ki=IC50/(1+(L/KD))、式中、L=分析物の放射性リガンドの濃度、およびKD=受容体に対する放射性リガンドの親和性)。
結果は、化合物:6−アルファ−メチルナルトレキソール、6−ベータ−メチルナルトレキソール、および3−スルホ−メチルナルトレキソンの存在下で得られた、対照特異的結合のパーセントで示す。個々の値および平均値は、次の表7に示す:
本発明の化合物を、モルモット腸閉塞におけるμオピオイド受容体での機能活性について、実質的にHutchinson, et al., (1975) "Assessment in the guinea-pig ileum and mouse vas deferens of benzomorphans which have strong antinociceptive activity but do not substitute for morphine in the dependent monkey." Br J Pharmacol. 1975 Dec;55(4):541-6に記載のものと同じ方法によって測定した。
IC50値(単収縮振幅のDAMGO誘発性減少の最大値の半分の阻害を引き起こす濃度)を、用量反応曲線の非線形回帰分析により決定した。
結果を、化合物6−アルファ−メチルナルトレキソール、6−ベータ−メチルナルトレキソール、および3−スルホ−メチルナルトレキソンの存在下で得られた、モルモット腸閉塞における単収縮振幅の、DAMGO誘発性減少の最大値の半分の阻害を引き起こす濃度として表わす。個々の値および平均値は、次の表8に示す:
Claims (23)
- X−が、好適なブレンステッド酸のアニオンである、請求項1に記載の化合物。
- X−が、塩化物、臭化物、ヨウ化物、フッ化物、硫酸塩、重硫酸塩、酒石酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、重酒石酸塩、炭酸塩、リン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、ギ酸塩、カルボン酸塩、硫酸塩、メチル硫酸塩、またはコハク酸塩である、請求項2に記載の化合物。
- 各X−が、塩化物、臭化物、ヨウ化物、フッ化物、硫酸塩、重硫酸塩、酒石酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、重酒石酸塩、炭酸塩、リン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、ギ酸塩、カルボン酸塩、硫酸塩、メチル硫酸塩、またはコハク酸塩である、請求項4に記載の化合物。
- 各X−が、塩化物、臭化物、ヨウ化物、フッ化物、硫酸塩、重硫酸塩、酒石酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、重酒石酸塩、炭酸塩、リン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、ギ酸塩、カルボン酸塩、硫酸塩、メチル硫酸塩、またはコハク酸塩である、請求項6に記載の化合物。
- X−が、塩化物、臭化物、ヨウ化物、フッ化物、硫酸塩、重硫酸塩、酒石酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、重酒石酸塩、炭酸塩、リン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、ギ酸塩、カルボン酸塩、硫酸塩、メチル硫酸塩、またはコハク酸塩である、請求項12に記載の化合物。
- (a)請求項1に記載の化合物;または
(b)請求項11に記載の化合物;
および任意に薬学的に許容し得る担体、アジュバント、またはビヒクルを含む、医薬組成物。 - 請求項15に記載の医薬組成物を含む、経口製剤。
- オピオイド処置を受ける対象において、オピオイド療法の副作用を低減するステップを含む方法であって、該対象に、請求項15に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
- 疾患が、オピオイド受容体活性により引き起こされるか、媒介されるか、または悪化されることを特徴とする、請求項17に記載の方法。
- 対象において内因性オピオイド活性の作用を低減するステップを含む方法であって、該対象に、請求項15に記載の医薬組成物の有効量を含む組成物を投与することを含む、前記方法。
- 処置により影響を受ける副作用が、腸運動の阻害、胃腸障害、便秘、腸の低運動、嵌頓、胃の低運動、GI括約筋収縮、括約筋緊張の増加、胃腸運動の阻害、胃内容排出の阻害、胃内容排出の遅延、不完全な排便、悪心、嘔吐、皮膚の紅潮、膨張、腹部膨満、発汗、身体違和感、痒み、および尿滞留から選択される少なくとも1つの作用を含む、請求項19に記載の方法。
- 対象が、短期のオピオイド投与を受けている患者または長期のオピオイド投与を受けている患者である、請求項20に記載の方法。
- 処置により影響される作用が、腸閉塞(イレウス)、術後腸閉塞、麻痺性イレウス、産後イレウス、腹部手術後に発症する胃腸障害、および特発性便秘から選択される少なくとも1つの状態または疾患を含む、請求項21に記載の方法。
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