JP2010521184A - 思春期特発性側弯症の分類方法、前記方法への使用のための単離された核酸分子及びそれを使用するキット - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、思春期特発性側弯症の分類方法、前記方法への使用のための単離された核酸分子及びそれを使用するキットを言及する。
脊柱変形及び側弯症は特に、子供及び若者(人口の0.2〜6%)において最も一般的タイプの整形外科的奇形を表す。公開された研究は、人口の1%〜6%が側弯症を発症するであろうことを示唆している。この状態は、主に思春期女性に、数及び重症度において影響を及ぼす脊椎の重度の奇形の形成を導く。
この記載は、多くの資料を言及し、その内容はすべて引用により本明細書に組み込まれる。
本発明によれば、対象から単離された細胞サンプルを供給し;前記細胞サンプルにおける対様ホメオドメイン転写因子1(Pitx1)発現を検出し;それにより、前記検出段階の結果が、思春期特発性側弯症(AIS)サブクラスに属する場合、AISを有する対象の分類を可能にすることを含んで成る、AISを有する対象の分類方法が提供される。
本発明のもう1つの観点によれば、(a)試験化合物と、対様ホメオドメイン転写因子1(Pitx1)を発現することが知られている少なくとも1つの細胞とを接触し;そして(b)Pitx1発現レベルを検出する段階を含んで成り;ここで前記試験化合物が、Pitx1発現レベルが、試験化合物の存在下で、その不在下でのその発現レベルに比較し、高められる場合、選択されることを特徴とする、思春期突発性側弯症の処理において潜在的に有用な化合物の選択方法が提供される。
本発明のもう1つの特定の態様においては、キットは前記対象からのヌクレオチドサンプルのための容器をさらに含んで成る。
本発明のもう1つの観点によれば、対様ホメオドメイン転写因子1(Pitx1)に対して特異的な抗体、及び思春期突発性側弯症を有する対象を分類するための抗体を使用する説明書を含んで成るキットが提供される。
用語“包含する”及び“含んで成る”とは、本明細書において使用される場合、句“包含するが、但し〜だけには限定されない”及び“含んで成るが、但し〜だけには限定されない”ことを意味し、そして交換可能的に使用される。
本明細書において使用される場合、用語“Pitx1発現”とは、Pitx 1転写及び/又はPitx1翻訳を言及する。より特定の態様においては、Pitx1発現は、Pitx1転写を言及する。
本明細書において使用される場合、用語“対象”とは、ヒト、、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ブタ、サル、ウマ、等を包含するいずれかの哺乳類を意味する。特定の態様においては、それはヒトを言及する。他の特定の態様においては、それはウマ及びより特定には、競争馬を言及する。
制限するつもりではないが、Pitx1が発現されることが知られている細胞は、筋肉、骨及び軟骨、例えば造骨細胞、軟骨細胞及び骨格筋芽細胞を包含する。
Pitx1に向けられモノクローナル抗体及びポリクローナル抗体の両者は、それらが当業者に知られている十分に確立された方法により生成され得る場合、本発明の範囲内に包含される。さらに、第1抗体に向けられるいずれかの第2抗体(モノクローナル又はポリクローナルのいずれか)もまた、本発明の範囲内に包含される。
本発明は、重度に影響されたAIS患者(n=46)の外科手術的に得られた生検に由来する造骨細胞におけるpitx遺伝子発現の損失を、RT-PCR分析により示し、ところが非側弯患者(外傷患者)に由来する造骨細胞はまだPitx1を発現した(n=29)。
本発明、次の非制限により、さらに詳細に示される。
告知同意は、それぞれ個々の及び集合的Institutional Review Board (Ste-Justine University Hospital, Montreal's Children Hospital and The Shriners Hospital for Children all located in Montreal)により承認されるよう、すべての研究参加者から得られた。すべての個人は、問題の突発的性質を仮定して、病歴及び臨床学的データを包含する一連の段階を通してスクリーンされた。これに続いて、脊柱放射線写真を再考した。病歴及び身体的試験が突発性側弯症の診断と一致し、そして脊柱回転により前頭面における最少10°の弯曲が放射線写真上に見出される場合、個人はAISにより影響されると思われた。参加者はまた、ケースバイケースに基づいて、障害の潜在的家族分布に関してスクリーンされるであろう。傷害が家族に見出される場合、家族メンバーは、その病状の存在又は不在について同様のスクリーニングを受けているであろう。我々の外傷クリニックを訪問する他の患者(側腕章を有さない)が対照として使用された。
造骨細胞は、AIS患者の脊柱手術及び対照被験者の場合、外傷手術の間、外科手術的に採取された骨検体から得られた。この細胞型は、前に記載されたように、この研究のための細胞モデルとして選択された(Rodriguez MM, Ron D, Touhara K, Chen CH, Mochly- Rosen D. RACK1 , a protein kinase C anchoring protein, coordinates the binding of activated protein kinase C and select pleckstrin homology domains in vitro. Biochemistry. 1999;38: 13787-13794)。
すべての場合、造骨細胞は、脊髄に起因する骨検体から外科手術的に得られた(実施される手術方法に従ってT3〜L4に異なる)。骨断片は、無菌条件下で骨カッターにより、より小さな断片に機械的に小さくされ、そして10%ウシ胎児血清(FBS)(証明されたFBS、Invitrogen, Burlington, ON, Canada)及び1%ペニシリン/ストレプトマイシン(Invitrogen)を含むDMEM培地の存在下で100mmの培養皿において5%CO2下で37℃でインキュベートされた。30日の期間の後、骨断片に由来する造骨細胞が、トリプシン処理により、残る骨断片から集密下で分離された。
造骨細胞からのRNAの抽出が、標準のTrisol試薬方法(Invitroge)を用いて行われた。
造骨細胞から得られたRNAは、Invitrogen Thermoscript TM RT-PCRシステム及び次の条件下でのそれぞれのプロトコールにより実施されるcDNA合成のために使用された:使用される酵素:InvitorogenTMからのTaq DNAポリメラーゼ、PCR条件:95℃、5分、ホットスタート(1サイクル)、次の3種の反応(32サイクル):94℃、44秒の変性;55℃、45秒;プライマーアニーリング:72℃ 1分の延長;72℃ 2分 最後の延長(1サイクル);4℃20分の休止;持続期間:2時間42分。cDNAの品質が、センスプライマー5'-GGAAATCGTGCGTGACAT-3'(配列番号4)及びアンチセンスプライマー5'-TCATGATGGAGTTGAATGTAGTT-3'(配列番号5)を用いて、ヒトβ−アクチンの233bpフラグメントを増幅することにより試験された。定量的分析に関しては、すべての増幅は、ハウスキーピング遺伝子β−アクチンの増幅に対して標準化された。PCR増幅された生成物は、1.5%アガロースゲル上で分離され、そして臭化エチジウム染色により可視化された。
長さ501bpのPitx1のコード領域が、センスプライマー5'- GACCCAGCCAAGAAGAAGAA-3'(配列番号6)及びアンチセンスプライマー5'- GAGGTTGTTGATGTTGTTGAGG-3'(配列番号7)を用いて、次のPCR条件下でcDNAから増幅された:使用される酵素:InvitorogenTMからのTaqDNAポリメラーゼ、PCR条件:95℃ 10分のホットスタート(1サイクル);次の3種の反応(34サイクル):94℃ 45秒の第2変性;69℃ 45秒のプライマーアニーリング:72℃ 1分の延長:72℃ 2分の最後の延長(1サイクル);4℃ 20分;4℃ 休止;持続期間:2時間34分11秒。
pitx1プロモーター10kb領域が、突然変異についてスクリーンするために、次の条件下で増幅され、そして配列決定された:使用される酵素:InvitrogeTM Taq DNAポリメラーゼ;95℃ 5分のホットスタート(1サイクル);次の3種の反応(35サイクル):94℃45秒の変性;61.8℃ 45秒のプライマーアニーリング;72℃ 1分の延長;72℃ 5分の最後の延長(1サイクル);4℃ 20分;及び4℃ 休止。
100ngのゲノムDNAが、200μMのdNTP、1.5mMのMgCl2、10pMの個々のプライマー(使用されるプライマーの列挙については下記表4を参照のこと)及び1UのPfx DNA−ポリメラーゼ(Invitorogen)又は他のDNAポリメラーゼを含む、25μlの最終体積で混合された。
Pitx1がAIS発症及び/又は進行の遺伝的制御において役割を演じるかどうかを決定するために、重度に影響されたAIS患者(n=46)の外科手術的に得られた生検及び非特異的患者(外傷の場合)対照被験者(n=29)に由来する造骨細胞培養物から調製されたRNAを用いてpitx1遺伝子の発現分析を、実施した。
図1に見られ得るように、AIS患者に由来するすべての造骨細胞はpitx1 mRNA発現の欠失を示したが、ところが対象被験者は、mRNAをまだ発現した。
組織、例えば筋肉(例えば、副脊髄領域において針を用いて)、骨、軟骨、末梢血液単核細胞(PBMC, 例えばT及びBリンパ球、及びマクロファージ)又はPitx1が発現される組織に由来するいずれかの細胞を、患者から単離した。それらの組織からRNAの抽出を、いずれかの標準RNA抽出方法、例えば標準Trisol 試薬方法を用いて行った。長さ501bpのPitx1のコード領域を、例えばRT-PCR又は同時PCRを用いて、cDNAから増幅した。次のPCR条件下でのセンスプライマー5'- GACCCAGCCAAGAAGAAGAA-3'(配列番号6)及びアンチセンスプライマー5'- GAGGTTGTTGATGTTGTTGAGG-3'(配列番号7)を用いた:使用される酵素:InvitorogenTMからのTaq DNAポリメラーゼ;PCR条件:95℃ 5分のホットスタート(1サイクル)、次の3種の反応(32サイクル):94℃ 45秒の変性:55℃ 45秒のプライマーアニーリング;72℃1分の延長;72℃2分の最後の延長(1サイクル)及び4℃20分の休止、持続期間:2時間42分。
Claims (20)
- 対象から単離された細胞サンプルを供給し;前記細胞サンプルにおける対様ホメオドメイン転写因子1(Pitx1)発現を検出し;それにより、前記検出段階の結果が、思春期特発性側弯症(AIS)サブクラスに属する場合、AISを有する対象の分類を可能にすることを含んで成る、AISを有する対象の分類方法。
- 対象から単離された細胞サンプルを供給し;前記細胞サンプルにおける対様ホメオドメイン転写因子1(Pitx1)発現を検出し;そして前記検出段階の結果に基づいて、臨床試験のための対象を分類することを含んで成る、臨床試験のための思春期突発性側弯症(AIS)を有する対象の分類方法。
- 対象から単離された細胞サンプルを供給し;そして
前記細胞サンプルにおける対様ホメオドメイン転写因子1(Pitx1)発現を検出することを含んで成り、ここで
Pitx1発現の不在が、対象がAISを発症する危険な状態であることを示すことを含んで成る、対象における思春期突発性側弯症(AIS)の発症についての危険性の予測方法。 - Pitx1発現の不在が、45°及びそれ以上のCobb角度を発症する危険な状態である、請求項3記載の方法。
- 前記検出段階が、Pitx1転写生成物に対して特異的な、単離された核酸分子により実施される、請求項1〜4のいずれか1項記載の方法。
- 前記単離された核酸分子が検出可能的にラベルされる、請求項5記載の方法。
- 前記検出段階が、Pitx1に対して特異的に結合する抗体により実施される、請求項1〜4のいずれか1項記載の方法。
- 前記細胞サンプルが、造骨細胞サンプル、軟骨細胞サンプル、骨格筋芽細胞サンプル及び血液サンプルから成る群から選択される、請求項1〜7のいずれか1項記載の方法。
- 前記細胞サンプルが、造骨細胞サンプルである、請求項1〜7のいずれか1項記載の方法。
- 前記検出段階の結果の観点から、予防作用又は処理を選択する段階をさらに含んで成る、請求項1〜9のいずれか1項記載の方法。
- 前記対象が、思春期特発性側弯症の発症についての有望な候補体であるものとして予備診断される、請求項3又は4記載の方法。
- 思春期突発性側弯症の処理において潜在的に有用な化合物の選択方法であって、
(a)試験化合物と、対様ホメオドメイン転写因子1(Pitx1)を発現することが知られている少なくとも1つの細胞とを接触し;そして
(b)Pitx1発現レベルを検出する段階を含んで成り;
ここで前記試験化合物が、Pitx1発現レベルが、試験化合物の存在下で、その不在下でのその発現レベルに比較し、高められる場合、選択されることを特徴とする方法。 - 前記細胞が造骨細胞である、請求項12記載の方法。
- 前記細胞が、思春期突発性側弯症(AIS)を有する対象からである、請求項12又は13記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項1〜14のいずれか1項記載の方法。
- 対様ホメオドメイン転写因子1(Pitx1)の転写生成物に対して特異的な、単離された核酸分子、及び対象が思春期突発性側弯症を発症する危険な状態であるかどうか予測するためのプローブを使用する説明書を含んで成るキット。
- 対様ホメオドメイン転写因子1(Pitx1)の転写生成物に対して特異的な、単離された核酸分子、及び思春期突発性側弯症を有する対象を分類するためのプローブを使用する説明書を含んで成るキット。
- 前記対象からのヌクレオチドサンプルのための容器をさらに含んで成る、請求項16〜17のいずれか1項記載のキット。
- 対様ホメオドメイン転写因子1(Pitx1)に対して特異的な抗体、及び対象が思春期突発性側弯症を発症する危険な状態であるかどうか予測するための抗体を使用する説明書を含んで成るキット。
- 対様ホメオドメイン転写因子1(Pitx1)に対して特異的な抗体、及び思春期突発性側弯症を有する対象を分類するための抗体を使用する説明書を含んで成るキット。
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