JP2010516775A - キノロンカルボン酸、その誘導体、ならびにそれらの製造方法および使用方法 - Google Patents

キノロンカルボン酸、その誘導体、ならびにそれらの製造方法および使用方法 Download PDF

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Abstract

以下に示す式のキノロンカルボン酸またはその誘導体を調製する方法は、キノロン環上の１以上の特定位置に１以上の所望の置換基を既に有する出発キノロンを用いること、および合成全体を通してそのような置換基の配向を保存することを含む。本発明の方法は、従来の方法よりも工程が少ない。また、本発明の方法は、エナンチオマー混合物からキノロンカルボン酸またはその誘導体の所望のエナンチオマーを簡単に分離することを含むことが可能である。本発明の方法によって調製されたフルオロキノロンを含む医薬組成物は、様々な病原性微生物に対して有効に使用できる。

Description

本発明は、キノロンカルボン酸、その誘導体、ならびにそれらの製造方法および使用方法に関する。特に、本発明は、フルオロキノロンカルボン酸、その誘導体、ならびにそれらの製造方法および使用方法に関する。
病原性細菌は、細菌性疾患の世界的な再起によって示されるように、公衆衛生に深刻な脅威を与え続けている。この再起の一側面は、これまでの幅広くそして大変有効であった、治療的および予防的に抗生物質を使用した結果であると思われ、この抗生物質の使用により、不運なことに、長い時間をかけて様々な病原性細菌の耐性系統が選択されてきている。公衆衛生に対して特に懸念されているのは、現在持っている抗菌剤の中の複数の抗生物質に対して耐性のある細菌系統が出現し増殖することである。そのような多抗生物質耐性（ＭＡＲ）の細菌系統として、グラム陽性菌の種、例えば黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、エンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus fecalis）およびエンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus fecium）の抗生物質耐性系統などが挙げられ、これらは、抗生物質耐性でグラム陰性の大腸菌（Escherichia coli）系統と一緒に、院内疾患例えば敗血症、心内膜炎、ならびに創傷感染および尿路感染の、最も頻繁にみられる病原体を構成する。黄色ブドウ球菌は、現在のところ、院内菌血症、および皮膚感染または創傷感染の最も多い原因である。肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae）は、感染性髄膜炎、菌血症および中耳炎を含む、いくつかの深刻かつ生命を脅かす疾患を引き起こす。肺炎球菌による感染のみからの年間死亡率は、全世界で３〜５百万人であると見積もられている。さらに最近では、グループＡ連鎖球菌（streptococcus bacteria）、例えば化膿性連鎖球菌（Streptococcus pyogenes）の「肉食性」系統による、非常に攻撃的な皮膚感染および組織感染といった臨床上の理由から、新しいまたは改良された抗菌剤への関心およびその必要性が高まっている。
キノロンは、１９６０年代初めから利用されている抗生物質群を構成し、有用な抗菌剤であることが証明されている。様々な化学構造を有するキノロンカルボン酸誘導体がこれまで合成され、開発され、そして上市されている。このシリーズの先祖であるナリジクス酸（１，４−ジヒドロ−１−エチル−７−メチル−１，８−ナフチリジン−４−オン−３−カルボン酸）は、尿路消毒薬としてそもそも使用された。後の開発により、より幅広い活性、選択した病原体に対する改良された効力、ならびに改良された薬物動態学特性および薬力学的特性が薬剤に付与された。
医学的有用性の観点から、キノロンは、第一世代、第二世代、および第三世代の化合物として分類される。ピロミド酸（８−エチル−５，８−ジヒドロ−５−オキソ−２−（１−ピロリジニル）ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−カルボン酸）およびピペミド酸（８−エチル−５，８−ジヒドロ−５−オキソ−２−（１−ピペラジニル）ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−カルボン酸）のような第一世代化合物は、グラム陰性の腸内細菌科（Enterobacteriaceae）を適用範囲とする。第二世代化合物は、大腸菌（Escherischia coli）および緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）のような病原体に対する、高められているが主にグラム陰性の活性を有するものと、バランスの取れた幅広いスペクトル活性を有するもの（ノルフロキサシン、ペフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、ロメフロキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、ルフロキサシン、ナジフロキサシン）とに分けられる。したがって、ノルフロキサシン、オフロキサシンおよびシプロフロキサシンは、尿路感染症、胃腸感染症、性感染症などを含む疾患の治療に主に使用されてきている。第三世代の抗生物質（レボフロキサシン、パズフロキサシン、スパルフロキサシン、クリナフロキサシン、シタフロキサシン、トロバフロキサシン、トスフロキサシン、テマフロキサシン、グレパフロキサシン、バロフロキサシン、モキシフロキサシン、ガチフロキサシン）は、グラム陽性球菌（特に肺炎球菌の場合、クリナフロキサシン、シタフロキサシン、トロバフロキサシン）に対して高められた活性を有するものであり、そして、本質的に全ての第三世代キノロンについて、グラム陰性のインフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）およびレジオネラ・ニューモフィラ（Legionella pneumophila）に対しても、嫌気性菌および非定型の病原体に対しても活性を有する。したがって、レボフロキサシン、モキシフロキサシンおよびガチフロキサシンは、肺炎、副鼻腔炎および咽頭炎のような上下気道感染症（ＲＴＦ）などの市中感染症、ならびにグラム陽性系統のブドウ球菌、肺炎球菌、連鎖球菌および腸球菌によって引き起こされる皮膚感染症および軟部組織感染症（ＳＳＩ）に用途が見出されている。
現在使用されている第三世代抗生物質の大半にみられる改良は、概して、標的細菌のＤＮＡジャイレースおよびトポイソメラーゼＩＶの阻害における、それらの特有性に帰する。３つのカテゴリーのキノロン阻害が示唆されている。タイプＩキノロン（ノルフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、シプロフロキサシン、ロメフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、オフロキサシンおよびレボフロキサシン）は、トポイソメラーゼＩＶ阻害に優先性を示す。タイプＩＩキノロン（ナジフロキサシンおよびスパルフロキサシン）は、ＤＮＡジャイレース阻害に優先性を示す。しかしながら、第三世代キノロンの一部が属するタイプＩＩＩキノロン（例えばガチフロキサシン、パズフロキサシン、モキシフロキサシンおよびクリナフロキサシン）は、二重標的特性を示し、ＤＮＡジャイレース阻害およびトポイソメラーゼＩＶ阻害に等しく影響する（M. Takei, et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol. 45, 3544-49 (2000)）。ＤＮＡジャイレースは細菌における主要な標的であり、こうして、ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシンおよびレボフロキサシンのようなトポイソメラーゼＩＶを標的とする第二世代キノロンの、グラム陽性菌におけるより低い活性が説明される。文献に記載されているナジフロキサシンの尋常でない活性、特にグラム陽性黄色ブドウ球菌に対する活性は、今ではＤＮＡジャイレースを標的とするその能力によって説明できる（N. Oizumi, et al., J. Infect. Chemother., Vol. 7, 191-194 (2001)）。一部の第三世代キノロンが、グラム陽性ブドウ球菌におけるトポイソメラーゼＩＶおよびグラム陽性肺炎球菌におけるＤＮＡジャイレースを標的とすることがそもそも可能であることは、モキシフロキサシンおよびガチフロキサシンのような二重標的の第三世代キノロンによってもたらされる利点の説明となる。しかしながら、将来出現するであろう新たな系統の抗生物質耐性菌の絶え間ない脅威にさらされているため、新たな幅広いスペクトルを有する抗生物質を開発する努力がこれまでに継続してなされている。
あるフルオロキノロン群が近年開発され、この群のいくつかの化合物は、幅広いグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して良好な抗菌活性を示す。米国特許第５，３８５，９００号；第５，４４７，９２６号；第６，６８５，９５８号；および第６，６９９，４９２号（これら全てを参照することにより全体を本明細書に援用する）を参照のこと。それらの治療上の価値が約束されているため、ある側面では、これらの化合物をより幅広く利用可能にするために、このフルオロキノロン群を調製するための改良された方法を開発することが非常に望まれている。
概して、本発明は式Ｉのフルオロキノロンまたはその塩を調製するための改良された方法を提供する。
Figure 2010516775
 （式中、Ｒ1は、水素、非置換の低級アルキル基、置換された低級アルキル基、シクロアルキル基、非置換のＣ5−Ｃ24アリール基、置換されたＣ5−Ｃ24アリール基、非置換のＣ5−Ｃ24ヘテロアリール基、置換されたＣ5−Ｃ24ヘテロアリール基、および生体内で加水分解可能な基からなる群から選択され；Ｒ2は、水素、非置換のアミノ基、および１または２の低級アルキル基で置換されたアミノ基からなる群から選択され；Ｒ3は、水素、非置換の低級アルキル基、置換された低級アルキル基、シクロアルキル基、非置換の低級アルコキシ基、置換された低級アルコキシ基、非置換のＣ5−Ｃ24アリール基、置換されたＣ5−Ｃ24アリール基、非置換のＣ5−Ｃ24ヘテロアリール基、置換されたＣ5−Ｃ24ヘテロアリール基、非置換のＣ5−Ｃ24アリールオキシ基、置換されたＣ5−Ｃ24アリールオキシ基、非置換のＣ5−Ｃ24ヘテロアリールオキシ基、置換されたＣ5−Ｃ24ヘテロアリールオキシ基、および生体内で加水分解可能な基からなる群から選択され；Ｘは、ハロゲン原子からなる群から選択され；Ｙは、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2およびＮＲ4からなる群から選択され（式中、Ｒ4は、水素、非置換の低級アルキル基、置換された低級アルキル基、およびシクロアルキル基からなる群から選択される。）；ならびにＺは、酸素原子および２つの水素原子からなる群から選択される。）
ある側面では、式Ｉのフルオロキノロンを調製する方法は、式ＩＩの第１化合物を式ＩＩＩの第２化合物と接触させて、式Ｉのフルオロキノロンを生成することを含み、ここでは、第１化合物および第２化合物は以下の式で表される。
Figure 2010516775
Figure 2010516775
 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、ＹおよびＺは上記開示した意味を有する。）
他の側面では、式ＩＶのフルオロキノロンを調製する方法は、（ａ）式ＩＩの第１化合物を式Ｖの第３化合物と接触させて、式ＶＩの第４化合物を生成すること、ここでは、式ＩＶのフルオロキノロン、第１化合物、第３化合物および第４化合物は以下の式で表され、
Figure 2010516775
Figure 2010516775
Figure 2010516775
Figure 2010516775
 （式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｘ、ＹおよびＺは上記開示した意味を有し、Ｒ5は式−ＮＲ6の保護されたアミノ基を含み（式中、Ｒ6は保護されたアミノ基−ＮＲ6から脱離可能な保護基を含む。））；および（ｂ）第４化合物を触媒と接触させて基−ＮＲ6から保護基を開裂させて、式ＩＶのフルオロキノロンを生成することを含む。
さらなる側面では、本発明は、式Ｉのフルオロキノロンを調製する方法を提供する。この方法は、（ａ）式ＸＩＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と接触させて、式ＸＩＶの化合物を生成すること；および（ｂ）式ＸＩＶの化合物をハロゲン化剤を用いてハロゲン化して、式Ｉのフルオロキノロンを生成することを含み、式中、Ｒ1は、水素、非置換の低級アルキル基、置換された低級アルキル基、シクロアルキル基、非置換のＣ5−Ｃ24アリール基、置換されたＣ5−Ｃ24アリール基、非置換のＣ5−Ｃ24ヘテロアリール基、置換されたＣ5−Ｃ24ヘテロアリール基、および生体内で加水分解可能な基からなる群から選択され；Ｒ2は、水素、非置換のアミノ基、および１または２の低級アルキル基で置換されたアミノ基からなる群から選択され；Ｒ3は、水素、非置換の低級アルキル基、置換された低級アルキル基、シクロアルキル基、非置換の低級アルコキシ基、置換された低級アルコキシ基、非置換のＣ5−Ｃ24アリール基、置換されたＣ5−Ｃ24アリール基、非置換のＣ5−Ｃ24ヘテロアリール基、置換されたＣ5−Ｃ24ヘテロアリール基、非置換のＣ5−Ｃ24アリールオキシ基、置換されたＣ5−Ｃ24アリールオキシ基、非置換のＣ5−Ｃ24ヘテロアリールオキシ基、置換されたＣ5−Ｃ24ヘテロアリールオキシ基、および生体内で加水分解可能な基からなる群から選択され；Ｘは、ハロゲン原子からなる群から選択され；Ｙは、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2およびＮＲ4からなる群から選択され（式中、Ｒ4は、水素、非置換の低級アルキル基、置換された低級アルキル基、およびシクロアルキル基からなる群から選択される。）；ならびにＺは、酸素原子および２つの水素原子からなる群から選択される。式ＸＩＩＩ、ＩＩＩおよびＸＩＶを有する化合物を以下に示す。
Figure 2010516775
Figure 2010516775
Figure 2010516775
さらなる側面では、本発明は本明細書に開示されたいずれかの方法により調製されたキノロンカルボン酸およびそれらの誘導体（例えばそれらの塩またはエステル）、およびそのようなキノロンカルボン酸および誘導体を使用する方法を提供する。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかとなるであろう。
本明細書で使用する用語「低級アルキル」または「低級アルキル基」は、非置換でも置換されてもよい、一価のＣ1−Ｃ15の直鎖または分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。この基はハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）で部分的または完全に置換されてもよい。低級アルキル基の非限定的な例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、などが挙げられる。これは「Ａｌｋ」と略記することができる。
本明細書で使用する用語「低級アルコキシ」または「低級アルコキシ基」は、非置換でも置換されてもよい、一価のＣ1−Ｃ15の直鎖または分岐鎖の飽和脂肪族アルコキシ基を意味する。この基はハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）で部分的または完全に置換されてもよい。低級アルコキシ基の非限定的な例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｔ−ブトキシ、などが挙げられる。
用語「シクロアルキル」または「シクロアルキル基」は、１以上の縮合環または架橋環を含んでもよい、専ら炭素原子および水素原子からなる、１価で３〜１５員の安定な脂肪族飽和単環基または多環基、好ましくは３〜７員の単環基を意味する。シクロアルキル基の他の例示的な実施態様は、７〜１０員の二環式の環を含む。他に特定しない限り、シクロアルキル環は、安定構造を生じる任意の炭素原子で結合していてよく、置換されている場合、安定構造を生じる任意の適当な炭素原子で置換されていてよい。例示的なシクロアルキル基として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ノルボルニル、アダマンチル、テトラヒドロナフチル（テトラリン）、１−デカリニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、１−メチルシクロプロピル、２−メチルシクロペンチル、２−メチルシクロオクチル、などが挙げられる。
本明細書で使用する用語「アリール」または「アリール基」は、１価または２価の芳香族炭素環基を意味する。いくつかの実施態様では、アリール基の炭素数は５〜２４であり、アリール基は単環（例えばフェニルもしくはフェニレン）、縮合多環（例えばナフチルもしくはアントラニル）、または架橋多環（例えばビフェニル）である。他に特定しない限り、アリール環は、安定構造を生じる任意の適当な炭素原子で結合していてよく、置換されている場合、安定構造を生じる任意の適当な炭素原子で置換されていてよい。アリール基の非限定的な例として、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、インダニル、インデニル、ビフェニル、などが挙げられる。これは「Ａｒ」と略記することができる。
用語「ヘテロアリール」または「ヘテロアリール基」は、１以上の縮合環または架橋環を含んでもよい、１価または２価の安定な芳香族単環基または多環基を意味する。いくつかの実施態様では、ヘテロアリール基は、５〜２４員であり、好ましくは５〜７員の単環基、または７〜１０員の二環基である。ヘテロアリール基は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４のヘテロ原子を環に含むことができ、必要に応じて任意の硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよく、必要に応じて任意の窒素ヘテロ原子は酸化されていてもよく、あるいは四級化されていてもよい。他に特定しない限り、ヘテロアリール環は、安定構造を生じる任意の適当なヘテロ原子または炭素原子で結合していてよく、置換されている場合、安定構造を生じる任意の適当なヘテロ原子または炭素原子で置換されていてよい。ヘテロアリールの非限定的な例として、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、アザインドリジニル、インドリル、アザインドリル、ジアザインドリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロアザインドリル、イソインドリル、アザイソインドリル、ベンゾフラニル、フラノピリジニル、フラノピリミジニル、フラノピラジニル、フラノピリダジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロフラノピリジニル、ジヒドロフラノピリミジニル、ベンゾチエニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、チエノピラジニル、チエノピリダジニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロチエノピリジニル、ジヒドロチエノピリミジニル、インダゾリル、アザインダゾリル、ジアザインダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾチアゾリル、チアゾロピリジニル、チアゾロピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、オキサゾロピリジニル、オキサゾロピリミジニル、ベンゾイソキサゾリル、プリニル、クロマニル、アザクロマニル、キノリジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、アザシンノリニル、フタラジニル、アザフタラジニル、キナゾリニル、アザキナゾリニル、キノキサリニル、アザキノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロナフチリジニル、テトラヒドロナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、およびフェノキサジニル、などが挙げられる。
概して、本発明は式Ｉのフルオロキノロンまたはその塩を調製するための改良された方法を提供する。
Figure 2010516775
 （式中、Ｒ1は、水素、非置換の低級アルキル基、置換された低級アルキル基、シクロアルキル基、非置換のＣ5−Ｃ24アリール基、置換されたＣ5−Ｃ24アリール基、非置換のＣ5−Ｃ24ヘテロアリール基、置換されたＣ5−Ｃ24ヘテロアリール基、および生体内で加水分解可能な基からなる群から選択され；Ｒ2は、水素、非置換のアミノ基、および１または２の低級アルキル基で置換されたアミノ基からなる群から選択され；Ｒ3は、水素、非置換の低級アルキル基、置換された低級アルキル基、シクロアルキル基、非置換の低級アルコキシ基、置換された低級アルコキシ基、非置換のＣ5−Ｃ24アリール基、置換されたＣ5−Ｃ24アリール基、非置換のＣ5−Ｃ24ヘテロアリール基、置換されたＣ5−Ｃ24ヘテロアリール基、非置換のＣ5−Ｃ24アリールオキシ基、置換されたＣ5−Ｃ24アリールオキシ基、非置換のＣ5−Ｃ24ヘテロアリールオキシ基、置換されたＣ5−Ｃ24ヘテロアリールオキシ基、および生体内で加水分解可能な基からなる群から選択され；Ｘは、ハロゲン原子からなる群から選択され；Ｙは、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2およびＮＲ4からなる群から選択され（式中、Ｒ4は、水素、非置換の低級アルキル基、置換された低級アルキル基、およびシクロアルキル基からなる群から選択される。）；ならびにＺは、酸素原子および２つの水素原子からなる群から選択される。）
ある側面では、Ｒ1は、水素、置換および非置換のＣ1−Ｃ5（または代わりにＣ1−Ｃ3）アルキル基、Ｃ3−Ｃ10（または代わりにＣ3−Ｃ5）シクロアルキル基、置換および非置換のＣ5−Ｃ14（または代わりにＣ6−Ｃ14、またはＣ5−Ｃ10、またはＣ6−Ｃ10）アリール基、置換および非置換のＣ5−Ｃ14（または代わりにＣ6−Ｃ14、またはＣ5−Ｃ10、またはＣ6−Ｃ10）ヘテロアリール基、ならびに生体内で加水分解可能な基からなる群から選択される。ある実施態様では、Ｒ1は置換および非置換のＣ1−Ｃ5（または代わりにＣ1−Ｃ3）アルキル基からなる群から選択される。
他の側面では、Ｒ2は、非置換のアミノ基、および１または２のＣ1−Ｃ5（または代わりにＣ1−Ｃ3）アルキル基で置換されたアミノ基からなる群から選択される。
さらに別の側面では、Ｒ3は、水素、置換および非置換のＣ1−Ｃ5（または代わりにＣ1−Ｃ3）アルキル基、Ｃ3−Ｃ10（または代わりにＣ3−Ｃ5）シクロアルキル基、置換および非置換のＣ1−Ｃ5（または代わりにＣ1−Ｃ3）アルコキシ基、置換および非置換のＣ5−Ｃ14（または代わりにＣ6−Ｃ14、またはＣ5−Ｃ10、またはＣ6−Ｃ10）アリール基、置換および非置換のＣ5−Ｃ14（または代わりにＣ6−Ｃ14、またはＣ5−Ｃ10、またはＣ6−Ｃ10）ヘテロアリール基、ならびに置換および非置換のＣ5−Ｃ14（または代わりにＣ6−Ｃ14、またはＣ5−Ｃ10、またはＣ6−Ｃ10）アリールオキシ基からなる群から選択される。ある実施態様では、Ｒ3はＣ3−Ｃ10（または代わりにＣ3−Ｃ5）シクロアルキル基からなる群から選択される。
さらに別の側面では、ＸはＣｌ、ＦおよびＢｒからなる群から選択される。ある実施態様ではＸはＣｌである。他の実施態様ではＸはＦである。
さらなる側面では、Ｙは水素である。さらに別の側面では、Ｚは２つの水素原子を含む。
ある実施態様では、フルオロキノロンカルボン酸は式Ｉａを有する。
Figure 2010516775
ある側面では、本発明は、式Ｉのフルオロキノロンを調製する改良された方法を提供する。その方法は、式ＩＩの第１化合物を式ＩＩＩの第２化合物と接触させて、式Ｉのフルオロキノロンを生成することを含み、ここでは、第１化合物および第２化合物は以下の式で表される。
Figure 2010516775
Figure 2010516775
 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、ＹおよびＺは上記開示した意味を有する。）
他の側面では、上記開示したように本発明の方法で使用される、式ＩＩの第１化合物は、欧州特許出願公開ＥＰ０２３０９４６Ａ２（参照することにより全体を本明細書に援用する）に開示された手順に従って調製することができる。例えば、式ＩＩの第１化合物は、（ａ）式Ｘの化合物を、等モルまたは過剰量のオルトギ酸エステルと、無水酢酸中（他の試薬の合計体積あたり１〜２０倍体積）で室温近辺から約２００℃（好ましくは約１００℃〜約１５０℃）の範囲の温度にて約３０分から２４時間反応させて、式ＸＩの化合物を生成すること；（ｂ）式ＸＩの化合物を、等モルまたは過剰量の式ＮＨ2Ｒ3のアミンで、アルコール（好ましくはエタノールまたはプロパノール）を含む溶媒中で処理して、式ＸＩの化合物を式ＸＩＩの化合物に変換すること；（ｃ）式ＸＩＩの化合物を、フッ化物塩（例えばフッ化ナトリウム、フッ化カリウムおよびフッ化リチウムからなる群から選択されるもの）で、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびスルホランからなる群から選択される溶媒中で、約０℃〜約２００℃（好ましくは約５０℃〜約１５０℃）の範囲の温度にて約３０分〜約２４時間処理して、式ＩＩの化合物を生成することを含む方法によって調製される。式Ｘ、ＸＩおよびＸＩＩを有する化合物を以下に示す。
Figure 2010516775
Figure 2010516775
 （式中、Ｒ7は、非置換の低級アルキル基、置換された低級アルキル基、非置換のＣ5−Ｃ24（または代わりにＣ5−Ｃ14またはＣ5−Ｃ10またはＣ6−Ｃ10）アリール基、シクロアルキル基、置換されたＣ5−Ｃ24（または代わりにＣ5−Ｃ14またはＣ5−Ｃ10またはＣ6−Ｃ10）アリール基、非置換のＣ5−Ｃ24（または代わりにＣ5−Ｃ14またはＣ5−Ｃ10またはＣ6−Ｃ10）ヘテロアリール基、および置換されたＣ5−Ｃ24（または代わりにＣ5−Ｃ14またはＣ5−Ｃ10またはＣ6−Ｃ10）ヘテロアリール基である。）
Figure 2010516775
他の側面では、式ＩＩＩの第２化合物は、様々なアミノ酸の環化によって調製できる。例えば、そのような式ＩＩＩの化合物は、D. W. Adamson, J. Chem. Soc., p. 39 (1943)；R. Pellegata et al., Synthesis, p.614 (1978)；およびM. Saburi et al., Bull. Chem. Soc Japan, Vol. 60, pp 141-48 (1987) に開示された方法に従って調製できる。これらの文献を参照することにより本明細書に援用する。代わりに、一般式ＩＩＩの様々なアゼピンは、適切な出発原料を用いて、H. Chong et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans., Vol. 1, 2080-86 (2002)；J. Barluenga, Pure Appl. Chem., Vol. 74, No. 8, 1317-25 (2002)；およびT. Naito et al. (http://www.ch.ic.ac.uk/ectoc/echet96/papers/054/index.htm. Electronic Conference on Heterocyclic Chemistry, June 24 to July 22, 1996（２００６年１２月２２日にアクセス）にて入手可能）に開示された方法に従って調製できる。H. ChongらおよびJ. Barluengaによる文献を参照することにより本明細書に援用する。
本発明のある実施態様では、式Ｉのフルオロキノロンは以下のように調製される。式ＩＩの化合物１モルを、式ＩＩＩの化合物約１〜５モルと、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドなどのような溶媒中で、室温近辺から約１００℃の範囲の温度にて、約１０分から約７日反応させる。反応後、沈殿を、十分な量の適当な溶媒例えばメタノール、クロロホルム、エーテルなどを用いて、例えば室温にて、濾過および洗浄することにより収集して、粗生成物を得る。粗生成物を、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィまたは再結晶により精製して、式Ｉのフルオロキノロンを得る。
本発明の他の実施態様では、式ＩＶのフルオロキノロンは以下のように調製される。式ＩＩの化合物１モルを、式Ｖの化合物約１〜５モルと、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドなどのような溶媒中で、室温近辺から約１００℃の範囲の温度にて、約１０分から約７日反応させて、式ＶＩの化合物を生成する。ある量の、例えば式Ｖの化合物１モルあたり約０．１〜約５モルの酸または塩基（保護基の開裂が酸で触媒可能か塩基で触媒可能かによる）を反応混合物に添加して、保護されたアミノ基−ＮＲ5から保護基Ｒ6を分裂させる。ある実施態様では、この反応後、塩基を反応混合物に添加して、フリーのＨＦおよびＨＸ酸をそれらの塩（生じるｐＨは約７）に変換し、その塩を、例えば室温にて、混合物から洗浄して、粗生成物を生成する。粗生成物を、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィまたは再結晶により精製して、式ＩＶのフルオロキノロンを得る。
ある実施態様では、一般式Ｖの化合物は特定式ＶＩＩを有する。
Figure 2010516775
この化合物は以下の反応によって調製できる。
Figure 2010516775
説明のためだけに、ニトロフェニルアルキリデン保護基が上記スキームに開示されている。有機合成の当業者が理解可能であるように、他の保護基をニトロフェニルアルキリデン基に代えて使用できる。例えば、他の慣用されているアミノ部位用の保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル（「ｔ−Ｂｏｃ」）であり、これは無水酸触媒例えばＨＣｌによって最終的に開裂させて、アミノ基を生成することができる。アミノ部位用の保護基の別の例は、フルオレニルメトキシカルボニル（「Ｆｍｏｃ」）であり、これは無水塩基触媒例えばアンモニア、ピペリジンまたはモルホリンによって開裂させることができる。
さらに別の側面では、式Ｉａのフルオロキノロンカルボン酸を調製する方法は、（ａ）式ＩＩａの化合物を式ＶＩＩａの化合物と、室温近辺から約１００℃の範囲の温度で約１０分から約７日接触させて、式ＶＩａの化合物を生成すること；
Figure 2010516775
Figure 2010516775
Figure 2010516775
 （ｂ）式ＶＩａの化合物を、式ＶＩＩａの化合物１モル当たり約０．１〜約５モルに等しい量のＨＣｌと、室温近辺から約１００℃の範囲の温度で、メタノールの存在下で接触させて、式Ｉａのフルオロキノロンカルボン酸を生成すること；および
（ｃ）式Ｉａのフルオロキノロンカルボン酸を回収すること
を含む。
さらに別の側面では、場合によっては、粗生成物は、式Ｉの化合物のエナンチオマーまたは式ＩＶの化合物のエナンチオマーの混合物を含んでもよい。エナンチオマーの一方は他方に比べて水への溶解性が高いことが多い。したがって、本発明の他の側面は、粗生成物を水で洗浄または溶解し、エナンチオマーの一方を水相から回収することによって、粗生成物のエナンチオマーの一方を分離することを含む。
したがって、本発明の他の側面では、式Ｉのフルオロキノロンのエナンチオマーを調製する方法は、（ａ）式ＩＩの第１化合物を式ＩＩＩの第２化合物と接触させて、式Ｉのフルオロキノロンのエナンチオマーを含む粗エナンチオマー混合物を生成すること；（ｂ）粗エナンチオマー混合物を回収すること；（ｃ）回収した粗エナンチオマー混合物を水と接触させて、水溶液を生成すること；および（ｄ）式Ｉのフルオロキノロンのエナンチオマーを水溶液から回収することを含む。ある実施態様では、粗エナンチオマー混合物を水と接触させる工程が、室温近辺から約８０℃、または室温近辺から約５０℃の範囲の温度で行われる。他の実施態様では、粗エナンチオマー混合物を水と接触させる工程が、室温近辺で行われる。
さらに別の側面では、式ＩＶのフルオロキノロンのエナンチオマーを調製する方法は、（ａ）式ＩＩの第１化合物を式Ｖの第３化合物と接触させて、式ＶＩの第４化合物を生成すること；（ｂ）第４化合物を、基Ｒ5からの保護基の開裂を補助することが可能な触媒と接触させて、式ＩＶのフルオロキノロンの粗エナンチオマー混合物を生成すること；（ｃ）粗エナンチオマー混合物を回収すること；（ｃ）回収した粗エナンチオマー混合物を水と接触させて、水溶液を生成すること；および（ｄ）式ＩＶのフルオロキノロンのエナンチオマーを水溶液から回収することを含み、ここではＸは上記開示した意味を有する。ある実施態様では、粗エナンチオマー混合物を水と接触させる工程が、室温近辺から約８０℃、または室温近辺から約５０℃の範囲の温度で行われる。他の実施態様では、粗エナンチオマー混合物を水と接触させる工程が、室温近辺で行われる。
さらなる側面では、本発明は、式Ｉのフルオロキノロンを調製する方法を提供する。この方法は、（ａ）式ＸＩＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と接触させて、式ＸＩＶの化合物を生成すること；および（ｂ）式ＸＩＶの化合物をハロゲン化剤を用いてハロゲン化して、式Ｉのフルオロキノロンを生成することを含み、式中、Ｒ1は、水素、非置換の低級アルキル基、置換された低級アルキル基、シクロアルキル基、非置換のＣ5−Ｃ24アリール基、置換されたＣ5−Ｃ24アリール基、非置換のＣ5−Ｃ24ヘテロアリール基、置換されたＣ5−Ｃ24ヘテロアリール基、および生体内で加水分解可能な基からなる群から選択され；Ｒ2は、水素、非置換のアミノ基、および１または２の低級アルキル基で置換されたアミノ基からなる群から選択され；Ｒ3は、水素、非置換の低級アルキル基、置換された低級アルキル基、シクロアルキル基、非置換の低級アルコキシ基、置換された低級アルコキシ基、非置換のＣ5−Ｃ24アリール基、置換されたＣ5−Ｃ24アリール基、非置換のＣ5−Ｃ24ヘテロアリール基、置換されたＣ5−Ｃ24ヘテロアリール基、非置換のＣ5−Ｃ24アリールオキシ基、置換されたＣ5−Ｃ24アリールオキシ基、非置換のＣ5−Ｃ24ヘテロアリールオキシ基、置換されたＣ5−Ｃ24ヘテロアリールオキシ基、および生体内で加水分解可能な基からなる群から選択され；Ｘは、ハロゲン原子からなる群から選択され；Ｙは、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2およびＮＲ4からなる群から選択され（式中、Ｒ4は、水素、非置換の低級アルキル基、置換された低級アルキル基、およびシクロアルキル基からなる群から選択される。）；ならびにＺは、酸素原子および２つの水素原子からなる群から選択される。式ＸＩＩＩ、ＩＩＩおよびＸＩＶを有する化合物を以下に示す。
Figure 2010516775
Figure 2010516775
Figure 2010516775
ある実施態様では、式Ｉａのフルオロキノロンカルボン酸を調製する方法は、（ａ）式ＸＶの化合物を、式ＶＩＩａの化合物と、室温近辺から約１００℃の範囲の温度で約１０分から約７日接触させて、式ＸＶＩの化合物を生成すること；（ｂ）塩素化剤を用いて式ＸＶＩの化合物を塩素化して、式ＸＶＩＩのフルオロキノロンを生成すること；（ｃ）式ＸＶＩＩの化合物を、式ＶＩＩａの化合物１モル当たり約０．１〜約５モルに等しい量のＨＣｌと、室温近辺から約１００℃の範囲の温度で、メタノールの存在下で接触させて、式Ｉａのフルオロキノロンカルボン酸を生成すること；および（ｄ）式Ｉａのフルオロキノロンカルボン酸を回収することを含む。式ＸＶ、ＶＩＩａ、ＸＶＩおよびＸＶＩＩを有する化合物を以下に示す。
Figure 2010516775
Figure 2010516775
Figure 2010516775
Figure 2010516775
ある実施態様では、塩素化剤は、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸、メタノール、エタノールなどの適当な溶媒中の、塩化スルフリル、塩素、Ｎ−クロロコハク酸イミドなどからなる群から選択される。塩素化工程は、約０〜約１００℃の範囲の温度（塩素化工程が液体媒体中で行われる場合、溶媒の沸点未満の温度を使用することが好ましい場合がある。）で、約１０分から約４８時間行うことができる。
さらに別の側面では、本発明は、本明細書に開示された適切な方法によって調製された、式Ｉ、ＩａまたはＩＶのフルオロキノロンを提供する。
いくつかの実施態様では、本発明の方法は、米国特許第５，３８５，９００号および第５，４４７，９２６号に開示された方法に対して、本発明の方法がより簡単であり、式Ｉ、ＩａおよびＩＶの化合物の８位にハロゲン原子を結合させるために米国特許第５，３８５，９００号および第５，４４７，９２６号の最終段階を必要としない点で有利である。この段階は、過剰量のハロゲン化剤、例えば塩化スルフリル、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミドなどの使用が必要である。このようなハロゲン化剤の使用、特に気相での使用は、製造工程における予防措置の設置を必要とし、このことは製造の複雑さおよびコストを増大するであろう。
また、他のいくつかの実施態様では、本発明の方法は、米国特許第５，３８５，９００号および第５，４４７，９２６号に開示された方法に対して有利である。なぜなら、本発明の方法は式ＸＩＩＩの材料に反応を行うものであり、式ＸＩＩＩの材料は、これらの特許で化合物２として示される他の材料より容易に入手でき、経済的にもより好ましいからである。
このフルオロキノロン群の化合物は、病原性微生物の生存に対して効果的に使用できる。例えば、式Ｉ、ＩａまたはＩＶの化合物は、潜在的な抗菌剤であり、グラム陽性菌、例えば枯草菌（Bacillus subtilus）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermis）、サルシナ・ルテア（Sarcina lutea）、大便連鎖球菌（Streptococcus faecalis）、およびミクロコッカス・リソデイクティカス（Micrococcus lysodeikticus）；グラム陰性菌、例えば大腸菌（Escherichia coli）、チフス菌（Samonella typhi）、シゲラ・フレックスネリ（Shigella flexneri）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、肺炎桿菌（Kleisiela pneumonias）、プロテウス・ブルガリス（Proteus vulgaris）、プロテウス・レットゲリ（Proteus rettgeri）、およびセラチア・マルセセンス（Serratia marcesscens）；ならびにストレプトコッカス・アウレウス（Streptococcus aureus）のメチシリン耐性系統（metricillin-resistant）の生存に対して有効であることが分かっている。米国特許第５，３８５，９００号および第５，４４７，９２６号（これら全てを参照することにより全体を本明細書に援用する）を参照のこと。
本明細書に開示した方法で調製したフルオロキノロン化合物は、局所投与、経口投与、全身投与、経眼投与または眼内投与のための抗菌組成物に配合することができる。そのような組成物は、フルオロキノロン化合物と、上記開示した用途のための製剤処方の当業者が決定できるような、投与に適切な賦形剤とを含む。例えば、本技術分野で既知の様々な賦形剤を使用して、溶液、懸濁物、分散物、軟膏、ゲル、カプセルまたは錠剤を処方できる。本明細書に開示した方法で調製したフルオロキノロン化合物は、上記開示した細菌を含むがこれらに限られない細菌によって引き起こされる、眼、耳、鼻、咽頭、または呼吸器系の感染症を、治療、軽減、寛解、または予防するのに特に適している。ある実施態様では、そのようなフルオロキノロンは、点眼液、軟膏、懸濁物、分散物、またはゲルに処方される。
本発明の特定の実施態様をこれまで記載したが、当業者であれば、添付した特許請求の範囲に定義した本発明の精神および範囲から逸脱せずに、均等、変更、置換および変形を行ってもよいことが理解されよう。

Claims (47)

  1. 式ＩＩの第１化合物を式ＩＩＩの第２化合物と接触させて、式Ｉのフルオロキノロンを生成することを含む、式Ｉのフルオロキノロンまたはその塩を調製する方法であって、前記フルオロキノロン、前記第１化合物および前記第２化合物は以下の式で表される、方法。
    Figure 2010516775
    Figure 2010516775
    Figure 2010516775
     （式中、Ｒ1は、水素、非置換の低級アルキル基、置換された低級アルキル基、シクロアルキル基、非置換のＣ5−Ｃ24アリール基、置換されたＣ5−Ｃ24アリール基、非置換のＣ5−Ｃ24ヘテロアリール基、置換されたＣ5−Ｃ24ヘテロアリール基、および生体内で加水分解可能な基からなる群から選択され；Ｒ2は、水素、非置換のアミノ基、および１または２の低級アルキル基で置換されたアミノ基からなる群から選択され；Ｒ3は、水素、非置換の低級アルキル基、置換された低級アルキル基、シクロアルキル基、非置換の低級アルコキシ基、置換された低級アルコキシ基、非置換のＣ5−Ｃ24アリール基、置換されたＣ5−Ｃ24アリール基、非置換のＣ5−Ｃ24ヘテロアリール基、置換されたＣ5−Ｃ24ヘテロアリール基、非置換のＣ5−Ｃ24アリールオキシ基、置換されたＣ5−Ｃ24アリールオキシ基、非置換のＣ5−Ｃ24ヘテロアリールオキシ基、置換されたＣ5−Ｃ24ヘテロアリールオキシ基、および生体内で加水分解可能な基からなる群から選択され；Ｘは、ハロゲン原子からなる群から選択され；Ｙは、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2およびＮＲ4からなる群から選択され（式中、Ｒ4は、水素、非置換の低級アルキル基、置換された低級アルキル基、およびシクロアルキル基からなる群から選択される。）；ならびにＺは、酸素原子および２つの水素原子からなる群から選択される。）
  2. Ｒ1が、水素、置換および非置換のＣ1−Ｃ5アルキル基、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル基、置換および非置換のＣ6−Ｃ14アリール基、置換および非置換のＣ5−Ｃ14ヘテロアリール基、ならびに生体内で加水分解可能な基からなる群から選択され；Ｒ2が、非置換のアミノ基、および１または２のＣ1−Ｃ5アルキル基で置換されたアミノ基からなる群から選択され；Ｒ3が、水素、置換および非置換のＣ1−Ｃ5アルキル基、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル基、置換および非置換のＣ1−Ｃ5アルコキシ基、置換および非置換のＣ5−Ｃ14アリール基、置換および非置換のＣ5−Ｃ14ヘテロアリール基、ならびに置換および非置換のＣ5−Ｃ14アリールオキシ基からなる群から選択され；ＸがＣｌ、ＦおよびＢｒからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  3. Ｒ1が、水素、置換および非置換のＣ1−Ｃ5アルキル基、ならびに生体内で加水分解可能な基からなる群から選択され；Ｒ2が、非置換のアミノ基、および１または２のＣ1−Ｃ5アルキル基で置換されたアミノ基からなる群から選択され；Ｒ3が、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル基からなる群から選択され；ＸがＣｌおよびＦからなる群から選択され；ＹがＣＨ2であり；Ｚが２つの水素原子である、請求項１に記載の方法。
  4. 接触させる工程が、室温近辺から約１００℃の範囲の温度で行われる、請求項３に記載の方法。
  5. 式ＩＩの前記第１化合物を式ＩＩＩの前記第２化合物と接触させる工程が、式Ｉのフルオロキノロンのエナンチオマー混合物を含む粗生成物を生じさせ、当該方法が、水を用いて前記粗生成物を洗浄または溶解して、水性混合物を生成すること、および前記水性混合物からエナンチオマーを実質的に回収することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
  6. 前記水性混合物から前記エナンチオマーを回収する工程が、再結晶により行われる、請求項５に記載の方法。
  7. 式ＩＶのフルオロキノロンまたはその塩を調製する方法であって、
    （ａ）式ＩＩの第１化合物を式Ｖの第３化合物と接触させて、式ＶＩの第４化合物を生成すること、ここで、式ＩＶの前記フルオロキノロン、前記第１化合物、前記第３化合物および前記第４化合物は以下の式で表される：
    Figure 2010516775
    Figure 2010516775
    Figure 2010516775
    Figure 2010516775
     （式中、Ｒ1は、水素、非置換の低級アルキル基、置換された低級アルキル基、シクロアルキル基、非置換のＣ5−Ｃ24アリール基、置換されたＣ5−Ｃ24アリール基、非置換のＣ5−Ｃ24ヘテロアリール基、置換されたＣ5−Ｃ24ヘテロアリール基、および生体内で加水分解可能な基からなる群から選択され；Ｒ3は、水素、非置換の低級アルキル基、置換された低級アルキル基、シクロアルキル基、非置換の低級アルコキシ基、置換された低級アルコキシ基、非置換のＣ5−Ｃ24アリール基、置換されたＣ5−Ｃ24アリール基、非置換のＣ5−Ｃ24ヘテロアリール基、置換されたＣ5−Ｃ24ヘテロアリール基、非置換のＣ5−Ｃ24アリールオキシ基、置換されたＣ5−Ｃ24アリールオキシ基、非置換のＣ5−Ｃ24ヘテロアリールオキシ基、置換されたＣ5−Ｃ24ヘテロアリールオキシ基、および生体内で加水分解可能な基からなる群から選択され；Ｘは、ハロゲン原子からなる群から選択され；Ｙは、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2およびＮＲ4からなる群から選択され（式中、Ｒ4は、水素、非置換の低級アルキル基、置換された低級アルキル基、およびシクロアルキル基からなる群から選択される。）；Ｚは、酸素原子および２つの水素原子からなる群から選択され；Ｒ5は、式−ＮＲ6の保護されたアミノ基を含み（式中、Ｒ6は保護されたアミノ基−ＮＲ6を残すことが可能な保護基を含む。））；および
    （ｂ）前記第４化合物を、十分な量の触媒と、基−ＮＲ6から保護基Ｒ6を開裂させるのに十分な条件で接触させて、式ＩＶのフルオロキノロンを生成すること
    を含む、方法。
  8. Ｒ1が、水素、置換および非置換のＣ1−Ｃ5アルキル基、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル基、置換および非置換のＣ6−Ｃ14アリール基、置換および非置換のＣ6−Ｃ14ヘテロアリール基、ならびに生体内で加水分解可能な基からなる群から選択され；Ｒ3が、水素、置換および非置換のＣ1−Ｃ5アルキル基、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル基、置換および非置換のＣ1−Ｃ5アルコキシ基、置換および非置換のＣ5−Ｃ14アリール基、置換および非置換のＣ5−Ｃ14ヘテロアリール基、ならびに置換および非置換のＣ5−Ｃ14アリールオキシ基からなる群から選択され；Ｒ6が、ニトロフェニルアルキリデン、ｔ−ＢｏｃおよびＦｍｏｃからなる群から選択され；Ｘが、Ｃｌ、ＦおよびＢｒからなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
  9. Ｒ1が、水素、置換および非置換のＣ1−Ｃ5アルキル基、ならびに生体内で加水分解可能な基からなる群から選択され；Ｒ3が、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル基からなる群から選択され；Ｒ6がニトロフェニルアルキリデン基であり；ＸがＣｌおよびＦからなる群から選択され；ＹがＣＨ2であり；Ｚが２つの水素原子である、請求項７に記載の方法。
  10. 前記触媒が、酸および塩基からなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
  11. 接触させる工程が、室温近辺から約１００℃の範囲の温度で行われる、請求項９に記載の方法。
  12. 前記触媒が塩酸である、請求項９に記載の方法。
  13. 前記第４化合物を触媒と接触させる工程が、式ＩＶのフルオロキノロンのエナンチオマー混合物を含む粗生成物を生成させ、当該方法が、水を用いて前記粗生成物を洗浄または溶解して、水性混合物を生成すること、および前記水性混合物からエナンチオマーを実質的に回収することをさらに含む、請求項７に記載の方法。
  14. 前記水性混合物から前記エナンチオマーを回収する工程が、再結晶により行われる、請求項１３に記載の方法。
  15. 式Ｉａのフルオロキノロンカルボン酸またはその塩を調製する方法であって、
    （ａ）式ＩＩａの化合物を式ＶＩＩａの化合物と、室温近辺から約１００℃の範囲の温度で約１０分から約７日接触させて、式ＶＩａの化合物を生成すること、ここで、式Ｉａの前記フルオロキノロン、式ＩＩａ、ＶＩａおよびＶＩＩａの前記化合物は以下の式で表される；
    Figure 2010516775
    Figure 2010516775
    Figure 2010516775
    Figure 2010516775
     （ｂ）式ＶＩａの前記化合物を、式ＶＩＩａの前記化合物１モル当たり約０．１〜約５モルに等しい量のＨＣｌと、室温近辺から約１００℃の範囲の温度で、メタノールの存在下で接触させて、式Ｉａの前記フルオロキノロンカルボン酸を生成すること；および
    （ｃ）式Ｉａの前記フルオロキノロンカルボン酸を回収すること
    を含む、方法。
  16. 式ＶＩａを有する前記化合物をＨＣｌと接触させる工程が、式Ｉａの前記フルオロキノロンのエナンチオマー混合物を含む粗生成物を生成させ、当該方法が、水を用いて前記粗生成物を洗浄または溶解して、水性混合物を生成すること、および前記水性混合物からエナンチオマーを実質的に回収することをさらに含む、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記水性混合物から前記エナンチオマーを実質的に回収する工程が、再結晶により行われる、請求項１６に記載の方法。
  18. 式Ｉのフルオロキノロンを調製する方法であって、（ａ）式ＸＩＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と接触させて、式ＸＩＶの化合物を生成すること；およびハロゲン化剤を用いて式ＸＩＶの化合物をハロゲン化して、式Ｉのフルオロキノロンを生成することを含む、方法。
    Figure 2010516775
    Figure 2010516775
    Figure 2010516775
    Figure 2010516775
     （式中、Ｒ1は、水素、非置換の低級アルキル基、置換された低級アルキル基、シクロアルキル基、非置換のＣ5−Ｃ24アリール基、置換されたＣ5−Ｃ24アリール基、非置換のＣ5−Ｃ24ヘテロアリール基、置換されたＣ5−Ｃ24ヘテロアリール基、および生体内で加水分解可能な基からなる群から選択され；Ｒ2は、水素、非置換のアミノ基、および１または２の低級アルキル基で置換されたアミノ基からなる群から選択され；Ｒ3は、水素、非置換の低級アルキル基、置換された低級アルキル基、シクロアルキル基、非置換の低級アルコキシ基、置換された低級アルコキシ基、非置換のＣ5−Ｃ24アリール基、置換されたＣ5−Ｃ24アリール基、非置換のＣ5−Ｃ24ヘテロアリール基、置換されたＣ5−Ｃ24ヘテロアリール基、非置換のＣ5−Ｃ24アリールオキシ基、置換されたＣ5−Ｃ24アリールオキシ基、非置換のＣ5−Ｃ24ヘテロアリールオキシ基、置換されたＣ5−Ｃ24ヘテロアリールオキシ基、および生体内で加水分解可能な基からなる群から選択され；Ｘは、ハロゲン原子からなる群から選択され；Ｙは、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2およびＮＲ4からなる群から選択され（式中、Ｒ4は、水素、非置換の低級アルキル基、置換された低級アルキル基、およびシクロアルキル基からなる群から選択される。）；ならびにＺは、酸素原子および２つの水素原子からなる群から選択される。）
  19. Ｒ1が、水素、置換および非置換のＣ1−Ｃ5アルキル基、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル基、置換および非置換のＣ6−Ｃ14アリール基、置換および非置換のＣ5−Ｃ14ヘテロアリール基、ならびに生体内で加水分解可能な基からなる群から選択され；Ｒ2が、非置換のアミノ基、および１または２のＣ1−Ｃ5アルキル基で置換されたアミノ基からなる群から選択され；Ｒ3が、水素、置換および非置換のＣ1−Ｃ5アルキル基、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル基、置換および非置換のＣ1−Ｃ5アルコキシ基、置換および非置換のＣ5−Ｃ14アリール基、置換および非置換のＣ5−Ｃ14ヘテロアリール基、ならびに置換および非置換のＣ5−Ｃ14アリールオキシ基からなる群から選択され；ＸがＣｌ、ＦおよびＢｒからなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
  20. Ｒ1が、水素、置換および非置換のＣ1−Ｃ5アルキル基、ならびに生体内で加水分解可能な基からなる群から選択され；Ｒ2が、非置換のアミノ基、および１または２のＣ1−Ｃ5アルキル基で置換されたアミノ基からなる群から選択され；Ｒ3が、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル基からなる群から選択され；ＸがＣｌおよびＦからなる群から選択され；ＹがＣＨ2であり；Ｚが２つの水素原子である、請求項１８に記載の方法。
  21. 前記ハロゲン化剤が塩素化剤であり、ＸがＣｌである、請求項１８に記載の方法。
  22. 式Ｉａのフルオロキノロンカルボン酸を調製する方法であって、（ａ）式ＸＶの化合物を、式ＶＩＩａの化合物と、室温近辺から約１００℃の範囲の温度で約１０分から約７日接触させて、式ＸＶＩの化合物を生成すること；（ｂ）塩素化剤を用いて式ＸＶＩの化合物を塩素化して、式ＸＶＩＩのフルオロキノロンを生成すること；（ｃ）式ＸＶＩＩの化合物を、式ＶＩＩａの化合物１モル当たり約０．１〜約５モルに等しい量のＨＣｌと、室温近辺から約１００℃の範囲の温度で、メタノールの存在下で接触させて、式Ｉａのフルオロキノロンカルボン酸を生成すること；および（ｄ）式Ｉａのフルオロキノロンカルボン酸を回収することを含む、方法。
    Figure 2010516775
    Figure 2010516775
    Figure 2010516775
    Figure 2010516775
    Figure 2010516775
  23. 請求項５に記載の方法によって調製された、式Ｉのフルオロキノロンのエナンチオマー。
  24. 前記水性混合物から前記エナンチオマーを回収する工程が、再結晶により行われている、請求項２３に記載のエナンチオマー。
  25. 請求項１３に記載の方法によって調製された、式ＩＶのフルオロキノロンのエナンチオマー。
  26. 前記水性混合物から前記エナンチオマーを回収する工程が、再結晶により行われている、請求項２５に記載のエナンチオマー。
  27. 請求項１６に記載の方法によって調製された、式Ｉａのフルオロキノロンのエナンチオマー。
  28. 前記水性混合物から前記エナンチオマーを回収する工程が、再結晶により行われている、請求項２７に記載のエナンチオマー。
  29. 請求項１８に記載の方法によって調製された、式Ｉａのフルオロキノロンのエナンチオマー。
  30. 請求項２２に記載の方法によって調製された、式Ｉａのフルオロキノロンのエナンチオマー。
  31. 対象において抗菌活性を有効にする方法であって、請求項２３に記載のフルオロキノロンのエナンチオマーを含む組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
  32. 対象において抗菌活性を有効にする方法であって、請求項２５に記載のフルオロキノロンのエナンチオマーを含む組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
  33. 対象において抗菌活性を有効にする方法であって、請求項２７に記載のフルオロキノロンのエナンチオマーを含む組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
  34. 対象において抗菌活性を有効にする方法であって、請求項２９に記載のフルオロキノロンのエナンチオマーを含む組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
  35. 対象において抗菌活性を有効にする方法であって、請求項３０に記載のフルオロキノロンのエナンチオマーを含む組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
  36. 前記投与が、眼、耳、鼻、咽頭、または呼吸器系の感染症を、治療、軽減、寛解、または予防するために行われる、請求項３１に記載の方法。
  37. 前記投与が、眼、耳、鼻、咽頭、または呼吸器系の感染症を、治療、軽減、寛解、または予防するために行われる、請求項３２に記載の方法。
  38. 前記投与が、眼、耳、鼻、咽頭、または呼吸器系の感染症を、治療、軽減、寛解、または予防するために行われる、請求項３３に記載の方法。
  39. 前記投与が、眼、耳、鼻、咽頭、または呼吸器系の感染症を、治療、軽減、寛解、または予防するために行われる、請求項３４に記載の方法。
  40. 前記投与が、眼、耳、鼻、咽頭、または呼吸器系の感染症を、治療、軽減、寛解、または予防するために行われる、請求項３５に記載の方法。
  41. 前記投与が、眼、耳、鼻、咽頭、または呼吸器系の感染症を、治療、軽減、寛解、または予防するために行われる、請求項３６に記載の方法。
  42. 請求項５に記載の方法によって調製された式Ｉのフルオロキノロンのエナンチオマーを含む、組成物。
  43. 請求項１３に記載の方法によって調製された式Ｉのフルオロキノロンのエナンチオマーを含む、組成物。
  44. 請求項１６に記載の方法によって調製された式ＩＶのフルオロキノロンのエナンチオマーを含む、組成物。
  45. 請求項１８に記載の方法によって調製された式ＩＶのフルオロキノロンのエナンチオマーを含む、組成物。
  46. 請求項２０に記載の方法によって調製された式Ｉａのフルオロキノロンのエナンチオマーを含む、組成物。
  47. 請求項２２に記載の方法によって調製された式Ｉａのフルオロキノロンのエナンチオマーを含む、組成物。
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