JP2010515707A5

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Publication number: JP2010515707A5
Application number: JP2009545182A
Authority: JP
Filing date: 2008-01-11
Publication date: 2011-02-17
Anticipated expiration: 2028-01-11

Claims

任意の直接的または間接的なＤＮＡ損傷処置の非存在下において増殖性疾患を処置するための薬剤を調製するための核酸分子の使用であって、該核酸分子が、少なくとも１６bp、好ましくは２６bp超、より好ましくは３２bp超の二本鎖部分を含み、少なくとも１つの自由末端を有し、および、該分子が、少なくともＫｕタンパク質による結合のための基質であり、ＤＮＡ−ＰＫを活性化できる、使用。
該分子が、１６〜２００bp、最も好ましくは３２〜１００bpを含む、請求項１記載の使用。
該分子が、直線状またはヘアピン核酸分子である、請求項１または２記載の使用。
該分子が、ヘアピン核酸分子であり、該ループが核酸または化学基を含む、請求項３記載の使用。
該自由末端が、平滑または５’または３’突出である、請求項１〜４のいずれか一項記載の使用。
該分子が、ヒストンＨ２ＡＸのリン酸化を増加する、請求項１〜５のいずれか一項記載の使用。
該分子が、細胞により細胞核内に取り込まれることができる、請求項１〜６のいずれか一項記載の使用。
該分子が、ホスホジエステル骨格または化学修飾したホスホジエステル骨格または１もしくは数個の化学基を有する別の骨格を含む、請求項１〜７のいずれか一項記載の使用。
該分子が、２’−デオキシヌクレオチド骨格を含み、および場合により１または数個の修飾ヌクレオチドおよび／またはアデニン、シトシン、グアニンおよびチミン以外の核酸塩基を含む、請求項１〜７のいずれか一項記載の使用。
該骨格が、メチルホスホネート、ホスホルアミデート、モルホリノ核酸、２’−０，４’−Ｃメチレン／エチレン架橋ロックド核酸、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、短鎖アルキル、またはシクロアルキル糖間結合または可変長の短鎖ヘテロ原子または複素環の糖間結合を含む、請求項８または９記載の使用。
ペントフラノシル基の代わりに、２’−Ｏ−アルキルリボース、２’−Ｏ−アルキル−Ｃ４’分岐リボース、シクロブチル、もしくは他の炭素環などの糖模倣体またはヘキシトールをさらに含む、請求項８または９記載の使用。
各鎖の末端または少なくとも３’末端鎖に１または数個の化学修飾したヌクレオチドを含む、請求項１〜１１のいずれか一項記載の使用。
各鎖の末端または少なくとも３’末端鎖に１または数個のホスホロチオエートを含む、請求項１２記載の使用。
少なくとも１つの埋め込みエレメントをさらに含み、それによってＤＮＡ複製、ＤＮＡ修復、または損傷シグナル伝達過程が妨げられ、該少なくとも１つのエレメントは、二本鎖分子の中央または末端に組み入れられる、請求項１〜１３のいずれか一項記載の使用。
ａ）ポリエチレングリコール鎖、好ましくはヘキサエチレングリコール鎖、または場合により１または複数のヘテロ原子、例えば酸素、硫黄、窒素、または１または数個のヘテロ原子を含む、ヘテロ原子基または複素環基により中断および／または置換された、任意の炭化水素鎖；および／または
ｂ）任意の３’修飾ヌクレオチドなどの、ＤＮＡポリメラーゼまたはエクソヌクレアーゼにより受け入れられないことから遮断エレメントであるユニット；および／または
ｃ）Ｔｎなどの天然オリゴヌクレオチド、ヘアピンフラグメントのループにおいて使用されるとき、好ましくはテトラデオキシチミジレート（Ｔ４）
を含む、請求項１４記載の使用。
該分子が、Ｄｂａｉｔ３２（配列番号１）、Ｄｂａｉｔ３２Ｈａ（配列番号２８）、Ｄｂａｉｔ３２Ｈｂ（配列番号２９）、Ｄｂａｉｔ３２Ｈｃ（配列番号３０）、またはＤｂａｉｔ３２Ｈｄ（配列番号３１）と同じヌクレオチド組成を含む少なくとも３２bpまたは３２bpの二本鎖部分を有する、請求項１〜１５のいずれか一項記載の使用。
該分子が、Ｄｂａｉｔ３２（配列番号１）、Ｄｂａｉｔ３２Ｈ−ｐｏ（配列番号３）、Ｄｂａｉｔ３２Ｈ（配列番号４）、Ｄｂａｉｔ３２−Ｔ４（配列番号２）、Ｄｂａｉｔ３２Ｈｃ−５’５’（配列番号１４）、Ｄｂａｉｔ３２−ＮＨ２（配列番号１５）、Ｄｂａｉｔ３２Ｈ−ＦＩＴＣ（配列番号２１）、Ｄｂａｉｔ３２Ｈ−Ｃｙ３（配列番号２２）、Ｄｂａｉｔ３２Ｈ−Ｂｉｏｔ（配列番号２３）、Ｄｂａｉｔ３２Ｈａ（配列番号８）、Ｄｂａｉｔ３２Ｈｂ（配列番号９）、Ｄｂａｉｔ３２Ｈｃ（配列番号１０）、Ｄｂａｉｔ３２Ｈｄ（配列番号１１）、Ｄｂａｉｔ３２Ｈｃ−３’ｍｐ（配列番号１２）、Ｄｂａｉｔ３２Ｈｃ−５’３’ｍｐ（配列番号１３）、Ｄｂａｉｔ３２Ｈｃ−Ｃｙ３（配列番号２５）、Ｄｂａｉｔ３２Ｈｃ−Ｃｙ５（配列番号２６）、Ｄｂａｉｔ３２Ｈｄ−ＦＩＴＣ（配列番号２７）、Ｄｂａｉｔ３２Ｈａｄｓ（配列番号２８）、Ｄｂａｉｔ３２Ｈｂｄｓ（配列番号２９）、Ｄｂａｉｔ３２Ｈｃｄｓ（配列番号３０）、Ｄｂａｉｔ３２Ｈｄｄｓ（配列番号３１）、Ｄｂａｉｔ６４（配列番号１９）、およびＤｂａｉｔ６４Ｌ（配列番号２０）からなる群より選択される、請求項１６記載の使用。
該分子の該二本鎖部分が、Ｄｂａｉｔ３２（配列番号１）、Ｄｂａｉｔ３２Ｈａ（配列番号２８）、Ｄｂａｉｔ３２Ｈｂ（配列番号２９）、Ｄｂａｉｔ３２Ｈｃ（配列番号３０）、またはＤｂａｉｔ３２Ｈｄ（配列番号３１）の少なくとも１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０または３２の連続ヌクレオチドを含む、請求項１〜１５のいずれか一項記載の使用。
該増殖性疾患が、好ましくは、膠芽腫、頭頚部癌、大腸癌、肝臓癌、肺癌、皮膚癌、乳癌および子宮頸癌から選択される癌である、請求項１〜１８のいずれか一項記載の使用。
該分子が、経口経路により、または静脈内、腫瘍内、もしくは皮下注入、頭蓋内もしくは動脈内注射もしくは注入により、または経口経路により投与される、請求項１〜１９のいずれか一項記載の使用。
該分子が、毎日の処置プロトコールにおいて、少なくとも０．１mg/cm³腫瘍、好ましくは０．６mg/cm³腫瘍、最も好ましくは１mg/cm³腫瘍、または、毎週の処置プロトコールにおいて、少なくとも０．３mg/cm³腫瘍、好ましくは１．８mg/cm³腫瘍、最も好ましくは３mg/cm³腫瘍の有効量での腫瘍内投与により使用される、請求項１〜２０のいずれか一項記載の使用。
ヒストンＨ２ＡＸのリン酸化を測定することを含む、請求項１〜１９のいずれか一項記載の核酸による処置の効率を評価するための方法。
該細胞および／または組織に請求項１〜１９のいずれか一項記載の核酸を導入することを含む、細胞および／または組織においてヒストンＨ２ＡＸのリン酸化を増加するため、または、ヒストンＨ２ＡＸを活性化するためのインビトロでの方法。