JP2007510405A5

JP2007510405A5 -

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Publication number: JP2007510405A5
Application number: JP2006536073A
Authority: JP
Filing date: 2004-10-25
Publication date: 2007-12-06
Anticipated expiration: 2024-10-25

Claims

ＮＨＥＪ経路（配列非依存性経路）、特に、Ｋｕタンパク質及びＤＳＢ損傷シグナリング経路に関与するタンパク質のための基質である、少なくとも４〜１００００塩基対（bp）、特に４〜１０００bpの配列非依存性主鎖を含む、ＤＮＡ修復で誘発される致死性分子（ＤＲＩＬ分子）。
ネイティブなホスホジエステル主鎖、又は化学的に修飾されたホスホジエステル主鎖、又は１個以上の化学的基を有する他の主鎖を有する請求項１に記載の分子であり、但し、修飾された分子は、配列非依存性ＮＨＥＪ経路に関与するタンパク質のための基質のままである、請求項１に記載の分子。
ペントフラノシル基の代わりに、糖模倣物、例えば、２’−Ｏ−アルキルリボース、２’−Ｏ−アルキル−Ｃ４’分岐したリボース、シクロブチル又は他の炭素環又はヘキシトールを更に含む、請求項１又は２に記載の分子。
線状主鎖を有するか、あるいは、核酸又は化学的基、例えば、ヘキサエチレングリコール若しくはテトラデオキシチミジレート基を含むループを有するヘアピン二本鎖核酸から作られた、請求項１〜３のいずれか１項に記載の分子。
少なくとも１つの自由端を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の分子。
各ストランドの端部又は少なくとも３’端部ストランドに１個以上の化学的基を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の分子。
各ストランドの端部又は少なくとも３’端部ストランドに１個以上のホスホロチオエートを含む、請求項６に記載の分子。
該主鎖が、メチルホスホネート、ホスホルアミデート、モルホリノ核酸、２’−Ｏ，４’−Ｃメチレン／エチレン橋かけされたロックされた核酸、ペプチド核酸（ＰＮＡ）及び短鎖アルキル、あるいは可変長さのシクロアルキル糖間結合又は短鎖ヘテロ原子若しくは複素環糖内結合を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の分子。
該断片が、天然のヌクレオチド、２’−デオキシヌクレオチド又は２’−リボヌクレオチドに基づいており、そして場合により、アデニン、シトシン、グアニン、チミン及びウラシル以外の１種以上の修飾されたヌクレオチド及び／又はヌクレオ塩基を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の分子。
該ヌクレオ塩基が、Ｃ５−メチルシトシン、ウラシル、プソイドイソシトシン、Ｃ５−プロピニルウラシル、Ｎ７−デアザグアニン、Ｎ７−グリコシル化グアニン、又はα−アノマー、又は他の修飾されたヌクレオ塩基又は塩基性残基を含む群において選ばれる、請求項９に記載の分子。
ＤＮＡ複製、ＤＮＡ修復又は損傷シグナリングプロセスを妨害する少なくとも１つの埋め込まれたエレメントを更に含み、該エレメントは、二本鎖分子の中心又は端部で組み込まれている、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の分子。
ａ）ポリエチレングリコール鎖、好ましくはヘキサエチレングリコール鎖、又は場合により１個以上のヘテロ原子、例えば、酸素、硫黄、窒素により中断された及び／又は置換されたいかなる炭化水素鎖、又は１個以上のヘテロ原子を含むヘテロ原子基若しくは複素環基；
ｂ）ＤＮＡポリメラーゼ又はエキソヌクレアーゼによって作用されにくいブロッキングエレメントであるユニット、例えば、いかなる３’−修飾されたヌクレオチド；
ｃ）ヘアピン断片のループにおいて使用されるときの、ネイティブオリゴヌクレオチド、例えば、Ｔｎ、好ましくは、テトラデオキシチミジレート（Ｔ４）、
を含む、請求項１１に記載の分子。
ＤＮＡ切断処理、特に放射線治療又は化学療法と共同して使用されるべき佐剤組成物であって、腫瘍細胞の核に導入されるのに有効な量において、薬学的に許容されうる担体と組み合わせて、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の少なくとも１種のＤＮＡ修復で誘発される致死性分子を含む佐剤組成物。
該ＤＮＡ修復で誘発される致死性分子を、いかなる許容されうる担体と共に、いかなる適切な経路によっても、例えば、経口又は静脈内又は腫瘍内投与又はあるいは皮下注射により投与する、請求項１３に記載の佐剤組成物。
腫瘍、特に放射線治療及び／又は化学療法に高度に耐性の腫瘍を処置するための抗腫瘍薬物を製造するためのネイティブ二本鎖核酸断片の、ＤＮＡ切断処置、特に放射線治療又は化学療法と共同した使用。