TW201639962A - Ｒｎａ干擾劑 - Google Patents

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Abstract

本發明描述RNAi干擾劑，其適用於在多種應用中調節基因表現，包括用於治療、診斷、靶向驗證及基因組發現應用中。特定言之，本發明係關於經修飾之雙股寡核苷酸分子，其具有鈍端及至少一個接近有義股5'端的核糖核苷酸，其能夠介導針對標靶核酸序列的RNA干擾(RNAi)。RNAi劑適用於治療對抑制細胞、組織或生物體中之基因表現或活性有反應的疾病或病狀。

Description

RNA干擾劑
RNA干擾(RNAi)為利用雙股RNA(dsRNA)使基因表現靜默的一種過程。轉錄後基因靜默過程被認為是一種用於防止外源基因表現的進化保守性細胞防禦機制。當前咸信RNAi在內源性上始於較長dsRNAs藉由核糖核酸酶III樣酶內切酶(dicer)裂解成小干擾RNAs(siRNAs)。內切酶產生的siRNAs為dsRNAs，其通常為約21-23個核苷酸且往往含有2個核苷酸3'突出物及5'磷酸鹽及3'羥基末端。RNAi反應的特徵亦為核酸內切酶複合物，通常稱為RNA誘導性靜默複合物(RISC)，其介導具有與siRNA雙鏈之反義股互補之序列之單股RNA(mRNA)發生裂解。RISC利用此siRNA股鑑別至少部分地與所併入之siRNA股互補的mRNA分子，接著使此等標靶mRNAs裂解或抑制其轉譯。標靶RNA之裂解發生於與siRNA雙鏈之反義股互補的區域之中部(Elbashir等人，2001,Genes Dev.,15,188)。與mRNA互補之siRNA股已知為導引股或反義股。另一siRNA股已知為乘客股或有義股。Elbashir等人(Nature 2001)描述藉由將合成的21個核苷酸RNAs之雙鏈引入所培養哺乳動物細胞中來誘導RNAi。合成的siRNA隨後已顯示可活體內誘發RNA干擾。可與RISC相互作用之RNA樣分子之實例包括含有一或多個經化學修飾之核苷酸及/或一或多個非磷酸二酯鍵聯的RNA劑。
本文描述RNA干擾(RNAi)劑(亦為RNAi觸發劑或觸發劑)，包含：具有有義股及反義股的鈍端雙股寡核苷酸或RNA樣分子，其中有義股及反義股各自具有26個核苷酸長度(26聚體)，反義股含有與標靶mRNA序列至少85%互補的至少18個連續核苷酸，有義股含有與反義股中之至少18個連續核苷酸至少85%互補的至少18個連續核苷酸，且有義股進一步在自其5'端起的第二或第三位置含有至少一個核糖核苷酸。
在一些實施例中，反義股含有與標靶mRNA序列至少85%互補的至少19個連續核苷酸且有義股含有與反義股中之至少19個連續核苷酸至少85%互補的至少19個連續核苷酸。
在一些實施例中，反義股含有與標靶mRNA序列至少85%互補的至少20個連續核苷酸且有義股含有與反義股中之至少20個連續核苷酸至少85%互補的至少20個連續核苷酸。
在一些實施例中，反義股含有與標靶mRNA序列至少85%互補的至少21個連續核苷酸且有義股含有與反義股中之至少21個連續核苷酸至少85%互補的至少21個連續核苷酸。
在一些實施例中，反義股含有與標靶mRNA序列至少85%互補的至少22個連續核苷酸且有義股含有與反義股中之至少22個連續核苷酸至少85%互補的至少22個連續核苷酸。
在一些實施例中，反義股含有與標靶mRNA序列至少85%互補的至少23個連續核苷酸且有義股含有與反義股中之至少23個連續核苷酸至少85%互補的至少23個連續核苷酸。
本文描述RNA干擾(RNAi)劑，包含：具有有義股及反義股的鈍端雙股寡核苷酸或RNA樣分子，其中有義股及反義股各自具有26個核苷酸長度(26聚體)且含有至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23、至少24、至少25或26個連續核苷酸之鹼基配對(互補)區 域且有義股進一步在自其5'端起的第二或第三位置含有至少一個核糖核苷酸。
本文所述的鈍端26聚體RNAi劑與RISC相互作用且參與RISC介導之基因表現抑制。本文所述的鈍端26聚體RNAi劑能夠選擇性地且有效地降低標靶mRNA表現。
本文描述抑制標靶基因表現的RNAi劑。RNAi劑包含彼此間至少部分地、至少實質上或完全互補的至少兩個序列。兩個RNAi劑序列包含含有26個核苷酸第一序列的有義股及含有26個核苷酸第二序列的反義股。RNAi劑有義股包含與標靶mRNA中之至少18個連續核苷酸序列共有至少85%一致性的至少18個連續核苷酸。RNAi劑反義股包含與標靶mRNA中之至少18個連續核苷酸序列至少85%互補的至少18個連續核苷酸。
所述RNAi劑可直接或間接連接至靶向基團或遞送聚合物。靶向基團及/或遞送聚合物可促進RNAi劑活體內遞送至細胞。
所述RNAi劑可用於提供疾病之治療性治療。此類用途包含將RNAi劑投與人類或動物。為了治療疾病或形成用於治療疾病的藥劑或組合物，本文所述的RNAi劑可與一或多種醫藥賦形劑或第二治療劑或療法組合，包括(但不限於)：第二RNAi劑或其他RNAi劑、小分子藥物、抗體或其他生物藥品、抗體片段及/或疫苗。
本文所述之RNAi劑可使用此項技術中已知的任何已知核酸遞送技術遞送至靶細胞或組織。核酸遞送方法包括(但不限於)囊封於脂質體中、離子導入療法或併入其他媒劑中，諸如水凝膠、環糊精、生物可降解奈米膠囊及生物黏附微球體、蛋白質載體或DPCs(US 14/452,626(WO 2015/021092)、US-2008-0152661-A1(WO 2008/0022309)、US-2011-0207799-A1(WO 2011/104169)及WO 2000/053722，各文獻均以引用的方式併入本文中)。
RNAi劑或含有本文所述RNAi劑的醫藥組合物可以多種方式投與，此視是否需要局部或全身性治療及所治療之區域而定。投藥可為局部(例如藉由經皮貼片)、肺(例如藉由吸入或吹入粉末或氣溶膠，包括藉由噴霧器)、氣管內、鼻內、表皮及經皮、經口或非經腸。非經腸投與包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內或肌肉內注射或輸注；皮下，例如經由植入裝置；或顱內，例如藉由實質內、鞘內或室內投與。
圖1. 鈍端RNAi劑之圖示。N表示核糖核苷酸、去氧核糖核苷酸、經修飾之核苷酸、核苷酸模擬物或無鹼基位點。u表示2'-O-甲基(2'-OMe)尿苷核苷酸。N25'、N24'及N23'中的至少一者為核糖核酸。在以「|」表示的區域中，雙鏈為實質上互補的(有義股與反義股之間至少85%互補)。「：」表示兩個股之間視情況存在之互補。SS=有義股。AS=反義股。
圖2. 鈍端RNAi劑之若干個實施例之圖示(A-C)。N表示核糖核苷酸、去氧核糖核苷酸、經修飾之核苷酸、核苷酸模擬物或無鹼基位點。P表示核糖核苷酸。u表示2'-OMe尿苷核苷酸。Z表示2'-經修飾之核苷酸、核糖核苷酸或2'-去氧核糖核苷酸。SS=有義股。AS=反義股。在以「|」表示的區域中，雙鏈為實質上互補的(有義股與反義股之間至少85%互補)。「：」表示兩個股之間視情況存在之互補。
圖3. 鈍端RNAi劑之有義股(A)或反義股(B)之若干個實施例之圖示，其中各位置上之「s」表示視情況存在之硫代磷酸酯鍵聯。對於各「s」而言，核苷酸鍵聯獨立地為磷酸酯或硫代磷酸酯鍵聯。N表示核糖核苷酸、去氧核糖核苷酸、經修飾之核苷酸、核苷酸模擬物或無鹼基位點。u表示2'-O-甲基(2'-OMe)尿苷核苷酸。N25'、N24'及N23'中的至少一者為核糖核酸。
圖4. 鈍端RNAi劑之有義股(A)或反義股(B)之若干個實施例之圖示，其中各位置上之「s」表示視情況存在之硫代磷酸酯鍵聯。N表示核糖核苷酸、去氧核糖核苷酸、經修飾之核苷酸、核苷酸模擬物或無鹼基位點。u表示2'-O-甲基(2'-OMe)尿苷核苷酸。N25'、N24'及N23'中的至少一者為核糖核酸。
圖5. 鈍端RNAi劑之圖示，其具有A)磨損端，或B)完全互補的有義股與反義股。N表示核糖核苷酸、去氧核糖核苷酸、經修飾之核苷酸、核苷酸模擬物或無鹼基位點。u表示2'-O-甲基(2'-OMe)尿苷核苷酸。P表示核糖核苷酸。Z表示2'-經修飾之核苷酸、核糖核苷酸或2'-去氧核糖核苷酸。在以「|」表示的區域中，雙鏈為實質上互補的(有義股與反義股之間至少85%互補)。「：」指示視情況存在之鹼基配對(亦即兩個股之間的互補)。「×」指示核苷酸不存在鹼基配對，亦即其不互補。SS=有義股。AS=反義股。
本發明描述具有有義股及反義股的鈍端RNAi劑，其中有義股與反義股各自具有26個核苷酸長度。26鈍端RNAi劑具有圖1中所示之形式，其中位置23'、24'及25'中之至少一或多者為核糖核苷酸，位置23、24及25中之每一者的核苷酸視情況且獨立地為核糖核苷酸，所有其他位置上的核苷酸為經修飾之核苷酸，位置2至19與標靶mRNA中之序列至少85%互補，且位置2'-19'與對應位置2-19至少85%互補。除非另外說明，否則當以下段落中提及「位置」時，設想提及圖1。核苷酸N1為位置1之核苷酸。同樣，核苷酸N1'為位置1'之核苷酸。亦就位置而言，核苷酸N26'為有義股之5'端核苷酸，核苷酸N25'為自有義股之5'端起的第二核苷酸等。
在一些實施例中，位置2-19、2-20、2-21、2-22、2-23、1-18、1-19、1-20、1-21、1-22或1-23之核苷酸與標靶mRNA序列至少85%、至 少90%或100%互補。在一些實施例中，位置2'-19'、2'-20'、2'-21'、2'-22'、2'-23'、1'-18'、1'-19'、1'-20'、1'-21'、1'-22'或1'-23'之核苷酸與反義股之相應序列至少85%、至少90%或100%互補。
對於本文所述之RNAi劑而言，使用以下記法：除非另有指示，否則N(不使用其他記法的大寫字母)表示核糖核苷酸、去氧核糖核苷酸、經修飾之核苷酸、核苷酸模擬物或無鹼基核苷酸。N可為(但不限於)本文所述之天然或經修飾之核苷酸中的任一者。P(大寫字母)為核糖核苷酸。n(小寫字母)表示2'-OMe核苷酸。Nf表示2'-氟(2'-去氧-2'-氟)核苷酸。dN表示2'-去氧核苷酸。NUNA(或NUNA)表示2',3'-斷核苷酸(解鎖核苷酸)。NLNA(或NLNA)表示鎖定核苷酸。NfANA(或NfANA)表示2'-F-阿糖核苷酸。NM(或2'-MOE)表示2'-甲氧基乙基核苷酸。X表示無鹼基核糖。R表示核糖醇。(invN)表示反向核苷酸(3'-3'連接型核苷酸)。(invdN)表示反向去氧核糖核苷酸，(invX)表示反向無鹼基核苷酸。(invn)表示反向2'-OMe核苷酸。(invN)可為(但不限於)：(invdN)、(invX)或(invn)。s表示硫代磷酸酯連接型核苷酸。p表示磷酸酯。vpdN表示乙烯基膦酸酯去氧核糖核苷酸。(3'OMen)表示3'-OMe核苷酸。
所述RNAi劑的有義股含有至少一個核糖核苷酸。在一些實施例中，核糖核苷酸為核糖嘌呤(A或G)。在一些實施例中，位置24'或25'之核苷酸中的至少一者為核糖核苷酸或核糖嘌呤且所有其他位置上的核苷酸均經修飾。在一些實施例中，位置24'或25'之核苷酸中的至少一者為核糖核苷酸，位置23、24或25之核苷酸中的至少一者為核糖核苷酸，且所有其他位置之核苷酸均經修飾。
在一些實施例中，位置u26'N25'N24'N23'之核苷酸序列(有義股之5'端)係選自由以下組成之群：uPuZ、uuPP、uPPu、uAuZ、uGuZ。uuAA、uuGG、uuAG、uuGA、uAAu、uGGu、uAGu及uGAu，其中P 為核糖核苷酸或核糖嘌呤且Z為2'-經修飾之核苷酸、核糖核苷酸或去氧核苷酸。
在一些實施例中，如圖2中所示，位置26'為2'-OMe尿苷。在一些實施例中，位置25'為核糖核苷酸、核糖嘌呤(2'-OH腺苷(核糖-腺苷)或2'-OH鳥苷(核糖-鳥苷))或2'-OMe尿苷。在一些實施例中，若位置25'為核糖核苷酸或核糖嘌呤，則位置24'為2'-OMe尿苷、核糖核苷酸或核糖嘌呤(2'-OH腺苷(核糖-腺苷)或2'-OH鳥苷(核糖-鳥苷))。在一些實施例中，若位置25'為2'-OMe尿苷，則位置24'為核糖核苷酸或核糖嘌呤(2'-OH腺苷(核糖-腺苷)或2'-OH鳥苷(核糖-鳥苷))。在一些實施例中，若位置25'及24'各自為核糖核苷酸或核糖嘌呤，則位置23'為2'-OMe尿苷。在一些實施例中，位置25'為核糖核苷酸或核糖嘌呤且位置24'為2'-OMe尿苷，位置23'為2'-經修飾之核苷酸、核糖核苷酸、核糖嘌呤或去氧核苷酸。在一些實施例中，若位置25'為2'-OMe尿苷且24'為核糖核苷酸或核糖嘌呤，則位置23'為核糖核苷酸或核糖嘌呤。
在一些實施例中，位置26'-24'為uAu或uGu，其中A及G為核糖核苷酸。在一些實施例中，位置26'-24'為uuA或uuG，其中A及G為核糖核苷酸。在一些實施例中，位置26'-23'為uAuA、uAuG、uGuA、uGuG或uNuN，其中A、G及N為核糖核苷酸。在一些實施例中，位置26'-23'為uuAu、uuGA或uUaG，其中A、G及U為核糖核苷酸。在一些實施例中，位置26'-22'為UAUUA，其中U及A為核糖核苷酸。
在一些實施例中，有義股的3'端核苷酸(N1')為Nf。在一些實施例中，有義股的3'端核苷酸為Af。在一些實施例中，有義股的3'端核苷酸為n。在一些實施例中，有義股的3'端核苷酸為a。在一些實施例中，有義股的3'端核苷酸為c。在一些實施例中，有義股的3'端核苷酸為u。在一些實施例中，有義股的3'端核苷酸為g。在一些實施例中，有義股的3'端核苷酸為u。在一些實施例中，有義股的3'端核苷酸為 (invN)。在一些實施例中，有義股的3'端核苷酸為(invdN)。在一些實施例中，有義股的3'端核苷酸為(inva)。在一些實施例中，有義股的3'端核苷酸為(3'OMen)。在一些實施例中，有義股的3'端核苷酸為(3'OMea)。在一些實施例中，有義股的3'端核苷酸為NM。在一些實施例中，有義股的3'端核苷酸為CM。
在一些實施例中，反義股的5'端核苷酸(N1)為dN。在一些實施例中，反義股的5'端核苷酸為dT。在一些實施例中，反義股的5'端核苷酸為n。在一些實施例中，反義股的5'端核苷酸為u。在一些實施例中，反義股的5'端核苷酸為a。在一些實施例中，反義股的5'端核苷酸為(invN)。在一些實施例中，反義股的5'端核苷酸為(invdN)。在一些實施例中，反義股的5'端核苷酸為(invdA)。在一些實施例中，反義股的5'端核苷酸為(invAbasic或invX)。在一些實施例中，反義股的5'端核苷酸為(invn)。在一些實施例中，反義股的5'端核苷酸為(invu)。在一些實施例中，反義股的5'端核苷酸為無鹼基的。在一些實施例中，反義股的5'端核苷酸為(3'OMen)。在一些實施例中，反義股的5'端核苷酸為NM。在一些實施例中，反義股的5'端核苷酸為(3'OMeu)。
在一些實施例中，反義股3'端的五個核苷酸(5' N22-N26 3')為nnnnn。在一些實施例中，反義股3'端的五個核苷酸為nnndNdN。在一些實施例中，反義股3'端的五個核苷酸為nnn(invdN)n。在一些實施例中，反義股3'端的五個核苷酸為nnnNN。在一些實施例中，反義股3'端的五個核苷酸為nnnNn。在一些實施例中，反義股3'端的五個核苷酸為nnnNMNM。在一些實施例中，反義股3'端的五個核苷酸為nNNNN。在一些實施例中，反義股3'端的五個核苷酸為nNnNfn。在一些實施例中，反義股3'端的五個核苷酸為nnNfnn。在一些實施例中，反義股3'端的五個核苷酸為NfnnNn。在一些實施例中，反義股3'端的五個核苷酸為NMNMnNn。
位置1及1'為經修飾之核苷酸。在一些實施例中，位置1的核苷酸為經修飾之腺苷、經修飾之尿苷或去氧胸苷。在一些實施例中，位置1'的核苷酸為經修飾之腺苷、經修飾之尿苷、去氧胸苷或反向去氧胸苷。
在一些實施例中，經修飾之核苷酸中20%或少於20%為經2'-氟修飾之核苷酸。
在一些實施例中，所述RNAi劑含有至少一個經修飾之主鏈。在一些實施例中，經修飾之主鏈為硫代磷酸酯鍵聯。在一些實施例中，所述RNAi劑之有義股含有1-4個硫代磷酸酯鍵聯。在其他實施例中，所述RNAi劑之反義股含有1-4個硫代磷酸酯鍵聯。在其他實施例中，有義股與反義股含有1-4個硫代磷酸酯鍵聯。
在一些實施例中，核苷酸1'-2'、2'-3'、1-2、2-3、19'-20'、20'-21'、21'-22'、22'-23'、23'-24'、21-22、22-23、23-24、24-25、25-26中之每一者視情況且獨立地經由硫代磷酸酯鍵聯連接(參見例如圖3)。
在一些實施例中，位置1'的核苷酸經由硫代磷酸酯鍵聯連接至位置2'的核苷酸。
在一些實施例中，位置2'的核苷酸經由硫代磷酸酯鍵聯連接至位置3'的核苷酸。
在一些實施例中，位置1'的核苷酸經由硫代磷酸酯鍵聯連接至位置2'的核苷酸且位置2'的核苷酸經由硫代磷酸酯鍵聯連接至位置3'的核苷酸(圖4A)。
在一些實施例中，位置19'的核苷酸經由硫代磷酸酯鍵聯連接至位置20'的核苷酸。
在一些實施例中，位置20'的核苷酸經由硫代磷酸酯鍵聯連接至位置21'的核苷酸。
在一些實施例中，位置19'的核苷酸經由硫代磷酸酯鍵聯連接至位置20'的核苷酸且位置20'的核苷酸經由硫代磷酸酯鍵聯連接至位置21'的核苷酸(圖4A)。
在一些實施例中，位置20'的核苷酸經由硫代磷酸酯鍵聯連接至位置21'的核苷酸。
在一些實施例中，位置21'的核苷酸經由硫代磷酸酯鍵聯連接至位置22'的核苷酸。
在一些實施例中，位置20'的核苷酸經由硫代磷酸酯鍵聯連接至位置21'的核苷酸且位置21'的核苷酸經由硫代磷酸酯鍵聯連接至位置22'的核苷酸(圖4A)。
在一些實施例中，位置1的核苷酸經由硫代磷酸酯鍵聯連接至位置2的核苷酸。
在一些實施例中，位置2的核苷酸經由硫代磷酸酯鍵聯連接至位置3的核苷酸。
在一些實施例中，位置1的核苷酸經由硫代磷酸酯鍵聯連接至位置2的核苷酸且位置2的核苷酸經由硫代磷酸酯鍵聯連接至位置3的核苷酸(圖4B)。
在一些實施例中，位置21的核苷酸經由硫代磷酸酯鍵聯連接至位置22的核苷酸。
在一些實施例中，位置22的核苷酸經由硫代磷酸酯鍵聯連接至位置23的核苷酸。
在一些實施例中，位置21的核苷酸經由硫代磷酸酯鍵聯連接至位置22的核苷酸且位置22的核苷酸經由硫代磷酸酯鍵聯連接至位置23的核苷酸(圖4B)。
在一些實施例中，位置22的核苷酸經由硫代磷酸酯鍵聯連接至位置23的核苷酸。
在一些實施例中，位置23的核苷酸經由硫代磷酸酯鍵聯連接至位置24的核苷酸。
在一些實施例中，位置22的核苷酸經由硫代磷酸酯鍵聯連接至位置23的核苷酸且位置23的核苷酸經由硫代磷酸酯鍵聯連接至位置24的核苷酸(圖4B)。
在一些實施例中，位置20'的核苷酸經由硫代磷酸酯鍵聯連接至位置21'的核苷酸，位置21'的核苷酸經由硫代磷酸酯鍵聯連接至位置22'的核苷酸，位置22的核苷酸經由硫代磷酸酯鍵聯連接至位置23的核苷酸且位置23的核苷酸經由硫代磷酸酯鍵聯連接至位置24的核苷酸。
在一些實施例中，位置19'的核苷酸經由硫代磷酸酯鍵聯連接至位置20'的核苷酸，位置20'的核苷酸經由硫代磷酸酯鍵聯連接至位置21'的核苷酸，位置21的核苷酸經由硫代磷酸酯鍵聯連接至位置22的核苷酸且位置22的核苷酸經由硫代磷酸酯鍵聯連接至位置23的核苷酸。
在一些實施例中，位置22'的核苷酸經由硫代磷酸酯鍵聯連接至位置23'的核苷酸。
在一些實施例中，位置23'的核苷酸經由硫代磷酸酯鍵聯連接至位置24'的核苷酸。
在一些實施例中，位置23的核苷酸經由硫代磷酸酯鍵聯連接至位置24的核苷酸。
在一些實施例中，位置24的核苷酸經由硫代磷酸酯鍵聯連接至位置25的核苷酸。
在一些實施例中，位置25的核苷酸經由硫代磷酸酯鍵聯連接至位置26的核苷酸。
如本文所用，術語「序列」或「核苷酸序列」係指核鹼基或核 苷酸之順序或次序，其使用標準核苷酸命名法及本文所述之經修飾核苷酸之索引、使用一連串字母來描述。
如本文所用，且除非另有指示，否則術語「互補」當用於描述第一核苷酸序列(例如RNAi劑有義股或標靶mRNA)與第二核苷酸序列(例如RNAi劑反義股)的關係時，係指包含第一核苷酸序列的寡核苷酸或聚核苷酸能夠與包含第二核苷酸序列的寡核苷酸或聚核苷酸在某些條件下雜交(形成鹼基對氫鍵)及形成雙鏈或雙螺旋結構。互補序列包括沃森-克里克鹼基對(Watson-Crick base pairs)且包括天然或經修飾之核苷酸或核苷酸模擬物，就雜交能力而言，至少達到滿足上述要求的程度。完全或全部互補意謂第一聚核苷酸之鄰接序列中之所有(100%)鹼基將與第二聚核苷酸之鄰接序列中之相同數目個鹼基雜交。鄰接序列可包含第一或第二核苷酸序列的全部或一部分。如本文所用，部分互補意謂，在雜交的核鹼基序列對中，第一聚核苷酸之鄰接序列中之至少70%鹼基將與第二聚核苷酸之鄰接序列中之相同數目個鹼基雜交。如本文所用，實質性互補意謂，在雜交的核鹼基序列對中，第一聚核苷酸之鄰接序列中之至少85%鹼基將與第二聚核苷酸之鄰接序列中之相同數目個鹼基雜交。本文中的術語「互補」、「完全互補」及「實質上互補」可結合RNAi劑之有義股與反義股之間的鹼基匹配或RNAi劑之反義股與標靶mRNA之序列之間的鹼基匹配使用。
序列一致性或互補性與修飾無關。出於測定一致性或互補性之目的，例如a及Af與U(或T)互補且與A一致。
位置2-19之核酸序列與標靶mRNA中之核苷酸序列至少85%互補。在一些實施例中，位置2-19之核酸序列與標靶mRNA中之核苷酸序列至少90%互補。在一些實施例中，位置2-19之核酸序列與標靶mRNA中之核苷酸序列100%互補。
位置2'-19'之核酸序列與位置2-19之相應核酸序列至少85%互補或 與標靶mRNA中之核苷酸序列一致。在一些實施例中，位置2'-19'之核酸序列與位置2-19之相應核酸序列至少90%互補或與標靶mRNA中之核苷酸序列一致。在一些實施例中，位置2'-19'之核酸序列與位置2-19之相應核酸序列100%互補或與標靶mRNA中之核苷酸序列一致。
核苷酸N20、N21、N22及N23(亦即位置20、21、22及23之核苷酸)獨立地且視情況與標靶mRNA中之相應序列互補。在一些實施例中，位置2-20、2-21、2-22或2-23之核苷酸序列與標靶mRNA中之核苷酸序列至少80%、至少85%、至少90%或100%互補。
核苷酸N20'及N21'(亦即位置20'及21'之核苷酸)獨立地且視情況與標靶mRNA中之相應序列一致。在一些實施例中，位置2'-20'或2'-21'之核苷酸序列與標靶mRNA中之核苷酸序列至少80%、至少85%、至少90%或100%一致。
位置20的核苷酸視情況與位置20'的核苷酸互補。位置21的核苷酸視情況與位置21'的核苷酸互補。位置22的核苷酸視情況與位置22'的核苷酸互補。位置23的核苷酸視情況與位置23'的核苷酸互補。位置24的核苷酸視情況與位置24'的核苷酸互補。位置25的核苷酸視情況與位置25'的核苷酸互補。位置26的核苷酸視情況與位置26'的核苷酸互補。
在一些實施例中，位置20的核苷酸與位置20'的核苷酸互補。在一些實施例中，位置21的核苷酸與位置21'的核苷酸互補。在一些實施例中，位置22的核苷酸與位置22'的核苷酸互補。在一些實施例中，位置23的核苷酸與位置23'的核苷酸互補。在一些實施例中，位置24的核苷酸與位置24'的核苷酸互補。在一些實施例中，位置25的核苷酸與位置25'的核苷酸互補。在一些實施例中，位置26的核苷酸與位置26'的核苷酸互補。
在一些實施例中，位置20的核苷酸與位置20'的核苷酸不互補。 在一些實施例中，位置21的核苷酸與位置21'的核苷酸不互補。在一些實施例中，位置22的核苷酸與位置22'的核苷酸不互補。在一些實施例中，位置23的核苷酸與位置23'的核苷酸不互補。在一些實施例中，位置24的核苷酸與位置24'的核苷酸不互補。在一些實施例中，位置25的核苷酸與位置25'的核苷酸不互補。在一些實施例中，位置26的核苷酸與位置26'的核苷酸不互補。
在一些實施例中，位置25及26之核苷酸與位置25'及26'之核苷酸不互補。在一些實施例中，位置25及26之核苷酸與位置25'及26'之核苷酸互補。在一些實施例中，位置24、25及26之核苷酸與位置24'、25'及26'之核苷酸不互補(如圖5A中所示)。在一些實施例中，位置24、25及26之核苷酸與位置24'、25'及26'之核苷酸互補。在一些實施例中，位置24及26之核苷酸與位置24'及26'之核苷酸不互補。在一些實施例中，位置24及26之核苷酸與位置24'及26'之核苷酸互補。在一些實施例中，位置23、24、25及26之核苷酸與位置23'、24'、25'及26'之核苷酸不互補。在一些實施例中，位置22、23、24、25及26之核苷酸與位置22'、23'、24'、25'及26'之核苷酸互補。
位置1'之核苷酸視情況與標靶mRNA中之相應核苷酸一致。在一些實施例中，位置1'之核苷酸與標靶mRNA中之相應核苷酸一致。在一些實施例中，位置1'之核苷酸與標靶mRNA中之相應核苷酸不一致。
位置1之核苷酸視情況與標靶mRNA中之相應核苷酸互補。在一些實施例中，位置1之核苷酸與標靶mRNA中之相應核苷酸互補。在一些實施例中，位置1之核苷酸與標靶mRNA中之相應核苷酸不互補。
在一些實施例中，位置1'的核苷酸與位置1的核苷酸互補。在一些實施例中，位置1'的核苷酸與位置1的核苷酸不互補。
在一些實施例中，位置1之核苷酸與位置1'之核苷酸互補且與標靶mRNA中之相應核苷酸互補。在一些實施例中，位置1之核苷酸與位置1'之核苷酸互補且與標靶mRNA中之相應核苷酸不互補。在一些實施例中，位置1之核苷酸與標靶mRNA中之相應核苷酸互補且與位置1'之核苷酸不互補。在一些實施例中，位置1之核苷酸與標靶mRNA中之相應核苷酸或位置1'之核苷酸不互補。
在一些實施例中，位置1'之核苷酸與位置1之核苷酸互補且與標靶mRNA中之相應核苷酸一致。在一些實施例中，位置1'之核苷酸與位置1之核苷酸互補且與標靶mRNA中之相應核苷酸不一致。在一些實施例中，位置1'之核苷酸與標靶mRNA中之相應核苷酸一致且與位置1之核苷酸不互補。在一些實施例中，位置1'之核苷酸與標靶mRNA中之相應核苷酸不一致且與位置1之核苷酸不互補。
在一些實施例中，位置1-19、1-20、1-21、1-22或1-23之核苷酸序列與標靶mRNA中之核苷酸序列至少80%、至少85%、至少90%或100%互補。
在一些實施例中，位置1'-19'、1'-20'或1'-21'之核苷酸序列與標靶mRNA中之核苷酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或100%一致。
所述RNAi劑之有義股與反義股彼此間至少部分地互補。在一些實施例中，有義股與反義股至少70%互補。在一些實施例中，有義股與反義股至少75%互補。在一些實施例中，有義股與反義股至少80%互補。在一些實施例中，有義股與反義股至少84%互補。在一些實施例中，有義股與反義股至少87%互補。在一些實施例中，有義股與反義股至少90%互補。在一些實施例中，有義股與反義股至少95%互 補。在一些實施例中，有義股與反義股完全互補。
RNAi劑可含有與有義股或反義股之3'端或5'端連接的非核苷酸基團。在一些實施例中，靶向基團、連接基團或遞送媒劑共價連接至有義股。在一些實施例中，靶向基團、連接基團及/或遞送媒劑連接至有義股的3'端(位置1')及/或5'端(位置26')。靶向基團、連接基團及/或遞送媒劑直接或經由連接子間接連接至有義股的3'端或5'端。在一些實施例中，位置1'以共價方式直接或經由連接子間接連接至靶向基團。在一些實施例中，位置26'以共價方式直接或經由連接子間接連接至靶向基團。在一些實施例中，靶向基團經由不穩定、可裂解或可逆鍵或連接子/間隔子連接至RNAi劑。
靶向基團增強與其連接之分子的藥物動力學或生物分佈特性，以改良結合物的細胞特異性或組織特異性分佈及細胞特異性吸收。靶向基團結合至細胞或細胞受體可起始胞吞作用。靶向基團可為單價、二價、三價、四價基團或具有更高價數。靶向基團可為(但不限於)對細胞表面分子具有親和力的化合物，對細胞表面分子具有親和力的細胞受體配位體、抗體、單株抗體、抗體片段及抗體模擬物，疏水性基團，膽固醇，膽固醇基或類固醇。在一些實施例中，靶向基團包含細胞受體配位體。已使用多種靶向基團使藥物及基因靶向細胞及特定細胞受體。細胞受體配位體可為(但不限於)：碳水化合物、聚醣、醣類(包括(但不限於)：半乳糖、半乳糖衍生物(諸如N-乙醯基-半乳糖胺)、甘露糖及甘露糖衍生物)、半抗原、維生素、葉酸鹽、生物素、適體及肽(包括(但不限於)：含有RGD的肽、胰島素、EGF及轉鐵蛋白)。
在一些實施例中，如本文所述的RNAi劑包含與RNAi劑結合的連 接基團。連接基團促進該藥劑共價鍵聯至靶向基團或遞送聚合物。連接基團可連接至RNAi劑有義股或反義股之3'端或5'端。在一些實施例中，連接基團連接至RNAi劑有義股。在一些實施例中，連接基團與RNAi劑有義股的5'端或3'端結合。在一些實施例中，連接基團與RNAi劑有義股的5'端結合。例示性連接基團包括(但不限於)：Alk-SMPT-C6、Alk-SS-C6、DBCO-TEG、Me-Alk-SS-C6及C6-SS-Alk-Me。
連接子或連接基團為兩個原子之間的連接，其使所關注之一個化學基團(諸如RNAi劑)或區段經由一或多個共價鍵連接至所關注之另一個化學基團(諸如靶向基團或遞送聚合物)或區段。不穩定鍵聯含有不穩定鍵。鍵聯可視情況包括使兩個所連接原子之間距離增加的間隔子。間隔子可進一步增加鍵聯的柔性及/或長度。間隔子可包括(但不限於)烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基；其中之每一者可含有一或多個雜原子、雜環、胺基酸、核苷酸及醣類。間隔基團在此項技術中已熟知且前述清單不意欲限制本發明之範疇。
靶向基團及連接基團包括(但不限於)由下文結構表示之化合物。在下文所示的一些靶向基團及連接基團結構中，結構包括由觸發劑、RNA、R或R1或R2表示的RNAi劑(亦即觸發劑、RNA或R1或R2各自包含RNAi劑)。在一些實施例中，RNAi劑直接連接至靶向基團或連接基團。在其他實施例中，RNAi劑經由連接子連接至靶向基團及連接基團。對於(Alk-C6-Ser)、(Alk-PEG5-Ser)及(Alk-PEG13-Ser)而言，R1及R2之一包含RNAi劑且另一者為氫。對於連接子(C3)、(C12)、(Sp9)、(Sp18)、(精胺)、(C6-SS-C6)而言，R1或R2之一包含RNAi劑且另一者包含氫、反應性基團、靶向基團、連接基團、烷基或經取代 之烷基。
vpdT-RNAi劑，RNA包含RNAi劑
(Alk-C6)-觸發劑
(Alk-PEG4-C6)-觸發劑
(Alk-PEG5-C6)-觸發劑或觸發劑-(C6-PEG5-Alk)
(Alk-BC9-C6)-觸發劑
(Alk-SS-C6)-RNAi劑，(n=1-10)
在一些實施例中，n=4
RNAi劑-(C6-SS-Alk-Me)或((Me-Alk-SS-C6)-RNAi劑；(n=1-10)RNA包含RNAi劑
在一些實施例中，n=4。
(Alk-C6-C6)-觸發劑或觸發劑-(C6-C6-Alk)
(Alk-NHCO-C6)
(Alk-NHCO-SS-C6)
(Alk-C6-Ser)-RNAi劑或RNAi劑-(Ser-C6-Alk)，R1或R2包含RNAi劑
(Alk-PEG5-Ser)-RNAi劑，R1或R2包含RNAi劑
(Alk-PEG13-Ser)-RNAi劑，R1或R2包含RNAi劑
(Alk-PEG13-C6)-觸發劑
RNA-(C6-SMPT-Alk)-RNA，n=1-10
在一些實施例中，n=4
(DBCO-TEG)-觸發劑
(BCN)-觸發劑
(NH2-C6)-觸發劑或觸發劑-(C6-NH2)
(NH2-Ser)-觸發劑或觸發劑-(Ser-NH2)
(NH2-C7)-觸發劑
(降冰片烯-C6)-觸發劑
(降冰片烯-Ser)-觸發劑
R=CH3,H(TetZ-C6)-觸發劑
RNAi劑-(NAG3)，x=1-10，RNA包含RNAi劑 在一些實施例中，x=8。
(NAG3-C6)-觸發劑或觸發劑-(C6-NAG3)
(C6-C6-NAG3)-觸發劑
(C6-C12-NAG3)-觸發劑
(C6-PEG4-NAG3)-觸發劑
(C11-NAG3)-觸發劑
(C11-PEG3-NAG3)-觸發劑
(C11-palm-NAG3)-觸發劑
(NAG13)-觸發劑
(NAG14)-觸發劑
(NAG15)-觸發劑
(NAG16)-觸發劑
(NAG17)-觸發劑
(NAG18)-觸發劑
(NAG19)-觸發劑
(NAG20)-觸發劑
(NAG21)-觸發劑
(NAG23)-觸發劑
(NAG4)-RNAi劑，RNA包含RNAi劑
((GalNAc-PEG3-伸乙基)3雙賴胺酸-PEG3-C7二醇)-觸發劑
((GalNAc-PEG3-伸乙基)3雙賴胺酸-PEG3-C6)-觸發劑
((GalNac-PEG3-亞甲基)3雙賴胺酸-C6)-觸發劑
((GalNac-peg3-亞甲基)3雙賴胺酸-C7二醇)-觸發劑
((GalNac-C6)3雙賴胺酸-C12-C7二醇)-觸發劑
(PAZ)-觸發劑
(Chol-TEG)-RNAi劑，n=1-10，RNA包含RNAi劑
在一些實施例中，n=2。
RNAi劑-(TEG-Chol)，n=1-10，RNA包含RNAi劑
在一些實施例中，n=3。
RNAi劑-(C6-SS-C6)(TEG-Chol)，n=1-10，RNA包含RNAi劑
在一些實施例中，n=3。
(硬脂醯基)-R，R包含RNAi劑
(C3)-RNA，R1或R2包含RNAi劑
(C12)-RNA，R1或R2包含RNAi劑
(Sp9)-RNA，R1或R2包含RNAi劑
(Sp18)-RNA，R1或R2包含RNAi劑
(精胺)-RNA，R1或R2包含RNAi劑
(C6-SS-C6)-RNA，R1或R2包含RNAi劑
(Cy5-C6)-觸發劑
在一些實施例中，可使用遞送媒劑。遞送媒劑為使RNAi劑遞送至細胞改良的化合物。遞送媒劑可為(但不限於)：聚合物，諸如兩親性聚合物、膜活性聚合物；肽，諸如蜂毒素或蜂毒素樣肽、經可逆修飾之聚合物或肽；或脂質。
在一些實施例中，靶向基團為半乳糖叢集。在一些實施例中，如本文所述的RNAi劑連接至半乳糖叢集。如本文所用，半乳糖叢集包含具有兩至四個末端半乳糖衍生物的分子。如本文所用，術語半乳糖衍生物包括半乳糖與對去唾液酸醣蛋白受體之親和力等於或大於半乳糖的半乳糖衍生物。末端半乳糖衍生物經由其C-1碳連接至分子。在一些實施例中，半乳糖叢集具有三個各自對去唾液酸醣蛋白受體具有親和力的末端半乳糖胺或半乳糖胺衍生物(諸如N-乙醯基-半乳糖胺)。在一些實施例中，半乳糖叢集具有三個末端N-乙醯基-半乳糖胺。此項技術中常見的其他術語包括三觸角半乳糖、三價半乳糖及半乳糖三聚體。已知三觸角半乳糖衍生物叢集結合至ASGPr的親和力大於雙觸角或單觸角半乳糖衍生物結構(Baenziger及Fiete,1980,Cell,22,611-620；Connolly等人，1982,J.Biol.Chem.,257,939-945)。
在一些實施例中，半乳糖叢集含有三個各自連接至中央分支點的半乳糖衍生物。半乳糖衍生物經由醣中之C-1碳連接至中央分支點。在一些實施例中，半乳糖衍生物經由連接子或間隔子連接至分支點。在一些實施例中，連接子或間隔子為柔性親水性間隔子(美國專利5885968；Biessen等人，J.Med.Chem.1995，第39卷，第1538-1546頁)，諸如(但不限於)PEG間隔子。在一些實施例中，PEG間隔子為PEG3間隔子。分支點可為允許三種半乳糖衍生物連接且進一步允許分支點連接至RNAi劑的任何小分子。分支點連接至RNAi劑可經由連接子或間隔子發生。在一些實施例中，連接子或間隔子包含柔性親水性間隔子，諸如(但不限於)：PEG間隔子。在一些實施例中，PEG間隔子為PEG3間隔子(三個伸乙基單元)。在其他實施例中，PEG間隔子具有1至20個伸乙基單元(PEG1至PEG20)。
在一些實施例中，半乳糖衍生物包含N-乙醯基-半乳糖胺(GalNAc或NAG)。對去唾液酸醣蛋白受體具有親和力的其他醣類可選自包含以下之清單：半乳糖、半乳糖胺、N-甲醯基-半乳糖胺、N-乙醯基-半乳糖胺、N-丙醯基-半乳糖胺、N-正丁醯基半乳糖胺及N-異丁醯基半乳糖胺。已研究過多種半乳糖衍生物對於去唾液酸醣蛋白受體的親和力(參見例如：Iobst,S.T.及Drickamer,K.J.B.C.1996,271,6686)或容易使用此項技術中熟知且常用的方法測定。
本文所述RNAi劑之位置1-19的核苷酸為經修飾之核苷酸。在一些實施例中，位置1-20之核苷酸為經修飾之核苷酸。在一些實施例中，位置1-21之核苷酸為經修飾之核苷酸。在一些實施例中，位置1-22之核苷酸為經修飾之核苷酸。在一些實施例中，位置1-23之核苷酸為經修飾之核苷酸。在一些實施例中，位置1-24之核苷酸為經修飾之核苷酸。在一些實施例中，位置1-25之核苷酸為經修飾之核苷酸。在一些實施例中，位置1-26之核苷酸為經修飾之核苷酸。在一些實施例 中，位置1-24及26之核苷酸為經修飾之核苷酸。在一些實施例中，位置1-23、25及26之核苷酸為經修飾之核苷酸。在一些實施例中，位置1-22、24及26之核苷酸為經修飾之核苷酸。
本文所述RNAi劑之位置1'-19'的核苷酸為經修飾之核苷酸。在一些實施例中，位置1'-20'之核苷酸為經修飾之核苷酸。在一些實施例中，位置1'-21'之核苷酸為經修飾之核苷酸。在一些實施例中，位置1'-22'之核苷酸為經修飾之核苷酸。在一些實施例中，位置1'-23'之核苷酸為經修飾之核苷酸。在一些實施例中，位置1'-24'之核苷酸為經修飾之核苷酸。在一些實施例中，位置1'-24'及26'之核苷酸為經修飾之核苷酸。在一些實施例中，位置1'-22'、24'及26'之核苷酸為經修飾之核苷酸。在一些實施例中，位置1'-22'、25'及26'之核苷酸為經修飾之核苷酸。在一些實施例中，位置1'-23'及26'之核苷酸為經修飾之核苷酸。
在一些實施例中，位置1'-22'、26'、1-22及26之核苷酸為經修飾之核苷酸。在一些實施例中，位置1為反向去氧核苷酸、2'-氟核苷酸(2'-F)、2'-O甲基核苷酸(2'-OMe)或2'-甲氧基乙氧基核苷酸(2'-MOE)。在一些實施例中，位置1'為2'-F核苷酸、反向去氧核苷酸、2'-OMe核苷酸或2'-MOE核苷酸。
本文所述之RNAi劑含有至少一個核糖核苷酸。核糖核苷酸包括核糖嘌呤(A、G)及核糖嘧啶(C、U)。
本文所述之RNAi劑含有經修飾之核苷酸。核苷酸鹼基(或核鹼基)為雜環嘧啶或嘌呤化合物，其為所有核酸的成分且包括腺嘌呤(A)、鳥嘌呤(G)、胞嘧啶(C)、胸腺嘧啶(T)及尿嘧啶(U)。如本文所用，「G」、「g」、「C」、「c」、「A」、「a」、「U」、「u」及「T」各自通常表示分別含有鳥嘌呤、胞嘧啶、腺嘌呤、尿嘧啶及胸苷作為鹼基的核鹼基、核苷、核苷酸或核苷酸模擬物。亦如本文所用，術語「核苷 酸」可包括經修飾之核苷酸或核苷酸模擬物、無鹼基位點或替代置換部分。如本文所用，「經修飾之核苷酸」為除核糖核苷酸(2'-羥基核苷酸)之外的核苷酸、核苷酸模擬物、無鹼基位點或替代置換部分。在一個實施例中，經修飾之核苷酸包含2'-經修飾之核苷酸(亦即在五員糖環之2'位置具有除羥基之外之基團的核苷酸)。核糖核苷酸在本文中以「N」(不使用其他記法的大寫字母)表示。經修飾之核苷酸包括(但不限於)：2'-經修飾之核苷酸、2'-O-甲基核苷酸(本文中以核苷酸序列中之小寫字母‘n’表示)、2'-去氧-2'-氟核苷酸(本文中以Nf表示，本文中亦以2'-氟核苷酸表示)、2'-去氧核苷酸(本文中以dN表示)、2'-甲氧基乙基(2'-O-2-甲氧基乙基)核苷酸(本文中以NM或2'-MOE表示)、2'-胺基核苷酸、2'-烷基核苷酸、3'至3'鍵聯(反向)核苷酸(本文中以invdN、invN、invn、invX表示)、包含非天然鹼基的核苷酸、橋連核苷酸、肽核酸、2',3'-斷核苷酸模擬物(解鎖核鹼基類似物，本文中以NUNA或NUNA表示)、鎖定核苷酸(本文中以NLNA或NLNA表示)、3'-O-甲氧基(2'核苷酸間連接)核苷酸(本文中以3'-OMcn表示)、2'-F-阿糖核苷酸(本文中以NfANA或NfANA表示)、嗎啉基核苷酸、乙烯基膦酸酯去氧核糖核苷酸(本文中以vpdN表示)、乙烯基膦酸酯核苷酸，及無鹼基核苷酸(本文中以X或Ab表示)。指定化合物中之所有位置不需要均一修飾。反之，單一RNAi劑中或甚至其單一核苷酸中可併入超過一個修飾。本文所述之RNAi劑有義股及反義股可藉由此項技術中已知之方法合成及/或修飾。每個核苷酸之修飾獨立於其他核苷酸之修飾。
經修飾之核鹼基包括合成及天然核鹼基，諸如5-經取代之嘧啶、6-氮雜嘧啶及N-2、N-6及O-6經取代之嘌呤，包括2-胺基丙基腺嘌呤、5-丙炔基尿嘧啶及5-丙炔基胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶(5-me-C)、5-羥甲基胞嘧啶、黃嘌呤、次黃嘌呤、2-胺基腺嘌呤、腺嘌呤及鳥嘌呤 之6-甲基及其他烷基衍生物、腺嘌呤及鳥嘌呤之2-丙基及其他烷基衍生物、2-硫基尿嘧啶、2-硫基胸腺嘧啶及2-硫基胞嘧啶、5-鹵基尿嘧啶及胞嘧啶、5-丙炔基尿嘧啶及胞嘧啶、6-偶氮尿嘧啶、胞嘧啶及胸腺嘧啶、5-尿嘧啶(假尿嘧啶)、4-尿嘧啶；8-鹵基、8-胺基、8-硫醇、8-硫烷基、8-羥基及其他8-經取代之腺嘌呤及鳥嘌呤；5-鹵基(特定言之，5-溴、5-三氟甲基)及其他5-經取代之尿嘧啶及胞嘧啶；7-甲基鳥嘌呤及7-甲基腺嘌呤、8-氮鳥嘌呤及8-氮腺嘌呤、7-去氮鳥嘌呤及7-去氮腺嘌呤及3-去氮鳥嘌呤及3-去氮腺嘌呤。
本文所述RNAi劑之核苷酸可藉由含有磷酸酯或含有非磷酸酯之共價核苷間鍵聯連接。經修飾之核苷間鍵聯或主鏈包括(例如)硫代磷酸酯、5'-硫代磷酸酯基團(本文中以核苷酸之前的小寫字母‘s’表示，如sN、sn、sNf或sdN)、對掌性硫代磷酸酯、硫代磷酸鹽、二硫代磷酸酯、磷酸三酯、胺基烷基磷酸三酯、甲基及其他烷基膦酸酯(包括3'-伸烷基膦酸酯及對掌性膦酸酯)、亞膦酸酯、胺基磷酸酯(包括3'-胺基胺基磷酸酯及胺基烷基胺基磷酸酯、硫代胺基磷酸酯)、硫代烷基膦酸酯、硫代烷基磷酸三酯，及具有正常3'-5'鍵聯的硼烷磷酸酯、此等物之2'-5'連接型類似物，及具有反向極性的彼等物，其中相鄰核苷單元對為3'-5'至5'-3'或2'-5'至5'-2'連接型。亦包括各種鹽、混合鹽及游離酸形式。
其中不包括磷原子的經修飾之核苷間鍵聯或主鏈(亦即寡核苷)具有由短鏈烷基或環烷基糖間鍵聯、混合雜原子及烷基或環烷基糖間鍵聯或一或多個短鏈雜原子或雜環糖間鍵聯形成的主鏈。此等包括具有(N-嗎啉基)鍵(部分由核苷之糖部分形成)；矽氧烷主鏈；硫基、亞碸及碸主鏈；甲醯基及硫代甲醯基主鏈；亞甲基甲醯基及硫代甲醯基主鏈；含有烯烴之主鏈；胺基磺酸酯主鏈；亞甲基亞胺基及亞甲基肼基主鏈；磺酸酯及磺醯胺主鏈；醯胺主鏈；及具有混合N、O、S及CH2 組成部分之其他主鏈者。
本文所述的RNAi劑具有鈍端。如本文所用，鈍端之末端核苷酸可互補或可不互補。如本文所用，磨損端係指鈍端之一個端，其中兩個所黏接股之末端核苷酸不互補(亦即不形成非互補的鹼基對)。
RNA干擾(RNAi)劑(亦稱dsRNAi觸發劑、RNAi觸發劑或觸發劑)為雙股寡核苷酸，其能夠經由與哺乳動物細胞之RNA干擾路徑機構(RNA誘導靜默複合物或RISC)發生相互作用而誘導RNA干擾。RNA干擾導致降解或以序列特異性方式抑制標靶mRNA之信使RNA(mRNA)轉錄物轉譯。
siRNA劑包含彼此間至少部分地互補(至少70%互補)的有義股及反義股。反義股含有序列與標靶mRNA中之序列完全互補(100%互補)或至少實質上互補(至少85%互補)的區域。完全或實質性互補的此區域典型地具有15-25個核苷酸長度且存在於或接近反義股的5'端。
所述RNAi劑的有義及反義股係使用此項技術中常用的方法合成。雙股RNAi劑可藉由使反義股與有義股黏接而形成。
所述RNAi劑及方法可用於治療所患疾病或病症將因減少或抑制標靶mRNA表現而受益的個體。向個體投與治療有效量之RNAi劑中之任何一或多者。個體可為人類、患者或人類患者。所述RNAi劑可用於提供治療性治療疾病的方法。此類方法包含將本文所述之RNAi劑投與人類或動物。
本發明描述用於抑制細胞、細胞群、組織或個體中之標靶mRNA表現的組合物及方法，包含：向個體投與治療有效量之本文所述RNAi劑，藉此抑制個體中之標靶mRNA表現。靜默、減少、抑制、下調或阻斷基因表現就其提及標靶RNA而言，意謂當細胞、細胞群或組織或個體經所述RNAi劑處理時，相較於尚未實質上經如此處理之第二細胞、細胞群或組織或個體，如根據細胞、細胞群、組織或個體中 之mRNA含量或自該mRNA轉譯之多肽、蛋白質或蛋白質次單元在其中標靶mRNA基因轉錄之細胞、細胞群或組織或個體中之含量所量測的mRNA表現減少。
在一些實施例中，本發明描述包含所述RNAi劑中之至少一者的醫藥組合物。此等醫藥組合物特別適用於抑制細胞、細胞群、組織或生物體中之標靶mRNA表現。所述醫藥組合物可用於治療所患疾病或病症將因減少或抑制標靶mRNA表現而受益的個體。所述醫藥組合物可用於治療處於發展疾病或病症之風險中的個體，該疾病或病症將因減少或抑制標靶mRNA表現而受益。在一個實施例中，方法包含將包含本文所述之RNAi劑的組合物投與所治療之個體。在一些實施例中，醫藥組合物包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑(包括媒劑、載劑、稀釋劑及/或遞送聚合物)。
在一些實施例中，所述RNAi劑用於治療、預防或管理與標靶mRNA表現相關之臨床表現。在一些實施例中，將治療或預防有效量的一或多種RNAi劑投與需要此類治療、預防或管理之個體。
所述RNAi劑及方法可用於治療或預防所患疾病或病症將因減少或抑制標靶mRNA表現而受益的個體中之至少一種症狀。在一些實施例中，向個體投與治療有效量之一或多種RNAi劑，藉此治療症狀。在其他實施例中，向個體投與預防有效量之一或多種RNAi劑，藉此預防至少一種症狀。
在一些實施例中，RNAi劑所投與之個體中之標靶mRNA表現相對於未接受RNAi劑之個體減少至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或98%。在個體之細胞、細胞群及/或組織中，個體之基因表現量可降低。在一些實施例中，mRNA含量降低。在其他實施例中，所表現的蛋白質含量降低。表現、mRNA含量或蛋 白質含量的降低可藉由此項技術中已知之任何方法評估。mRNA含量及/或蛋白質含量的減少或降低在本文中統稱為標靶RNA的減少或降低或抑制或減少標靶mRNA表現。
當提及RNAi劑時，「引入細胞中」意謂在功能上將RNAi劑遞送至細胞中。功能性遞送意謂將RNAi劑遞送至細胞且具有預期的生物活性、基因表現之序列特異性抑制。
投藥路徑為藉以使RNAi劑與身體達成接觸的路徑。一般而言，投與藥物及核酸以便治療哺乳動物的方法在此項技術中已熟知且可應用於本文所述之組合物投與。本文所述RNAi劑係以根據特定路徑適當定製的製劑、經由任何適合的路徑投與。因此，本文所述RNAi劑可藉由注射投與，例如靜脈內、肌肉內、皮內、皮下或腹膜內注射。因此，在一些實施例中，醫藥組合物可包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
在一個實施例中，本文所述之RNAi劑可經調配而投與個體。
本文所述之RNAi劑或組合物可使用此項技術中已知的寡核苷酸遞送技術遞送至細胞、細胞群、腫瘤、組織或個體。一般而言，此項技術中所認知之用於(活體外或活體內)遞送核酸分子的任何適合方法可經調適而用於本文所述的RNAi劑。舉例而言，遞送可為局部投藥(例如直接注射、植入或局部投藥)、全身性投藥或皮下、靜脈內、經口、腹膜內或非經腸途徑，包括顱內(例如室內、腦實質內及鞘內)、肌肉內、經皮、呼吸道(氣溶膠)、鼻、直腸或局部(包括頰內及舌下)投藥。在某些實施例中，組合物藉由皮下或靜脈內輸注或注射來投與。
RNAi劑可與脂質、奈米顆粒、聚合物、脂質體、微胞、DPCs或此項技術中可利用之其他遞送系統組合。RNAi劑亦可以化學方式結合至靶向部分、脂質(包括(但不限於)膽固醇及膽固醇基衍生物)、奈 米顆粒、聚合物、脂質體、微胞、DPCs(WO 2015/021092、WO 2000/053722、WO 2008/0022309、WO 2013/158141及WO 2011/104169)，或此項技術中可利用之其他遞送系統。
如本文所用，「醫藥組合物」包含藥理學上有效量的至少一種RNAi劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。醫藥學上可接受之賦形劑(賦形劑)為除活性醫藥成分(Active Pharmaceutical ingredient，API；治療產物，例如RNAi劑)之外的物質，其已接受適當的安全評估且特意包括於藥物遞送系統中。賦形劑在預定劑量下不發揮或不意欲發揮治療作用。賦形劑可用於a)在製造期間有助於藥物遞送系統的處理；b)保護、支持或增強API之穩定性、生物可用性或患者可接受性；c)有助於產物鑑別；及/或d)在儲存或使用期間增強API遞送之總體安全性、有效性之任何其他屬性。
賦形劑包括(但不限於)：吸收增強劑、抗黏劑、消泡劑、抗氧化劑、黏合劑、緩衝劑、載劑、包衣劑、顏料、遞送增強劑、聚葡萄糖、右旋糖、稀釋劑、崩解劑、乳化劑、增量劑、填充劑、調味劑、滑動劑、保濕劑、潤滑劑、油劑、聚合物、防腐劑、生理鹽水、鹽、溶劑、糖類、懸浮劑、持續釋放型基質、甜味劑、增稠劑、張力劑、媒劑、驅水劑及濕潤劑。醫藥學上可接受之賦形劑可為或可不為惰性物質。
醫藥組合物可含有通常發現於醫藥組合物中的其他額外組分。醫藥學活性物質可包括(但不限於)：止癢劑、收斂劑、局部麻醉劑或消炎劑(例如抗組胺劑、苯海拉明(diphenhydramine)等)。亦設想表現或包含本文所定義之RNAi劑的細胞、組織或經分離器官可用作「醫藥組合物」。如本文所用，「藥理學有效量」、「治療有效量」或簡單的「有效量」係指產生預定藥理學、治療性或預防性結果的RNAi劑之量。
在一些實施例中，RNAi劑與遞送聚合物結合。在一些實施例中，遞送聚合物為經可逆遮蔽/修飾之兩親性膜活性多胺。
所述RNAi劑可用於提供疾病之治療性治療。此類用途包含將RNAi劑投與人類或動物。為了治療疾病或為了形成用於治療疾病的藥劑或組合物，可將本文所述的RNAi劑與賦形劑組合或與第二治療劑或療法組合，第二治療劑或療法包括(但不限於)：第二RNAi劑或其他RNAi劑、小分子藥物、抗體、抗體片段及疫苗。
所述RNAi劑及包含本文揭示之RNAi劑的醫藥組合物可分別地封裝或包括於套組、容器、藥包或分配器中。RNAi劑可封裝於預裝藥的注射器或小瓶中。
上文所提供的實施例現利用以下非限制性實例說明。
實例 實例1. RNAi劑合成。
A)合成。根據寡核苷酸合成中所用的固相胺基磷酸酯技術合成RNAi劑。視規模而定，使用MerMade96E(Bioautomation)或MerMade12(Bioautomation)。在由可控微孔玻璃(CPG，500Å或600Å，獲自Prime Synthesis,Aston,PA,USA)製成的固體載體上進行合成。所有DNA、2'-經修飾之RNA及UNA胺基磷酸酯均購自Thermo Fisher Scientific(Milwaukee,WI,USA)。特定而言，使用以下2'-O-甲基胺基磷酸酯：(5'-O-二甲氧基三苯甲基-N6-(苯甲醯基)-2'-O-甲基-腺苷-3'-O-(2-氰基乙基-N,N-二異丙基胺基)胺基磷酸酯、5'-O-二甲氧基-三苯甲基-N4-(乙醯基)-2'-O-甲基-胞苷-3'-O-(2-氰基乙基-N,N-二異丙基胺基)胺基磷酸酯、(5'-O-二甲氧基三苯甲基-N2-(異丁醯基)-2'-O-甲基-鳥苷-3'-O-(2-氰基-乙基-N,N-二異丙基胺基)胺基磷酸酯，及5'-O-二甲氧基-三苯甲基-2'-O-甲基-尿苷-3'-O-(2-氰基乙基-N,N-二異丙基胺基)胺基磷酸酯。2'-去氧-2'-氟-胺基磷酸酯攜有與2'-O-甲基RNA胺 基酸酯相同的保護基團。使用以下UNA胺基磷酸酯：5'-(4,4'-二甲氧基三苯甲基)-N-苯甲醯基-2',3'-斷-腺苷、2'-苯甲醯基-3'-[(2-氰基乙基)-(N,N-二異丙基)]-胺基磷酸酯、5'-(4,4'-二甲氧基三苯甲基)-N-乙醯基-2',3'-斷-胞嘧啶、2'-苯甲醯基-3'-[(2-氰基乙基)-(N,N-二異丙基)]-胺基磷酸酯、5'-(4,4'-二甲氧基三苯甲基)-N-異丁醯基-2',3'-斷-鳥苷、2'-苯甲醯基-3'-[(2-氰基乙基)-(N,N-二異丙基)]-胺基磷酸酯，及5'-(4,4'-二甲氧基三苯甲基)-2',3'-斷-尿苷、2'-苯甲醯基-3'-[(2-氰基乙基)-(N,N-二異丙基)]-胺基磷酸酯。將所有胺基酸酯溶解於無水乙腈(50mM)中且添加分子篩(3Å)。為了將TEG-膽固醇引入寡聚物之5'端，使用Glen Research(Sterling,VA,USA)的1-二甲氧基三苯甲基氧基-3-O-(N-膽固醇基-3-胺基丙基)-三乙二醇-甘油基-2-O-(2-氰基乙基)-(N,N,-二異丙基)-胺基磷酸酯。引入5'-修飾，而非合成循環中之任何修飾。使用5-苯甲硫基-1H-四唑(BTT，250mM，於乙腈中)作為活化劑溶液。偶合時間為10分鐘(RNA)、180秒(膽固醇)、90秒(2'OMe及UNA)及60秒(2'F及DNA)。為了引入硫代磷酸酯鍵聯，使用3-苯基1,2,4-二噻唑啉-5-酮(POS，獲自PolyOrg,Inc.,Leominster,MA,USA)於無水乙腈中之100mM溶液。
B. 載體所結合之寡聚物的裂解及保護基脫除。完成固相合成之後，經乾燥的固體載體在30℃用40wt%甲胺水溶液與28%氫氧化銨溶液(Aldrich)之1：1體積溶液處理兩小時。將溶液蒸發且固體殘餘物於水中復原(參見下文)。
C. 純化。使用Waters XBridge BEH300 C4 5u製備型管柱及Shimadzu LC-8系統，藉由逆相HPLC純化含有膽固醇的粗寡聚物。緩衝液A為100mM TEAA、pH 7.5且含有5%乙腈且緩衝液B為100mM TEAA且含有95%乙腈。記錄260nm之UV痕量。接著使適當溶離份在尺寸排阻型HPLC上流動，其使用裝填有Sephadex G25介質的GE Healthcare XK 16/40管柱，使用100mM碳酸氫銨pH 6.7及20%乙腈之操作緩衝液。使用TKSgel SuperQ-5PW 13u管柱及Shimadzu LC-8系統，藉由陰離子交換HPLC純化其他粗寡聚物。緩衝液A為20mM Tris、5mM EDTA pH 9.0且含有20%乙腈，且緩衝液B在添加1.5M氯化鈉的情況下與緩衝液A相同。記錄260nm之UV痕量。合併適當溶離份，接著在尺寸排阻型HPLC上流動，如針對含有膽固醇的寡聚物所述。
D. 黏接。藉由將等莫耳濃度RNA溶液(有義股及反義股)合併於0.2×PBS(磷酸鹽緩衝生理鹽水，1×,Corning,Cellgro)中來使互補股混合以形成RNAi劑。將此溶液置放於70℃熱混合器中，加熱至95℃，在95℃保持5分鐘且緩慢冷卻至室溫。將一些RNAi劑凍乾且在-15至-25℃儲存。藉由UV-Vis光譜儀量測0.2×PBS中之溶液吸光度來測定雙鏈濃度。接著使260nm溶液吸光度乘以換算因數及稀釋因數以測定雙鏈濃度。除非另有說明，否則所有換算因數為0.037mg/(mL．cm)。在一些實驗中，換算因數係利用實驗測定的消光係數計算。
實例2. 26聚體因子XII(F12)RNAi劑活體內功效之活體內分析
A)投藥及樣品收集。為了評價26聚體F12 RNAi劑之活體內功效，使用野生型小鼠。在一些實驗中，第1天使用MLP遞送聚合物將膽固醇結合的26聚體F12 RNAi劑投與小鼠。每個小鼠在尾靜脈內接受靜脈內(IV)注射200-250μL溶液，該溶液含有一定劑量的RNAi劑+MLP遞送聚合物(在大多數情況下，為1：1 w/w RNAi劑：MLP遞送聚合物)。在其他實驗中，藉由皮下注射投與指定的26聚體F12 RNAi劑。第-7、-5、-4或-1天，自注射前的小鼠獲取對照血清(處理前)樣品。第4、8、15、22、29、36、43、50、53、57、64及/或71天，自小鼠獲得注射後血清樣品。
B)因子12血清蛋白質含量。藉由使用針對小鼠F12之ELISA(Molecular Innovations)分析小鼠血清來監測血清中之F12蛋白質(mF12)含量，直至mF12表現量恢復至基線。就歸一化而言，將各動物在時間點下的mF12含量除以該動物中之處理前表現量，以測定「相對於處理前歸一化」之表現比率。接著藉由將個別動物之「相對於處理前日歸一化」比率除以生理鹽水對照組中之所有小鼠之「相對於處理前日歸一化」平均比率來使特定時間點的表現相對於生理鹽水對照組歸一化。由此將各時間點之表現相對於對照組之表現歸一化。實驗誤差係以標準差明示。
實例3. 26聚體因子VII RNAi劑活體內功效之活體內分析。
A)用2×AC-NAG及6×AC-PEG12修飾120μg聚丙烯酸酯聚合物(1095-126)。接著使經修飾之聚合物與12μg AD-01149 26聚體FVII RNAi劑結合且藉由皮下注射投與ICR小鼠。第5天收集樣品且分析因子VII。
B)20μg MLP依序用2×CDM-NAG、3×CDM-NAG修飾。將經修飾之MLP與30μg AD-01259 26聚體FVII RNAi劑組合且藉由血管內注 射投與ICR小鼠。第5天收集樣品且分析因子VII。
實例4. 26聚體Hif2α RNAi劑活體內功效之活體內分析。使用RGD模擬物-PEG-HyNic遮蔽來形成RGD靶向HiF2α-RNAi劑遞送結合物。用8×PEG12-ACit-PABC-PNP/0.5×醛-PEG24-FCit-PABC-PNP(具有RGD模擬物#1-PEG-HyNic，使用方案#1)(WO 2012/092373及WO 2015/021092)及80μg指定Hif2α RNAi劑修飾400μg 126或100A聚合物。如所述產生具有腎臟RCC腫瘤的小鼠且經由單一尾靜脈注射等張性葡萄糖或指定Hif2α-ITG-DPC(Hif2α-ITG-DPC=Hif2α RNAi劑-遞送聚合物結合物)處理。遞送聚合物用RGD配位體及PEG遮蔽劑修飾)。注射之後72小時，將小鼠無痛處死且使用Trizol試劑、依循製造商建議，由腎臟腫瘤製備總RNA。如下文所述藉由RT-qPCR測定相對HiF2α mRNA含量且與僅經遞送緩衝液(等張性葡萄糖)處理之小鼠進行比較。
定量即時PCR分析。準備進行定量PCR時，依循製造商方案，自TriReagent(分子研究中心(Molecular Research Center),Cincinnati, OH)中均質化之組織樣品分離出總RNA。使用高容量cDNA逆轉錄套組(Life Technologies)對約500ng RNA進行逆轉錄。對於人類(腫瘤)Hif2α(EPAS1)表現而言，使用TaqMan基因表現主混合物(Life Technologies)或VeiQuest探針主混合物(Affymetrix)，使用預製成的針對人類Hif2α(目錄#4331182)及CycA(PPIA，目錄#：4326316E)之TaqMan基因表現分析進行雙顯體反應，一式三份。就人類(腫瘤)VegFa(VEGFA)表現而言，使用TaqMan基因表現主混合物(Life Technologies)或VeriQuest探針主混合物(Affymetrix)，使用預製成的針對人類VegFa(目錄#4331182，分析ID：Hs00900055)及CycA(零件#：4326316E)之TaqMan基因表現分析進行雙顯體反應，一式三份。藉由使用7500 Fast或StepOnePlus即時PCR系統(Life Technologies)進行定量PCR。利用△△CT方法計算相對基因表現。
聚合物APN 1095-126(126)：丙烯酸丙酯/乙氧基乙胺丙烯酸酯膜活性兩親性共聚物。
聚合物APN 1170-100A(100A)丙烯酸丙酯/乙氧基乙胺丙烯酸酯膜活性兩親性共聚物。
方案1。在室溫下，使指定聚合物與SMPT以1：0.015(聚合物：SMPT)之重量比在5mM HEPES pH 8.0緩衝液反應1小時。接著使經SMPT修飾之聚合物與醛-PEG-二肽遮蔽劑(醛-PEG12-FCit或醛-PEG24-ACit)以所需比率在室溫下反應1小時。接著在室溫下，使經修飾之聚合物與PEG12-二肽遮蔽劑(PEG12-FCit、PEG12-ACit或PEG24- ACit)以1：2(聚合物：PEG)之重量比在100mM HEPES pH 9.0緩衝液中反應1小時。接著在室溫下，使經修飾之聚合物與SATA-RNAi劑以1：0.2(聚合物：SATA-RNAi劑)之重量比在100mM HEPES pH 9.0緩衝液中反應隔夜以使RNAi劑連接。接著在室溫下，使經修飾之聚合物與蛋白酶可裂解PEG(PEG12-FCit或PEG12-ACit或PEG24-ACit)以1：6(聚合物：PEG)之重量比在100mM HEPES pH 9.0緩衝液中反應1小時。使用sephadex G-50旋轉管柱純化所得結合物。
RGD-HyNic(實例6B)藉由在室溫下與經修飾之聚合物以1：0.7(聚合物：RGD-HyNic模擬物)之重量比在50mM MES pH 5.0緩衝液中反應最少4小時來連接至經修飾之聚合物以形成完整遞送結合物。使用sephadex G-50旋轉管柱純化結合物。RGD配位體連接效率係如上文所述測定。
實例5. 26聚體LPA RNAi劑活體內功效之活體內分析。
在一些實驗中，藉由流體動力學尾靜脈注射將插入分泌性胎盤鹼性磷酸酶(SEAP)之3' UTR中的含有LPA標靶序列之質體注射至野生型小鼠中。在HTV注射後四至五週，將RNAi劑投與此等短暫轉殖基因SEAP-LPA HTV小鼠。
在其他實驗中，使用apo(a)及Lp(a)轉殖基因小鼠(Frazer KA等人，1995,Nature Genetics 9：424-431)。apo(a)轉殖基因小鼠表現人類apo(a)，該人類apo(a)來自含有具有5'與3'之其他序列之完整LPA基因(編碼apo(a)蛋白質)的YAC。藉由使含有apo(a)YAC之小鼠與表現人類apoB-100之小鼠雜交來培育Lp(a)小鼠(Callow MJ等人，1994,PNAS 91：2130-2134,Lawn RM等人，1992 Nature 360(6405)：670-672)。
A)血管內投與26聚體LPA RNAi劑：聚合物ARF1164-106A-5用AC-NAG及AC-PEG12遮蔽且與26聚體LPA RNAi劑結合。每個小鼠在尾靜脈中接受靜脈內(IV)注射200-250μL溶液，該溶液含有一定劑量 之與蛋白酶遮蔽聚合物連接的26聚體LAP RNAi劑。第-1天自注射前小鼠獲得對照血清(處理前)樣品。在不同日，自小鼠獲得注射後血清樣品。聚合物ARF1164-106A-5為丙烯酸丙酯與乙基乙氧基胺基丙烯酸酯(54%)共聚物，其具有1.043之PDI。
B)皮下投與26聚體LPA RNAi劑：藉由皮下注射100μl至300μl含有RNAi劑的緩衝液至肩部之間的背部鬆弛皮膚中來投與指定的26聚體LPA RNAi劑。
C)標靶基因表現阻斷評價。藉由使用化學發光受質(Tropix® Phospha-lightTM,Applied Biosystems)分析小鼠血清來監測血清中的SEAP蛋白質(SEAP)含量，直至SEAP含量恢復至基線。就歸一化而言，將各動物在時間點下的SEAP含量除以該動物中之處理前表現量，以測定「相對於處理前歸一化」之表現比率。接著藉由將個別動物之「相對於處理前日歸一化」比率除以生理鹽水對照組中之所有小鼠之「相對於處理前日歸一化」平均比率來使特定時間點的表現相對於生理鹽水對照組歸一化。由此將各時間點之表現相對於對照組之表現歸一化。實驗誤差係以標準差明示。對於LP(a)轉殖基因小鼠而言，藉由ELISA量測Apo(a)含量且藉由臨床化學分析儀(Cobas)量測LP(a)含量。投與所測試之所有26聚體LPA RNAi劑後，觀測到標靶基因表現降低。
表9.投與26聚體LPA RNAi劑後，小鼠中之標靶基因表現阻斷。藉由皮 下注射將26聚體LPA RNAi劑投與小鼠。
<110> 美商愛羅海德研究公司
<120> RNA干擾劑
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<222> 7,8
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<211> 26
<212> DNA
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<220>
<223> RNAi劑股
<220>
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<222> 2,8,10,14
<223> /經修飾之鹼基=「2'-去氧-2'-氟對應的核苷」
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<222> 25
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<212> DNA
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<223> RNAi劑股
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<222> 26
<223> /經修飾之鹼基=「3'-3'連接型核苷酸」
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<223> /經修飾之鹼基=「2'-羥基對應的核苷」
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<222> 7,8
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<212> DNA
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<223> RNAi劑股
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<212> DNA
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<212> DNA
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<220>
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<220>
<221> modified_base
<222> 2,3,22,23
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<220>
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<212> DNA
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<220>
<223> RNAi劑股
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<220>
<223> RNAi劑股
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<222> 7,8
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<220>
<223> RNAi劑股
<220>
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<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi劑股
<220>
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<222> 4,10,12,16
<223> /經修飾之鹼基=「2'-去氧-2'-氟對應的核苷」
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<220>
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<222> 2
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<220>
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<222> 4,5,24,25
<223> /經修飾之鹼基=「5'-硫代磷酸酯對應的核苷酸」
<400> 163
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<211> 26
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<220>
<223> RNAi劑股
<220>
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<222> 12,14
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<220>
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<222> 24
<223> /經修飾之鹼基=「3'-3'連接型核苷酸」
<220>
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<222> 2,25
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<220>
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<222> 5,6
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<222> 26
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<400> 164
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<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RNAi劑股
<220>
<221> modified_base
<222> 4,10,12,16
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<222> 1,3,5,6,7,8,9,11,13,14,15,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26
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<222> 2
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<222> 4,5,24,25
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<220>
<221> modified_base
<222> 2
<223> /經修飾之鹼基=「2'-羥基對應的核苷」
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<222> 5,6
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<222> 1,3,5,7,9,11,12,13,15,17,19,21,23,24,26
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<212> DNA
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<210> 210
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<223> RNAi劑股
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<220>
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<221> modified_base
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<211> 26
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<220>
<223> RNAi劑股
<220>
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<222> 2,4,6,8,10,14,16,18,20
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<222> 3,5,7,9,11,12,13,15,17,19,21,22,23,24,26
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<222> 2,3,23,24
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<210> 212
<211> 26
<212> DNA
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<212> DNA
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<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
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<220>
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<220>
<223> RNAi劑股
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<222> 6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,26
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<220>
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<400> 220

Claims (25)

  1. 一種能夠抑制標靶基因表現的雙股RNAi劑，該雙股RNAi劑包含有義股及反義股，其中各股具有26個核苷酸；鈍端雙股RNAi劑；在至少18個連續核苷酸上至少85%互補的區域；該有義股在5'端位置含有2'-O甲基尿苷，該有義股在自該5'端起之第二或第三個核苷酸處含有至少一個核糖核苷酸，且有義股與反義股均含有一或多個經修飾之核苷酸。
  2. 如請求項1之雙股RNAi劑，其中自該反義股之5'端起的核苷酸2-19與標靶mRNA中之序列至少85%互補。
  3. 如請求項2之雙股RNAi劑，其中自該有義股之5'端起的核苷酸8-25、7-25、6-25、5-25、4-25、9-26、8-26、7-26、6-26、5-26或4-26與該反義股中之相應序列至少85%、至少90%或100%互補。
  4. 如請求項1至3中任一項之雙股RNAi劑，其中該有義股在自該有義股之5'端起之第二個核苷酸處含有核糖核苷酸且該有義股之所有其他核苷酸均經修飾。
  5. 如請求項4之雙股RNAi劑，其中該有義股在自該有義股之5'端起之第二及第四個核苷酸處含有核糖核苷酸且該有義股之所有其他核苷酸均經修飾。
  6. 如請求項1至3中任一項之雙股RNAi劑，其中該有義股在自該有義股之5'端起之第三及第四個核苷酸處含有核糖核苷酸且該有義股之所有其他核苷酸均經修飾。
  7. 如請求項4之雙股RNAi劑，其中自該有義股之5'端起的前三個核苷酸依序為2'-O甲基尿苷、核糖-腺苷及2'-O甲基尿苷。
  8. 如請求項5之雙股RNAi劑，其中自該有義股之5'端起的前四個核苷酸依序為2'-O甲基尿苷、核糖-腺苷、2'-O甲基尿苷及核糖-腺 苷。
  9. 如請求項1至3中任一項之雙股RNAi劑，其中該反義股之3'端核苷酸為2'-氟核苷酸、2'-O甲基核苷酸、反向核苷酸、3'-OMe核苷酸或2'-甲氧基乙基核苷酸。
  10. 如請求項1至3中任一項之雙股RNAi劑，其中該反義股之5'端核苷酸為2'-去氧核苷酸、2'-O甲基核苷酸、反向核苷酸、無鹼基核苷酸、3'-OMe核苷酸，或2'-甲氧基乙基核苷酸。
  11. 如請求項1至3中任一項之雙股RNAi劑，其中位於該反義股之3'端的五個核苷酸為(5'至3')：(2'-O甲基核苷酸)5、(2'-O甲基核苷酸)3(2'-去氧核苷酸)2、(2'-O甲基核苷酸)3(反向2'-去氧核苷酸)(2'-O甲基核苷酸)、(2'-O甲基核苷酸)3(核糖核苷酸)2、(2'-O甲基核苷酸)3(核糖核苷酸)2(2'-O甲基核苷酸)、(2'-O甲基核苷酸)3(2'-甲氧基乙基核苷酸)2、(2'-O甲基核苷酸)(核糖核苷酸)4、(2'-O甲基核苷酸)(核糖核苷酸)(2'-O甲基核苷酸)(2'-氟核苷酸)(2'-O甲基核苷酸)、(2'-O甲基核苷酸)2(2'-氟核苷酸)(2'-O甲基核苷酸)2、(2'-氟核苷酸)(2'-O甲基核苷酸)2(核糖核苷酸)(2'-O甲基核苷酸)，或(2'-甲氧基乙基核苷酸)2(2'-O甲基核苷酸)(核糖核苷酸)(2'-O甲基核苷酸)。
  12. 如請求項1至3中任一項之雙股RNAi劑，其中該一或多個經修飾之核苷酸係選自由以下組成之群：2'-OMe核苷酸、2'-氟核苷酸、2'-去氧核苷酸、2',3'-斷核苷酸、鎖定核苷酸、2'-F-阿糖核苷酸、2'-甲氧基乙基核苷酸、無鹼基核糖、核糖醇、反向核苷酸、反向無鹼基核苷酸、反向2'-OMe核苷酸、反向2'-去氧核苷酸、經2'-胺基修飾之核苷酸、經2'-烷基修飾之核苷酸、嗎啉基核苷酸、乙烯基膦酸酯去氧核糖核苷酸、3'-OMe核苷酸。
  13. 如請求項1至3中任一項之雙股RNAi劑，其中該等經修飾之核苷 酸中20%或少於20%為經2'-氟修飾之核苷酸。
  14. 如請求項1至3中任一項之雙股RNAi劑，其中該雙股RNAi劑含有至少一個硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。
  15. 如請求項1至3中任一項之雙股RNAi劑，其中該雙股RNAi劑含有至少兩個硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。
  16. 如請求項1至3中任一項之雙股RNAi劑，其中該雙股RNAi劑含有至少四個硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。
  17. 如請求項1至3中任一項之雙股RNAi劑，其中該雙股RNAi劑含有至少六個硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。
  18. 如請求項1至3中任一項之雙股RNAi劑，其中該雙股RNAi劑共價連接至靶向基團。
  19. 如請求項18之雙股RNAi劑，其中該靶向基團共價連接至該有義股。
  20. 如請求項19之雙股RNAi劑，其中該靶向基團共價連接至該有義股之5'端。
  21. 如請求項19之雙股RNAi劑，其中該靶向基團係選自由以下組成之群：NAG3、NAG3、NAG14、NAG15、NAG16、NAG17、NAG18、NAG19、NAG20及NAG 21。
  22. 如請求項19之雙股RNAi劑，其中該靶向基團包含膽固醇或膽固醇基衍生物。
  23. 如請求項22之雙股RNAi劑，其中膽固醇或膽固醇基衍生物經由連接子連接至該雙股RNAi。
  24. 如請求項1至3中任一項之雙股RNAi劑，其中該雙股RNAi劑共價連接至遞送聚合物。
  25. 一種如請求項1至24中任一項之雙股RNAi劑的用途，係用於製造供活體內抑制基因表現用之藥劑，其中該藥劑係引入細胞中。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112424354A (zh) * 2017-04-05 2021-02-26 赛伦斯治疗有限责任公司 在反义链的5’末端具有乙烯基膦酸酯的siRNA

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108271386B (zh) 2015-05-06 2022-07-15 阿尔尼拉姆医药品有限公司 因子XII(哈格曼因子)(F12)、激肽释放酶B、血浆(夫列契因子)1(KLKB1)和激肽原1(KNG1)iRNA组合物及其使用方法
MX2017014641A (es) * 2015-05-29 2018-01-23 Arrowhead Pharmaceuticals Inc Composiciones y metodos para inhibir la expresion del gen de factor inducible por hipoxia alfa (hif2alfa).
JOP20210043A1 (ar) * 2015-10-01 2017-06-16 Arrowhead Pharmaceuticals Inc تراكيب وأساليب لتثبيط تعبير جيني للـ lpa
EP3400301A4 (en) * 2016-01-08 2019-11-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. POLYNUCLEOTIDE AGENTS TARGETING FACTOR XII (HAGEMAN FACTOR) (F12) AND THEIR METHODS OF USE
KR20230048446A (ko) * 2016-03-07 2023-04-11 애로우헤드 파마슈티컬스 인코포레이티드 치료용 화합물을 위한 표적화 리간드
KR20230115344A (ko) * 2016-09-02 2023-08-02 애로우헤드 파마슈티컬스 인코포레이티드 표적화 리간드
DK3607069T3 (da) 2017-04-05 2022-11-21 Silence Therapeutics Gmbh Produkter og sammensætninger
WO2018185239A1 (en) * 2017-04-05 2018-10-11 Silence Therapeutics Gmbh Products and compositions
EP3385381A1 (en) * 2017-04-05 2018-10-10 Silence Therapeutics GmbH Products and compositions
WO2019051402A1 (en) * 2017-09-11 2019-03-14 Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. RNA INTERFERENCE AGENTS AND COMPOSITIONS FOR INHIBITING THE EXPRESSION OF APOLIPOPROTEIN C-III (APOC3)
EP3483270A1 (en) * 2017-11-13 2019-05-15 Silence Therapeutics GmbH Products and compositions
US11319537B2 (en) * 2017-11-13 2022-05-03 Silence Therapeutics Gmbh Nucleic acids for inhibiting expression of LPA in a cell
CR20210301A (es) * 2018-11-13 2021-09-16 Silence Therapeutics Gmbh Ácidos nucleicos para inhibir la expresión de LPA en una célula
WO2022121959A1 (zh) * 2020-12-09 2022-06-16 纳肽得有限公司 siRNA分子及其在治疗冠状动脉疾病中的应用
CN113073098A (zh) * 2021-02-20 2021-07-06 北京理工大学 抑制BACE1基因表达的siRNA修饰物及其应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA05001355A (es) * 2002-08-05 2005-09-30 Atugen Ag Formas nuevas adicionales de moleculas de arn de interferencia.
EP2508608A1 (en) * 2003-06-09 2012-10-10 Alnylam Pharmaceuticals Inc. Method of treating neurodegenerative disease
US20090131360A1 (en) * 2007-10-02 2009-05-21 Rxi Pharmaceuticals, Corp. Tripartite RNAi constructs
WO2011084193A1 (en) * 2010-01-07 2011-07-14 Quark Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide compounds comprising non-nucleotide overhangs
WO2012094115A1 (en) * 2010-12-17 2012-07-12 Arrowhead Research Corporation Compositions and methods for inhibiting expression of flt3 genes

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112424354A (zh) * 2017-04-05 2021-02-26 赛伦斯治疗有限责任公司 在反义链的5’末端具有乙烯基膦酸酯的siRNA

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