JP2010513567A5

JP2010513567A5 -

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Publication number: JP2010513567A5
Application number: JP2009543169A
Authority: JP
Filing date: 2007-12-19
Publication date: 2011-01-13

Description

また、本発明によって提供される化合物は、生物学的現象および病理学的現象におけるキナーゼの研究；そのようなキナーゼが媒介する細胞内シグナル伝達経路の研究；および新規のキナーゼ阻害剤の比較評価のために有用である。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
以下の化学式Ｉ：

の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって：
式中、Ｈｔは、

であり；
環Ｄは、４〜７員の単環式環または８〜１０員の二環式環であって、該環は、ヘテロシクリル環または炭素環から選択され、そして該ヘテロシクリル環は、窒素、酸素、または硫黄から選択される、１〜４個の環へテロ原子を有し、環Ｄの各置換可能な環炭素は、独立してオキソまたは−Ｒ ^５で置換され、そして任意の置換可能な環窒素は、−Ｒ ^４で独立して置換され；
Ｘは、硫黄、酸素、またはＮＲ ^２’ であり；
Ｙは、窒素またはＣＲ ^２であり；
Ｚ ^１およびＺ ^２は、それぞれ独立してＮまたはＣＲ ^９である；ただし、Ｚ ^１またはＺ ^２の少なくとも一つはＮであり；
Ｒ ^Ｘは、Ｔ ^１ −Ｒ ^３であり；
Ｒ ^Ｙは、Ｔ ^２ −Ｒ ^１０であり；
Ｒ ^２およびＲ ^２’ は、−Ｒまたは−Ｔ ^３ −Ｗ−Ｒ ^６から独立して選択されるか；あるいは、Ｒ ^２およびＲ ^２’ は、それらの間に介在する原子と一緒に、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜３個の環へテロ原子を有する、縮合した５〜８員の不飽和型または部分不飽和型の環を形成し；ここで、Ｒ ^２およびＲ ^２’ によって形成された該縮合環上の置換可能な炭素はそれぞれ、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ _２、−Ｒ ^７、または−Ｖ−Ｒ ^６で置換され；また、Ｒ ^２およびＲ ^２’ によって形成された該環上の置換可能な窒素はＲ ^４で置換され；Ｔ、Ｔ ^１、Ｔ ^３はそれぞれ、独立して結合またはＣ _１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｔ ^２は、独立して結合またはＣ _１〜４アルキリデン鎖であり、ここで該アルキリデン鎖の最大３個のメチレン単位が、任意に、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ） _２ −、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ ^４）−によって置換され；
Ｒ ^３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ _２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ _２ＣＯＲ、−ＮＯ _２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ） _２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ ^４） _２、−ＣＯＮ（Ｒ ^７） _２、−ＳＯ _２Ｎ（Ｒ ^７） _２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ ^７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ ^７）ＣＯ _２Ｒ”、−Ｎ（Ｒ ^４）Ｎ（Ｒ ^４） _２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ ^４） _２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ ^７）ＣＯＮ（Ｒ ^７） _２、−Ｎ（Ｒ ^７）ＳＯ _２Ｎ（Ｒ ^７） _２、−Ｎ（Ｒ ^４）ＳＯ _２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ^７） _２から選択され；
Ｒ ^４は、−Ｒ ^７、−ＣＯＲ ^７、−ＣＯ _２（任意に置換されたＣ _１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ ^７） _２、または−ＳＯ _２Ｒ ^７からそれぞれ独立して選択されるか；または、同一の窒素上にある２つのＲ ^４は、一緒になって３〜８員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ ^５は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ _２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ _２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ _２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ ^４） _２、−ＣＯＮ（Ｒ ^４） _２、−ＳＯ _２Ｎ（Ｒ ^４） _２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ ^４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ ^４）ＣＯ _２Ｒ”、−Ｎ（Ｒ ^４）Ｎ（Ｒ ^４） _２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ ^４） _２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ ^４）ＣＯＮ（Ｒ ^４） _２、−Ｎ（Ｒ ^４）ＳＯ _２Ｎ（Ｒ ^４） _２、−Ｎ（Ｒ ^４）ＳＯ _２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ^４） _２からそれぞれ独立して選択され；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ _２ −、−Ｎ（Ｒ ^６）ＳＯ _２ −、−ＳＯ _２Ｎ（Ｒ ^６）−、−Ｎ（Ｒ ^６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ _２ −、−Ｎ（Ｒ ^６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ ^６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ ^６）ＣＯＮ（Ｒ ^６）−、−Ｎ（Ｒ ^６）ＳＯ _２Ｎ（Ｒ ^６）−、−Ｎ（Ｒ ^６）Ｎ（Ｒ ^６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^６）−、−Ｃ（Ｒ ^６） _２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ ^６） _２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ ^６） _２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ ^６） _２ＳＯ _２ −、−Ｃ（Ｒ ^６） _２ＳＯ _２Ｎ（Ｒ ^６）−、−Ｃ（Ｒ ^６） _２Ｎ（Ｒ ^６）−、−Ｃ（Ｒ ^６） _２Ｎ（Ｒ ^６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ ^６） _２Ｎ（Ｒ ^６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ ^６）＝ＮＮ（Ｒ ^６）−、−Ｃ（Ｒ ^６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ ^６） _２Ｎ（Ｒ ^６）Ｎ（Ｒ ^６）−、−Ｃ（Ｒ ^６） _２Ｎ（Ｒ ^６）ＳＯ _２Ｎ（Ｒ ^６）−、または−Ｃ（Ｒ ^６） _２Ｎ（Ｒ ^６）ＣＯＮ（Ｒ ^６）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ ^６） _２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ ^６） _２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ ^６） _２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ ^６） _２ＳＯ _２ −、−Ｃ（Ｒ ^６） _２ＳＯ _２Ｎ（Ｒ ^６）−、−Ｃ（Ｒ ^６） _２Ｎ（Ｒ ^６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ _２ −、−Ｃ（Ｒ ^６） _２ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ ^６） _２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^６）−、−Ｃ（Ｒ ^６） _２Ｎ（Ｒ ^６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ ^６） _２Ｎ（Ｒ ^６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ ^６）＝ＮＮ（Ｒ ^６）−、−Ｃ（Ｒ ^６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ ^６） _２Ｎ（Ｒ ^６）Ｎ（Ｒ ^６）−、−Ｃ（Ｒ ^６） _２Ｎ（Ｒ ^６）ＳＯ _２Ｎ（Ｒ ^６）−、−Ｃ（Ｒ ^６） _２Ｎ（Ｒ ^６）ＣＯＮ（Ｒ ^６）−、または−ＣＯＮ（Ｒ ^６）−であり；
Ｒ ^６はそれぞれ独立して、水素、または０〜３個のＪ ^６で任意に置換されているＣ _１〜４脂肪族基から選択されるか；または、同一の窒素原子上の２つのＲ ^６基が、該窒素原子と一緒になって、４〜６員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し、該ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環は、０〜４個のＪ ^６によって任意に置換され；
Ｒ ^７はそれぞれ独立して、水素またはＲ”から選択されるか；または、同一の窒素上の２つのＲ ^７が該窒素と一緒になって、４〜８員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し、該ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環は、０〜４個のＪ ^７によって任意に置換され；
Ｒ ^９はそれぞれ、−Ｒ’、−ハロ、−ＯＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ _２Ｒ’、−ＣＯＣＯＲ’、ＣＯＣＨ _２ＣＯＲ’、−ＮＯ _２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ） _２Ｒ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’） _２、−ＣＯＮ（Ｒ’） _２、−ＳＯ _２Ｎ（Ｒ’） _２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ _２（Ｃ _１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’） _２、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’） _２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ _２Ｎ（Ｒ’） _２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ _２Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’） _２、＝ＮＮ（Ｒ’） _２、＝Ｎ−ＯＲ’、または＝Ｏであり；
Ｒ ^１０はそれぞれ、Ｏ、ＮＲ ^１１、またはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４員ヘテロシクリル環であって；Ｒ ^１０はそれぞれ、０〜３個のＪの存在によって任意に置換され；
Ｒ ^１１はそれぞれ、−Ｒ ^７、−ＣＯＲ ^７、−ＣＯ _２（任意に置換されたＣ _１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ ^７） _２、または−ＳＯ _２Ｒ ^７であり；
Ｒはそれぞれ独立して、水素、またはＣ _１〜６脂肪族基、Ｃ _６〜１０アリール基、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、あるいは４〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される、任意に置換された基から選択され；各Ｒは、任意で０〜５個のＲ ^９でそれぞれ任意に置換され；
Ｒ’はそれぞれ独立して、水素、または任意に０〜４個のＪ’によって置換されているＣ _１〜６脂肪族基であるか；あるいは、２つのＲ’は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜６員のカルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し、該カルボシクリルまたはヘテロシクリルは、０〜４個のＪ’で任意に置換され；
Ｒ”はそれぞれ独立して、０〜４個のＪ”で任意に置換されているＣ _１〜６脂肪族基であり；
Ｊ’およびＪ”はそれぞれ独立して、ＮＨ _２、ＮＨ（Ｃ _１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ _１〜４脂肪族） _２、ハロゲン、Ｃ _１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ _１〜４脂肪族）、ＮＯ _２、ＣＮ、ＣＯ _２Ｈ、ＣＯ _２（Ｃ _１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ _１〜４脂肪族）、またはハロＣ _１〜４脂肪族であり；
Ｊ、Ｊ ^６、およびＪ ^８はそれぞれ独立して、−ハロ、−ＯＲ、オキソ、Ｃ _１〜６脂肪族、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ _２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、ＣＯＣＨ _２ＣＯＲ、−ＮＯ _２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ） _２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ ^４） _２、−ＣＯＮ（Ｒ ^７） _２、−ＳＯ _２Ｎ（Ｒ ^７） _２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ ^７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ ^７）ＣＯ _２（Ｃ _１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ ^４）Ｎ（Ｒ ^４） _２、＝ＮＮ（Ｒ ^４） _２、＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ ^７）ＣＯＮ（Ｒ ^７） _２、−Ｎ（Ｒ ^７）ＳＯ _２Ｎ（Ｒ ^７） _２、−Ｎ（Ｒ ^４）ＳＯ _２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ^７） _２であり；
Ｊ ^７はそれぞれ独立して、−ハロ、−ＯＲ、オキソ、Ｃ _１〜６脂肪族、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ _２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、ＣＯＣＨ _２ＣＯＲ、−ＮＯ _２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ） _２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ ^１２） _２、−ＣＯＮ（Ｒ ^１２） _２、−ＳＯ _２Ｎ（Ｒ ^１２） _２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ ^１２）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ ^１２）ＣＯ _２（Ｃ _１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ ^１２）Ｎ（Ｒ ^１２） _２、＝ＮＮ（Ｒ ^１２） _２、＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ ^１２）ＣＯＮ（Ｒ ^１２） _２、−Ｎ（Ｒ ^１２）ＳＯ _２Ｎ（Ｒ ^１２） _２、−Ｎ（Ｒ ^１２）ＳＯ _２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ^１２） _２であるか；あるいは、
同一原子上または異なる原子上にある、２つのＪ基、２つのＪ ^６基、２つのＪ ^７基、または２つのＪ ^８基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される、０〜２個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和型、部分飽和型、、または非飽和型の環を形成し；
Ｒ ^１２は独立して、水素またはＲ”から選択されるか；あるいは、同一の窒素上にある２つのＲ ^１２は、その窒素原子と一緒になって、４〜８員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し、該ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環は０〜４個のＪ”によって任意に置換される、化合物。
（項目２）
Ｈｔが

である、項目１記載の化合物。
（項目３）
Ｈｔが

である、項目１記載の化合物。
（項目４）
ＸがＮである、項目３記載の化合物。
（項目５）
ＹがＮである、項目４記載の化合物。
（項目６）
ＹがＣＲ ^２である、項目４記載の化合物。
（項目７）
ＸがＳであり、ＹがＣＲ ^２である、項目３記載の化合物。
（項目８）
Ｚ ^１およびＺ ^２がどちらも窒素である、項目１から７のいずれか一項記載の化合物。
（項目９）
Ｚ ^１が窒素であり、かつＺ ^２がＣＨである、項目１から７のいずれか一項記載の化合物。
（項目１０）
Ｚ ^１がＣＲ ^９であり、かつＺ ^２が窒素である、項目１から７のいずれか一項記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ ^２’ が水素またはメチルである、項目８から１０のいずれか一項記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ ^２’ が水素である、項目１１記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ ^２が、Ｔ ^３ −Ｗ−Ｒ ^６またはＲであり；Ｗは、−Ｃ（Ｒ ^６） _２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ ^６） _２Ｎ（Ｒ ^６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ _２ −、−Ｃ（Ｒ ^６） _２ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ ^６） _２Ｎ（Ｒ ^６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ ^６） _２Ｎ（Ｒ ^６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−ＣＯＮ（Ｒ ^６）−であって、かつＲが、Ｃ _１〜６脂肪族またはフェニルから選択される、任意に置換されている基である、項目１１または１２記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ ^２が水素であるか、または、アリール、ヘテロアリール、もしくはＣ _１〜６脂肪族基から選択される置換型もしくは非置換型の基である、項目１１または１２記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ ^２が水素であるか、または、アリール、もしくはＣ _１〜６脂肪族基から選択される置換型もしくは非置換型の基である、項目１４記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ ^２およびＲ ^２’ が、それらの間にある原子と一緒になって、置換型または非置換型のベンゾ、ピリド、ピリミド、または部分不飽和型の６員炭素環を形成している、項目１から１０のいずれか一項記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ ^２およびＲ ^２’ が、それらの間にある介在原子と一緒になって、置換型または非置換型のベンゾ環またはピリド環を形成している、項目１６記載の化合物。
（項目１８）
前記ベンゾ環またはピリド環が、１〜２個のハロ置換基で置換されている、項目１７記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ ^Ｘは水素、Ｃ _１〜４脂肪族、またはハロである、項目８から１８のいずれか一項記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ ^Ｘが、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、またはイソプロピルである、項目１９記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ ^Ｘが水素である、項目２０記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ ^Ｙは、以下の化学式ｉｉ−ａによって表される、項目８から２１のいずれか一項記載の化合物。

（項目２３）
Ｒ ^ＹがＴ ^２ −Ｒ ^１０であり、Ｔ ^２が結合である、項目８から２１のいずれか一項記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ ^１０が、任意に置換されているアゼチジンである、項目２３記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ ^Ｙが、以下の化学式ｉによって表される、項目２４記載の化合物。

（項目２６）
Ｒ ^Ｙが、以下の化学式ｉｉｉによって表される、項目２４記載の化合物。

（項目２７）
環Ｄが、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、またはイソキノリニルから選択される、任意に置換されている環である、項目８から２６のいずれか一項記載の化合物。
（項目２８）
環Ｄが、任意に置換されたテロラヒドロナフチル、ベンゾジオキシニル、インダニル、インドリニル、またはイソキノリニルである、項目８から２６のいずれか一項記載の化合物。
（項目２９）
環Ｄが、シクロヘキシルである、項目８から２６のいずれか一項記載の化合物。
（項目３０）
以下のものから選択される、項目１記載の化合物。

（項目３１）
項目１から３０のいずれか一項記載の化合物、および薬学的に受容可能な担体、アジュバント、またはビヒクルを含む、組成物。
（項目３２）
化学療法剤もしくは抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤もしくは免疫抑制剤、神経栄養因子、心血管系疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、または免疫不全障害を治療するための薬剤から選択される治療薬をさらに含む、項目３１記載の組成物。
（項目３３）
生体外の生物学的サンプルまたはインビトロの生物学的サンプル中のＧＳＫ−３活性を、項目１から３０のいずれか一項記載の化合物によって阻害する方法。
（項目３４）
糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ関連認知症、双極性障害、萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、ルー・ゲーリック病）、多発性硬化症（ＭＳ）、統合失調症、白血球減少症、心筋細胞肥大、脳卒中、または関節リウマチから選択される疾患または症状を治療するか、またはその重症度を低下させる方法であって、項目１から３０のいずれか一項記載の化合物を患者に投与する工程を含む、方法。
（項目３５）
前記疾患が脳卒中である、項目３４記載の方法。
（項目３６）
前記疾患が糖尿病である、項目３４記載の方法。
（項目３７）
前記疾患が統合失調症である、項目３４記載の方法。
（項目３８）
前記疾患が双極性障害である、項目３４記載の方法。
（項目３９）
糖尿病を治療するための薬剤、アルツハイマー病を治療するための薬剤、ハンチントン病を治療するための薬剤、パーキンソン病を治療するための薬剤、ＡＩＤＳ関連認知症を治療するための薬剤、双極性障害を治療するための薬剤、萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、ルー・ゲーリック病）を治療するための薬剤、多発性硬化症（ＭＳ）を治療するための薬剤、統合失調症を治療するための薬剤、白血球減少症を治療するための薬剤、心筋細胞肥大を治療するための薬剤、脳卒中を治療するための薬剤、または関節リウマチを治療するための薬剤から選択される追加的な治療剤を患者に投与するさらなる工程を含む、項目３４記載の方法であって、
ａ）該追加的な治療剤が、治療されている疾患に適し、かつ、
ｂ）該追加的な治療剤が、前記組成物と一緒に単回投薬形態で投与されるか、または前記組成物とは別に、頻回投薬形態の一部として投与される、方法。
（項目４０）
項目１から３０のいずれか一項記載の化合物を患者に投与する工程を含む、白血球減少症、糖尿病、脳卒中回復、または骨粗鬆症から選択される疾患または症状を治療するか、またはその重症度を低下させる方法。
（項目４１）
白血球減少症を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、脳卒中回復を治療するための薬剤、または骨粗鬆症を治療するための薬剤から選択される追加的な治療剤を患者に投与するさらなる工程を含む、項目４０記載の方法。

Claims

以下の化学式Ｉ：

の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって：
式中、Ｈｔは、

であり；
環Ｄは、４〜７員の単環式環または８〜１０員の二環式環であって、該環は、ヘテロシクリル環または炭素環から選択され、そして該ヘテロシクリル環は、窒素、酸素、または硫黄から選択される、１〜４個の環へテロ原子を有し、環Ｄの各置換可能な環炭素は、独立してオキソまたは−Ｒ^５で置換され、そして任意の置換可能な環窒素は、−Ｒ^４で独立して置換され；
Ｘは、硫黄、酸素、またはＮＲ^２’であり；
Ｙは、窒素またはＣＲ^２であり；
Ｚ^１およびＺ^２は、それぞれ独立してＮまたはＣＲ^９である；ただし、Ｚ^１またはＺ^２の少なくとも一つはＮであり；
Ｒ^Ｘは、Ｔ^１−Ｒ^３であり；
Ｒ^Ｙは、Ｔ^２−Ｒ^１０であり；
Ｒ^２およびＲ^２’は、−Ｒまたは−Ｔ^３−Ｗ−Ｒ^６から独立して選択されるか；あるいは、Ｒ^２およびＲ^２’は、それらの間に介在する原子と一緒に、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜３個の環へテロ原子を有する、縮合した５〜８員の不飽和型または部分不飽和型の環を形成し；ここで、Ｒ^２およびＲ^２’によって形成された該縮合環上の置換可能な炭素はそれぞれ、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｒ^７、または−Ｖ−Ｒ^６で置換され；また、Ｒ^２およびＲ^２’によって形成された該環上の置換可能な窒素はＲ^４で置換され；Ｔ、Ｔ^１、Ｔ^３はそれぞれ、独立して結合またはＣ_１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｔ^２は、独立して結合またはＣ_１〜４アルキリデン鎖であり、ここで該アルキリデン鎖の最大３個のメチレン単位が、任意に、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ^４）−によって置換され；
Ｒ^３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ_２ＣＯＲ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ^４）_２、−ＣＯＮ（Ｒ^７）_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ^７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ^７）ＣＯ_２Ｒ”、−Ｎ（Ｒ^４）Ｎ（Ｒ^４）_２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ^４）_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ^７）ＣＯＮ（Ｒ^７）_２、−Ｎ（Ｒ^７）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、−Ｎ（Ｒ^４）ＳＯ_２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）_２から選択され；
Ｒ^４は、−Ｒ^７、−ＣＯＲ^７、−ＣＯ_２（任意に置換されたＣ_１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ^７）_２、または−ＳＯ_２Ｒ^７からそれぞれ独立して選択されるか；または、同一の窒素上にある２つのＲ^４は、一緒になって３〜８員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ^５は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ_２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ^４）_２、−ＣＯＮ（Ｒ^４）_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ^４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ^４）ＣＯ_２Ｒ”、−Ｎ（Ｒ^４）Ｎ（Ｒ^４）_２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ^４）_２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ^４）ＣＯＮ（Ｒ^４）_２、−Ｎ（Ｒ^４）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）_２、−Ｎ（Ｒ^４）ＳＯ_２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２からそれぞれ独立して選択され；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−Ｎ（Ｒ^６）ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）−、−Ｎ（Ｒ^６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ_２−、−Ｎ（Ｒ^６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ^６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^６）ＣＯＮ（Ｒ^６）−、−Ｎ（Ｒ^６）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）−、−Ｎ（Ｒ^６）Ｎ（Ｒ^６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）−、−Ｃ（Ｒ^６）_２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ^６）_２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ^６）_２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ^６）_２ＳＯ_２−、−Ｃ（Ｒ^６）_２ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）−、−Ｃ（Ｒ^６）_２Ｎ（Ｒ^６）−、−Ｃ（Ｒ^６）_２Ｎ（Ｒ^６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ^６）_２Ｎ（Ｒ^６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ^６）＝ＮＮ（Ｒ^６）−、−Ｃ（Ｒ^６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ^６）_２Ｎ（Ｒ^６）Ｎ（Ｒ^６）−、−Ｃ（Ｒ^６）_２Ｎ（Ｒ^６）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）−、または−Ｃ（Ｒ^６）_２Ｎ（Ｒ^６）ＣＯＮ（Ｒ^６）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ^６）_２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ^６）_２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ^６）_２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ^６）_２ＳＯ_２−、−Ｃ（Ｒ^６）_２ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）−、−Ｃ（Ｒ^６）_２Ｎ（Ｒ^６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ_２−、−Ｃ（Ｒ^６）_２ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ^６）_２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）−、−Ｃ（Ｒ^６）_２Ｎ（Ｒ^６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ^６）_２Ｎ（Ｒ^６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ^６）＝ＮＮ（Ｒ^６）−、−Ｃ（Ｒ^６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ^６）_２Ｎ（Ｒ^６）Ｎ（Ｒ^６）−、−Ｃ（Ｒ^６）_２Ｎ（Ｒ^６）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）−、−Ｃ（Ｒ^６）_２Ｎ（Ｒ^６）ＣＯＮ（Ｒ^６）−、または−ＣＯＮ（Ｒ^６）−であり；
Ｒ^６はそれぞれ独立して、水素、または０〜３個のＪ^６で任意に置換されているＣ_１〜４脂肪族基から選択されるか；または、同一の窒素原子上の２つのＲ^６基が、該窒素原子と一緒になって、４〜６員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し、該ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環は、０〜４個のＪ^６によって任意に置換され；
Ｒ^７はそれぞれ独立して、水素またはＲ”から選択されるか；または、同一の窒素上の２つのＲ^７が該窒素と一緒になって、４〜８員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し、該ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環は、０〜４個のＪ^７によって任意に置換され；
Ｒ^９はそれぞれ、−Ｒ’、−ハロ、−ＯＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ_２Ｒ’、−ＣＯＣＯＲ’、ＣＯＣＨ_２ＣＯＲ’、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）_２、−ＣＯＮ（Ｒ’）_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ_２（Ｃ_１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）_２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ_２Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、＝ＮＮ（Ｒ’）_２、＝Ｎ−ＯＲ’、または＝Ｏであり；
Ｒ^１０はそれぞれ、Ｏ、ＮＲ^１１、またはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４員ヘテロシクリル環であって；Ｒ^１０はそれぞれ、０〜３個のＪの存在によって任意に置換され；
Ｒ^１１はそれぞれ、−Ｒ^７、−ＣＯＲ^７、−ＣＯ_２（任意に置換されたＣ_１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ^７）_２、または−ＳＯ_２Ｒ^７であり；
Ｒはそれぞれ独立して、水素、またはＣ_１〜６脂肪族基、Ｃ_６〜１０アリール基、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、あるいは４〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される、任意に置換された基から選択され；各Ｒは、任意で０〜５個のＲ^９でそれぞれ任意に置換され；
Ｒ’はそれぞれ独立して、水素、または任意に０〜４個のＪ’によって置換されているＣ_１〜６脂肪族基であるか；あるいは、２つのＲ’は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜６員のカルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し、該カルボシクリルまたはヘテロシクリルは、０〜４個のＪ’で任意に置換され；
Ｒ”はそれぞれ独立して、０〜４個のＪ”で任意に置換されているＣ_１〜６脂肪族基であり；
Ｊ’およびＪ”はそれぞれ独立して、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ_１〜４脂肪族）_２、ハロゲン、Ｃ_１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ_１〜４脂肪族）、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ_１〜４脂肪族）、またはハロＣ_１〜４脂肪族であり；
Ｊ、Ｊ^６、およびＪ^８はそれぞれ独立して、−ハロ、−ＯＲ、オキソ、Ｃ_１〜６脂肪族、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、ＣＯＣＨ_２ＣＯＲ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ^４）_２、−ＣＯＮ（Ｒ^７）_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ^７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ^７）ＣＯ_２（Ｃ_１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ^４）Ｎ（Ｒ^４）_２、＝ＮＮ（Ｒ^４）_２、＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ^７）ＣＯＮ（Ｒ^７）_２、−Ｎ（Ｒ^７）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）_２、−Ｎ（Ｒ^４）ＳＯ_２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）_２であり；
Ｊ^７はそれぞれ独立して、−ハロ、−ＯＲ、オキソ、Ｃ_１〜６脂肪族、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、ＣＯＣＨ_２ＣＯＲ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ^１２）_２、−ＣＯＮ（Ｒ^１２）_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１２）_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ^１２）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ^１２）ＣＯ_２（Ｃ_１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｎ（Ｒ^１２）_２、＝ＮＮ（Ｒ^１２）_２、＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ^１２）ＣＯＮ（Ｒ^１２）_２、−Ｎ（Ｒ^１２）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１２）_２、−Ｎ（Ｒ^１２）ＳＯ_２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）_２であるか；あるいは、
同一原子上または異なる原子上にある、２つのＪ基、２つのＪ^６基、２つのＪ^７基、または２つのＪ^８基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される、０〜２個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和型、部分飽和型、、または非飽和型の環を形成し；
Ｒ^１２は独立して、水素またはＲ”から選択されるか；あるいは、同一の窒素上にある２つのＲ^１２は、その窒素原子と一緒になって、４〜８員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し、該ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環は０〜４個のＪ”によって任意に置換される、化合物。
Ｈｔが

である、請求項１記載の化合物。
Ｈｔが

である、請求項１記載の化合物。
ＸがＮである、請求項３記載の化合物。
ＹがＮである、請求項４記載の化合物。
ＹがＣＲ^２である、請求項４記載の化合物。
ＸがＳであり、ＹがＣＲ^２である、請求項３記載の化合物。
Ｚ^１およびＺ^２がどちらも窒素である、請求項１から７のいずれか一項記載の化合物。
Ｚ^１が窒素であり、かつＺ^２がＣＨである、請求項１から７のいずれか一項記載の化合物。
Ｚ^１がＣＲ^９であり、かつＺ^２が窒素である、請求項１から７のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ^２’が水素またはメチルである、請求項８から１０のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ^２’が水素である、請求項１１記載の化合物。
Ｒ^２が、Ｔ^３−Ｗ−Ｒ^６またはＲであり；Ｗは、−Ｃ（Ｒ^６）_２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ^６）_２Ｎ（Ｒ^６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ_２−、−Ｃ（Ｒ^６）_２ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ^６）_２Ｎ（Ｒ^６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ^６）_２Ｎ（Ｒ^６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−ＣＯＮ（Ｒ^６）−であって、かつＲが、Ｃ_１〜６脂肪族またはフェニルから選択される、任意に置換されている基である、請求項１１または１２記載の化合物。
Ｒ^２が水素であるか、または、アリール、ヘテロアリール、もしくはＣ_１〜６脂肪族基から選択される置換型もしくは非置換型の基である、請求項１１または１２記載の化合物。
Ｒ^２が水素であるか、または、アリール、もしくはＣ_１〜６脂肪族基から選択される置換型もしくは非置換型の基である、請求項１４記載の化合物。
Ｒ^２およびＲ^２’が、それらの間にある原子と一緒になって、置換型または非置換型のベンゾ、ピリド、ピリミド、または部分不飽和型の６員炭素環を形成している、請求項１から１０のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ^２およびＲ^２’が、それらの間にある介在原子と一緒になって、置換型または非置換型のベンゾ環またはピリド環を形成している、請求項１６記載の化合物。
前記ベンゾ環またはピリド環が、１〜２個のハロ置換基で置換されている、請求項１７記載の化合物。
Ｒ^Ｘは水素、Ｃ_１〜４脂肪族、またはハロである、請求項８から１８のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ^Ｘが、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、またはイソプロピルである、請求項１９記載の化合物。
Ｒ^Ｘが水素である、請求項２０記載の化合物。
Ｒ^Ｙは、以下の化学式ｉｉ−ａによって表される、請求項８から２１のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ^ＹがＴ^２−Ｒ^１０であり、Ｔ^２が結合である、請求項８から２１のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ^１０が、任意に置換されているアゼチジンである、請求項２３記載の化合物。
Ｒ^Ｙが、以下の化学式ｉによって表される、請求項２４記載の化合物。
Ｒ^Ｙが、以下の化学式ｉｉｉによって表される、請求項２４記載の化合物。
環Ｄが、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、またはイソキノリニルから選択される、任意に置換されている環である、請求項８から２６のいずれか一項記載の化合物。
環Ｄが、任意に置換されたテロラヒドロナフチル、ベンゾジオキシニル、インダニル、インドリニル、またはイソキノリニルである、請求項８から２６のいずれか一項記載の化合物。
環Ｄが、シクロヘキシルである、請求項８から２６のいずれか一項記載の化合物。
以下のものから選択される、請求項１記載の化合物。
請求項１から３０のいずれか一項記載の化合物、および薬学的に受容可能な担体、アジュバント、またはビヒクルを含む、組成物。
化学療法剤もしくは抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤もしくは免疫抑制剤、神経栄養因子、心血管系疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、または免疫不全障害を治療するための薬剤から選択される治療薬をさらに含む、請求項３１記載の組成物。
生体外の生物学的サンプルまたはインビトロの生物学的サンプル中のＧＳＫ−３活性を、請求項１から３０のいずれか一項記載の化合物によって阻害する方法。
糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ関連認知症、双極性障害、萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、ルー・ゲーリック病）、多発性硬化症（ＭＳ）、統合失調症、白血球減少症、心筋細胞肥大、脳卒中、または関節リウマチから選択される疾患または症状を治療するか、またはその重症度を低下させるための組成物であって、請求項１から３０のいずれか一項記載の化合物を含む、組成物。
前記疾患が脳卒中である、請求項３４記載の組成物。
前記疾患が糖尿病である、請求項３４記載の組成物。
前記疾患が統合失調症である、請求項３４記載の組成物。
前記疾患が双極性障害である、請求項３４記載の組成物。
糖尿病を治療するための薬剤、アルツハイマー病を治療するための薬剤、ハンチントン病を治療するための薬剤、パーキンソン病を治療するための薬剤、ＡＩＤＳ関連認知症を治療するための薬剤、双極性障害を治療するための薬剤、萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、ルー・ゲーリック病）を治療するための薬剤、多発性硬化症（ＭＳ）を治療するための薬剤、統合失調症を治療するための薬剤、白血球減少症を治療するための薬剤、心筋細胞肥大を治療するための薬剤、脳卒中を治療するための薬剤、または関節リウマチを治療するための薬剤から選択される追加的な治療剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項３４記載の組成物であって、
ａ）該追加的な治療剤が、治療されている疾患に適し、かつ、
ｂ）該追加的な治療剤が、前記組成物と一緒に単回投薬形態で投与されるか、または前記組成物とは別に、頻回投薬形態の一部として投与される、組成物。
請求項１から３０のいずれか一項記載の化合物を含む、白血球減少症、糖尿病、脳卒中回復、または骨粗鬆症から選択される疾患または症状を治療するか、またはその重症度を低下させるための組成物。
白血球減少症を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、脳卒中回復を治療するための薬剤、または骨粗鬆症を治療するための薬剤から選択される追加的な治療剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項４０記載の組成物。