JP2010513332A - 合成イオンチャネル - Google Patents
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Abstract
Description
nは1〜6の整数である;
Yは、非置換または置換炭化水素(例えば、アルカン、アルケンおよびアルキン)、カルボサイクル(例えば、シクロヘキサンのような脂肪族カルボサイクル、またはベンゼンのようなアレーン)またはヘテロサイクル(例えば、ピリジンのようなヘテロアレーン)から各々1、2、3、4、5および6つの水素原子を除去することにより形成される一価、二価、三価、四価、五価または六価連結基である;および
HDAは、少なくともイオンチャネルを形成するために、水素結合を介した自己集合向けの少なくとも水素結合ドナーおよび少なくとも水素結合アクセプターを含んでなる二価基である。
A、B1、B2、B3およびDの各々は独立して結合、O、S、NR2あるいは置換または非置換C1‐10アルキレンである;および
kは1〜20の整数であり、ここでR1およびR2の各々は独立してH、アシル、ヒドロカルビル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、B1およびB2の少なくとも1つはNHである。
Aは結合、O、S、NR2あるいは置換または非置換C1‐10アルキレンであり、ここでR2はH、アシル、ヒドロカルビル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルである;
B1はOまたはNHである;および
DはC1‐3アルキレンあるいは1以上のヒドロカルビルまたはヘテロシクリルで置換されたC1‐3アルキレンである。
DはC1‐3アルキレンあるいは1以上のヒドロカルビルまたはヘテロシクリルで置換されたC1‐3アルキレンである。
nは1〜6の整数である;
Yは、非置換または置換炭化水素、カルボサイクルまたはヘテロサイクルから各々1、2、3、4、5および6つの水素原子を除去することにより形成される一価、二価、三価、四価、五価または六価連結基である;および
HDAは、式(II)を有する二価基である:
A、B1、B2、B3およびDの各々は独立して結合、O、S、NR2あるいは置換または非置換C1‐10アルキレンである;および
kは1〜20の整数であり、ここでR1およびR2の各々は独立してH、アシル、ヒドロカルビル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、B1およびB2の少なくとも1つはNHである。
Aは結合、O、S、NR2あるいは置換または非置換C1‐10アルキレンであり、ここでR2はH、アシル、ヒドロカルビル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルである;
B1はOまたはNHである;および
DはC1‐3アルキレンあるいは1以上のヒドロカルビルまたはヘテロシクリルで置換されたC1‐3アルキレンである。
DはC1‐3アルキレンあるいは1以上のヒドロカルビルまたはヘテロシクリルで置換されたC1‐3アルキレンである。
この実施例は、実施例2の化合物がリポソームへ取り込まれたときにクロライド放出を媒介することを実証している。リポソームベースのpHスタットフルオロメトリーアッセイは生理学的関連イオノフォアの同定のためにルーチンで用いられるアッセイであり、これは(a)Deng,G.,Dewa,T.and Regen,S.L.,J.Am.Chem.Soc.,1996,118,8975;(b)Schlesinger,P.H.,Ferdani,R.,Liu,J.,Pajewska,J.,Pajewski,R.,Saito,M.,Shabany,H.and Gokel,G.W.,J.Am.Chem.Soc.,2002,124,1848;(c)Sidorov,V.,Kotch,F.W.,Abdrakhmanova,G.,Mizani,R.,Fettinger,J.C.and Davis,J.T.,J.Am.Chem.Soc.,2002,124,2267;(d)Sidorov,V.,Kotch,F.W.,Kuebler,J.L.,Lam,Y.F.and Davis,J.T.,J.Am.Chem.Soc.,2003,125,2840;および(e)Baumeister,B.,Sakai,N.and Matile,S.Angew.Chem.Int.Ed.,2000,39,1955で開示されていて、それらすべてが参考のためここに組み込まれる。例えば、このアッセイでは、制御量の塩基および潜在的イオノフォアを、pH感受性色素8‐ヒドロキシピレン‐1,3,6‐トリスルホネート(HPTS,ピラニン)を含有したリポソームの懸濁液へ加える。二重層膜で得られるpH勾配はヒドロニウムイオンの流出またはヒドロキシドイオンの流入を引き起こして、静電ポテンシャルを構築する。このポテンシャルはアニオンの流出またはカチオンの流入で補正される(H+/M+またはOH−/A−対向輸送とH+/A−またはM+/OH−共輸送メカニズムが可能である)。対象の化合物がこのようなイオン輸送を媒介するならば、ヒドロニウムイオンの流出またはヒドロキシドイオンの流入が続いて、血管内pHとリポーター色素の蛍光を変えることになる。
実施例15は、実施例2の化合物が脂質二重層へ分配されたときに電圧依存性クロライド選択チャネルとして機能しうることを示している。パッチクランプ技術を用いる単一チャネル記録は、イオンキャリアのような他のイオン輸送メカニズムから区別されるイオンチャネル形成を同定して、膜チャネルのイオン輸送効率を定量するために最も重要な試験である。脂質二重層へ分配された実施例2のチャネル形成活性は、巨大リポソームでパッチクランプ技術を用いて試験される。特徴的な単一チャネル電流が、浴液中実施例2の適用時に、対称2M N‐メチルグルカミン塩酸塩(NMDG‐Cl)溶液中54pSのプライマリーコンダクタンスで記録されたが(図8)、このことは実施例2がリポソームの脂質二重層へ効率的に分配されて、それによりイオンチャネルを形成しうることを示している。
実施例16は、実施例2の化合物がヒト脂肪膜へ分配されて、細胞クロライド電流を劇的に増加させることを示している。パッチクランプ技術の全細胞法が、ヒト胚腎臓(HEK293)細胞で実施例2により誘導されるイオン電流の電気生理学的性質を試験するために用いられた。American Type Culture Collectionからオリジナルで得たHEK293細胞系を10%FBSおよび100IU/mLペニシリンGおよび0.1mg/mLストレプトマイシンで補充されたDMEMで培養した。細胞を5%CO2加湿インキュベーター中37℃で成長させた。Pulse/PulseFit 8.7ソフトウェア(HEKA)で制御される電圧クランプモードでEPC9パッチクランプ増幅器(HEKA Elektronik,Lambrecht/Pfalz,Germany)を用いることにより、全細胞クロライド電流を記録した。パッチピペット(抵抗、3〜5MΩ)をCsCl 140、MgCl2 1、HRPES 10、EGTA 5、Na2ATP 5(mmol/L,CsOHでpH7.2)含有の溶液内部ピペット溶液で満たした。浴液はNaCl 140、CsCl 5、CaCl2 1、MgCl2 1、HRPES 10(mmol/L,CsOHでpH7.4)を含有していた。ギガオームシールを得た後、膜をパルス化陰圧で破った。ピペットおよび膜キャパシタンスを自動補正した。典型的には直列抵抗を70%補正した。細胞を0mVで保ち、−80から+80mVに及ぶ電圧ステップを20mVステップ増で800ms適用した。全マクロ電流を50kHzでサンプリングし、5kHzで濾過し、データをPulseFit(HEKA)で解析した。50nMの濃度で実施例2を含有した浴液への暴露前後に、Cl電流の変化を同細胞から検出した。全実験を室温(22〜25℃)で行った。
実施例17は、クロライド感受性蛍光指示薬SPQで、リポソームにおける実施例2の化合物のクロライド輸送活性を示している。
実施例18は、実施例2のX線結晶解析について示している。実施例2のX線結晶構造が図11で示されている。他のX線結晶データおよびデータ収集法が以下で示されている。
表1.実施例2に関する結晶データおよび構造精密化
実験式 C28H46N4O6
式量 534.69
温度 253(2)K
波長 0.71073Å
結晶系 斜方晶
空間群 C 2 2 21
単位胞寸法 a=7.725(2)Å α=90°
b=18.967(4)Å β=90°
c=21.145(4)Å γ=90°
体積 3098.2(11)Å3
Z 4
密度(計算) 1.146Mg/m3
吸収係数 0.081mm−1
F(000) 1160
結晶サイズ 0.4×0.35×0.1mm3
データ収集のθ範囲 1.93〜25.35°
インデックスレンジ -7<=h<=7,-21<=k<=21, -24<=l<=24
収集反射数 7174
独立反射数 2039〔R(int)=0.0498〕
Completeness to theta=25.35° 75.2%
吸収補正 なし
精密化法 F2の完全マトリックス最小二乗法
データ/restraints/パラメーター 2039/2/185
Goodness-of-fit on F2 0.969
Final R indices〔I>2σ(I)〕 R1=0.0497,wR2=0.1217
R indices(全データ) R1=0.0707,wR2=0.1310
絶対構造パラメーター 1(2)
Largest diff.peak and hole 0.365および−0.284e.Å−3
Claims (53)
- 式(I)を有する脂質二重層または細胞膜におけるイオンチャネルの形成のための自己集合性化合物:
〔上記式中、Xは非置換または置換ヒドロカルビルまたはヘテロシクリルである;
ここで
nは1〜6の整数である;
Yは、非置換または置換炭化水素、カルボサイクルまたはヘテロサイクルから各々1、2、3、4、5および6つの水素原子を除去することにより形成される一価、二価、三価、四価、五価または六価連結基である;および
HDAは式(II)を有する二価基である:
A、B1、B2、B3およびDの各々は独立して結合、O、S、NR2あるいは置換または非置換C1‐10アルキレンである;および
kは1〜20の整数であり、ここでR1およびR2の各々は独立してH、アシル、ヒドロカルビル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、B1およびB2の少なくとも1つはNHである〕。 - 式(I)のnが1である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の自己集合性化合物。
- 式(I)のnが2または3であり、X‐HDA単位の少なくとも2つが同一である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の自己集合性化合物。
- 式(I)のnが2または3であり、X‐HDA単位の少なくとも2つが異なる、請求項1〜4のいずれか一項に記載の自己集合性化合物。
- Xがヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の自己集合性化合物。
- Xが、1〜14個の炭素原子を含んでなるヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである、請求項8に記載の自己集合性化合物。
- Xが、1〜14個の炭素原子を有するアルキルまたは置換アルキルである、請求項9に記載の自己集合性化合物。
- Xがイソブチルである、請求項10に記載の自己集合性化合物。
- Yが、非置換または置換アルカン、アルケンまたはアルキンから各々2または3つの水素原子を除去することにより形成される二価または三価連結基である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の自己集合性化合物。
- Yが、非置換または置換C2‐12アルカン、アルケンまたはアルキンから各々2または3つの水素原子を除去することにより形成される二価または三価連結基である、請求項12に記載の自己集合性化合物。
- Yが非置換または置換プロピレンまたはプロペニレンである、請求項13に記載の自己集合性化合物。
- Yが、非置換または置換単環式、二環式または三環式芳香族カルボサイクルから各々2または3つの水素原子を除去することにより形成される二価または三価連結基である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の自己集合性化合物。
- Yが、非置換または置換ベンゼンから各々2または3つの水素原子を除去することにより形成される二価または三価連結基である、請求項15に記載の自己集合性化合物。
- Yが、非置換または置換単環式、二環式または三環式ヘテロサイクルから各々2または3つの水素原子を除去することにより形成される二価または三価連結基である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の自己集合性化合物。
- Yが、非置換または置換ピリジンから各々2または3つの水素原子を除去することにより形成される二価または三価連結基である、請求項17に記載の自己集合性化合物。
- 式(I)のHDAが、少なくとも1つの一級アミドまたは二級アミド基を含んでなる、請求項1〜18のいずれか一項に記載の自己集合性化合物。
- Dが、少なくともアルキル、アリール、置換アルキルまたは置換アリール基で置換されたC1‐3アルキレンである、請求項1〜19のいずれか一項に記載の自己集合性化合物。
- Dが、少なくともイソブチル基で置換されたC1‐3アルキレンである、請求項20に記載の自己集合性化合物。
- Aが結合であり;Dがメチレンまたは置換メチレンであり;およびkが1である、請求項1または2に記載の自己集合性化合物。
- AがOであり;Dがメチレンまたは置換メチレンであり;およびkが1である、請求項1または2に記載の自己集合性化合物。
- Yがアリーレン、ヘテロアリーレン、アルキレンまたはアルケニレンであり;および各Xが1〜14個の炭素原子を有する非置換または置換ヒドロカルビルである、請求項1または2に記載の自己集合性化合物。
- Dがイソブチルで置換されたメチレンである、請求項1〜24のいずれか一項に記載の自己集合性化合物。
- 細胞膜と、請求項1〜27のいずれか一項に記載の複数の自己集合性化合物の分子を含んでなる、組成物。
- 細胞膜が脂質二重層を含んでなる、請求項28に記載の組成物。
- 複数の分子が、脂質二重層の厚さ全体にわたってアニオンチャネルを形成するように自己集合する、請求項29に記載の組成物。
- アニオンチャネルが、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸、亜硝酸、硫酸、重硫酸、炭酸、重炭酸、リン酸、リン酸水素、リン酸二水素または酢酸イオンチャネルである、請求項30に記載の組成物。
- アニオンチャネルがクロライドチャネルである、請求項31に記載の組成物。
- 細胞膜において合成アニオンチャネルを形成する方法であって、細胞膜を請求項1〜27のいずれか一項に記載の複数の自己集合性化合物の分子と結合するステップを含んでなる、方法。
- 細胞膜が脂質二重層を含んでなる、請求項33に記載の方法。
- 細胞膜を介したイオンの流動を調整する方法であって、請求項1〜27のいずれか一項に記載の複数の自己集合性化合物の分子から膜においてアニオンチャネルを形成し;細胞膜にイオン勾配または膜ポテンシャルを印加するステップを含んでなる、方法。
- 細胞膜が脂質二重層を含んでなる、請求項35に記載の方法。
- 細胞膜で合成イオンチャネルを製造する方法であって、
(a)請求項1〜27のいずれか一項に記載の複数の自己集合性化合物の分子を用意し;
(b)膜の縦断方向において、および膜の横方向において分子間水素結合を介した分子の自己集合によりいずれか2つの隣接分子カラム間で、分子カラムを形成する;
ステップを含んでなる、方法。 - 細胞膜が脂質二重層を含んでなる、請求項37に記載の方法。
- クロライドチャネルの機能障害に関連した疾患の治療、管理または予防のための薬剤を製造するための、請求項1〜27のいずれか一項に記載の複数の自己集合性化合物の分子あるいはその製薬上許容される塩、溶媒和物、多形体または立体異性体の使用。
- 疾患が嚢胞性線維症、バーター症候群、デント病、遺伝性腎結石症、先天性筋緊張症、ベッカー症候群、癲癇、卵黄状黄斑ジストロフィー、過剰驚愕症、若年性ミオクローヌス癲癇または大理石骨病である、請求項39に記載の使用。
- 自己集合性化合物あるいはその製薬上許容される塩、溶媒和物または立体異性体が、哺乳動物の細胞の脂質二重層へ導入される、請求項39に記載の使用。
- 哺乳動物がヒトである、請求項41に記載の使用。
- 請求項1〜27のいずれか一項に記載の自己集合性化合物あるいはその製薬上許容される塩、溶媒和物、多形体または立体異性体と、製薬上許容されるキャリアを含んでなる、医薬組成物。
- 少なくとも、賦形剤、保湿剤、希釈剤、金属ステアレートおよびそれらの組合せからなる群より選択される成分を更に含んでなる、請求項43に記載の医薬組成物。
- 単一ユニット剤形をとる、請求項43に記載の医薬組成物。
- 哺乳動物細胞の脂質二重層へ導入するために適した単一ユニット剤形をとる、請求項43に記載の医薬組成物。
- イオンチャネルが細胞膜におけるものである、請求項1〜27のいずれか一項に記載の複数の自己集合性化合物の分子を含んでなる、イオンチャネル。
- イオンチャネルがアニオンチャネルである、請求項47に記載のイオンチャネル。
- 細胞膜が脂質二重層を含んでなる、請求項47または48に記載のイオンチャネル。
- クロライドチャネルの機能障害に関連した疾患を治療、管理または予防する方法であって、請求項1〜27のいずれか一項に記載の複数の自己集合性化合物の分子あるいはその製薬上許容される塩、溶媒和物、多形体または立体異性体を投与することを含んでなる、方法。
- 疾患が嚢胞性線維症、バーター症候群、デント病、遺伝性腎結石症、先天性筋緊張症、ベッカー症候群、癲癇、卵黄状黄斑ジストロフィー、過剰驚愕症、若年性ミオクローヌス癲癇または大理石骨病である、請求項50に記載の方法。
- 自己集合性化合物あるいはその製薬上許容される塩、溶媒和物または立体異性体が、哺乳動物の細胞の脂質二重層へ導入される、請求項50に記載の方法。
- 哺乳動物がヒトである、請求項52に記載の方法。
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