JP2010508923A - コーティングを有する繊維血管プロテーゼ - Google Patents

Abstract

【解決手段】本発明は、中心の三官能性ヒドロキシ化合物に重合された、ヒドロキシ酸由来の末端ヒドロキシル基を有する、３アーム化ポリエステルの形状の吸収性ポリマーよりなるコーティングを有する繊維血管プロテーゼであって、３つのアーム部が、ラクチド、ε-カプロラクトン、トリメチレンカーボネート及びグリコリドのテトラポリマーである、繊維血管プロテーゼに関する。該ポリマーは、30〜45モル％のラクチド、20〜40モル％のε-カプロラクトン、10〜28モル％のトリメチレンカーボネート及び10〜25モル％のグリコリドで構成される。
【選択図】なし

Description

本発明は、中心の三官能性ヒドロキシ化合物に重合された、有機ヒドロキシ酸由来の末端ヒドロキシル基を有する、３アーム化ポリエステルの形態の吸収性ポリマーからなるコーティングを有し、前記３つのアーム部が、ラクチド、ε-カプロラクトン、トリメチレンカーボネート及びグリコリドのテトラポリマーである、繊維血管プロテーゼに関する。

所定のポリマー及び当該ポリマーを血管プロテーゼのコーティングに使用することが、特許文献１に記載されている。その内容は、本明細書中に参照として組み込まれる。特許文献１に記載されたポリエステルは、多くの用途に有用である。しかし、繊維血管プロテーゼ用のポリマーをコーティングする場合、インビボの試験では、予期しなかった問題が起こり得ることが示された。特許文献１の実施例１に記載されコーティングポリマーと組成が類似する、所定のコーティングポリマーは、移植後、プロテーゼ壁から着脱し、隣接結合組織において非常に長期間確認され、そこで炎症反応を引き起こすことが分かった。

米国特許US2004/0109892 A1号公報

本発明の目的は、体内で良好な内部成長挙動を示し、着脱の問題及び炎症性副作用を起こさない、コーティングされた繊維血管プロテーゼを提供することである。

我々は、ポリマーが30〜45モル％のラクチド、20〜40モル％のε-カプロラクトン、10〜28モル％のトリメチレンカーボネート及び10〜25モル％のグリコリドで構成される場合に、上述の所定の血管プロテーゼに関する本発明によって、この目的が達成されることを見出した。

鋭意検討により、本発明の組成のコーティングポリマー又は含浸剤が、コーティングの必要条件に合致することが示された。このポリマーは、繊維プロテーゼへの良好な接着性を有するので、着脱の危険性がない。このコーティングポリマーは、プロテーゼの動きに適合するに充分な柔軟性がある。このコーティングポリマーは、その分子サイズ及び立体構造に拘らず、環境適合性のコーティング溶媒中に充分溶解性があり、移植後、インビボで充分迅速に分解されるので、内部成長結合組織と置き換えられる。

三官能性ヒドロキシ化合物は、好ましくは、それ自体が既知の方法で、中心窒素原子を有する。トリヒドロキシ化合物としては、トリエタノールアミンが特に有用である。好ましい態様において、ポリマーは、三官能性ヒドロキシ化合物によって接続される３つの第一のセグメント（セグメントＩ）と、第一のセグメントの自由末端に結合する３つの第二のセグメント（セグメントII）とを含むセグメント化ポリマーであり、第一のセグメントは第二のセグメントと異なる。

第一のセグメントはラクチドを含まないことが有利であることが理解されるであろう。好ましくは、第一のセグメントは、カプロラクトン、トリメチレンカーボネート及びグリコリドより形成される。

第二のセグメントは、好ましくは、トリメチレンカーボネートを含まない。有利には、第二のセグメントは、ラクチド、グリコリド及び任意にカプロラクトンから形成される。特に好ましいポリマーでは、第二のセグメントはカプロラクトンを含まず、ラクチド及びグリコリドのみから形成される。

ヒドロキシ酸は、開環によって重合する環状モノマーの形態で、通常の方法で使用される。コポリマー、より正確にはターポリマー、の性質は、モノマーのモル比の既に相対的に狭い制限内で影響され得る。従って、好ましいポリマーは、ラクチドを30〜40モル％、特に30〜35モル％、含有する。ε-カプロラクトンの割合は、好ましくは24〜40モル％、特に31〜40モル％である。トリメチレンカーボネートのモル分率は、好ましくは10〜20モル％の範囲、特に12〜16モル％の範囲内である。グリコリドのパーセントモル分率は、好ましくは15〜20モル％の範囲、特に16〜19モル％の範囲内である。ポリマーは、特に、他のモノマーを含まない。

セグメントの内部について、さらに有利な指定も可能である。好ましくは、第一のセグメントは、２つのセグメント中の全モノマー量に対して、30〜40モル％、特に32〜35モル％、のカプロラクトンを含有する。第一のセグメント中のトリメチレンカーボネートのモル分率は、好ましくは10〜20モル％、特に13〜17モル％である。第一のセグメント中のグリコリドの分画は、再度２つのセグメント中の全モノマー量に対して、好ましくは7〜12モル％、特に8〜11モル％の範囲内である。

第二のセグメントのモル組成を特定することもまた、同様に可能である。好ましくは、第二のセグメント中のラクチド分画は、30〜45モル％、特に32〜42モル％の範囲である。ラクチド分画は、好ましくはL-ラクチドの形態で存在する。DL-ラクチドもまた使用し得る。

第二のセグメント中における、ラクチドのグリコリドに対する割合は、一般に約20:1〜4:1であり、5:1〜4:1の範囲が好ましい。

第二のセグメントにおいて、カプロラクトンは、好ましくは0〜4モル％の量、存在する。第二のセグメントにおいて、グリコリドの分画は、好ましくは1〜10モル％、特に2〜8モル％である。

第二のセグメント中の高ラクチド分画のため、後者は実質的に結晶性を有し、従ってハードセグメントとも呼ばれる。比較すると、第一のセグメントは実質的に非晶質で、ソフトセグメントとも呼ばれ得る。異なる所定のポリマーを、互いに混合して、コーティング中に共存させることによって、コーティング特性を変動させることを可能である。

コーティングにおけるポリマーの分子量（M_w）は、一般に100〜180キロダルトン、特に130〜150キロダルトンの範囲である。数平均分子量（M_n）は、一般に65〜100キロダルトン、好ましくは約70〜85キロダルトン、特に72〜82キロダルトンの範囲である。M_w/M_n比は、一般に1.0〜3.3、好ましくは1.5〜2.1、特に1.6〜2.1の範囲である。

コーティング用ポリマーは、米国特許US 2004/0109892 A1号、及び本書で述べた米国特許6,462,169号に記載された従来法で得られる。

ポリマーのコーティング溶液は、ポリマーを好適な溶媒に溶解することによって調製することができ、この場合、ポリマーが溶液冷却剤としてゲル化する溶媒が好ましい。ゲル化した重合状態は、コーティングの実施及び濃厚なコーティングの達成に、特に有利である。好ましい溶媒はケトン、特に3-ペンタノンである。ハロゲン化炭化水素は必須ではなく、これは特にフッ素化炭化水素についてであるが、このことはプロテーゼの残留溶媒含有量について有利である。

コーティングポリマーは、要すれば、生物活性成分を含有してもよい。意図される生物活性成分の例としては、成長因子及び抗生物活性物質、特に微細状態の分類にある金属銀又は銀塩、又は抗血栓活性剤が挙げられる。この種類の添加は知られている。

ポリマー自体の化学修飾、特にコーティング中でポリマーを架橋することは必要ではなく、また望ましくもない。結果として、ポリマーは単純加水分解によって分解され得る。

繊維血管プロテーゼは、その細孔径又はそのプロテーゼ壁の透過性が、編み方、織り方、及び使用される糸の種類によって調節され得る、編物又は織物のプロテーゼであるのが好ましい。当該プロテーゼは、代表的には、ひだを含んでいてもよい。さらに、当該プロテーゼは、少なくとも一つの分岐点(bifurcation)を有していてもよく、又は分岐点(branch point)を備えていてもよい。また、前記血管プロテーゼは、血管パッチ、即ち、壁材のシート様薄片を含んでいてもよく、これは、例えば、不良血管壁の置換又は血管壁中の孔を閉じるのに有用である。また、前記プロテーゼには、当該プロテーゼとともにコーティングされる外ラセンが施されていてもよい。

プロテーゼが作られる材料は、一般には、ポリエチレンテレフタレートである。使用される糸は、通常は多繊維(multifil)である。この糸は、扁平な糸及び／又はベロア糸として構築され得る。血管プロテーゼの直径は、4mmと40mmとの間であり得る。大きい直径は、心臓に近い血管プロテーゼ用に意図される。ここで血管プロテーゼは、大動脈弓に相当する曲率を有していてもよい。

本発明のさらなる特徴は、従属項と併せて、好ましい態様の以下の記載より明らかであろう。個々の特徴は、本発明のいずれか一つの態様のみで、又はその２以上を組み合わせて、実現され得る。

結晶性のセグメント三軸コポリエステルの合成の一般的製造例
第一の工程では、中間体として、（三官能性ヒドロキシ化合物及びセグメントＩのモノマーから）非晶性モノ中心性三軸重合開始剤が製造される。続いて、これらを、セグメントＩＩの環状モノマーの選択された混合物によって末端グラフトし、結晶性の末端セグメントＩＩを形成する。

重合開始剤／中間体（セグメントＩ）を製造するため、モノマーのカプロラクトン、トリメチレンカーボネート及びグリコリドを、環状モノマーの形態で、それぞれ予め乾燥したトリエタノールアミン及び2-エチルヘキサノエートスズ(II)と共に、機械撹拌及び真空用途を装備したステンレススチール反応器に添加する。内容物を真空下、40℃で1時間乾燥し、乾燥窒素で圧力平衡とする。内容物を撹拌して、完全に混合されたことを確認し、温度を180℃に上げる。反応は、モノマー転化率が少なくとも50％、好ましくは100％を達成するまで（高圧液体クロマトグラフィー：ＨＰＬＣ又はガスクロマトグラフィー：ＧＣで測定）、180℃で継続する。次に、重合開始剤は、冷却して室温で約15時間維持するか、次の工程まで180℃の温度を維持する。

次に、重合開始剤は、適宜、110℃に加熱／冷却し、セグメントIIのモノマー成分（ラクチド、任意にカプロラクトン及びグリコリド）をそれぞれの量、添加する。混合物を、重合開始剤が溶解するまで撹拌する。その後、温度を160℃に上げる。ポリマーの全モノマー／触媒モル比が28.000である場合、温度を160℃に上げる前に、さらに同量の2-エチルヘキサノエートスズ(II)を添加する。温度が160℃に達した後、内容物をさらに30分程撹拌する。次に撹拌を停止し、セグメントIIを形成する反応を、事実上完全な転化率が達成されるまで（ＨＰＬＣ又はＧＣで測定）、130〜150℃に加熱することによって継続する。

重合終了後、ポリマーを取り出し、砕いて約2.5cmの大きさの断片にする。残存するモノマーは、80℃までの温度で、減圧下、蒸留することによって除去する。次に、ポリマーを、市販のミキサー中、-60℃で、2容量部のイソプロピルアルコール(IPA)を用いた、20％（重量／容量）ジクロロメタン(DCM)溶液中から沈殿させることによって、さらに精製する。次に、精製したポリマーは、減圧下、80℃以下で、一定重量まで乾燥する。2−プロパノール中に注ぐことによって、高濃度アセトン溶液から精製ポリマーを沈殿させて、さらに精製する。そこから乾燥生成物を単離する。

血管プロテーゼのコーティング
ひだを有する血管プロテーゼを、ロッドから引張り、引き伸ばした位置で固定し、実質的にひだを消去する。

好適な量のコーティングポリマーを約80℃で3-ペンタノン中に溶解し、およそ10％（重量／容量）の溶液を形成する。溶液を冷却し、ポリマーはゲル状態と想定される。引き伸ばした血管プロテーゼを有するロッドを繰り返しこのゲル中に浸漬する。浸漬と浸漬の間に、余剰のゲルをプロテーゼからしずく切りし、同時にプロテーゼを移動して、均一なコーティングを得る。特定の浸漬の間、それぞれの場合で、プロテーゼを室温で２時間乾燥する。その後、血管プロテーゼ上のコーティングを乾燥し、60℃で固定する。

コーティングの実施には種々の可能な変形がある。また、コーティング溶液は、ブラシ又はスプレーでも適用し得る。また、コーティング溶液は、繰り返し叩き込まれてもよい。さらに、プロテーゼは、コーティングに先立ち、又は個々のコーティング操作の間に、裏返しにすることができ、その結果、プロテーゼの内壁は外壁になる。

このように、プロテーゼは、好ましいコーティング方法に応じて、その外壁上、その内壁上、内側及び外側、及び壁の内面にも、コーティング／含浸し得る。

乾燥状態において、プロテーゼは、フィルム形成コーティングによって、よくシールされる。コーティングはプロテーゼに良好に接着し、破砕することなく、プロテーゼの動きに適合可能である。可塑剤はいずれも必要ではない。

ここで、以下の実施例及び関連の記載によって、本発明をより詳細に説明する。

実施例１〜８
ポリマー組成
表１〜３は、実施例１〜８のポリマー組成及びポリマーの物理的データを、米国特許US 2004/0109892 A1号の実施例１に類似のポリマー（比較例）と対比するものである：

ポリマーは、それらの全体の組成において、特にグリコリド及びラクチド分画に関して異なる。

ポリマーの第二系列において、グリコリド分画は4％から最高19％まで上げ、L-ラクチドは40％から32％に下げた。

表２は、ランダムポリマーを構成する２つのセグメントの組成を列記するものである：

グリコリド分画は、セグメント2において0％から8％に上げ、セグメント1において4％から最高11％まで上げた。実施例６〜８は、特に好ましい組成に関する。
表３は、コーティングポリマーの物理的データを列挙するものである。

固有粘度は、サンプル200mg／100mlキャピラリーOCを用い、クロロホルム中25℃で測定した。

ポリマーは、80℃で3-ペンタノンに溶解して10％溶液を形成し、5℃で24時間、ゲル化させる。

コーティングは、8mmのひだのある血管プロテーゼ及びPEロッドから引き伸ばした長さが22cmのプロテーゼに対して行う。

自由に垂れ下がった浮遊させたプロテーゼに対するコーティングは、重量が62gで、25cmの長さに切断したひだのあるプロテーゼに実施する。

両者の場合において、表中に与えられた情報に従って、フレームを繰り返しコーティング溶液に浸漬する。
コーティング条件は、表４の通りである。

プロテーゼ上のコーティング勾配は、乾燥する間、プロテーゼを継続的に回転させることによって回避される。加えて、浸漬サイクルは、各回、プロテーゼを裏返しにしながら、及び／又は、浸漬方向についてプロテーゼを回転させながら、実施する。

乾燥後、プロテーゼーにひだをつけて12cmにし、乾燥し、60℃で30分間固定する。空気透過性かつ細菌的に厳重な包装（ティヴァック(Tyvek) ^Oカバーフィルム）でプロテーゼを包装し、酸化エチレン（EO）殺菌した後、最後に、包装したプロテーゼを、真空サイクル及び乾燥空気（H₂O含有量：<1 ppm）で50℃で24時間乾燥し、アルミニウム／紙／PEカバーホイルによる防湿材で最終的に密封する。

分解試験（インビトロ）
この研究は、リン酸緩衝液（pH=12）中、37℃で、試験片（径：0.5インチ、厚さ：0.07インチ）について実施した。
比較例のポリマーの分解は、56日目で最初のポリマー質量の92％となったが、他のポリマーより明らかに遅かった。
実施例１〜８のポリマーは、最初の54日間に、最大で29％まで分解した。

インビボ分解試験
比較例のポリマーでコーティングしたプロテーゼの、ヒツジにおける一年の長期機能的動物試験から得た吸収時間によって、12ヶ月後でも、移植されたプロテーゼについて、炎症性組織反応を引き起こしたポリマーの残存が示された。
ラットによる小動物研究において、コーティングされたプロテーゼを用いて実施した分解試験によって、インビトロの加速試験から得たポリマーの分解結果を確認した。4週間後、実施例８のポリマーは、コーティングの残存が検出されない。実施例６の場合、実施例７と同様に、コーティングの最小限の残存が見られるのみである。実施例１〜８のポリマーについて、コーティングの着脱は観察されなかった。

Claims (14)

1. 中心の三官能性ヒドロキシ化合物に重合された、ヒドロキシ酸由来の末端ヒドロキシル基を有する、３アーム化ポリエステルの形態の吸収性ポリマーよりなるコーティングを有する繊維血管プロテーゼであって、３つのアーム部が、ラクチド、ε-カプロラクトン、トリメチレンカーボネート及びグリコリドのテトラポリマーであり、該ポリマーが30〜45モル％のラクチド、20〜40モル％のε-カプロラクトン、10〜28モル％のトリメチレンカーボネート及び10〜25モル％のグリコリドで構成されることを特徴とする、繊維血管プロテーゼ。
2. 前記ポリマーが、三官能性ヒドロキシ化合物によって接続される３つの第一のセグメントと、第一のセグメントの自由末端に結合する３つの第二のセグメントとを含むセグメント化ポリマーであり、第一のセグメントが第二のセグメントと異なることを特徴とする請求項１に記載の血管プロテーゼ。
3. 前記第一のセグメントがラクチドを含まないことを特徴とする請求項１又は２に記載の血管プロテーゼ。
4. 前記第二のセグメントが、トリメチルカーボネートを含まないことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の血管プロテーゼ。
5. 前記第一のセグメントが、カプロラクトン、トリメチレンカーボネート及びグリコリドからなることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の血管プロテーゼ。
6. 前記第二のセグメントが、ラクチド、グリコリド及び任意によりカプロラクトンからなることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の血管プロテーゼ。
7. 前記第二のセグメントが、カプロラクトンを含まないことを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の血管プロテーゼ。
8. 前記第一のセグメントが、２つのセグメント中の全モノマー量に対して30〜40モル％、特に32〜35モル％、のカプロラクタムを含有することを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の血管プロテーゼ。
9. 前記第一のセグメントが、２つのセグメント中の全モノマー量に対して、10〜20モル％、特に13〜17モル％、のトリメチレンカーボネートを含有することを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載の血管プロテーゼ。
10. 前記第一のセグメントが、２つのセグメント中の全モノマー量に対して、7〜12モル％、特に8〜11モル％、のグリコリドを含有することを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項に記載の血管プロテーゼ。
11. 前記第二のセグメントが、２つのセグメント中の全モノマー量に対して、30〜45モル％、特に32〜42モル％、のラクチドを含有することを特徴とする請求項１〜１０のいずれか１項に記載の血管プロテーゼ。
12. 前記第二のセグメントが、２つのセグメント中の全モノマー量に対して、0〜4モル％、カプロラクトンを含有することを特徴とする請求項１〜１１のいずれか１項に記載の血管プロテーゼ。
13. 前記第二のセグメントが、２つのセグメント中の全モノマー量に対して、1〜10モル％、特に2〜8モル％、のグリコリドを含有することを特徴とする請求項１〜１２のいずれか１項に記載の血管プロテーゼ。
14. 前記コーティングポリマーが、請求項１〜１３のいずれか１項中に記載の互いに異なる少なくとも二つのポリマーの混合物の形態で構成されることを特徴とする請求項１〜１３のいずれか１項に記載の血管プロテーゼ。