JP2010083885A - 医療用デバイスに使用するための分枝ポリアミンおよびその調合物 - Google Patents

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Abstract

【課題】分枝ポリアミンを生成するための方法を提供すること。
【解決手段】分枝ポリオールをニトロアリールカルボン酸と反応させ、ニトロベンゾイルエステルを形成する工程；および、該ニトロベンゾイルエステルを水素化し、分枝ポリアミンを形成する工程を包含する、プロセスを提供すること。ならびに、分枝ポリオールをニトロアリールカルボン酸と反応させ、ニトロベンゾイルエステルを形成する工程；該ニトロベンゾイルエステルを水素化し、分枝ポリアミンを形成する工程；および、該分枝ポリアミンをヒドロゲル前駆体と反応させる工程を包含する、プロセスを提供すること。
【選択図】なし

Description

（関連出願に対する相互参照）
この出願は、２００８年１０月２日に出願された、米国仮特許出願第６０／１０２，０４１号の利益、および、それに対する優先権を主張する。この仮特許出願の開示全体が、本明細書中で参考として援用される。
（背景）
本開示は、有用な医療用化合物を形成するための、分枝ポリアミンの合成方法、および、種々のポリマー化合物と組み合わせての、架橋剤としてのそれらの使用を提供する。
合成生体適合材料は、医療分野において多数利用されており、密封剤、接着剤、組織修復デバイス（例えば、組織工学的足場（ｓｃａｆｆｏｌｄ））、および／または、薬物送達デバイスとして使用される。生体適合性ポリマーは、生体吸収性か、または生体安定性（ｂｉｏｓｔａｂｌｅ）かのいずれかであり得る。生体吸収性ポリマーは、加水分解、代謝プロセス、バルク侵食（ｂｕｌｋ ｅｒｏｓｉｏｎ）、または表面の侵食によって、体内で分解される。そのような材料の物理的および化学的特性（例えば、融点、分解速度、剛性など）は、異なるポリマー材料の使用に伴って、変わり得る。物理的および化学的特性における可変性は、そのような材料から作られる生成物が、特定の使用法に適合するように調節されることを、可能にする。
生体吸収性ポリマーは、種々の前駆体化合物から合成され得る。そのようなポリマーを産生するために利用される、ポリマーおよび前駆体の両方の可変性に部分的に起因して、所望される前駆体およびそれから調製されるポリマーを合成するための、効率的および費用効果の高い方法を提供することに対し、継続的な必要性がある。
上記課題を解決するために、本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）分枝ポリオールをニトロアリールカルボン酸と反応させ、ニトロベンゾイルエステルを形成する工程；および
該ニトロベンゾイルエステルを水素化し、分枝ポリアミンを形成する工程
を包含する、プロセス。
（項目２）前記分枝ポリオールの枝の少なくとも１つが、アルコキシ基を含む、上記項目に記載のプロセス。
（項目３）前記分枝ポリオールが分枝ペンタエリトリトールである、上記項目のうちのいずれかに記載のプロセス。
（項目４）前記分枝ポリオールが、ペンタエリトリトールエトキシレート、ペンタエリトリトールプロポキシレート、トリメチロールプロパン、ジペンタエリトリトール、トリペンタエリトリトール、および、これらの組み合わせからなる群から選択される、上記項目のうちのいずれかに記載のプロセス。
（項目５）前記ニトロアリールカルボン酸が、３−ニトロ安息香酸、ｐ−ニトロフェノキシ酢酸、ｍ−ニトロフェノキシ酢酸、ｏ−フェニル酢酸、ｍ−フェニル酢酸、ｐ−フェニル酢酸、ｍ，ｐ−ニトロ桂皮酸、安息香酸、４−ニトロ安息香酸、および、これらの組み合わせからなる群から選択される、上記項目のうちのいずれかに記載のプロセス。
（項目６）前記水素化工程が、前記ニトロベンゾイルエステルを白金族触媒と混合する工程を包含する、上記項目のうちのいずれかに記載のプロセス。
（項目７）前記白金族触媒が、白金、パラジウム、ロジウム、およびルテニウムからなる群から選択される金属を含む、上記項目のうちのいずれかに記載のプロセス。
（項目８）上記項目のうちのいずれかに記載のプロセスであって、
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシン、
Figure 2010083885
 および、これらの組み合わせを含む保護されたアミノ酸と、前記分枝ポリアミンとを接触させ、保護されたポリアミンを形成する工程、
続いて、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ジオキサン中のＨＣｌ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される酸と、該保護されたポリアミンとを接触させ、脂肪族成分を形成する工程、
をさらに包含し、
ここで、Ｒ１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびこれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ２はＣＨ２、アルキル、アルキルオキシ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択され、そして、Ｚはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、およびフルオレニルメチルオキシカルボニルからなる群から選択される、
上記項目のうちのいずれかに記載のプロセス。
（項目９）前記脂肪族成分が、以下：
Figure 2010083885
Figure 2010083885
 からなる群から選択される、上記項目のうちのいずれかに記載のプロセス。
（項目１０）分枝ポリオールをニトロアリールカルボン酸と反応させ、ニトロベンゾイルエステルを形成する工程；および
該ニトロベンゾイルエステルを、触媒を用いて還元し、分枝ポリアミンを形成する工程
を包含する、プロセス。
（項目１１）前記分枝ペンタエリトリトールの枝の少なくとも１つが、ヒドロキシエステル基を含む、上記項目のうちのいずれかに記載のプロセス。
（項目１２）前記分枝ペンタエリトリトールが、ペンタエリトリトールエトキシレート、ペンタエリトリトールプロポキシレート、ペンタエリトリトールブトキシレート、および、ペンタエリトリトールペントキシレートからなる群から選択される、上記項目のうちのいずれかに記載のプロセス。
（項目１３）前記ニトロアリールカルボン酸が、ｐ−ニトロフェノキシ酢酸である、上記項目のうちのいずれかに記載のプロセス。
（項目１４）前記触媒が、白金、パラジウム、ロジウム、およびルテニウムからなる群から選択される金属を含む、白金族触媒である、上記項目のうちのいずれかに記載のプロセス。
（項目１５）上記項目のうちのいずれかに記載のプロセスであって、
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシン、
Figure 2010083885
 および、これらの組み合わせを含む保護されたアミノ酸と、前記分枝ポリアミンとを接触させ、保護されたポリアミンを形成する工程、
続いて、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ジオキサン中のＨＣｌ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される酸と、該保護されたポリアミンとを接触させ、脂肪族成分を形成する工程、
をさらに包含し、
ここで、Ｒ１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびこれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ２はＣＨ２、アルキル、アルキルオキシ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択され、そして、Ｚはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、およびフルオレニルメチルオキシカルボニルからなる群から選択される、
上記項目のうちのいずれかに記載のプロセス。
（項目１６）前記脂肪族成分が、以下：
Figure 2010083885
Figure 2010083885
 からなる群から選択される、上記項目のうちのいずれかに記載のプロセス。
（項目１７）分枝ポリオールをニトロアリールカルボン酸と反応させ、ニトロベンゾイルエステルを形成する工程；
該ニトロベンゾイルエステルを水素化し、分枝ポリアミンを形成する工程；および
該分枝ポリアミンをヒドロゲル前駆体と反応させる工程
を包含する、プロセス。
（項目１８）前記ヒドロゲル前駆体が、少なくとも１つの求電子性官能基を含む、上記項目のうちのいずれかに記載のプロセス。
（項目１９）前記分枝ポリオールの枝の少なくとも１つが、アルコキシ基を含む、上記項目のうちのいずれかに記載のプロセス。
（項目２０）前記分枝ポリオールが、分枝ペンタエリトリトールを含む、上記項目のうちのいずれかに記載のプロセス。
（項目２１）前記分枝ペンタエリトリトールが、ペンタエリトリトールエトキシレート、ペンタエリトリトールプロポキシレート、ペンタエリトリトールブトキシレート、および、ペンタエリトリトールペントキシレートからなる群から選択される、上記項目のうちのいずれかに記載のプロセス。
（項目２２）前記ニトロアリールカルボン酸が、ｐ−ニトロフェノキシ酢酸を含む、上記項目のうちのいずれかに記載のプロセス。
（項目２３）前記水素化工程が、前記ニトロベンゾイルエステルを白金族触媒と接触させる工程を含む、上記項目のうちのいずれかに記載のプロセス。
（項目２４）前記触媒が、白金、パラジウム、ロジウム、およびルテニウムからなる群から選択される金属を含む、白金族触媒である、上記項目のうちのいずれかに記載のプロセス。
（項目２５）上記項目のうちのいずれかに記載のプロセスであって、
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシン、
Figure 2010083885
 および、これらの組み合わせを含む保護されたアミノ酸と、前記分枝ポリアミンとを接触させ、保護されたポリアミンを形成する工程、
続いて、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ジオキサン中のＨＣｌ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される酸と、該保護されたポリアミンとを接触させ、脂肪族成分を形成する工程、
をさらに包含し、
ここで、Ｒ１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびこれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ２はＣＨ２、アルキル、アルキルオキシ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択され、そして、Ｚはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、およびフルオレニルメチルオキシカルボニルからなる群から選択される、
上記項目のうちのいずれかに記載のプロセス。
（項目２６）前記脂肪族成分が、以下：
Figure 2010083885
Figure 2010083885
 からなる群から選択される、上記項目のうちのいずれかに記載のプロセス。
（摘要）
本開示は、分枝ポリアミンの合成を提供する。実施形態において、分枝ポリアミンは、分枝ポリオールをニトロアリールカルボン酸と反応させ、ニトロベンゾイルエステルを形成し、今度は、分枝ポリアミンを形成するために、次いで、ニトロベンゾイルエステルが水素化工程に供され得ることによって、形成され得る。生じた分枝ポリアミンは、次いで、別のヒドロゲル前駆体と反応し、ヒドロゲルを形成し得る。
（要旨）
本開示は、分枝ポリアミンを生成するための方法を提供する。これらのポリアミンは、同様に、様々なポリマー化合物を含む架橋剤として使用され得、有用な医療用化合物を形成し得る。実施形態において、本開示のプロセスは、分枝ポリオールをニトロアリールカルボン酸と反応させ、ニトロベンゾイルエステルを形成する工程、および、ニトロベンゾイルエステルを水素化し、分枝ポリアミンを形成する工程を、包含し得る。
他の実施形態において、本開示のプロセスは、分枝ポリオールをニトロアリールカルボン酸と反応させ、ニトロベンゾイルエステルを形成する工程、および、触媒を用いてニトロベンゾイルエステルを還元し、分枝ポリアミンを形成する工程を、包含し得る。
本開示の他のプロセスは、分枝ポリオールをニトロアリールカルボン酸と反応させ、ニトロベンゾイルエステルを形成する工程、ニトロベンゾイルエステルを水素化し、分枝ポリアミンを形成する工程、および、分枝ポリアミンをヒドロゲル前駆体と反応させる工程を包含し得る。
いくつかの実施形態において、分枝ポリアミンは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシン、
Figure 2010083885
 および、これらの組み合わせを含む、保護されたアミノ酸と接触し得、保護されたポリアミンを形成し得、続いて、保護されたポリアミンと酸（例えば、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ジオキサン中のＨＣｌ、および、これらの組み合わせ）を接触させ、脂肪族成分を形成し得る。ここで、Ｒ１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびこれらの置換誘導体であり得、Ｒ２はＣＨ２、アルキル、アルキルオキシ、およびこれらの組み合わせであり得、Ｚは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、およびフルオレニルメチルオキシカルボニルであり得る。
本開示は、分枝ポリアミンを生成するための方法を提供する。これらのポリアミンは、同様に、様々なポリマー化合物を含む架橋剤として使用され得、有用な医療用化合物を形成し得る。
（詳細な説明）
本開示は、生体適合性および／または生分解性ポリマーの形成における使用に適した分枝ポリアミンの生成のためのプロセスに関する。
実施形態において、分枝ポリアミンはポリオールから形成され得る。いずれのポリオールも、出発材料として利用され得る。適したポリオールは、複数のヒドロキシル基を有する任意の化合物（例えば、ジオール、トリオール、テトロールなど）であり得る。実施形態において、上記ポリオールは、様々な分子量の分枝ポリオールであり得る。本明細書中で使用される場合、「分枝」は、鎖に結合する１つ以上の側鎖を有する原子の鎖を意味する。分枝は、置換基（例えば、水素原子）を、共有結合する置換基または部分（例えば、アルキル基、アリール基、またはこれらの組み合わせ）で置換することにより発生する。分枝ポリオールはまた、枝の１つとして様々なアルコキシ基（例えば、エトキシレート、プロポキシレートなど）を含み得る。
実施形態において、分枝ポリアミンを調製するための試薬として有用な分枝ポリオールは、少なくとも４個の炭素原子、および、少なくとも３つのヒドロキシル基を有し得る。分枝ポリオールとしての使用に適した三官能性、四官能性、またはより高官能性のポリオールの非限定的な例としては、分枝鎖アルカンポリオール（例えば、グリセロールまたはグリセリン）、テトラメチロールメタン、トリメチロールエタン（例えば、１，１，１−トリメチロールエタン）、トリメチロールプロパン（ＴＭＰ）（例えば、１，１，１−トリメチロールプロパン）、カプロラクトン、グルコース、ソルビトール、エリトリトール、ペンタエリトリトール、ジペンタエリトリトール、トリペンタエリトリトール、ソルビタン、これらのアルコキシル化誘導体（以下で考察される）、および、これらの組み合わせが挙げられる。適した分枝ペンタエリトリトールは、ペンタエリトリトールエトキシレートおよびペンタエリトリトールプロポキシレート、これらの組み合わせなどを含み得る。
上記ポリオール、実施形態において分枝ポリオールは、窒素基（ｎｉｔｒｏｇｅｎ ｇｒｏｕｐ）を有するカルボン酸と、エステル化反応を通して反応し得、ニトロエステルを形成し得る。上記酸は、任意の種類のカルボン酸、例えば、ニトロアリールカルボン酸（ここで、このカルボン酸のニトロ基はニトロ芳香族基である）であり得る。適したカルボン酸としては、例えば、３−ニトロ安息香酸、ｐ−ニトロフェノキシ酢酸、ｍ−ニトロフェノキシ酢酸、ｏ−フェニル酢酸、ｍ−フェニル酢酸、ｐ−フェニル酢酸、ｍ，ｐ−ニトロ桂皮酸、安息香酸、および４−ニトロ安息香酸が挙げられる。上記エステル化反応はまた、活性化剤（例えば、塩化オキサリル、塩化チオニルなど）および／またはカップリング剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）または１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）など）の添加を含み得る。
次いで、生じたニトロエステルは、生じたニトロ芳香族官能基を水素化（例えば、還元）され得、ニトロアミン基を形成し得る。実施形態において、水素化は、触媒および水素供給源の存在下、実行され得る。実施形態において、上記触媒は、金属、例えば、白金、パラジウム、ロジウム、および／またはルテニウムを含む、いわゆる「白金族」金属のいずれかを含み得る。実施形態において、これらの金属触媒は、炭素基材上に配置され得る。適した水素供給源は、所定の圧力（例えば、約１４．７ｐｓｉ〜約４０ｐｓｉ（約１０１ｋＰａ〜約２７６ｋＰａ））で供給される水素ガスであり得る。ニトロエステルの水素化は、対応する分枝ポリアミンを形成する。
水素はまた、水素ドナー分子（例えば、ヒドラジン、ギ酸アンモニウム、ジヒドロナフタレン、ジヒドロアントラセン、イソプロパノール、シクロヘキセン、ギ酸など）からニトロエステルへ移り得る。水素ドナー分子は、ニトロエステルに対して約５モル当量〜約２０モル当量の量で反応に加えられ得、実施形態においては、ニトロエステルに対して約８モル当量〜約１０モル当量の量で反応に加えられ得る。
したがって、要約すると、分枝ポリアミンを形成するために利用される出発物質、例えば、上記の分枝ポリオールは、上記ニトロアリールカルボン酸と化合され得、初めに分枝ニトロエステルを形成し得る。次いで、ニトロエステルは、水素化され、ニトロ芳香族官能基をニトロアミンへ変換し、それによって、分枝ポリアミンを形成する。分枝芳香族アミンは、さらに、保護されたアミノ酸（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシン）と反応し得、保護されたアルキルアミンを形成し得る。アミンの脱保護は、より反応性の高いポリアルキレンリンカーを産生し得る。
（反応条件）
上記合成プロセスにおいて、反応物は、適した反応器（例えば、混合容器）に加えられ得る。反応体の量は、変わり得る。実施形態において、ポリオールは、約１グラム〜約１６キログラムの量（実施形態においては、約５グラム〜約１００グラムの量）で加えられ得、ある基を有する酸は約１グラム〜約１キログラムの量（実施形態においては、１０グラム〜約２５０グラムの量）で加えられ得る；そして、活性化剤は、ヒドロキシル基の数に対して約１モル当量〜約２０モル当量の量（実施形態においては、ヒドロキシル基の数に対して約１．５モル当量〜約６モル当量の量）で加えられ得る。出発物質の適切な量が、溶媒に溶かされ得、必要に応じて、ハロゲン化オキサリルと組み合わせて溶かされ得る。利用される場合、適した溶媒としては、限定はされないが、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチルなどが挙げられる。
また、上記反応は、カップリング剤（例えば、ＤＣＣ、ＥＤＣ、カルボニルジイミダゾール）、または、当業者の理解し得る範囲内である他のカップリング剤の存在下、ポリオールとニトロカルボン酸を混合することにより実行され得る。
様々な出発物質からの分枝ポリアミンの例示的合成が、以下に表される。分枝ポリオールのエステル化は、以下のように進行し得る。
Figure 2010083885
 ここで、ｎは約０〜約１１３であり、実施形態においては約３〜約５０であり、ｘは炭素、（ＣＨ２）ｙ、または（ＣＨ２）ｙＯであり得、ｙは約１〜約６（実施形態においては、約２〜約４）である。
反応（Ｉ）に示されるように、分枝ポリオールは、ニトロアリールカルボン酸と反応し得、ニトロエステル（例えば、ニトロフェニルエステル）を形成し得る。次いで、ニトロフェニルエステルは、白金族触媒の存在下、水素化され得、分枝ポリアミンを形成し得る。実施形態において、生じた分枝ニトロエステルの水素化は以下のように進行し得る。
Figure 2010083885
 反応時間は、利用される出発材料の種類および量、ならびに温度などに依存し得る。実施形態において、反応混合物は、約１時間〜約７２時間（実施形態においては、約４時間〜約２０時間）混合され得る間、温度は約５０℃〜約７０℃（実施形態において、約６０℃〜約６５℃）に保たれ得る。
生じる分枝ポリアミンは、約６２８〜約５０，０００の分子量を有し得、実施形態においては、約７００〜約２５，０００の分子量を有し得る。
末端芳香族アミンは、さらに、Ｎ−保護アミノ酸（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｎ−Ｂｏｃ）グリシン）のカルボン酸基とアミノ基をカップリングすることにより、脂肪族成分およびその組み合わせへと変換され得、保護ポリアミンを形成し、続いて、酸（例えば、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ジオキサン中のＨＣｌ、および／またはその組み合わせ）を用いて脱保護させる。例示的合成は、以下の通りであり：
Figure 2010083885
 ここで、Ｒ２＝ＣＨ２、アルキル、アルキルオキシ、および、これらの組み合わせである。
脂肪族成分を形成するために利用され得る、他の可能な保護された酸としては：
Figure 2010083885
 が挙げられ、ここで、Ｒ１＝アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであり；
ここで、Ｒ２＝ＣＨ２、アルキル、アルキルオキシ、および、これらの組み合わせであり；そして
ここで、Ｚ＝Ｂｏｃ（ベンジルオキシカルボニル）、Ｆｍｏｃ（フルオレニルメチルオキシカルボニル）、Ｐｈ（フェニル）である。
実施形態において、任意の前述の酸の組み合わせが利用され得る。
生じる脂肪族成分は、実施形態において、以下：
Figure 2010083885
 を含み得る。
他の可能性のある脂肪族成分としては、以下：
Figure 2010083885
 が挙げられる。
（適用）
実施形態において、上記のように、本開示に従って産生される分枝ポリアミンは、ポリマーの形成における使用が見出され得、同様に、このポリマーは、医療用途における使用が見出され得る。例えば、本開示に従って合成される分枝ポリアミンは、別の前駆体（実施形態においては、マトリクス形成ヒドロゲル前駆体）との反応において架橋剤として使用され得、ヒドロゲルを形成し得る。本明細書中で使用される場合、「ヒドロゲル前駆体」は、上記分枝ポリアミンと反応し、ヒドロゲルを形成する任意の成分を含む。実施形態において、分枝ポリアミンは、マトリクス形成ヒドロゲル前駆体（例えば、カルボン酸、アルデヒド、および他のモノマー前駆体材料またはポリマー前駆体材料（例えば、ポリカルボン酸およびポリアルデヒド））と反応し得、医療用密封剤、または医療用接着剤、ならびに組織修復デバイスおよび薬物送達デバイスとして使用するための、ヒドロゲルおよび他の化合物を形成し得る。
実施形態において、上記分枝ポリアミンと反応するヒドロゲル前駆体は、巨大分子であり得、時として、本明細書中では「機能性ポリマー」と呼ばれ得る。実施形態において、ヒドロゲル前駆体は、複数の求電子基を含有し得、それゆえ、本明細書中では「多求電子性前駆体」と呼ばれ得る。多求電子性前駆体は、上記の分枝ポリアミンを用いて三次元架橋網目構造を形成する目的で、少なくとも２つ、実施形態においては少なくとも３つの求電子基を含有し得る。
ヒドロゲル前駆体は、約５００〜約５０００の分子量を有し得、実施形態においては、約８００〜約２０００の分子量を有し得る。
したがって、ヒドロゲル前駆体は、分枝ポリアミンより、少なくとも約２倍〜約４０倍大きい分子量であり得、実施形態においては、分枝ポリアミンより、少なくとも約１０倍〜約３０倍大きい分子量であり得る。
本開示の分枝ポリアミンは、求核性官能基（すなわち、それらの末端アミン）を含むので、実施形態においては、他のヒドロゲル前駆体が１つ以上の求電子性官能基（例えば、カルボニルイミダゾール、スルホニルクロリド、クロロカルボネート、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、コハク酸イミドエステル、スルホコハク酸イミドエステル、フェノールエステル、およびこれらの組み合わせ）を含み得る。実施形態において、ヒドロゲル前駆体は、求電子性官能基（例えば、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド）を有する。
ヒドロゲル前駆体は、生物学的に不活性で、水溶性のコアを有し得る。このコアが水溶性であるポリマー領域である場合、使用され得る適したポリマーとしては、限定はされないが、ポリエーテル、例えば、ポリアルキレンオキシド（例えば、ポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）、ポリエチレンオキシド（「ＰＥＯ」）、ポリプロピレンオキシド（「ＰＰＯ」）、ポリエチレンオキシド−ｃｏ−ポリプロピレンオキシド、ｃｏ−ポリエチレンオキシドブロックコポリマーまたはｃｏ−ポリエチレンオキシドランダムコポリマー）、および、ポリビニルアルコール（「ＰＶＡ」）；ポリ（ビニルピロリジノン）（「ＰＶＰ」）；ポリサッカリド（例えば、デキストラン、キトサン、アルギナート、カルボキシメチルセルロース、酸化セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒアルロン酸）が挙げられる。ポリエーテル、そして、より具体的にはポリ（オキシアルキレン）またはポリエチレングリコールは、特に有用であり得る。コアが分子的特質において小さい場合、種々の親水性官能基のいずれもが、第一ヒドロゲル前駆体および第二ヒドロゲル前駆体を水溶性にするために使用され得る。例えば、水溶性であるヒドロキシル、アミン、スルホネートおよびカルボキシレートのような、可溶化する官能基は、上記前駆体を水溶性にするために使用され得る。
分枝ポリアミン、およびヒドロゲル前駆体の反応から生じる生体適合性架橋ポリマーが生分解性または生体吸収性であることが所望される場合、分枝ポリアミンか、またはヒドロゲル前駆体のいずれかは、官能基間に生分解性結合が存在し得る。生分解性結合はまた、分枝ポリアミンまたはヒドロゲル前駆体の水溶性コアとして役立ち得る。代替法において、または、加えて、ヒドロゲル前駆体の官能基は、それらの反応の生成物が生分解性結合をもたらすように、選択され得る。各アプローチに対して、生分解性結合は、生じた生分解性であり生体適合性である架橋ポリマーが、所望される時間で分解する、溶解する、または吸収されるように選択され得る。実施形態において、生分解性結合は、生理的条件下で非毒性生成物へ分解するよう、選択され得る。
生分解性結合は、化学的または酵素的に、加水分解可能または吸収可能であり得る。例示的な、化学的に加水分解可能な生分解性結合としては、グリコリド、ｄｌ−ラクチド、ｌ−ラクチド、カプロラクトン、ジオキサノン、およびトリメチレンカルボネートのポリマー、コポリマー、および、オリゴマーが挙げられる。例示的な、酵素的に加水分解可能な生分解性結合としては、メタロプロテアーゼおよびコラーゲナーゼにより開裂可能なペプチド結合が挙げられる。追加の例示的生分解性結合としては、ポリ（ヒドロキシ酸）、ポリ（オルトカルボネート）、ポリ（無水物）、ポリ（ラクトン）、ポリ（アミノ酸）、ポリ（カルボネート）、ポリ（サッカリド）、およびポリ（ホスホネート）のポリマーおよびコポリマーが挙げられる。
実施形態において、多官能性求電子性ポリマー（例えば、複数のＮＨＳエステル基で官能化された多分岐（ｍｕｌｔｉ−ａｒｍ）ＰＥＧ）は、ヒドロゲル前駆体として使用され得る。複数のＮＨＳエステル基で官能化された多分岐ＰＥＧは、例えば、４、６、または８つの分岐、および、約５，０００〜約２５，０００の分子量を有し得る。適した前駆体の、多くの他の例は、米国特許出願第６，１５２，９４３号、同第６，１６５，２０１号、同第６，１７９，８６２号、同第６，５１４，５３４号、同第６，５６６，４０６号、同第６，６０５，２９４号、同第６，６７３，０９３号、同第６，７０３，０４７号、同第６，８１８，０１８号、同第７，００９，０３４号、同第７，３４７，８５０号に記載される。これらのそれぞれの特許出願の開示全体が、本明細書中で参考として援用される。
（架橋組成物の調製）
実施形態において、本明細書中に記載される架橋ポリマー組成物、実施形態において、ヒドロゲルは、分枝ポリアミンと、複数の求電子基を含有するヒドロゲル前駆体とを化合することにより調製され得る。三次元架橋網目構造の形成は、分枝ポリアミン上の求核基（アミン基）とヒドロゲル前駆体上の求電子基との間の反応の結果として、起こる。
他の求核性機能性ポリマー（例えば、タンパク質、ポリ（アリルアミン）、スチレンスルホン酸、または、アミン末端二官能性もしくは多官能性ポリ（エチレングリコール）（「ＰＥＧ」））は、ヒドロゲル形成の間に、分枝ポリアミンおよび求電子性ヒドロゲル前駆体へ加えられ得る。
分枝ポリアミンおよびヒドロゲル前駆体の架橋は、約２０℃〜約４０℃の温度（実施形態においては、約２５℃〜約３５℃の温度）にて、約１０秒〜約６０分の時間（実施形態においては、約３０秒〜約５分の時間）で起こり得る。正確な反応条件は、利用される分枝ポリアミンおよびヒドロゲル前駆体、それらの官能性、官能性の度合い、もしある場合には、添加物の存在などを含む、様々な要素に依存し得る。
本組成物を調製するために使用される分枝ポリアミンおよびヒドロゲル前駆体の濃度は、使用される特定の分子の種類および分子量、ならびに、所望される最終用途における適用を含む、多くの要素に応じて変わる。
また、架橋ポリマー組成物は、Ｘ線、または１９Ｆ−ＭＲＩなどによって、適用後の本組成物の視覚化を助ける目的で、様々な造影剤（ｉｍａｇｉｎｇ ａｇｅｎｔ）（例えば、ヨウ素もしくは硫酸バリウム、またはフッ素）を含有するように調製され得る。
（架橋合成ポリマー組成物の適用）
本開示の組成物は、分枝ポリアミンとヒドロゲル前駆体とを架橋する前、間、または後に適用され得る。特定の使用法（以下でより詳細に考察される）（例えば、組織増強）は、本組成物が適用前に架橋されることを必要とし得る。これに対し、他の適用（例えば、組織の接着）では、架橋が「平衡」に達する前に、本組成物が適用されることが考慮され得る。本明細書中で使用される場合、架橋が平衡に達するときは、本組成物に触れても、もはや粘着性またはべとべとした状態を感じられないときである。
架橋前に本組成物を適用する目的で、分枝ポリアミンおよびヒドロゲル前駆体は、二コンパートメントシリンジ（ｄｕａｌ−ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ ｓｙｒｉｎｇｅ）の別々の円筒部に中に含まれ得る。この場合、２つの成分は、２つの成分がシリンジの針の先から患者の組織中へ押し出される瞬間まで、実際に混合しない。このことは、架橋反応の大部分がインサイチュで起きることを可能にする。これにより、２つの成分があまりに早く混合され、２つの成分の間の架橋が、シリンジの針からの送達前にすでに進行しすぎている場合に発生し得る、針の閉塞の問題を避ける。二コンパートメントシリンジの使用は、より小さい直径の針の使用を可能にし得、より小さい直径の針は、柔組織の増強を実行する場合に有利であり得る。
あるいは、分枝ポリアミンおよびヒドロゲル前駆体は、組織部位への送達前に混合され得、次いで、混合後すぐに、所望される組織部位へ注入される。
別の実施形態において、分枝ポリアミンおよびヒドロゲル前駆体は混合され得、次いで押し出され得、シート形態または他の固体形態に架橋することが可能であり得る。次いで、架橋固体は、脱水され、実質的に全ての結合していない水が除去される。生じた乾燥固体は、粒子へとすりつぶされるか、細かく砕かれ得、次いで、非水性流動性キャリアー（限定はされないが、ヒアルロン酸、デキストランサルフェート、デキストラン、スクシニル化非架橋コラーゲン（ｎｏｎｃｒｏｓｓｌｉｎｋｅｄ ｃｏｌｌａｇｅｎ）、メチル化非架橋コラーゲン、グリコーゲン、グリセロール、デキストロース、マルトース、脂肪酸のトリグリセリド（例えば、トウモロコシ油、大豆油、およびゴマ油）、および卵黄リン脂質を含む）中で懸濁させられる。粒子の懸濁液は、小さいゲージの針を通して、組織部位へ注入され得る。組織の中に入ると、架橋ポリマー粒子が再水和し、少なくとも５倍の大きさに膨張する。
（生体接着剤（ｂｉｏａｄｈｅｓｉｖｅ）としての架橋ポリマーの使用）
本開示に従って産生される架橋ポリマーはまた、生体接着剤として（例えば、手術において使用するために）利用され得る。本明細書中で使用される場合、用語「生体接着剤」、「生物学的接着剤」、および「外科用接着剤」は、相互交換的に使用され、２つの天然組織の表面の間、または、ネイティブな組織の表面と、ネイティブではない組織の表面もしくは合成インプラントの表面との間に、一時的または永久的な接着をもたらす能力を有する生体適合性組成物を指す。
第二表面への第一表面の接着をもたらすための一般的方法において、分枝ポリアミンおよびヒドロゲル前駆体は、第一表面に塗布され、次いで、第一表面は第二表面と接触し、第一表面と第二表面との間の接着をもたらす。実施形態において、分枝ポリアミンおよびヒドロゲル前駆体は、架橋を開始するために最初に混合され、次いで、実質的な架橋が分枝ポリアミン上の求核基と、ヒドロゲル前駆体上の求電子基との間に起こる前に、第一表面に送達される。次いで、第一表面は第二表面と接触し、２つの表面の間に接着をもたらす。第一表面と第二表面のうち少なくとも１つは、天然組織の表面であり得る。
例えば、分枝ポリアミンおよびヒドロゲル前駆体は、別々のシリンジ中に提供され得、次いで、シリンジの内容物は、第一表面に送達する直前にシリンジからシリンジへ混合する技術を用いて一緒になって混合される。２つの成分上の対応する反応基間の架橋は、一般的に、混合プロセスの間に開始されるので、混合後、可能な限りすぐに第一表面へ反応混合物を送達することが重要である。
反応混合物は、シリンジの開口部、または他の適切な押し出しデバイスから、第一表面上に押し出され得る。塗布後、押し出された反応混合物は、必要であれば、スパチュラを用いて第一表面上に広げられ得る。あるいは、分枝ポリアミンおよびヒドロゲル前駆体は、適切な混合皿または混合容器で１つに混合され得、次いで、スパチュラを用いて、第一表面へ塗布される。
反応混合物を調製するための別の方法において、分枝ポリアミンおよびヒドロゲル前駆体は、ノズルの付いたスプレー缶もしくはスプレーボトル、または、他の適切なスプレーデバイスの別々のチャンバーに含まれ得る。この一連の事柄において、２つの成分は、それらがスプレーデバイスのノズルから一緒に噴出されるまで、実際に混合されない。反応混合物の表面への塗布後、組織がコラーゲンを含む実施形態において、第一表面は、第二表面と接触する。実質的な架橋が２つの成分間で起こる前に２つの表面が接触する場合、２つの成分上の反応基は、いずれか、または、両方の表面上に存在するコラーゲン分子のリシン残基上の１級アミノ基と共有結合もし、改善された接着を提供する。
架橋反応が完了に向け進行している間、２つの表面は、手動で、または他の適切な手段を用いて一緒に保持され得る。架橋は、分枝ポリアミンおよびヒドロゲル前駆体の混合後、約３０秒〜約１０分の範囲内で完了するべきである。しかし、架橋が完了するのに必要とされる時間は、２つの成分の種類および分子量を含む多くの要素（実施形態においては、２つの成分の濃度）に依存する（すなわち、より高濃度であれば、より早い、すなわちより短い架橋時間をもたらす。）。
第一表面および第二表面のうち少なくとも１つは、ネイティブな組織の表面であり得る。本明細書中で使用される場合、用語「ネイティブな組織」は、処置されている特定の患者の体に対して本来のものである生物学的組織を指す。本明細書中で使用される場合、用語「ネイティブな組織」は、ある患者の体の一部から、同じ患者の体の別の部分への移植のために、持ち上げられる、または取り去られる生物学的組織（例えば、骨の自家移植片、皮膚弁の自家移植片など）を含むことが意図されている。例えば、熱傷の被害者の場合のように、本開示の組成物は、患者の体の一部からの皮膚の一片を、体の別の部分へ接着するために使用され得る。
他の表面は、ネイティブな組織の表面、ネイティブでない組織の表面、または合成インプラントの表面であり得る。本明細書中で使用される場合、用語「ネイティブでない組織」は、レシピエント患者の体への移植（例えば、組織移植および臓器移植）のために、ドナー患者（ドナー患者は、レシピエントと同じ種であっても、異なる種であってもよい。）の体から取り去られた生物学的組織を指す。例えば、本開示の架橋ポリマー組成物は、レシピエント患者の目へ、ドナーの角膜を接着するために使用され得る。
本明細書中で使用される場合、用語「合成インプラント」は、ネイティブな組織およびネイティブでない組織に対する上記の定義によって包含されていない、患者の体への移植に対して意図されている、任意の生体適合材料を指す。合成インプラントとしては、例えば、人工血管、心臓弁、人工臓器、骨プロテーゼ、移植可能レンチクルス、血管移植片、ステント、およびステント／グラフトの組み合わせなどが挙げられる。
実施形態において、分枝アミンは、１つの表面、例えば、組織またはインプラントに塗布され得る一方で、ヒドロゲル前駆体は、第二表面（同様に、組織またはインプラント）へ塗布される。次いで、第一表面および第二表面は、互いに接触するように運ばれ得、その結果、第一表面上の分枝ポリアミンが、第二表面上のヒドロゲル前駆体と反応し、それによって、２つの表面を１つに接着する能力を有する本開示の組成物を形成する。
（組織の増強における架橋ポリマー組成物の使用）
本開示の架橋ポリマー組成物はまた、哺乳類の被験体の体内にある柔組織または硬組織の増強のために使用され得る。柔組織の増強の適用の例としては、括約筋（例えば、泌尿器、肛門、食道の括約筋）の増強、ならびに、皺および瘢痕の処置が挙げられる。硬組織の増強の適用の例としては、骨および／または軟骨組織の修復および／または置換が挙げられる。
本開示の組成物は、架橋ポリマー組成物が、関節における柔らかいヒドロゲル網目構造を修復することにより、関節痛を減少させ、関節機能を改善するのに役立つ場合、変形性関節症の関節において滑液の置換材料として使用され得る。架橋ポリマー組成物はまた、損傷した椎間円板の髄核の置換材料として使用され得る。そのような場合、損傷した椎間円板の髄核は、最初に取り除かれ、次いで、架橋ポリマー組成物は、注入されるか、さもなければ、上記円板の中心に導入される。本組成物は、上記円板へ導入する前に架橋されるか、または、インサイチュで架橋することを可能にするかのどちらであってもよい。
哺乳類の被験体の体内にある組織の増強をもたらすための一般的な方法において、分枝ポリアミンおよびヒドロゲル前駆体は、小さいゲージ（例えば、２５〜３２ゲージ）の針を通して、増強する必要のある組織部位に、同時に注入され得る。患者の体の内部に入ると、分枝ポリアミン上の求核基およびヒドロゲル前駆体上の求電子基は、互いと反応し、インサイチュで架橋ポリマー網目構造を形成する。ヒドロゲル前駆体上の求電子基はまた、患者自身の組織内のコラーゲン分子のリシン残基上の一級アミノ基と反応し得、被移植体の組織との本組成物の「生物学的固着」を提供する。
（癒着を防止するための架橋ポリマー組成物の使用）
本開示の架橋ポリマー組成物の別の使用法は、内部組織または臓器に対する外科手術または損傷の後に、癒着の形成を防止する目的で、組織をコーティングすることである。外科手術後の癒着の形成を防止するために、組織をコーティングする一般的方法において、分枝ポリアミンおよびヒドロゲル前駆体は、混合され、次いで、分枝ポリアミン上の求核基とヒドロゲル前駆体上の求電子基との間に実質的な架橋が起こる前に、外科手術部位を含む組織、外科手術部位の周囲の組織、および／または外科手術部位に隣接する組織に、反応混合物の薄層が塗布される。組織部位への反応混合物の塗布は、押し出し、はけ塗り、吹き付け塗り（上記の通り）、または任意の他の便利な手段によって行われ得る。
外科手術部位への反応混合物の塗布後、架橋は、外科手術での切り傷を閉じる前に、インサイチュで続くことが考慮される。架橋が平衡に達すると、コーティングされた組織と接触するように運ばれる組織は、コーティングされた組織にくっつかない。この時点で、前記外科手術部位は、従来の手段（縫合糸、ステープル、クリップ、鋲など）を用いて、閉じられ得る。
一般には、比較的短い時間（実施形態においては、分枝ポリアミンとヒドロゲル前駆体との混合後に、約５分〜約１５分間）のうちに、完全な架橋を達成する組成物は、外科手術での癒着の防止における使用に対して所望され得、その結果、外科手術部位は、外科手術の手順の完了後、比較的早く閉じられ得る。
（インプラントをコーティングするための架橋ポリマーの使用）
本開示の架橋ポリマー組成物の別の使用は、合成インプラントのためのコーティング物質としてである。合成インプラントの表面をコーティングするための一般的方法において、２つの成分が混合され、次いで、分枝ポリアミン上の求核基とヒドロゲル前駆体上の求電子基との間に実質的な架橋が起こる前に、反応混合物の薄層がインプラントの表面に塗布される。インプラント表面への反応混合物の塗布は、押し出し、はけ塗り、吹き付け塗り（上記の通り）、または任意の他の便利な手段によって行われ得る。インプラント表面への反応混合物の塗布後、完全な架橋が達成されるまで、架橋が続くことが考慮される。
この方法は、任意の種類の合成インプラントの表面をコーティングするために使用され得るけれども、トロンボゲン形成の減少が、重要な考慮すべき事柄である場合（例えば、人工血管および心臓弁、血管移植片、血管ステント、および、ステント／グラフトの組み合わせ）、インプラントに対して有用であり得る。上記方法はまた、移植可能な外科手術用デバイスもしくは膜（例えば、モノフィラメントポリプロピレン）またはメッシュ（例えば、ヘルニアの修復において使用するため）をコーティングするために使用され得る。ブレストインプラントはまた、被膜拘縮を最小にする目的で、上記方法を用いてコーティングされ得る。
本開示の組成物はまた、レンチクルスをコーティングするために使用され得る。このレンチクルスは、天然に存在するポリマーか、または合成ポリマーのいずれかから作られる。
（動脈瘤を処置するための架橋ポリマーの使用）
本開示の架橋ポリマー組成物は、紐またはコイルの形状で押し出し成形され得るか、または成型され得、ついで、脱水され得る。生じた、脱水された紐またはコイルは、血管の閉塞、そして、最終的には、血管の先天異常（例えば、動脈瘤）の修復を目的として、血管の先天異常の部位へカテーテルを経由して送達され得る。脱水された紐またはコイルは、かさばらない大きさで送達され得、血管内部で再水和し、その脱水された状態と比較して、数倍の大きさに膨張する一方で、その本来の形状を維持する。
（生物学的活性薬剤を送達するための架橋ポリマーの使用）
本開示の架橋ポリマー組成物はまた、様々な薬物および他の生物学的活性薬剤の局所的送達のために使用され得、時として、本明細書中で「生物活性薬剤」と呼ばれ得る。用語「生物活性薬剤」は、本明細書中で使用される場合、その最も広範な意味で使用され、臨床での用途を有する任意の物質、または、任意の物質の混合物を含む。したがって、生物活性薬剤（例えば、染料）は、それ自体が薬理学的活性を有していても、有していなくともよい。あるいは、生物活性薬剤は、治療効果もしくは予防効果を提供する任意の薬剤、組織の成長、細胞の成長、細胞の分化に影響を与えるもしくは関与する化合物、生物学的作用（例えば、免疫応答）を引き起こすことが可能であり得る化合物であり得、または、１つ以上の生物学的プロセスにおける任意の他の役割を果たし得る。
本開示に従う組成物中で利用され得る生物活性薬剤の分類の例としては、抗菌薬、鎮痛薬、解熱薬、麻酔薬、抗てんかん薬、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、心臓血管薬、診断薬、交感神経興奮剤、コリン様作用薬、抗ムスカリン薬、鎮痙薬、ホルモン、成長因子、筋弛緩薬、アドレナリン作用性ニューロン遮断薬、抗新生物薬、免疫原性薬（ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃ ａｇｅｎｔ）、免疫抑制薬、胃腸薬、利尿薬、ステロイド、脂質、リポ多糖類、多糖類、および、酵素が挙げられる。また、生物活性薬剤の組み合わせが使用され得ることが意図されている。
本開示に従う組成物中に生物活性薬剤として含まれ得る、適した抗菌薬剤は、２，４，４’−トリクロロ−２’−ヒドロキシジフェニルエーテルとしても知られるトリクロサン、クロルヘキシジンおよびその塩（酢酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸クロルヘキシジン、および、硫酸クロルヘキシジンを含む）、銀およびその塩（酢酸銀、安息香酸銀、炭酸銀、クエン酸銀、ヨウ素酸銀、ヨウ化銀、乳酸銀、ラウリン酸銀、硝酸銀、酸化銀、パルミチン酸銀、プロテイン銀、およびスルファジアジン銀を含む）、ポリミキシン、テトラサイクリン、アミノグリコシド（例えば、トブラマイシンおよびゲンタマイシン）、リファンピシン、バシトラシン、ネオマイシン、クロラムフェニコール、ミコナゾール、キノロン類（例えば、オキソリン酸、ノルフロキサシン、ナリジクス酸、ペフロキサシン、エノキサシン、およびシプロフロキサシン）、ペニシリン類（例えば、オキサシリンおよびピプラシル（ｐｉｐｒａｃｉｌ））、ノノキシノール９、フシジン酸、セファロスポリン、ならびに、これらの組み合わせが挙げられる。加えて、抗菌タンパク質および抗菌ペプチド（例えば、ウシラクトフェリンおよびラクトフェリンＢ）は、本組成物中に生物活性薬剤として含まれ得る。
本開示に従う組成物中に含まれ得る、他の生物活性薬剤としては、局所麻酔薬；非ステロイド性避妊薬；副交換神経作用薬；精神療法薬；精神安定薬；うっ血除去薬；鎮静催眠薬（ｓｅｄａｔｉｖｅ ｈｙｐｎｏｔｉｃｓ）；ステロイド；スルホンアミド；交感神経様作用薬；ワクチン；ビタミン；抗マラリア薬；抗偏頭痛薬（ａｎｔｉ−ｍｉｇｒａｉｎｅ ａｇｅｎｔ）；抗パーキンソン薬（例えば、Ｌ−ドパ）；鎮痙薬；抗コリン作用薬（例えば、オキシブチニン）；鎮咳薬；気管支拡張薬；心臓血管薬（例えば、冠状血管拡張薬およびニトログリセリン）；アルカロイド；鎮痛薬；麻酔薬（例えば、コデイン、ジヒドロコデイノン、メペリジン、モルヒネなど）；非麻酔薬（例えば、サリチレート、アスピリン、アセトアミノフェン、ｄ−プロポキシフェンなど）；オピオイドレセプターアンタゴニスト（例えば、ナルトレキソンおよびナロキソン）；抗ガン剤；抗痙攣薬；制吐薬；抗ヒスタミン薬；抗炎症薬（例えば、ホルモン性薬剤、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、非ホルモン性薬剤、アロプリノール、インドメタシン、フェニルブタゾンなど）；プロスタグランジンおよび細胞障害性薬剤；エストロゲン；抗菌物質；抗生物質；抗真菌薬；抗ウィルス薬；抗凝固薬；抗痙攣薬；抗うつ薬；抗ヒスタミン薬；ならびに、免疫学的薬剤（ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ａｇｅｎｔ）が挙げられる。
本組成物中に含まれ得る、適した生物活性薬剤の他の例としては、ウィルスおよび細胞、ペプチド、ポリペプチドおよびタンパク質、アナログ、ムテイン、ならびに、これらの活性フラグメントが挙げられ、例えば、免疫グロブリン、抗体、サイトカイン（例えば、リンフォカイン、モノカイン、ケモカイン）、血液凝固因子、造血因子、インターロイキン（ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−６）、インターフェロン（β−ＩＦＮ、α−ＩＦＮ、およびγ−ＩＦＮ）、エリトロポイエチン、ヌクレアーゼ、腫瘍壊死因子、コロニー刺激因子（例えば、ＧＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＭＣＳＦ）、インスリン、抗腫瘍薬および腫瘍抑制剤、血液タンパク質、ゴナドトロピン（例えば、ＦＳＨ、ＬＨ、ＣＧなど）、ホルモンおよびホルモンアナログ（例えば、成長ホルモン）、ワクチン（例えば、腫瘍性抗原、細菌性抗原、ウィルス性抗原）；ソマトスタチン、抗原、血液凝固因子、成長因子（例えば、神経発育因子、インスリン様成長因子）；タンパク質インヒビター、タンパク質アンタゴニスト、およびタンパク質アゴニスト；核酸（例えば、アンチセンス分子、ＤＮＡ、およびＲＮＡ）；オリゴヌクレオチド；ならびに、リボザイムが挙げられる。
単一の生物活性薬剤は、本組成物中で利用され得るか、または、代わりの実施形態において、生物活性薬剤の任意の組み合わせが、本開示の組成物中に利用され得る。
生物学的活性薬剤は、混合により、架橋ポリマー組成物へ組み込まれ得る。あるいは、上記薬剤は、上記のように、ヒドロゲル前駆体上の官能基とこれらの薬剤とを結合させることにより、架橋ポリマーマトリクスへ組み込まれ得る。そのような組成物は、容易に生分解（例えば、酵素的分解の結果として）され得る結合を含み得、標的組織への活性薬剤の放出をもたらし、そこで、上記薬剤は、その所望される治療効果を発揮する。
使用される活性薬剤の種類および量は、要素の中でとりわけ、処置される特定の部位および状態、ならびに、選択される活性薬剤の生物学的活性および薬物動態に依存する。
（細胞または遺伝子を送達するための架橋ポリマーの使用）
本開示の架橋ポリマー組成物はまた、新しい組織を形成する目的で、所望される適用部位へ、様々な種類の生細胞または遺伝子を送達するために使用され得る。用語「遺伝子」は、本明細書中で使用される場合、天然の供給源、合成核酸、ＤＮＡ、アンチセンス−ＤＮＡ、およびＲＮＡからの遺伝子の材料を包含することが意図されている。
細胞を送達するために使用される場合、例えば、間葉幹細胞は、それらが送達される組織と同じ種類の細胞を産生するために、送達され得る。間葉幹細胞は分化されず、したがって、薬剤の存在、または局所的な組織の環境の影響（化学的、物理的など）に起因して、様々な種類の新しい細胞を形成するために、分化し得る。間葉幹細胞の例としては、骨芽細胞、軟骨細胞、および線維芽細胞が挙げられる。骨芽細胞は、新しい骨を産生するために、骨の欠損部位へ送達され得る；軟骨細胞は、新しい軟骨を産生するために、軟骨の欠損部位へ送達され得る；線維芽細胞は、新しい結合組織が必要とされるあらゆる場所でコラーゲンを産生するために、送達され得る；神経外胚葉細胞は、新しい神経組織を形成するために送達され得る；上皮細胞は、新しい上皮組織（例えば、肝臓、膵臓など）を形成するために送達され得る。
（架橋ポリマーについての他の使用）
本開示の架橋ポリマー組成物は、哺乳類の被験体の体内の、様々な管腔および空隙を塞ぐ、または満たすために使用され得る。本組成物はまた、生体密封剤（ｂｉｏｓｅａｌａｎｔ）として使用され得、血液または他の生物学的流体の漏出を防ぐために、組織もしくは構造物（例えば、脈管）の内部にある裂溝もしくは間隙、または、隣接する組織もしくは構造物の間の接合部をふさぎ得る。
本開示の架橋ポリマー組成物はまた、生理学的管腔（例えば、血管またはファローピウス管）の内部表面上にコーティングされ得、それによって、医療処置（例えば、血管の内部表面から動脈のプラーク堆積を取り除くためのバルーンカテーテル法、または、ファローピウス管の内部から瘢痕組織もしくは子宮内膜組織の除去）の後に、管腔の再狭窄を防ぐ、密閉剤として役立ち得る。２つの成分の混合後、直ちに、反応混合物の薄層が、（例えば、カテーテルによって）管の内部表面へ塗布され得る。本開示の組成物は、インビボで容易に分解可能ではないので、コーティングの分解に起因する再狭窄の可能性は、最小限度に抑えられる。
以下の実施例は、本開示の実施形態を例示するために提示されている。この実施例は、単なる例示のみであることが意図されており、本開示の範囲を限定することは意図されていない。また、割合およびパーセントは、別途指示されない場合、重量による値である。本明細書中で使用される場合、「室温」は、約２０℃〜約２５℃の温度を指す。
（実施例１）
分枝ポリアミンの産生。約２１．７７グラムのｐ−ニトロフェノキシ酢酸を、約８０．００ｍｌのテトラヒドロフランに溶かした。約２１．０２グラムの塩化オキサリル（ＣＯＣｌ）２を、上記溶液に加え、続いて、ジメチルホルムアミドを約２滴加えた。この溶液を、約１時間〜約２時間室温で撹拌した。撹拌した溶液を、乾燥するまで蒸発させ、残渣をＴＨＦ中に溶かし、約２０グラムのペンタエリトリトールエトキシレートと混合した。次いで、生じた溶液を撹拌し、約６５℃で約１８時間加熱した。こうして産生されたニトロフェノキシ酢酸エステルを分析し、その存在を１Ｈ ＮＭＲにより確認した。
次いで、約３８グラムのニトロフェノキシ酢酸エステルを約１５０ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶かした。約２．１４グラムの炭素上パラジウム（１０％Ｐｄ）を、約３１．６８グラムのギ酸アンモニウム（ＨＣＯ２ＮＨ４）と一緒に、上記溶液へ加えた。次いで、上記溶液を約６０℃で一晩加熱した。反応混合物をセライト（登録商標）でろ過し、蒸発させた。残渣は分枝ポリアミンであり、この残渣を分析し、その存在を１Ｈ ＮＭＲにより確認した。
様々な、これまでに開示された特徴および機能、ならびに、他の特徴および機能、またはその代替物は、多くの他の異なるシステムまたは適用に、望ましく組み合わされ得ることが理解される。そこにおける様々な、現在予測されていない、または、予期されていない代替、改変、変化、または改良は、添付の特許請求の範囲に含まれることが意図されてもおり、後に当業者によりなされ得ることもまた理解される。請求項中に明確に記載されない場合、請求項の工程または成分は、任意の特定の順序、数字、位置、大きさ、形、角度、色、または材料に関して、明細書または任意の他の請求項から暗示される、または、持ち込まれるべきではない。

Claims (26)

  1. 分枝ポリオールをニトロアリールカルボン酸と反応させ、ニトロベンゾイルエステルを形成する工程；および
    該ニトロベンゾイルエステルを水素化し、分枝ポリアミンを形成する工程
    を包含する、プロセス。
  2. 前記分枝ポリオールの枝の少なくとも１つが、アルコキシ基を含む、請求項１に記載のプロセス。
  3. 前記分枝ポリオールが分枝ペンタエリトリトールである、請求項１に記載のプロセス。
  4. 前記分枝ポリオールが、ペンタエリトリトールエトキシレート、ペンタエリトリトールプロポキシレート、トリメチロールプロパン、ジペンタエリトリトール、トリペンタエリトリトール、および、これらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載のプロセス。
  5. 前記ニトロアリールカルボン酸が、３−ニトロ安息香酸、ｐ−ニトロフェノキシ酢酸、ｍ−ニトロフェノキシ酢酸、ｏ−フェニル酢酸、ｍ−フェニル酢酸、ｐ−フェニル酢酸、ｍ，ｐ−ニトロ桂皮酸、安息香酸、４−ニトロ安息香酸、および、これらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載のプロセス。
  6. 前記水素化工程が、前記ニトロベンゾイルエステルを白金族触媒と混合する工程を包含する、請求項１に記載のプロセス。
  7. 前記白金族触媒が、白金、パラジウム、ロジウム、およびルテニウムからなる群から選択される金属を含む、請求項６に記載のプロセス。
  8. 請求項１に記載のプロセスであって、
    ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシン、
    Figure 2010083885
     および、これらの組み合わせを含む保護されたアミノ酸と、前記分枝ポリアミンとを接触させ、保護されたポリアミンを形成する工程、
    続いて、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ジオキサン中のＨＣｌ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される酸と、該保護されたポリアミンとを接触させ、脂肪族成分を形成する工程、
    をさらに包含し、
    ここで、Ｒ１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびこれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ２はＣＨ２、アルキル、アルキルオキシ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択され、そして、Ｚはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、およびフルオレニルメチルオキシカルボニルからなる群から選択される、
    請求項１に記載のプロセス。
  9. 前記脂肪族成分が、以下：
    Figure 2010083885
    Figure 2010083885
     からなる群から選択される、請求項８に記載のプロセス。
  10. 分枝ポリオールをニトロアリールカルボン酸と反応させ、ニトロベンゾイルエステルを形成する工程；および
    該ニトロベンゾイルエステルを、触媒を用いて還元し、分枝ポリアミンを形成する工程
    を包含する、プロセス。
  11. 前記分枝ペンタエリトリトールの枝の少なくとも１つが、ヒドロキシエステル基を含む、請求項１０に記載のプロセス。
  12. 前記分枝ペンタエリトリトールが、ペンタエリトリトールエトキシレート、ペンタエリトリトールプロポキシレート、ペンタエリトリトールブトキシレート、および、ペンタエリトリトールペントキシレートからなる群から選択される、請求項１０に記載のプロセス。
  13. 前記ニトロアリールカルボン酸が、ｐ−ニトロフェノキシ酢酸である、請求項１０に記載のプロセス。
  14. 前記触媒が、白金、パラジウム、ロジウム、およびルテニウムからなる群から選択される金属を含む、白金族触媒である、請求項１０に記載のプロセス。
  15. 請求項１０に記載のプロセスであって、
    ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシン、
    Figure 2010083885
     および、これらの組み合わせを含む保護されたアミノ酸と、前記分枝ポリアミンとを接触させ、保護されたポリアミンを形成する工程、
    続いて、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ジオキサン中のＨＣｌ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される酸と、該保護されたポリアミンとを接触させ、脂肪族成分を形成する工程、
    をさらに包含し、
    ここで、Ｒ１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびこれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ２はＣＨ２、アルキル、アルキルオキシ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択され、そして、Ｚはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、およびフルオレニルメチルオキシカルボニルからなる群から選択される、
    請求項１０に記載のプロセス。
  16. 前記脂肪族成分が、以下：
    Figure 2010083885
    Figure 2010083885
     からなる群から選択される、請求項１５に記載のプロセス。
  17. 分枝ポリオールをニトロアリールカルボン酸と反応させ、ニトロベンゾイルエステルを形成する工程；
    該ニトロベンゾイルエステルを水素化し、分枝ポリアミンを形成する工程；および
    該分枝ポリアミンをヒドロゲル前駆体と反応させる工程
    を包含する、プロセス。
  18. 前記ヒドロゲル前駆体が、少なくとも１つの求電子性官能基を含む、請求項１７に記載のプロセス。
  19. 前記分枝ポリオールの枝の少なくとも１つが、アルコキシ基を含む、請求項１７に記載のプロセス。
  20. 前記分枝ポリオールが、分枝ペンタエリトリトールを含む、請求項１７に記載のプロセス。
  21. 前記分枝ペンタエリトリトールが、ペンタエリトリトールエトキシレート、ペンタエリトリトールプロポキシレート、ペンタエリトリトールブトキシレート、および、ペンタエリトリトールペントキシレートからなる群から選択される、請求項１７に記載のプロセス。
  22. 前記ニトロアリールカルボン酸が、ｐ−ニトロフェノキシ酢酸を含む、請求項１７に記載のプロセス。
  23. 前記水素化工程が、前記ニトロベンゾイルエステルを白金族触媒と接触させる工程を含む、請求項１７に記載のプロセス。
  24. 前記触媒が、白金、パラジウム、ロジウム、およびルテニウムからなる群から選択される金属を含む、白金族触媒である、請求項１７に記載のプロセス。
  25. 請求項１７に記載のプロセスであって、
    ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシン、
    Figure 2010083885
     および、これらの組み合わせを含む保護されたアミノ酸と、前記分枝ポリアミンとを接触させ、保護されたポリアミンを形成する工程、
    続いて、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ジオキサン中のＨＣｌ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される酸と、該保護されたポリアミンとを接触させ、脂肪族成分を形成する工程、
    をさらに包含し、
    ここで、Ｒ１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびこれらの置換誘導体からなる群から選択され、Ｒ２はＣＨ２、アルキル、アルキルオキシ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択され、そして、Ｚはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、およびフルオレニルメチルオキシカルボニルからなる群から選択される、
    請求項１７に記載のプロセス。
  26. 前記脂肪族成分が、以下：
    Figure 2010083885
    Figure 2010083885
     からなる群から選択される、請求項２５に記載のプロセス。
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