JP2011087931A - 生体吸収性外科手術用組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】可撓性であり、生体適合性であり、かつ特性が高度に一貫した、完全に合成物である生物学的接着剤または封止剤を提供すること。
【解決手段】組成物を含有する、硬化した非多孔性フィルム；および
該硬化した層の表面に塗布された該組成物の未硬化層、
を備える、パッチ。１つの実施形態において、
この脂肪族ポリエステルマクロマーは、式
ＨＯ−（Ｒ−Ａ）_ｎ−Ｒ−ＯＨ
の化合物であり、該式において、Ａは、脂肪族二酸から誘導される基であり；Ｒは、各存在において同じであっても異なっていてもよく、そして１，０００未満の分子量を有するジヒドロキシ化合物から誘導される基であり；そしてｎは２〜１０である。
【選択図】なし

Description

関連出願への相互参照
本願は、２００９年７月８日に出願された米国特許出願番号１２／４９９，１４６号（これは、２００５年５月５日に出願された米国特許出願番号１１／１２３，６９０号の一部継続出願である）の一部継続出願；２００９年７月８日に出願された米国特許出願番号１２／４９９，１４１号（これは、２００５年５月５日に出願された米国特許出願番号１１／１２３，６９０号の一部継続出願である）の一部継続出願；および２００９年１月９日に出願された米国特許出願番号１２／３５１，４９２号（これは、２００５年５月５日に出願された米国特許出願番号１１／１２３，６９０号の一部継続出願である）の一部継続出願である。上述の出願の各々の全体の開示は、本明細書中に参考として援用される。

技術分野
本開示は、生体吸収性組成物を形成する際に使用するために適切な化合物に関し、これらの生体吸収性組成物は次に、外科手術用接着剤または封止剤として使用され得る。

関連技術
近年、縫合糸を接着による結合で置き換えること、または縫合糸を接着による結合で増強することが開発されており、興味が増大している。この興味の増大の理由としては、以下が挙げられる：（１）修復が達成され得る潜在的な速度；（２）結合物質が完全な閉鎖を行い、これにより流体の浸出を防止する能力；および（３）組織の過度の変形なしで結合を形成する可能性。

しかし、当該分野における研究は、外科手術用接着剤が外科医により認容されるためには、これらの接着剤が多数の特性を有するべきであることを明らかにしている。これらの接着剤は、高い初期粘着、および生存組織に迅速に結合する能力を示さなければならず；結合強度は、結合の欠損より前に組織の欠損を引き起こすように充分に強いべきであり；この接着剤は、橋架け（代表的には、透過性の可撓性の橋架け）を形成するべきであり；そしてこの接着剤の橋架けおよび／またはその代謝産物は、局部的な組織毒性の影響も発癌性の影響も引き起こさないべきである。

組織接着剤または組織封止剤として有用な数種の材料が、現在利用可能である。現在入手可能な１つの型の接着剤は、シアノアクリレート接着剤である。しかし、シアノアクリレート接着剤は、これらの接着剤の有用性を制限し得る高い曲げ率を有し得る。現在利用可能な別の型の組織封止剤は、ウシ供給源および／またはヒト供給源から誘導された成分を利用する。例えば、フィブリン封止剤が利用可能である。しかし、あらゆる天然物質の場合と同様に、この材料の変動性が観察され得る。

可撓性であり、生体適合性であり、かつ特性が高度に一貫した、完全に合成物である生物学的接着剤または封止剤を提供することが望ましい。この接着剤または封止剤が、所望の領域に塗布されるために充分に低い粘度を有する場合もまた望ましい。

上記課題を解決するために、本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
組成物を含有する、硬化した非多孔性フィルム；および
該硬化した層の表面に塗布された該組成物の未硬化層、
を備える、パッチ。
（項目２）
前記組成物が脂肪族ポリエステルマクロマーを含有する、上記項目に記載のパッチ。
（項目３）
前記脂肪族ポリエステルマクロマーが、式
ＨＯ−（Ｒ−Ａ）_ｎ−Ｒ−ＯＨ
の化合物であり、該式において、Ａは、脂肪族二酸から誘導される基であり；Ｒは、各存在において同じであっても異なっていてもよく、そして１，０００未満の分子量を有するジヒドロキシ化合物から誘導される基であり；そしてｎは２〜１０である、上記項目のうちのいずれかに記載のパッチ。
（項目４）
前記脂肪族ポリエステルマクロマーが、反応性末端基で末端キャップされている、上記項目のうちのいずれかに記載のパッチ。
（項目５）
前記組成物が、式：
ＯＣＮ−Ｘ−ＨＮＣＯＯ−（Ｒ−Ａ）_ｎ−Ｒ−ＯＯＣＮＨ−Ｘ−ＮＣＯ
の化合物を含有し、該式において、Ｘは、脂肪族基または芳香族基であり；Ａは、脂肪族二酸から誘導される基であり；Ｒは、各存在において同じであっても異なっていてもよく、そしてジヒドロキシ化合物から誘導される基であり；そしてｎは１〜１０である、上記項目のうちのいずれかに記載のパッチ。
（項目６）
前記脂肪族ポリエステルマクロマーが、分岐試薬で官能基化されている、上記項目のうちのいずれかに記載のパッチ。
（項目７）
前記組成物が、式：
Ｚ−（ＯＣＮＨ−Ｘ−ＨＮＣＯＯ−（Ｒ−Ａ）_ｎ−Ｒ−ＯＯＣＮＨ−Ｘ−ＮＣＯ）_ｍ
の化合物を含有し、該式において、Ｚは、多官能性化合物から誘導される基であり；Ｘは、脂肪族基または芳香族基であり；Ａは、脂肪族二酸から誘導される基であり；Ｒは、各存在において同じであっても異なっていてもよく、そしてジヒドロキシ化合物から誘導される基であり；ｎは１〜１０であり；そしてｍは２〜６である、上記項目のうちのいずれかに記載のパッチ。
（項目８）
前記組成物が架橋剤を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載のパッチ。
（項目９）
前記組成物が触媒を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載のパッチ。
（項目１０）
前記組成物が親水性溶媒を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載のパッチ。
（項目１１）
前記組成物が生物活性薬剤を含有する、上記項目のうちのいずれかに記載のパッチ。
（項目１２）
前記硬化層が約０．０１ｍｍ〜約１ｍｍの厚さである、上記項目のうちのいずれかに記載のパッチ。
（項目１３）
前記組成物の未硬化層が、前記硬化した層の表面の約２０％〜約１００％を覆っている、上記項目のうちのいずれかに記載のパッチ。
（項目１４）
組成物を硬化させて非多孔性フィルムを形成する工程；および
未硬化である該組成物の層を該非多孔性フィルムの表面に塗布する工程、
を包含する、方法。
（項目１５）
組成物を硬化させて非多孔性フィルムを形成する工程；
未硬化である該組成物の層を該非多孔性フィルムの表面に塗布する工程；および
該フィルムを組織に貼付する工程、
を包含する、方法。
（項目１６）
式：
ＨＯ−（Ｒ−Ａ）_ｎ−Ｒ−ＯＨ
の少なくとも１つの脂肪族ポリエステルマクロマーを少なくとも１つのジイソシアネートと反応させて、少なくとも１つのジイソシアネートで末端キャップされたマクロマーを提供する工程であって、該式において、Ａは、脂肪族二酸から誘導される基であり；Ｒは、各存在において同じであっても異なっていてもよく、そして１，０００未満の分子量を有するジヒドロキシ化合物から誘導される基であり；そしてｎは１〜１０である、工程；および
該少なくとも１つのジイソシアネートで末端キャップされたマクロマーを、少なくとも１つの多官能性化合物と反応させて、前記組成物を提供する工程、
をさらに包含する、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。
（項目１７）
２つの異なる脂肪族ポリエステルマクロマーが、少なくとも１つのジイソシアネートと１回の反応で反応して、ジイソシアネートで末端キャップされたマクロマーの混合物を提供し、そして該ジイソシアネートで末端キャップされたマクロマーの混合物が多官能性化合物と１回の反応で反応して、前記組成物を提供する、上記項目のうちのいずれかに記載の方法。

（摘要）
医療用途／外科手術用途のための接着剤および／または封止剤として有用な生体吸収性組成物を形成し得る化合物が提供される。

（要旨）
医療用途／外科手術用途のための接着剤および／または封止剤として有用な生体吸収性組成物を形成し得る化合物が提供される。ある実施形態において、このような組成物は、組織修復のための移植物（パッチが挙げられる）として利用され得る。このような組成物を使用する方法もまた提供される。

ある実施形態において、本開示のパッチは、本開示の組成物から形成された、硬化した非多孔性フィルム、およびこの硬化した層の表面に塗布された、本開示の組成物の未硬化層を備え得る。

本開示の方法は、ある実施形態において、本開示の組成物を硬化させて非多孔性フィルムを形成する工程；未硬化であるこの組成物の層をこの非多孔性フィルムの表面に塗布する工程；およびこのフィルムを組織に貼付する工程を包含し得る。

可撓性であり、生体適合性であり、かつ特性が高度に一貫した、完全に合成物である生物学的接着剤または封止剤を提供すること。

図１は、接着（０日目）から接着後４週間までの、本開示の接着剤の強度損失プロフィールを図示するグラフである。 図２は、二重注射器アプリケータと組み合わせた２成分生体吸収性組成物の１つの実施形態を図示する。

本開示は、組織接着剤または封止剤として使用され得る生体吸収性組成物を形成するために適切な化合物に関する。

本開示の組成物は、２つのジヒドロキシ化合物を連結する脂肪族二酸を含む成分（本明細書中で時々、「脂肪族ポリエステルマクロマー」と称される）を含有する。脂肪族ポリエステルマクロマーの１０までの反復が存在し得る。本発明の化合物は、使用中に遭遇する温度において固体ではなく、むしろ、流動性である。流動性材料は、測定可能な粘度を有する。例えば、本発明の化合物は、約０℃〜約４０℃の温度において、約１，０００センチポアズ（「Ｃｐ」）〜約３００，０００Ｃｐの粘度を有し得る。

これらの化合物を形成する際に利用され得る適切な脂肪族二酸としては、例えば、約２個〜約８個の炭素原子を有する脂肪族二酸が挙げられ、適切な二酸としては、セバシン酸、アゼライン酸、スベリン酸、ピメリン酸、アジピン酸、グルタル酸、コハク酸、マロン酸、シュウ酸、テレフタル酸、シクロヘキシルジカルボン酸、フマル酸、これらのコポリマーおよび組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

利用され得る適切なジヒドロキシ化合物としては、例えば、ポリアルキレンオキシド、ポリビニルアルコールなどが挙げられる、ポリオールが挙げられる。いくつかの実施形態において、ジヒドロキシ化合物は、ポリエチレンオキシド（「ＰＥＯ」）、ポリプロピレンオキシド（「ＰＰＯ」）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）とポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）とのブロックコポリマーまたはランダムコポリマーなどのポリアルキレンオキシドであり得る。

１つの実施形態において、ポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）が、ジヒドロキシ化合物として利用され得る。約２００〜約１０００、代表的には、約４００〜約９００の範囲の分子量を有するＰＥＧを利用することが望ましくあり得る。適切なＰＥＧは、種々の供給源から、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００およびＰＥＧ９００の指定で市販されている。

任意の方法を使用して、脂肪族ポリエステルマクロマーを形成し得る。いくつかの実施形態において、脂肪族ポリエステルマクロマーは、塩化アジポイルをＰＥＧ（例えば、ＰＥＧ６００）およびピリジンと、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ））中で化合させることによって形成され得る。この溶液は、適切な温度（約−７０℃〜約２５℃）で、約４時間〜約１８時間の範囲の期間保持され得、その後、この反応混合物が濾過されて、沈殿したピリジン塩酸塩副生成物が除去され、そして生じた脂肪族ポリエステルマクロマー（ここではＰＥＧ／アジペート化合物）を、エーテルまたは石油エーテルの添加によりこの溶液から沈殿させ得、そして適切な手段（濾過が挙げられ得る）によって収集され得る。本発明の化合物を作製するために適切な他の方法は、当業者に明らかである。

代表的に、生じる脂肪族ポリエステルマクロマーは、以下の式：
ＨＯ−（Ｒ−Ａ）_ｎ−Ｒ−ＯＨ
のものであり、ここでＡは、脂肪族二酸から誘導される基であり；Ｒは、各存在において同じであっても異なっていてもよく、そしてジヒドロキシ化合物から誘導される基であり；そしてｎは、１〜１０である。いくつかの有用な実施形態において、Ａ基は、アジピン酸から誘導され得、そしてＲは、１，０００未満の分子量を有するポリエチレングリコールから誘導され得る。これらの化合物の分子量および粘度は、多数の要因（例えば、使用される特定の二酸、使用される特定のジヒドロキシ化合物、および存在する反復単位の数）に依存する。一般に、これらの化合物の粘度は、２５℃および２０．２５ｓ^−１の剪断率において約３００Ｃｐ〜約１０，０００Ｃｐであり得る。

これらの化合物は、多数の用途のために有用である。例えば、これらの化合物は、架橋して、優れた組織接着剤または封止剤として働くゲルマトリックスを形成し得る化合物を生成するために使用され得る。

接着剤または封止剤の用途のために、上記脂肪族ポリエステルマクロマーを末端キャップして、反応性末端基を提供することが望ましくあり得る。適切な反応性末端基としては、アミン反応性末端基（例えば、イソシアネート基）、イソチオシアネート、ジイミダゾール、イミドエステル、ヒドロキシスクシンイミドエステルおよびアルデヒドが挙げられる。特に興味深いものは、イソシアネート基である。脂肪族ポリエステルマクロマーを末端キャップして反応性末端基を提供する方法は、当業者の知識の範囲内である。

例えば、脂肪族ポリエステルマクロマーは、脂肪族ジイソシアネートまたは芳香族ジイソシアネートと反応して、ジイソシアネート官能性化合物を生成し得る。脂肪族ポリエステルマクロマーを末端キャップするために適切なイソシアネートとしては、芳香族イソシアネート、脂肪族イソシアネートおよび脂環式イソシアネートが挙げられる。例としては、芳香族ジイソシアネート（例えば、ジイソシアン酸２，４−トルエン、ジイソシアン酸２，６−トルエン、ジイソシアン酸２，２’−ジフェニルメタン、ジイソシアン酸２，４’−ジフェニルメタン、ジイソシアン酸４，４’−ジフェニルメタン、ジイソシアン酸ジフェニルジメチルメタン、ジイソシアン酸ジベンジル、ジイソシアン酸ナフチレン、ジイソシアン酸フェニレン、ジイソシアン酸キシリレン、４，４’−オキシビス（イソシアン酸フェニル）、ジイソシアン酸テトラメチルキシリレン、トリレンジイソシアネート、ジイソシアン酸ベンゾイル、およびｍ−テトラメチルキシレンジイソシアネート）；脂肪族ジイソシアネート（例えば、ジイソシアン酸テトラメチレン、ジイソシアン酸ヘキサメチレン（ＨＭＤＩ）、ジイソシアン酸ジメチル、ジイソシアン酸リジン、２−メチルペンタン−１，５−ジイソシアネート、３−メチルペンタン−１，５−ジイソシアネート、ジイソシアン酸２，２，４−トリメチルヘキサメチレン、およびジイソシアン酸ブタン）；ならびに脂環式ジイソシアネート（例えば、ジイソシアン酸イソホロン、ジイソシアン酸シクロヘキサン、ジイソシアン酸水素化キシリレン、ジイソシアン酸水素化ジフェニルメタン、ジイソシアン酸水素化トリメチルキシリレン、ジイソシアン酸２，４，６−トリメチル１，３−フェニレン、またはＢａｙｅｒ Ｍａｔｅｒｉａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅから市販されているＤＥＳＭＯＤＵＲＳ（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されない。他の適切なイソシアネートとしては、例えば、ジイソシアン酸パラ−フェニレン、ｐ−フェニルアセチルイソシアネート、ｍ−フェニルアセチルイソシアネート、ｍ−フェノキシアセチルイソシアネート、ｐ−フェノキシアセチルイソシアネート、およびｍ−ヒドロシンナミルイソシアネートが挙げられる。

脂肪族ポリエステルマクロマーをジイソシアネートで末端キャップする方法は、当業者の知識の範囲内である。例えば、脂肪族ポリエステルマクロマーは、適切なジイソシアネート（例えば、ジイソシアン酸トルエン）と合わせられ得、そして適切な温度（約５５℃〜約７５℃の範囲、代表的には約６５℃）まで加熱され得る。次いで、得られるジイソシアネート官能性化合物は、石油エーテルでの熱時抽出により精製され得る。

本開示のジイソシアネート官能性化合物は、以下の式：
ＯＣＮ−Ｘ−ＨＮＣＯＯ−（Ｒ−Ａ）_ｎ−Ｒ−ＯＯＣＮＨ−Ｘ−ＮＣＯ
のものであり得、ここでＸは、脂肪族基または芳香族基であり；Ａは、脂肪族二酸から誘導される基であり；Ｒは、各存在において同じであっても異なっていてもよく、そしてジヒドロキシ化合物から誘導される基であり；そしてｎは、１〜１０である。いくつかの実施形態において、Ｘは、トルエン、ヘキサメチレン、テトラメチレン、リジン、エチル化リジンイソホロン、キシレン、ジフェニルメタン、ジフェニルジメチルメタン、ジイソシアン酸ジベンジル、オキシビス（フェニルイソシアネート）、テトラメチルキシレンまたは必要に応じてこれらの混合物もしくは組み合わせから誘導され得る。ジイソシアネート官能性化合物のＮＣＯ含有量は、約３〜約６％、代表的には、約３．５％〜約５％で変動し得る。これらのジイソシアネート官能性化合物の粘度は、多数の要因（例えば、使用される特定のジイソシアネート、使用される特定の二酸、使用される特定のジヒドロキシ化合物および存在する反復単位の数）に依存する。一般に、これらの化合物の粘度は、約１，５００Ｃｐ〜約５０，０００Ｃｐであり得る。

１つより多くの異なる脂肪族ポリエステルマクロマーが、１回の反応で末端キャップされ得ることが理解されるべきである。例えば、ｎが３である上記式の脂肪族ポリエステルマクロマーが調製され得、そしてｎが５である上記式の脂肪族ポリエステルマクロマーと合わせられ得、これらの脂肪族ポリエステルマクロマーは、別々に調製される。次いで、１回の反応で、脂肪族ポリエステルマクロマーの混合物が末端キャップされて、反応性基を提供し得る。得られる生成物は、上に示される式のジイソシアネート官能性化合物の混合物である。

本開示の別の局面において、官能基化されたポリエステルマクロマーは、多官能性化合物（これは、分岐試薬として働く）とさらに反応させられ得る。適切な分岐試薬としては、例えば、多官能性の酸、無水物、アルコール、およびこれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態において、多官能性化合物は、３個〜６個のヒドロキシル基を有するポリオール、３個〜６個のカルボキシル基を有するポリカルボン酸、または合計３個〜６個のヒドロキシル基およびカルボキシル基を有するヒドロキシ酸であり得る。

多官能性化合物として利用され得る代表的なポリオールとしては、グリセロール、トリメチロールプロパン、１，２，４−ブタントリオール、ペンタエリトリトール、１，２，６−ヘキサントリオール、ソルビトール、１，１，４，４−テトラキス（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン、トリス（２−ヒドロキシエチル）イソシアヌレート、ポリカプロラクトントリオール、ポリラクチドトリオール、ポリグリコール酸トリオール、ポリジオキサノントリオール、ジペンタエリトリトールまたは必要に応じてこれらの混合物が挙げられる。利用され得る他の多官能性化合物としては、２個〜３個の炭素を有するアルキレンオキシド（例えば、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシド）を、ポリオール開始剤と縮合させることにより誘導された、トリオールが挙げられる。このような多官能性化合物は、代表的に、約４００〜約３０００の範囲の高い分子量を有する。

多官能性化合物として使用され得る代表的なポリカルボン酸としては、ヘミメリト酸、トリメリト酸、トリメシン酸、ピロメリト酸、ベンゼンテトラカルボン酸、ベンゾフェノンテトラカルボン酸、１，１，２，２−エタンテトラカルボン酸、１，１，２−エタントリカルボン酸、１，３，５−ペンタントリカルボン酸、および１，２，３，４−シクロペンタンテトラカルボン酸が挙げられる。

多官能性化合物として適切な代表的なヒドロキシ酸としては、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、３−ヒドロキシグルタル酸、粘液酸、トリヒドロキシグルタル酸、および４−（β−ヒドロキシエチル）フタル酸が挙げられる。このようなヒドロキシ酸は、３個以上のヒドロキシル基およびカルボキシル基の組み合わせを含む。

使用のために適切な他の分岐試薬としては、例えば、シクロデキストリン、トリメチロールプロパン、ペンタエリトリトール、ポリカプロラクトントリオール、エトキシ化ペンタエリトリトール、およびこれらのエステルが挙げられる。

いくつかの実施形態において、多官能性化合物は、得られる分岐官能基化化合物の分解プロフィールを変更するために、少なくとも１つの生体吸収性基を含み得る。多官能性化合物と組み合わせられ得る生体吸収性基としては、例えば、グリコリド、グリコール酸、ラクチド、乳酸、カプロラクトン、ジオキサノン、トリメチレンカーボネートから誘導される基、およびこれらの組み合わせが挙げられる。例えば、１つの実施形態において、多官能性化合物は、ジオキサノンおよびグリコリドと組み合わせられた、トリメチロールプロパンを含み得る。生体吸収性基を多官能性化合物に付加する方法は、公知である。多官能性化合物が生体吸収性基を含むように修飾される場合、これらの生体吸収性基は、多官能性化合物と生体吸収性基との合わせた重量の約５０％〜約９５％の範囲の量、代表的には、多官能性化合物と生体吸収性基との合わせた重量の約７％〜約９０％の範囲の量で存在し得る。

多官能性化合物は、約５０〜約５０００、代表的には、約１００〜約３０００の範囲の重量平均分子量を有し得、そして代表的に、約２〜約６の範囲の官能性を有する。

多官能性化合物と官能基化二酸化合物とを反応させる方法は、当業者の知識の範囲内である。いくつかの実施形態において、多官能性化合物は、必要に応じて、ジイソシアネート官能性化合物と、触媒（例えば、オクタン酸スズ）の存在下で、約５０℃〜約８０℃、代表的には、約６０℃〜約７０℃の範囲の温度で、約２４時間〜約９６時間、代表的には、約４８時間〜約７２時間の範囲の時間にわたって、化合され得る。

従って、得られる分岐官能基化化合物は、以下の式：
Ｚ−（ＯＣＮ−Ｘ−ＨＮＣＯＯ−（Ｒ−Ａ）_ｎ−Ｒ−ＯＯＣＮＨ−Ｘ−ＮＣＯ）_ｍ
のものであり得、ここでＺは、生体吸収性基を必要に応じて含む多官能性化合物から誘導される基であり；Ｘは、脂肪族基または芳香族基であり；Ａは、脂肪族二酸から誘導される基であり；Ｒは、各存在において同じであっても異なっていてもよく、そしてジヒドロキシ化合物から誘導される基であり；ｎは、１〜１０であり；そしてｍは、２〜６である。これらの分岐ジイソシアネート官能性化合物の粘度は、多数の要因（例えば、使用される特定の分岐試薬、使用される特定のジイソシアネート、使用される特定の二酸、使用される特定のジヒドロキシ化合物、および存在する反復単位の数）に依存する。一般に、これらの化合物の粘度は、２５℃および９．９８ｓ^−１の剪断率において約３，０００Ｃｐ〜約３００，０００Ｃｐ、いくつかの実施形態においては、２５℃および９．９８ｓ^−１の剪断率において約１５，０００Ｃｐ〜約１００，０００Ｃｐ、そしてなお他の実施形態においては、２５℃および９．９８ｓ^−１の剪断率において約３０，０００Ｃｐ〜約７０，０００Ｃｐであり得る。

当業者が理解するように、種々の程度の官能性を有する化合物の混合物が、ジイソシアネート官能性化合物と多官能性化合物とを反応させることから生じる。例えば、１つのジイソシアネート官能性化合物が多官能性化合物と反応して、１つのイソシアネート官能性を有する化合物を提供し得る。または２つのジイソシアネート官能性化合物が１つの多官能性化合物と反応して、２つのイソシアネート官能性を有する化合物を提供し得る。または３つのジイソシアネート官能性化合物が１つの多官能性化合物と反応して、３つのイソシアネート官能性を有する化合物を提供し得る。または２つの多官能性化合物が１つのジイソシアネート官能性化合物と反応して、イソシアネート官能性を有さない化合物を提供し得る。当業者は、形成し得る他の可能な反応生成物を予測する。

１つより多くのジイソシアネート官能性化合物が、多官能性化合物と、１つの反応で反応させられ得ることが理解されるべきである。例えば、ｎが３である上記式の脂肪族ポリエステルマクロマーが調製され得、そしてｎが５である上記式の脂肪族ポリエステルマクロマーと合わせられ得、これらの脂肪族ポリエステルマクロマーは、別々に調製される。次いで、１回の反応で、脂肪族ポリエステルマクロマーの混合物が末端キャップされて、反応性基を提供し得る。次いで、得られるジイソシアネート官能性化合物の混合物は、多官能性化合物と反応させられ得る。別の例として、ｎが３である上記式の脂肪族ポリエステルマクロマーが調製されて末端キャップされ得、次いで、ｎが５である上記式の脂肪族ポリエステルマクロマーが、別に調製されて末端キャップされ得る。次いで、これらの２つのジイソシアネート官能性化合物が混合され得る。次いで、得られるジイソシアネート官能性化合物の混合物が、１回の反応で、多官能性化合物と反応させられ得る。

組織へのインサイチュでの投与の際に、本明細書中で上に記載された官能基化化合物および分岐官能基化化合物は、架橋してゲルマトリックスを形成し、このゲルマトリクスは、優れた組織接着剤または封止剤として働く。通常、この架橋反応は、約２０℃〜約４０℃の範囲の温度で、約１５秒〜約２０分、またはより代表的には、１分〜１０分の範囲の時間にわたって実施される。

いくつかの実施形態において、本開示の組成物は、封止剤または接着剤をインサイチュで架橋させるための架橋剤などの化合物と合わせられ得る。例えば、これらの架橋剤は、アミン官能基を含み得、これらのアミン官能基は、イソシアネートプレポリマー（ポリエステルマクロマー）と反応して、架橋ポリウレタンを生成し得る。適切な架橋剤としては、アミノ官能性架橋剤（例えば、エチレンジアミン、ヘキサメチレンジアミン、リジン、スペルミン、Ｎ−（３−アミノプロピル）−１，４−ブタンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（３−アミノプロピル）−１，４−ブタンジアミン、ヘキサメチレンジアミンの異性体、ジエチレントリアミンの異性体、トリエチレンテトラミンの異性体、テトラエチレンペンタミンの異性体、ビス−ヘキサメチレントリアミンの異性体、Ｎ，Ｎ’−ビス（３−アミノプロピル）−１，２−エタンジアミン、Ｎ−３（アミノプロピル）−１，３−プロパンジアミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−１，３プロパンジアミン、シクロヘキサンジアミン、シクロヘキサンジアミンの異性体、４，４’−メチレンビスシクロヘキサンアミン、４’４’−メチレンビス（２−メチルシクロヘキサンアミン）、トルエンジアミン、フェニレンジアミン、イソホロンジアミン、フェンアルキレンポリアミン、アミノ官能基化ポリアルキレンオキシド、ポリペプチド、およびこれらの組み合わせ）が挙げられるが、これらに限定されない。架橋組成物は、脂肪族ポリエステルマクロマーと同時に組織に塗布されて、架橋した封止剤または接着剤を生じ得る。他の実施形態において、架橋組成物は、組織表面を「前処理」するために使用され得、この場合、脂肪族マクロマーは、後で組織に塗布されて、この組成物をインサイチュで架橋させ得る。架橋組成物は、液相であっても固相であってもよい。架橋組成物はまた、種々の溶媒と、約０．００１％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗ、ある実施形態においては、約０．０５％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗの濃度で合わせられ得る。ある実施形態において、架橋組成物は、生理食塩水中に約０．２％ｗ／ｗの濃度で存在する。

本明細書中で上に記載された化合物は、単独で使用され得るか、または組成物に処方され得る。組成物を形成するために利用される成分の濃度は、多数の要因（使用される特定の成分の型および分子量、ならびに生体適合性組成物の所望の最終用途（例えば、接着剤または封止剤）が挙げられる）に依存して変動する。一般に、この組成物は、約０．５％〜約１００％の上記官能基化ポリエステルマクロマーを含有し得る。官能基化ポリエステルマクロマーが分岐試薬と反応している場合、この組成物は、重量基準で約０．５％〜約１０％の分岐試薬を含有し得る。

本開示の化合物の粘度が特定の用途のために高すぎるとみなされる場合、これらの化合物に加えて溶媒を含有する溶液またはエマルジョンが処方され得る。利用され得る適切な溶媒としては、例えば、極性溶媒（例えば、水、エタノール、トリエチレングリコール、グライム（例えば、ダイグライム、トリグライム、テトラグライムなど）、ポリエチレングリコール、メトキシ−ポリエチレングリコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、γ−ブチロラクトン、Ｎ−メチルプロピリドン、ケトン（例えば、メチルエチルケトン、シクロヘキサノン）、ジエチレングリコールモノエチルエーテルアセテート、ジエチレングリコールモノブチルエーテルアセテート、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、ジイソブチルケトン、ジアセトンアルコール、エチルアミルケトン、乳酸エチルなど）、およびこれらの混合物が挙げられる。他の実施形態において、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、イソプロパノール、ブタノール、アセトン、これらの組み合わせなどの溶媒が利用され得る。

使用される溶媒の量は、多数の要因（使用される特定の反応性化合物および組成物の意図される最終用途が挙げられる）に依存する。一般に、溶媒は、組成物全体の約１重量％〜約５０重量％である。１種以上の溶媒の使用は、約１００Ｃｐ〜約１５００Ｃｐの粘度を有するエマルジョンを生成し得る。このようなエマルジョンは、有利には、任意の適切な噴霧デバイスを使用して噴霧され得る。

化合物がイソシアネート官能基を含み、そして溶媒がヒドロキシル基を含む場合、この溶媒は、有利には、この化合物と使用直前に混合されて、望ましくない事前ゲル化を回避する。

本開示による組成物は、必要に応じて、１種以上の触媒を含有し得る。触媒の添加は、本開示の組成物の硬化時間を短縮し得る。利用され得る触媒としては、ルイス酸、第三級アミン触媒、第四級アミン触媒などが挙げられる。

添加され得る適切な第三級アミン触媒としては、トリエチレンジアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ペンタメチルジエチレントリアミン、ジメチルシクロヘキシルアミン、テトラメチルエチレンジアミン、１−メチル−４−ジメチルアミノエチル−ピペラジン、３−メトキシ−Ｎ−ジメチル−プロピルアミン、Ｎ−エチルモルホリン、ジエチルエタノールアミン、Ｎ−ココモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルイソプロピル−プロピレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−ジエチルアミノプロピルアミンおよびジメチル−ベンジルアミンが挙げられるが、これらに限定されない。

適切な第四級アミン触媒としては、例えば、低級アルキルアンモニウムハロゲン化物およびこれらの誘導体（例えば、ヒドロキシ、クロルヒドリンおよびエポキシで置換された、低級アルキルトリメチルアンモニウムハロゲン化物（例えば、置換プロピルトリメチルアンモニウムクロリド））が挙げられる。利用され得る第四級アミンとしては、ジヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムクロリド、クロロヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムクロリド、およびエポキシプロピル−トリメチルアンモニウムクロリドが挙げられる。上記化合物の具体的な例としては、３−クロロ−２−ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムクロリド、２，３−エポキシプロピルトリメチルアンモニウムクロリド、３−クロロ−２−ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムクロリド、および２，３−ジヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムクロリドが挙げられる。

他の実施形態において、架橋反応において使用するための触媒としては、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、オクタン酸スズなどが挙げられる。

使用される触媒の量は、架橋される化合物１キログラムあたり、約０．５グラム〜約５０グラムの範囲であり得る。１つの実施形態において、触媒の量は、架橋される化合物１キログラムあたり、約０．５グラム〜約１０グラムの範囲である。

水もまた、硬化時間を短縮するために、組成物に添加され得る。添加される場合、水は、組成物の使用の時点またはその近くに導入されて、望ましくない架橋または尚早な架橋を回避するべきである。一般に、水の量は、組成物全体に基づいて、約１重量％〜約５０重量％であり得る。さらに、他の親水性溶液（生理食塩水およびｐＨ緩衝溶液が挙げられる）が、本開示の組成物と組み合わせられて、硬化時間を短縮し得る。

特定の実施形態において、水は、種々の触媒、架橋剤または他の添加剤（例えば、増粘剤）と合わせられ得る。例えば、２成分生体吸収性組成物は、親水性溶媒（例えば、生理食塩水）を１つの成分として含有し得、そして第二の成分は、脂肪族ポリエステルマクロマーを含有し得る。親水性溶媒は、生体吸収性組成物の硬化時間を延長し得る。これらの２つの成分を同時に噴霧または塗布する場合、これらの２つの成分の粘度を類似にすることが有用であり得る。このことを達成するための１つの方法は、親水性溶媒成分に増粘剤を添加することであり得る。適切な増粘剤としては、ポリアクリル酸、ポリ（アクリル酸ナトリウム）、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、アルギン酸ナトリウム、グアーガム、カルボキシメチルグアーナトリウム、セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、コンニャクグルコマンナン、オーツデンプン、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、キサンタンガム、カードラン（ｃｕｒｄｌａｎ）、種々の他の多糖類、およびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。増粘剤は、親水性溶媒に、約０．０１％ｗ／ｗ〜約５．０％ｗ／ｗ、いくつかの実施形態においては、約１．０％ｗ／ｗ〜約３．０％ｗ／ｗ、そしてさらなる実施形態においては、約１．２％ｗ／ｗ〜約２．０％ｗ／ｗの濃度で添加され得る。１つの実施形態において、増粘剤は、約１．５％ｗ／ｗである。逆に、ずり減粘剤などの添加剤が第二のポリマー成分に添加されて、第二の成分の粘度を低下させ得る。架橋剤はまた、水相と合わせられ得る（ＮＣＯ官能性マクロマーの尚早なゲル化を防止するため）。適切な架橋剤としては、上で議論されたものが挙げられる。

種々の任意の成分もまた、本開示の生体吸収性組成物に添加され得る。これらの任意の成分としては、界面活性剤、抗菌剤、着色剤、防腐剤、画像化剤（例えば、ヨウ素、硫酸バリウム、もしくはフッ素）、または医療薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、必要に応じて、１種以上の生物活性薬剤を含有し得る。用語「生物活性薬剤」とは、本明細書中で使用される場合、その最も広い意味で使用され、そして臨床用途を有する任意の物質または物質混合物を包含する。その結果、生物活性薬剤は、それ自体が薬理活性を有しても有さなくてもよい（例えば、色素）。あるいは、生物活性薬剤は、治療効果または予防効果を提供する任意の薬剤、組織成長、細胞増殖、細胞分化に影響を与えるかまたは関与する化合物、生物学的作用（例えば、免疫応答）を惹起することが可能であり得る化合物、あるいは１つ以上の生物学的プロセスにおいて他の任意の役割を果たし得る化合物であり得る。

本開示により利用され得る生物活性薬剤のクラスの例としては、抗菌薬、鎮痛薬、解熱薬、麻酔薬、鎮痙薬、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、心臓血管薬剤、診断剤、交感神経様作用薬、コリン様作用薬、抗ムスカリン薬、鎮痙薬、ホルモン、増殖因子、成長因子、筋弛緩薬、アドレナリン作用性ニューロン遮断薬、抗腫瘍薬、免疫原性薬剤、免疫抑制薬、胃腸薬、利尿薬、ステロイド、脂質、リポ多糖類、多糖類、および酵素が挙げられる。生物活性薬剤の組み合わせが使用され得ることもまた意図される。

本発明の組成物中に生物活性薬剤として含有され得る適切な抗菌剤としては、トリクロサン（ｔｒｉｃｌｏｓａｎ）（２，４，４’−トリクロロ−２’−ヒドロキシジフェニルエーテルとしてもまた公知）、クロルヘキシジンおよびその塩（酢酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸クロルヘキシジン、および硫酸クロルヘキシジンが挙げられる）、銀およびその塩（酢酸銀、安息香酸銀、炭酸銀、クエン酸銀、ヨウ素酸銀、ヨウ化銀、乳酸銀、ラウリン酸銀、硝酸銀、酸化銀、パルミチン酸銀、銀タンパク、および銀スルファジアジンが挙げられる）、ポリミキシン、テトラサイクリン、アミノグリコシド（例えば、トブラマイシンおよびゲンタマイシン）、リファンピシン、バシトラシン、ネオマイシン、クロラムフェニコール、ミコナゾール、キノロン（例えば、オキソリン酸、ノルフロキサシン、ナリジクス酸、ペフロキサシン（ｐｅｆｌｏｘａｃｉｎ）、エノキサシンおよびシプロフロキサシン）、ペニシリン（例えば、オキサシリンおよびピプラシル（ｐｉｐｒａｃｉｌ））、ノンオキシノール９、フシジン酸、セファロスポリン、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。さらに、抗菌タンパク質およびペプチド（例えば、ウシまたは組換えヒト（ｒｈ−）ラクトフェリンおよびラクトフェリシン（ｌａｃｔｏｆｅｒｒｉｃｉｎ）Ｂ）が、生物活性薬剤として含有され得る。

本発明の組成物中に生物活性薬剤として含有され得る他の生物活性薬剤としては、局所麻酔薬；非ステロイド性避妊薬；副交感神経様作用剤；精神療法剤；トランキライザ；うっ血除去薬；鎮静催眠薬；ステロイド；スルホンアミド；交感神経様作用剤；ワクチン；ビタミン；抗マラリア薬；抗片頭痛薬；抗パーキンソン剤（例えば、Ｌ−ドパ）；鎮痙薬；抗コリン作用性剤（例えば、オキシブチニン）；鎮咳薬；気管支拡張薬；心臓血管薬剤（例えば、冠状血管拡張薬およびニトログリセリン）；アルカロイド；鎮痛薬；麻酔薬（例えば、コデイン、ジヒドロコデイノン、メペリジン、モルヒネなど）；非麻酔薬（例えば、サリチレート、アスピリン、アセトアミノフェン、ｄ−プロポキシフェンなど）；オピオイドレセプターアンタゴニスト（例えば、ナルトレキソンおよびナロキソン）；抗癌剤；鎮痙薬；制吐薬；抗ヒスタミン薬；抗炎症剤（例えば、ホルモン剤、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、非ホルモン剤、アロプリノール、インドメタシン、フェニルブタゾンなど）；プロスタグランジンおよび細胞傷害性薬剤；エストロゲン；抗菌剤；抗生物質；抗真菌剤；抗ウイルス剤；抗凝固薬；鎮痙薬；抗うつ薬；抗ヒスタミン薬；ならびに免疫学的薬剤が挙げられる。

本発明の組成物に含有され得る適切な生物活性薬剤の他の例としては、ウイルスおよび細胞；ペプチド、ポリペプチドおよびタンパク質、ならびにアナログ、ムテイン、およびその活性フラグメント；免疫グロブリン；抗体；サイトカイン（例えば、リンホカイン、モノカイン、ケモカイン）；血液凝固因子；造血因子；インターロイキン（ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−６）；インターフェロン（β−ＩＦＮ、α−ＩＦＮおよびγ−ＩＦＮ）；エリスロポイエチン；ヌクレアーゼ；腫瘍壊死因子；コロニー刺激因子（例えば、ＧＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＭＣＳＦ）；インスリン；抗腫瘍剤および癌抑制因子；血液タンパク質；性腺刺激ホルモン（例えば、ＦＳＨ、ＬＨ、ＣＧなど）；ホルモンおよびホルモンアナログ（例えば、成長ホルモン）；ワクチン（例えば、腫瘍抗原、細菌抗原およびウイルス抗原）；ソマトスタチン；抗原；血液凝固因子；増殖因子または成長因子（例えば、神経発育因子、およびインスリン様成長因子）；タンパク質インヒビター、タンパク質アンタゴニストおよびタンパク質アゴニスト；核酸（例えば、アンチセンス分子、ＤＮＡ、およびＲＮＡ）；オリゴヌクレオチド；ならびにリボザイムが挙げられる。

天然に存在するポリマー（コラーゲンなどのタンパク質、およびグリコサミノグリカンなどの種々の天然に存在する多糖類の誘導体が挙げられる）が、必要に応じて、この組成物に、本開示の生物活性薬剤として組み込まれ得る。

１つの生物活性薬剤が、本発明の組成物を形成するために利用され得るか、または代替の実施形態において、生物活性薬剤の任意の組み合わせが、本発明の組成物を形成するために利用され得る。

本明細書中で上に記載された、官能基化化合物および分岐官能基化化合物の存在に起因して、本発明の組成物は、架橋して、優れた組織接着剤または封止剤として働くゲルマトリックスを形成する。通常、この架橋反応は、約２０℃〜約４０℃の範囲の温度で、約１５秒〜約２０分、またはより代表的には、約３０秒〜約１０分の範囲の時間にわたって、実施される。本開示の組成物の架橋を達成するための正確な反応条件は、種々の要因（化合物の官能基、末端キャップの程度、官能基化の程度、触媒の存在、存在する特定の溶媒（存在する場合）などが挙げられる）に依存する。

これらの架橋組成物は、縫合糸、ステープル、クランプなどの代わりに、またはこれらと組み合わせて、医療能力／外科手術能力で使用され得る。１つの実施形態において、本発明の組成物は、繊細な組織（例えば、肺組織）を一緒に封止または接着するために、機械的応力を引き起こし得る従来の道具の代わりに使用され得る。本発明の組成物はまた、組織における空気および／または流体の漏出部を封止するため、ならびに術後癒着を防止するため、および組織の完全な空隙および／または欠損部を充填するために、使用され得る。

生体吸収性組成物が薬物またはタンパク質の送達を意図される場合、本開示の化合物の量は、生体吸収性組成物中の薬物またはポリマーの初期の保持、および引き続く放出を促進するように、調節され得る。このような調節を行うための方法および手段は、当業者に容易に明らかになる。

本開示の組成物は、ヒトおよび動物の多数の異なる医療用途（創傷閉鎖（外科手術用切開部および他の創傷が挙げられる）が挙げられるが、これに限定されない）のために使用され得る。接着剤は、縫合糸、ステープル、テープおよび／または包帯の代用品として、あるいはこれらの補足物としてのいずれかで、組織を一緒に結合させるために使用され得る。本発明の組成物の使用は、現行の実施中に通常必要とされる縫合を排除し得るか、または縫合の数をかなり減少させ得、そしてその後にステープルおよび特定の型の縫合糸を除去する必要性を排除し得る。従って、本明細書中に記載される組成物は、縫合糸、クランプまたは他の従来の組織閉鎖機構がさらなる組織損傷を引き起こし得る場合に、繊細な組織において使用するために特に適切であり得る。

２つの組織縁部の接合を行うために、これらの組織縁部が近接され、そして本開示の組成物がこれらの近接された２つの縁部に塗布される。この組成物は、迅速に架橋する（一般に、１分かからない）。従って、本開示の組成物は、創傷に塗布され得、そして硬化させられ得、これによって、創傷を閉鎖する。

科学社会において、特定の区別が、用語「肉」と「組織」との使用の間になされ得るが、これらの用語は、本明細書中では交換可能に使用される。なぜなら、本発明の生体吸収性組成物が患者の処置のために医療分野において利用されることを当業者が理解する、一般的な下層をいうからである。本明細書中で使用される場合、「組織」としては、皮膚、骨、ニューロン、軸索、軟骨、血管、角膜、筋肉、筋膜、脳、前立腺、胸部、子宮内膜、肺、膵臓、小腸、血液、肝臓、精巣、卵巣、頸部、結腸、胃、食道、脾臓、リンパ節、骨髄、腎臓、末梢血液、胚組織および／または腹水組織が挙げられ得るが、これらに限定されない。

本明細書中に記載される組成物はまた、封止剤として使用され得る。封止剤として使用される場合、本開示の化合物は、外科手術手順中と外科手術手順後との両方に、生体吸収性組成物を形成して出血または流体漏出を防止または抑止するために、外科手術において使用され得る。本開示の化合物はまた、肺手術に付随する空気の漏出を防止するために塗布され得る。本明細書中の化合物は、組織の任意の欠陥を封止し、そして少なくとも、任意の流体または空気の移動を止めるために充分な量で、所望の領域に直接塗布され得る。これらの組成物はまた、縫合線またはステープル線において、血液または他の流体の漏出を防止または制御するために使用され得る。

本発明の組成物はまた、再構成外科手術中に、皮膚移植片を付着させるため、および組織フラップを位置決めするために使用され得る。あるいは、本発明の組成物は、歯周手術において、組織フラップを閉鎖するために使用され得る。

本開示の組成物の塗布は、任意の従来の手段によってなされ得る。これらとしては、浸漬、ブラッシング、または組織表面での組成物の直接の操作、あるいは表面への組成物の噴霧が挙げられる。観血外科手術において、手、鉗子などによる塗布が想定される。内視鏡外科手術において、組成物は、トロカールのカニューレを通して送達され得、そして当該分野において公知である任意のデバイスによって、その部位に広げられ得る。

ある実施形態において、２成分生体吸収性組成物は、二重注射器と組み合わせた静的ミキサーを使用して、組織に塗布され得る。例えば、図２は、二重注射器１０を示し、この二重注射器内で、架橋溶液、親水性溶媒および増粘剤が、この注射器の一方のチャンバ１２内に存在し、そして脂肪族ポリエステルマクロマーを含有する第二の成分が、第二のチャンバ１４内に存在する。プランジャー１６が手で展開され得、これによって、組成物が二重注射器１０を出、そして静的ミキサー１７に入る。一旦、静的ミキサー１７に入ると、これらの２つの成分が接触し、そして混合される。一旦接触すると、２つのチャンバからのこれらの２つの成分は、約３０秒〜約１０分以内で、架橋して組織封止剤または接着剤１８を形成し得る。この接着剤または封止剤は、これらの２つの成分が完全に架橋した系を形成する前に、組織「ｔ」に塗布されるべきである。例えば、架橋は、静的ミキサーを出る際に開始し得、そして組織「ｔ」への塗布の際に完了し得る。図示においては、二重成分注射器１０は手で押されるが、他の機械的手段（空気および気体により補助される噴霧器が挙げられる）が使用され得ることが想定される。他の型の機械的混合システム（例えば、動的ミキサーが挙げられる）が使用されることもまた想定される。

他の実施形態において、特に、本開示の組成物が、動物の身体内の欠損部を充填するための空隙充填剤または封止剤として利用されるべきである場合、架橋の条件および程度をより正確に制御することが有利であり得る。例えば、動物組織における間隙を充填するために使用する前に、組成物を部分的に架橋させることが望ましくあり得る。このような場合、本開示の組成物は、空隙または欠損部に塗布され得、そして硬化させられ得、これによって、この空隙または欠損部を充填する。

なお他の実施形態において、本開示の組成物は、ポリマーフィルムとして、接着剤と組み合わせて、封止剤またはパッチとしてインビボで利用され得る。このフィルムおよび接着剤は、同じ組成物から形成されても異なる組成物から形成されてもよい。ある実施形態において、このフィルムは、本開示の組成物から形成された、硬化した接着剤である。このフィルムは、空気中の水分によってか、熱によってか、または当業者の知識の範囲内である他の方法によって、硬化され得る。このフィルムは、気泡が生成されない薄膜にキャスティングされて、血液または流体の漏出を防止または抑止する、細孔および欠陥を含まない非多孔性層を形成し得る。ある実施形態において、このフィルムは、約０．１ｍｍ〜約２ｍｍ、他の実施形態においては、約０．５ｍｍ〜約１ｍｍの厚さを有する。このフィルムの片面は、封止されるべき組織に塗布されるべきである、未硬化または部分的に硬化した接着剤でコーティングされる。ある実施形態において、この接着剤は、このフィルムの面の表面積の約２０％〜約１００％、ある実施形態においては、この表面積の約２５％〜約９０％、そしてなお他の実施形態においては、この表面積の約４０％〜約８０％に塗布される。この接着剤は、任意の従来の手段（例えば、上に記載されたもの）によって、このフィルムに塗布され得る。

パッチは、このフィルムを組織の領域を封止するために必要とされるような任意の所望の形状またはサイズに切断することによって、部位特異的にされ得る。このフィルムは、いずれの液体封止剤も接着剤も流動させることなく、組織を支持するための強度を提供し、そして弾性を有する。従って、このパッチは、種々の用途（肺における空気の漏出の封止、フィステルの修復、吻合の封止、もろい組織を縫合するためのバットレスとしてなどが挙げられる）で使用され得る。

別の実施形態において、本開示は、医療デバイスを組織に接着させるために、本開示の化合物を使用する方法に関する。この医療デバイスとしては、移植物が挙げられる。他の医療デバイスとしては、ペースメーカー、ステント、短絡などが挙げられるが、これらに限定されない。一般に、デバイスを動物組織の表面に接着させるためには、本開示の組成物は、このデバイスに塗布されても、組織表面に塗布されても、これらの両方に塗布されてもよい。次いで、デバイスおよび組織表面が、本発明の組成物を間にして接触させられる。一旦、この組成物が架橋して硬化すると、このデバイスと組織表面とは、互いに効果的に接着する。

本発明の組成物はまた、術後癒着を防止するために使用され得る。このような用途において、本開示の組成物は塗布され、そして硬化させられて、治癒プロセス中に外科手術部位における癒着の形成を防止する目的で、内部組織の表面上に層を形成する。

得られる生体吸収性組成物は、多数の有利な特性を有する。本開示の生体吸収性組成物は、安全であり、組織に対する増強された接着性を有し、生分解性であり、増強された止血能力を有し、費用が低く、そして調製および使用が容易である。生体吸収性組成物を形成するために利用される化合物の選択を変化させることによって、ゲル化時間が制御され得るので、生体吸収性組成物の強度および弾性が制御され得る。

本明細書中の化合物は、生体吸収性組成物としての柔軟なゲルマトリックスを迅速に形成する。このことは、組織縁部または移植された医療デバイスの、所望の位置での静止した位置決めを保証し、そして必要とされる全体的な外科手術時間／塗布時間を短縮する。得られる生体吸収性組成物は、ゲルマトリックス形成の際に膨潤をほとんどまたは全く示さず、従って、整列した組織縁部の位置の一体性および／または医療デバイスの位置を保持する。この生体吸収性組成物は、強い粘着結合を形成する。この結合は、優れた機械的性能および強度を示し、一方で、生存組織を接着するために必要な適応性を保持する。この強度および適応性は、外科手術組織縁部を移動させることなく、組織のある程度の運動を可能にする。

当業者が本明細書中に記載される本開示の特徴をよりよく実施し得るように、以下の実施例は、本開示の特徴を説明するために提供されるが、本開示の特徴を限定しない。

（実施例１）
９１．２８グラムのＰＥＧ６００（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を、オーブンで乾燥させ窒素で冷却した（本明細書中で「乾燥した」）きれいな０．５リットルの一つ口フラスコに入れた。１７５グラム（１９６ｍｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（ＪＴ Ｂａｋｅｒ，Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ，ＮＪ）をこのフラスコに添加してＰＥＧ６００を溶解し、次いで、１３．６グラムの無水ピリジン（ＥＭＤ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ，ＮＪ）をこのフラスコに添加した。一旦、溶解したら、この溶液を乾燥した目盛り付き添加漏斗に入れた。これとは別に、１９．０４２グラムの蒸留塩化アジポイル（ＡｄＣｌ）（９８％，Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を、乾燥させた１リットルの二つ口フラスコに入れ、次いでこれに、１８８グラム（２１１ｍｌ）のＴＨＦを、静止窒素下で添加した。

ＴＨＦ中のＡｄＣｌを含むフラスコを氷中で５分間冷却し、その後、ＰＥＧ／ピリジン／ＴＨＦ溶液を、５００ｒｐｍに設定して撹拌しながら滴下した。このＰＥＧ／ピリジン／ＴＨＦ溶液の添加は、９０滴／分の速度で進行し、この添加は、約２時間後に完了した。混合を一晩、約１６時間〜約２０時間続けた。この可溶性画分をインサイチュで、ＲｅａｃｔＩＲ ４０００分光計（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ ＡｕｔｏＣｈｅｍ，Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＭＤ）を使用して赤外線分光光度法により、測定した。ＲｅａｃｔＩＲプローブを、この二つ口フラスコの一方の口に挿入した。利用したバックグラウンドは、空気であった。得られた分光計走査は、３：２の比のＰＥＧ／ＡｄＣｌの存在を確認した。

得られた材料を濾紙（Ｓｃｈｅｉｃｈｅｒ ＆ Ｓｃｈｕｅｌｌ ＃１５７３，１／２）で重力濾過して、ピリジン塩酸塩副生成物を除去した。この塩副生成物を少量のＴＨＦで室温で洗浄し、次いで再度濾過した。その濾液をＲＯＴＡＶＡＰＯＲ（登録商標）ロータリーエバポレーター（ＢＵＥＣＨＩ Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ ＡＧ，Ｆｌａｗｉｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）で濃縮した。約３／４のＴＨＦが除去され、その後、得られた材料を、４００ｒｐｍで撹拌する８００ｍｌの無水エチルエーテル（試薬等級、ＡＣＳ，９９．０％、ＶＷＲ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）で沈殿させた。この混合物を３０分間撹拌した。この撹拌を止め、そしてこの混合物を分離させ、その後、その上清を除去し、そしてその沈殿物を瓶に移した。生成物である３：２の比のＰＥＧ／アジペート（本明細書中で時々、ｄＰＥＧと称される）を一晩減圧乾燥させた。

さらなるＰＥＧ／アジペートを、上に記載された方法を使用して、ただし、２：１の比（ＰＥＧ／アジペート）で生成した。

（実施例２）
ＰＥＧアジペートのイソシアネート末端キャップ。乾燥させた５００ｍｌの三つ口フラスコに、機械撹拌アセンブリおよび乾式冷却器を取り付けた。この装置を、相対湿度２％の乾燥室で組み立てた。上記実施例１において生成された５７．０グラムのＰＥＧ／アジペートを、このフラスコに移した。３９グラムのジイソシアン酸トルエン（ＴＤＩ）（技術等級８０％、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）をこのフラスコに添加し、そして得られた混合物を、静止窒素下で一晩（１６時間〜２０時間）、１１０ｒｐｍで撹拌し、そして６５℃まで加熱した。翌日、その温度を６０℃まで低下させた。約１５０ｍｌの石油エーテル（ＡＣＳ Ｒｅａｇｅｎｔ，Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加し、そして２５０ｒｐｍで２０分〜３０分間混合した。次いで、このフラスコを熱源から除き、そしてその上清をデカンテーションした。上記プロセスを３回繰り返した。このプロセスの４回目の繰り返しにおいて、溶媒を添加し、そして約３０秒間撹拌した。この時点で、その上清をデカンテーションし、そしてその沈殿物を瓶に移した（合計約６０グラム）。次いで、この材料を室温で減圧乾燥させた。

粘度を、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｌａｂｓ，Ｍｉｄｄｌｅｂｏｒｏ，ＭＡ製のＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ＤＶ ＩＩＩコーンアンドプレート粘度計およびＲｈｅｏｃａｌｃ Ｖ２．５ソフトウェアを使用して計算した。ＮＣＯ含有量を、Ｓｃｈｏｔｔ Ｇｅｒａｅｔｅ ＧｍｂＨ，Ｍａｉｎｚ，Ｇｅｒｍａｎｙにより製造されたＴｉｔｒｏＬｉｎｅ Ａｌｐｈａ Ａｕｔｏｔｉｔｒａｔｏｒでの滴定により、ＡＳＴＭ Ｄ ２５７２−９１の改変版を使用して決定した。抽出前の材料の平均ＮＣＯ含有量は、約１７．９％であり、そして抽出後の材料の平均ＮＣＯ含有量は、約４．２％であった。ＮＣＯで末端キャップされたＰＥＧ／アジペートの存在を、ＦＴＩＲおよびＮＭＲにより確認した。

（実施例３）
分解性分岐試薬を調製した。機械撹拌アセンブリを取り付けたきれいな乾燥させた２５０ｍｌの三つ口フラスコに、０．０１１グラムのオクタン酸スズ（Ｂｒａｎｄ Ｎｕ Ｌａｂｓ，Ｍｅｒｉｄｅｎ ＣＴ）、８．０グラムのトリメチロールプロパン（ＴＭＰ）（９７％ Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、および３０．６６グラムのｐ−ジオキサノン（ＵＳ Ｓｕｒｇｉｃａｌ，Ｎｏｒｗａｌｋ，ＣＴ）を入れた。この混合物を５０ｒｐｍで混合し、そして静止窒素下に一晩置いた。翌朝、この反応混合物は、２４℃で液体であった。この反応混合物を約１１０℃で約６時間加熱し、その後、７．０グラムのグリコリド（ＵＳ Ｓｕｒｇｉｃａｌ，Ｎｏｒｗａｌｋ，ＣＴ）を添加し、そして温度を次第に１６０℃まで上昇させた。１６０℃で１時間後、その温度を約１時間１５分にわたって１２５℃まで低下させ、この時間の後に、この反応混合物を瓶に移し、そして一晩（約１５時間）静置した。

次いで、４０グラムの反応混合物を、２００ｍｌの一つ口フラスコに入れ、このフラスコを次に、減圧下７５℃で２４時間加熱し、そして２５０ｒｐｍの速度で撹拌した。約２６時間後、この反応混合物を２００ｍｌの一つ口フラスコに移し、そして２００ｒｐｍで撹拌しながら２０分間、エチルエーテル中で還流した。その上清をデカンテーションし、そして還流手順を２回繰り返して、残留オクタン酸スズを除去した。得られた材料であるＴＭＰ／ジオキサノン／グリコリド分岐試薬を瓶に移し、そして乾燥させた。

（実施例４）
実施例２のＮＣＯで末端キャップされたＰＥＧ／アジペートを、実施例３の分岐試薬と合わせた。１６．５９グラムの実施例２のＮＣＯで末端キャップされたＰＥＧ／アジペート（４．２％のＮＣＯ含有量および約３９００の分子量を有する）を、機械撹拌アセンブリを備える２５０ｍｌの三つ口フラスコに入れた。実施例３で生成した０．８５７グラムのＴＭＰ／ジオキサノン／グリコリド分岐試薬をこのフラスコに添加し、これを５０ｒｐｍで撹拌しながら静止窒素下６５℃で加熱した。この反応を約６５時間進行させ、この時点で、この材料をビーカーに移した。このビーカーを１時間減圧乾燥させ、次いで、その材料をそのイソシアネート含有量について滴定により試験した。約２．６％のＮＣＯ含有量を有することがわかった。

（実施例５）
実施例２において上に記載された手順に従って調製されたＮＣＯで末端キャップされたＰＥＧ／アジペート、および実施例３において上に記載された手順に従って調製されたＴＭＰ／ジオキサノン／グリコリド分岐試薬を利用する接着剤を、実施例４において上に記載される手順に従って得た。さらなる接着剤を、実施例３の分岐試薬の代わりにＴＭＰを分岐試薬として使用して調製した。調製した接着剤およびその成分を、以下の表１に要約する。粘度を、上記実施例２に記載される手順に従って得、そしてＮＣＯ含有量を、上記実施例４に記載される手順に従って決定した。

接着剤Ａ〜Ｅについてのベース材料であるｄＰＥＧは、３：２の比（ＰＥＧ６００：塩化アジポイル）の塩化アジポイルおよびＴＤＩで鎖長延長したＰＥＧ６００であった。接着剤Ｆは、２：１の比（ＰＥＧ６００：塩化アジポイル）の塩化アジポイルおよびＴＤＩで鎖長延長したＰＥＧ６００であった。ＴＭＰ＝トリメチロールプロパン（Ａｌｄｒｉｃｈロット番号１０６２８ＣＡ）。ｄＴＭＰ＝ＴＭＰおよびジオキサノンおよびグリコリド。０．１５グラムのビス（ヒドロキシメチル）プロピオン酸（ＢｍｈＰ）を、接着剤Ａの調製において、分岐工程中に添加した。

（実施例６）
（バースト試験）
ステープル、実施例５で上で生成した接着剤、およびこれらの組み合わせを、バースト試験に供した。このバースト試験は、２５ｍｍの端端吻合デバイス（Ｕ．Ｓ．Ｓｕｒｇｉｃａｌ，Ｎｏｒｗａｌｋ，ＣＴ製）および新鮮なイヌ結腸の試験サンプルを利用して、実施例５の接着剤が端端吻合デバイスを用いて挿入されたステープルを補足する能力、またはこれらのステープルに置き換わる能力を試験した。

手短に言えば、バースト試験のための手順は、以下のとおりであった。目的の吻合部位を最初に隔離し、そしてサンプルを切除した。このサンプルが止血クランプで適切に固定されるために充分な組織を、ステープル線の近位および遠位に維持した（両側に約４ｃｍ）。皮下針を、圧力変換器をインラインで取り付けたシリンジポンプから、サンプルの遠位端に挿入し、そしてこの針がクランプのハンドルの方に向いてステープル線が中心合わせされるように、この針をクランプ内で配置した。次いで、このサンプルを三角形の試験タンクに入れ、そしてフルオレセインナトリウム流体ラインをこの皮下針に取り付けた。フルオレセインナトリウム溶液をこのサンプルに５ｃｃ／分の速度で、破損が観察されるまで注入し、そしてピーク圧力を記録した。

ステープル単独。吻合を、Ｓｔｅｉｃｈｅｎら（「Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ Ｓｕｔｕｒｅｓ ｉｎ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｓｍａｌｌ ＆ Ｌａｒｇｅ Ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ ＆ Ｒｅｃｔｕｍ」，Ｗｏｏｄｂｕｒｙ，ＣＴ：Ｃｉｎｅ´−Ｍｅｄ，Ｉｎｃ．（２００４）：７２−７６）に従って、２５ｍｍのＰＰＣＥＥＡステープラーを使用して実施した。バースト圧力試験を上記のように実施した。ステープル単独で封止された吻合についてのバースト圧力は、０．７ｐｓｉ〜１．３ｐｓｉ（ｎ＝１０）であった。

ステープルおよび接着剤Ｃ。アンビルを連結させた後であってステープルを発射する前に、接着剤Ｃのビーズ（約０．２ｍＬ）を器具側の組織に、ステープルの２つの列のおよそ間に塗布したことを除いてはＳｔｅｉｃｈｅｎらに従って、２５ｍｍのＰＰＣＥＥＡステープラーを使用して、吻合を実施した。発射後、この器具を取り除き、そして接着剤を５分間硬化させ、その後、バースト試験を実施した。ステープルおよび接着剤Ｃでシールした吻合についてのバースト圧力は、１．４９ｐｓｉ〜２．１ｐｓｉ（ｎ＝２）であった。

損なわれた吻合。３つのステープル（材料の縁部に隣接する２つ、およびこれらのステープルに隣接するが材料の中心に近い方の３つ目）を２５ｍｍのＰＰＣＥＥＡステープラーから取り除いた。吻合をＳｔｅｉｃｈｅｎらに従って２５ｍｍのＰＰＣＥＥＡステープラーを使用して実施し、吻合の損なわれた部分が腸の対腸間膜側にくることを確実にした。損なわれた吻合についてのバースト圧力は、０．３ｐｓｉ（ｎ＝１０）であった。

損なわれた吻合および接着剤Ｃまたは接着剤Ｅ。３つのステープル（材料の縁部に隣接する２つ、およびこれらのステープルに隣接するが材料の中心に近い方の３つ目）を２５ｍｍのＰＰＣＥＥＡステープラーから取り除いた。アンビルを連結させた後であってステープルを発射する前に、接着剤Ｃのビーズ（約０．２ｍＬ）を器具側の組織に、ステープルの２つの列のおよそ間に塗布したことを除いてはＳｔｅｉｃｈｅｎらに従って、２５ｍｍのＰＰＣＥＥＡステープラーを使用して、吻合を実施した。上記のように、吻合の損なわれた部分は、腸の対腸間膜側であった。この器具を取り除き、そして接着剤を５分間硬化させ、その後、バースト試験を実施した。ステープルの全てではなく一部と組み合わせた接着剤Ｃのバースト圧力は、２．１ｐｓｉ〜５．９ｐｓｉ（ｎ＝２）であった。

接着剤Ｅを接着剤Ｃの代わりに利用したこと以外は同じ手順を実施して、損なわれた吻合を形成した。接着剤Ｅのバースト圧力は、１．１２ｐｓｉ（ｎ＝１）であった。

接着剤Ｅ単独でステープルなし。全てのステープルを、２５ｍｍのＰＰＣＥＥＡから取り除いた。次いで、吻合をＳｔｅｉｃｈｅｎらに従って実施したが、器具を発射させる前に、接着剤Ｅのビーズ（約０．２ｍＬ）を器具側の組織に、ステープルの２つの列が存在するはずの位置のおよそ間に塗布した。一旦、この器具を発射させて、この器具をわずかに開き、組織に対する圧縮を低下させたが、完全には開かなかった。これにより、接着剤の５分間の硬化時間中に、吻合の端部を一緒に維持した。５分間の硬化後、この吻合をバースト試験を使用して試験した。接着剤Ｅのバースト圧力は、１．４８ｐｓｉ（ｎ＝１）であった。

（実施例７）
（メッシュ引き剥がし試験）
この実施例の目的は、接着剤を含むポリプロピレンメッシュを使用するヘルニア修復を模倣することであった。約０．１ｍｌの接着剤を、縫合糸ループが通った直径１６ｍｍの円形メッシュに載せた。次いで、このメッシュを腹に載せ、そして即座に、１滴の生理食塩水で処理した。数分後、このメッシュをこの組織から引き剥がし、そしてこのメッシュを除去するために必要とされる引張り力を、Ｍａｒｋ−１０，Ｃｏｐｉａｇｕｅ，ＮＹにより製造されたＭｏｄｅｌ ＢＧ１０プレミアムシリーズ力ゲージを使用して測定し、次いで、記録した。利用した接着剤、硬化時間、引張り力（グラム）、およびこれらの試験に関する所見を、以下の表２に記載する。

（実施例８）
（腹大動脈移植片）
端側吻合を、腹大動脈に、発泡ＰＴＦＥ管状移植片を使用して作製した。この移植片を６針の結節縫合で縫った。０．２ｍＬの接着剤Ｅを、１６ゲージのカニューレを介して、ビーズとして、この吻合の周囲に塗布した。この接着剤を生理食塩水で洗い、そして６分間硬化させ、その後、大動脈のクランプを外し、そして漏出について確認した。

一旦、接着剤を６分間硬化させたら、大動脈のクランプを除去してこの吻合を通る完全な血流を可能にした。クランプを除去した直後には目に見える漏出は存在せず、そして１０分後および移植片を操作した後にさえ、漏出は依然として存在しなかった。いずれの時点においても、この吻合を通る出血は全く観察されなかった。

（実施例９）
（インビトロ強度損失試験）
２つの硬い発泡体試験ブロックを水に浸漬し、その後、試験のために接着剤を塗布した。０．０５ｍｌの接着剤Ｂを１つの試験ブロックに注射器を使用して塗布し、二番目の試験ブロックを、この第一の試験ブロックの接着剤が塗布された箇所に嵌め、そして２０グラムの分銅をこの構築物の上に置いて、５分間釣り合いを取らせた。１時間後、サンプルを、水で満たしたガラス瓶に２４時間入れた。これらのサンプルを、ＭＴＳ Ｓｉｎｔｅｃｈ １／Ｇ器具を使用して、引張り特性について試験した。第一のサンプルを、Ｓｉｎｔｅｃｈ １／Ｇにねじ作用グリップを使用して設置することにより試験し、次いで、２インチ／分で破断するまで付加を与えて、時刻０のデータを得た。残りのサンプルをＳｏｒｒｅｎｓｏｎ緩衝液に浸漬し、そして３７℃の浴に、１週間、２週間、および４週間の様々な期間にわたって入れ、その後、試験した。インビトロ浴中１週間後、２週間後、および４週間後の引張りデータの結果を、ＭＴＳ Ｓｉｎｔｅｃｈ １／Ｇ器具を用いて上に記載されたように得、そして時刻０のデータと比較して、強度損失を評価した。

破断時のピーク負荷を各サンプルについて記録した。強度損失プロフィールを、以下の表３および添付の図１に記載する。

材料は、各期間後に強度損失を示し、最も大きい損失は、１週間目の後に起こった。初期強度は１．７９ｋｇであり、４週間後に８６％の強度損失があった。図１は、接着（０日目）から接着後４週間までの、接着剤の強度損失プロフィールを図示するグラフである。強度損失が４週間にわたり観察された同じ傾向に沿って続く場合（図１を参照のこと）、強度の全損失は、接着の約５．２４週間後であると予測され得る。

（実施例１０）
（細胞傷害性試験）
接着剤Ａおよび接着剤Ｆの細胞傷害性を試験した。それぞれ１．５ｍＬの接着剤を２０ｍＬのＭＥＭ溶液（改変イーグル培地、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）に直接注入した。細胞傷害性を、ＩＳＯ １０９９３−５指針に従って試験した。手短に言えば、試験の結果を、５スケールの等級付けシステムで提供する。このシステムにおいて、０、１、２、３、または４のスコアが得られる。０のスコアは、毒性反応が観察されなかったことを示し、そして４のスコアは、強い毒性反応が観察されたことを示す。０、１、２のスコアは非毒性スコアとみなされ、３のスコアは弱い毒性〜中程度の毒性とみなされ、そして４のスコアは強い毒性とみなされる。０、１、２のスコアは合格スコアとみなされる。すなわち、それらのサンプルは、細胞傷害性応答を生じない。

接着剤Ｆは、細胞傷害性等級２を有し、一方で、ＢｍｈＰと組み合わせた接着剤Ａは、細胞傷害性等級０を有した。

（実施例１１）
（重ね剪断試験）
接着剤Ｃ、接着剤Ｄ、および接着剤Ｅをそれぞれ、重ね剪断試験に供した。手短に言えば、室温のブタ胃組織を、パンチを使用して１５×４５ｍｍ片に切断した。この組織を生理食塩水ですすぎ、そして吸い取って、過剰な水分を除去した。次いで、０．１ｍＬの接着剤をこれらの組織片のうちの１つの端部に塗布した。この接着剤を、この組織片の端部の１５×１５ｍｍの領域を覆うように広げた。別の組織片を、この接着剤で覆われた領域の上に置いた。２０グラムの重りをこの接着領域の上に３０秒間置いた。この重りを取り除き、そして接着剤をさらに４．５分間硬化させた（合計５分間の硬化時間）。３つの別々の組織構築物（接着剤Ｃ、接着剤Ｄ、および接着剤Ｅのそれぞれについて１つずつ）を調製した。

各組織構築物について、これらの組織片のうちの一方の自由端を接地クランプに配置し、一方で、他方の組織片の自由端を、向かい合わせに設置した第二のクランプに配置した。Ｍｏｄｅｌ ＢＧ１０プレミアムシリーズ力ゲージをこの接地クランプに取り付け、そしてこれらの片を引き離すために必要とされる力を記録した。

接着剤Ｃは、１１００グラムの重ね剪断を示した。接着剤Ｄは、１２６２グラムの重ね剪断を示した。そして接着剤Ｅは、１３２２グラムの重ね剪断を示した。

（実施例１２）
２：１のモル比のＰＥＧ６００：塩化アジポイル（ＭＷ１８３．０３）を調製した。ＰＥＧ６００（１０００．７グラム）を窒素で６５℃で５時間乾燥させ、そしてさらに１６時間にわたって、３５℃まで温度を低下させた。次いで、このＰＥＧ６００を、機械撹拌アセンブリを取り付けた３リットルのジャケット付き反応フラスコに、窒素下２０℃で入れ、少なくとも１０分間、４００ＲＰＭで撹拌した。塩化アジポイル（１５２．６グラム）を６０滴〜８０滴／分の速度で滴下した。この反応を２０℃で４時間続け、次いで、窒素を吹き込みながら少なくとも１６時間にわたって３５℃まで温度を上昇させ、その後、反応温度を２５℃まで低下させた。約７５０グラムの材料を２リットルのＴＨＦに溶解し、そして４リットルの三角フラスコに移した。酸化アルミニウム（６５０グラム）を添加し、そして１時間撹拌し、その後、デカンテーションし、そして加圧濾過した（０．４５μｍの細孔を有する濾紙を使用した）。次いで、このＰＥＧアジペートをＲＯＴＯＶＡＰＯＲ（登録商標）に取り付け、次いで、エチルエーテルを添加した（過剰なＴＨＦを除去するため）。次いで、濃縮したＴＨＦ溶液を混合しながらエーテル中で沈殿させ、そして約３０分後にこのエーテルをデカンテーションし、そして１リットルの新しいエチルエーテルを添加した。この材料を再度混合し、そしてエーテルをデカンテーションした。次いで、この材料（ＰＥＧアジペート）をさらに３０分間撹拌し、デカンテーションし、そして減圧下でガラス瓶に移した。このＰＥＧアジペートを、上記実施例２に記載される方法と類似の方法（主要な違いは、１１２グラムのＰＥＧアジペートを４３グラムのＴＤＩに添加したことであった）を使用して、イソシアネートで末端キャップした。この反応物を静止窒素下で６時間まで撹拌した。一旦、石油エーテルと反応したら、その上清を１０回デカンテーションした。抽出後の材料のＮＣＯ含有量は、約４．１％であった。この材料を、ＴＭＰを分岐試薬として使用して分岐させた。

（実施例１３）
（重ね剪断試験）
１０個の二重注射器（静止ミキサーを備える）に、約１．５ｍｌの実施例１２の材料（本明細書中で、接着剤Ｈと称される）を一方の注射器バレルに入れ、そして１．５ｍｌの生理食塩水中０．２％のビス（３−アミノプロピル）アミンを他方の注射器バレルに入れた。別の１０個の二重注射器に、約１．５ｍｌの接着剤Ｈを一方のバレルに入れ、そして１．５ｍｌの生理食塩水中１．５％のカルボキシメチルセルロース溶液中０．２％のビス（３−アミノプロピル）アミンを他方の注射器バレルに入れた。サンプルを、２．５インチ（約６．３５ｃｍ）の１６要素静止ミキサーを使用して手で分配した。これらの注射器からのサンプルの各々を、実施例１１の重ね剪断試験に供した。結果を以下の表４に要約する。

（実施例１４）
実施例２において上に記載される手順に従って調製した、約４．４１１％〜約４．４０６％のＮＣＯ含有量を有する、５５．０１グラムのＮＣＯで末端キャップされたＰＥＧ／アジペート、および実施例５において上に記載される手順に従って調製した０．６４０グラムのＴＭＰ分岐試薬を利用する接着剤を、実施例５において上に記載される手順に従って合わせた。これらの接着剤は、８．７５モル％のＴＭＰ、および約３３，５６６．４０ｃＰ〜約３４，８０９．６０ｃＰの範囲の粘度を有した。

これらの接着剤を４×１０ｃｃの注射器に詰め、そして実施例１１の重ね剪断試験に供した。約５分における１０６０グラムの重ね剪断が、１回目の試験試行中に観察された。２回目の試行は、５．７５分において１６５４グラムの重ね剪断を示し、そして３回目の試行は、４分において９７０グラムの重ね剪断を示した。

（実施例１５）
きれいな１リットルの二つ口フラスコおよび１２インチ（約３０．４８ｃｍ）の還流冷却器（内側コイルおよび内壁を有する）を脱イオン水ですすぎ、そしてオーブンに入れて乾燥させた。オーブンから取り出してすぐに、これらの器具を組み立て、そして火炎乾燥させた。双方接続ホースアダプタをこの冷却器の頂部に取り付けて、加熱および冷却のプロセスが窒素下で完了するようにした。窒素を、ＤＲＩＥＲＩＴＥ気体乾燥ユニット（Ｗ．Ａ．Ｈａｍｍｏｎｄ Ｄｒｉｅｒｉｔｅ Ｃｏ．ＬＴＤ．，ストック番号２６８００）に通して流した。

第一の反応段階において、ポリカプロラクトントリオールを、オーブンで乾燥させ窒素で冷却した１００ｍｌの丸底フラスコに入れた。約７０ｍｌの温ＴＨＦを添加した。この１００ｍｌの丸底フラスコを振盪し、透明さについて確認し、そして１リットルのフラスコに入れた。

約１３０ｍｌの温ＴＨＦを、オーブンで乾燥させ窒素で冷却した２００ｍｌの丸底フラスコに入れた。ＨＭＤＩをこのＴＨＦに添加した。次いで、この２００ｍｌの丸底フラスコを振盪し、透明さについて確認し、そして１リットルのフラスコに入れた。

合計２００ｍｌのＴＨＦを、１リットルのフラスコに添加して、成分対溶媒比５％を得た。この溶液を冷却しながら、静止窒素下で一晩すばやく撹拌した。

モレキュラーシーブで乾燥させたトリエチルアミンをピペットで添加し、そして約４．５時間の還流を開始した。

第二の反応段階において、ＰＥＧ６００を、オーブンで乾燥させ窒素で冷却した２００ｍｌの丸底フラスコに入れた。約１６０ｍｌの温ＴＨＦを添加し、そしてこの２００ｍｌの丸底フラスコを振盪し、透明さについて確認し、そして１リットルのフラスコに入れた。

６０ｍｌの温ＴＨＦを、オーブンで乾燥させ窒素で冷却した１００ｍｌの丸底フラスコに入れた。ＨＭＤＩをこのＴＨＦに添加した。この１００ｍｌの丸底フラスコを振盪し、透明さについて確認し、そして１リットルのフラスコに入れた。次いで、この１００ｍｌの丸底フラスコを、さらに４０ｍｌのＴＨＦですすぎ、そして１リットルのフラスコに添加した。約４．７５時間の還流を開始した。

合計４６０ｍｌのＴＨＦ（ステージ１から添加された２００ｍｌのＴＨＦおよびステージ２から添加された２６０ｍｌのＴＨＦ）は、約９％の溶液を与えた。この溶液を、混合しながら静止窒素下で一晩冷却して、冷却時に透明な溶液を形成した。

利用した成分を以下の表５に要約する。

（実施例１６）
実施例１５の組成物の成分を調製し、そして利用したＴＨＦの量が異なること以外は実施例１５において上に記載された手順に従って合わせた。それぞれ４０ｍｌおよび５０ｍｌの温ＴＨＦを段階１において利用して、合計９０ｍｌのＴＨＦを添加し、成分対溶媒比６％を生じた。段階２において、７５ｍｌおよび１００ｍｌの温ＴＨＦを利用して、全体で２６５ｍｌのＴＨＦにし、約７％の溶液を形成した。利用した成分を以下の表に提供する：

（実施例１７）
ＮＣＯを末端とするＰＥＧ／アジペートを、実施例１において上に記載された手順に従って、４：３の比で調製し、そしてペンタエリトリトール分岐試薬をこのＰＥＧ−アジペートと合わせて、実施例５において上に記載された手順を利用して接着剤を調製した。４．７％のＮＣＯ含有量を有する１５．４１グラムのｄＰＥＧ（４：３）を０．１３７６グラムのペンタエリトリトールと合わせて、約５１，５１３．１０ｃＰの粘度および３．１％のＮＣＯ含有量を有する接着剤を生成した。

（実施例１８）
ＮＣＯを末端とするＰＥＧ／アジペートを、実施例１において上に記載された手順に従って、２：１の比で調製した。以下の表に示されるように、種々の分岐試薬をこのＰＥＧ−アジペートと合わせて、実施例５において上に記載された手順を利用して接着剤を調製した：

（実施例１９）
実施例２において上に記載された手順に従って調製した、８５．５１グラムのＮＣＯを末端とするＰＥＧ／アジペートを利用する接着剤を減圧から取り出し、そしてきれいな乾燥させた２５０ｍｌの三つ口フラスコに入れた。約０．０１０５１グラムの４−ジメチルアミノピリジンフレークをこのＰＥＧ／アジペートに添加し、続いて３８．４５グラムのＨＭＤＩを添加した。その内容物を静止窒素下に置き、そして約６５℃で約５．５時間混合した。その温度を約６０℃まで低下させ、そして約１００ｍｌ〜約１５０ｍｌの石油エーテルで、約３分〜約５分、複数回洗浄した。最後の洗浄後、得られたポリマー材料をデカンテーションし、そして減圧乾燥させた。このポリマー生成物中のイソシアネートの百分率は、滴定により、約４．３９％であることがわかった。

約１．２９グラムのＴＭＰを約９７．５グラムの減圧乾燥させたポリマーに添加した。このＴＭＰ中のポリマーを、約６５℃で、１分間あたり約５０回転（ｒｐｍ）で約２３時間混合した。次いで、この混合物を３ｍｌの注射器に入れ、そして個々の箔袋に包装した。約０．３７グラムのビタミンＥを、残りの３５．２グラムのＴＭＰ分岐ポリマーに添加し、そして静止窒素下約６５℃で、５０ｒｐｍで約８０分間混合した。この混合物を３ｍｌの注射器に入れ、そして個々の箔袋に包装した。

（実施例２０）
１２８グラムのグリコリド、１０３グラムのε−カプロラクトン、および７．６グラムのプロピレングリコールを、きれいな乾燥させた１リットルの反応器フラスコに入れ、そして窒素で一晩乾燥させた。このフラスコを１５０℃まで加熱し、そして撹拌器を１２０ＲＰＭに設定した。この混合物が１５０℃に達したら、０．１６グラムのＳｎ（Ｏｃｔ）_２を添加した。この混合物を１５０℃で２４時間、撹拌器を必要に応じて調節ながら反応させた。

次いで、この混合物を１３０℃まで冷却した。６００グラムのＰＥＧ６００および０．２８グラムのＳｎ（Ｏｃｔ）_２をこの混合物に添加した。撹拌器の速度を１２０ＲＰＭに設定し、そしてこの混合物を５時間反応させた。完了したら、この混合物をガラス瓶に注いだ。

（実施例２１）
４９．６７グラムのＰＥＧ９００を含み、窒素ブランケットを備える２５０ｍｌの丸底フラスコに、実施例２０において生成した、５０．３３グラムのポリマーを添加した。油浴を１５５℃に設定し、そして０．０４グラムのオクタン酸スズを添加した。この反応を１５５℃で４時間進行させた。

この混合物を１２０℃まで冷却し、そして１００グラムのＨＭＤＩを添加した。この混合物を１２０℃で２４時間撹拌した。

次いで、この混合物を石油エーテルで洗浄し、そして減圧下で乾燥させた。

（実施例２２）
ＮＣＯ末端を有するＰＥＧ／アジペートを、以下に記載される材料から調製した：

一般合成は、以下のとおりであった。ジャケット付きの、機械撹拌アセンブリ（撹拌刃およびＰＴＦＥタービン）、窒素ブランケット、および温度制御のためにこのジャケットに取り付けた６５℃のＪＵＬＡＢＯ循環浴を備えるきれいな乾燥させた３リットルの四つ口反応フラスコに、ＰＥＧを減圧アダプタを介して添加し、そして４００ＲＰＭで撹拌しながら約６５℃で平衡化させた。このＰＥＧを、テフロン（登録商標）管またはピペットを使用してこの材料に窒素を一晩吹き込むことにより、乾燥させた。

ジャケットの温度を２０℃まで低下させ、そして塩化アジポイルを秤量して、きれいな乾燥させた２５０ｍｌの添加漏斗に入れた。この塩化アジポイルの漏斗を偏りアダプタを介してこの反応器に取り付け、そして全ての塩化アジポイルが添加されるまで、約６０滴〜８０滴／分の速度で添加した。このジャケットの温度を２０℃に２．５時間維持し、次いで、この材料に窒素を吹き込みながら４５℃まで一晩上昇させた。

このジャケットの温度を２０℃まで低下させ、そして１．５リットルのＴＨＦをこの反応器に添加し、そして溶解するまで少なくとも１０分間撹拌した。この溶液をきれいな４リットルの三角フラスコに移し、そしてさらに０．５リットルのＴＨＦを添加した。

アルミナを満たしたカラム（１，２３５グラムの質量を有する中性アルミナおよびＴＨＦで満たした）を含む精製システムを組み立てた。溶液をこのカラムに通して６０ｍｌ／分〜７０ｍｌ／分の速度でポンプで送った。全ての溶液がこのカラムに入った後に、１リットルの新しいＴＨＦをこのカラムにポンプで送った。ＲＯＴＯＶＡＰＯＲ（登録商標）を利用して、この溶液を合計約１リットルまで濃縮した。約６００ｍｌのジエチルエーテルをこの溶液に添加し、そして激しく振盪した。このエーテルをデカンテーションし、繰り返し、そして再度デカンテーションした。次いで、この溶液をＲＯＴＯＶＡＰＯＲ（登録商標）に戻して残留エーテルを除去し、その後、この生成物をガラス瓶に移して減圧下で乾燥させた。

ジイソシアン酸１，４−フェニレンを、以下のように精製した。３３．３グラムのジイソシアン酸１，４−フェニレンを５００ｍｌの一つ口フラスコに入れた。２５５グラムのトルエンを、磁気撹拌棒と一緒にこのフラスコに入れた。きれいなヴィグロウカラムをこのフラスコに取り付け、そして静止窒素ラインをこのカラムの頂部に取り付けた。このフラスコを５０℃の浴内に３時間入れ、次いで、濾紙でろ過した。次いで、この溶液を３５トルのＲＯＴＯＶＡＰＯＲ（登録商標）に戻し、約４５℃〜約５０℃の浴温で乾燥させた。その生成物を約１５０ｍｌの石油エーテルで３回洗浄した。得られた白色固体を瓶に移し、そして減圧下で一晩乾燥させた。

２５０ｍｌの三つ口フラスコに、１５．３６２グラムの精製したジイソシアン酸１，４−フェニレンを入れ、続いて８０．０６７グラムのＰＥＧ／アジペートを入れた。これらの成分を静止窒素下に置き、そして湯浴中で７０℃に設定した。これらの成分を７０℃で１００〜１５０ＲＰＭで２時間混合した。この温度をさらに２時間、７５℃まで上昇させた。次いで、このフラスコを浴から取り出し、混合を続けた。この組成物のＮＣＯ含有量は、４．３０３％であった。

このフラスコの首に昇華したあらゆるＮＣＯを、エタノールダンパー付きワイプで除去し、そして天秤に載せた。８８．６９５グラムがフラスコ内に残った。この８８．６９５グラムに、０．５５４４グラムのＴＭＰを添加し、これを乾燥させ、そして乾燥室に貯蔵した。次いで、この組成物を静止窒素下で密封し、そして６５℃の浴に一晩入れた。この温度を４０℃まで低下させ、そしてこの油浴が４５℃に達したら乾燥室に移した。次いで、この組成物を３×３０ｃｃ注射器に移した。

（実施例２３）
実施例２０の組成物の薄膜をガラス表面にキャスティングし（約０．０５ｍｍ）、そして一晩硬化させてフィルムを形成した。このフィルムの小さい片を切り出し、そして片面をこの組成物の薄膜でコーティングし、このフィルムをテフロン（登録商標）シートに押し付けることによって、過剰な組成物を除去した。コーティングされたフィルムをブタの胃に貼付し、そして５分間静置して硬化させた。

（実施例２４）
実施例２３のコーティングされたフィルムを予め膨潤させ、その後、ブタの胃に配置した。

種々の改変が、本明細書中に開示された実施形態に対してなされ得ることが理解される。例えば、ジイソシアネート官能基化脂肪族ポリエステルマクロマーを使用してポリウレタンを調製し得、そして接着剤または封止剤以外の用途のために使用され得る。別の例として、分岐ジイソシアネート官能基化脂肪族ポリエステルマクロマーを架橋させて、種々の用途において有用な固体物品（固体の生分解性移植物が挙げられるが、これに限定されない）に成形し得る。従って、上記説明は限定であると解釈されるべきではなく、単に、好ましい実施形態の例示であると解釈されるべきである。当業者は、添付の特許請求の範囲の趣旨および範囲内で、他の改変を予測する。

１０ 二重注射器
１２ チャンバ
１４ 第二のチャンバ
１６ プランジャー
１７ 静的ミキサー

Claims (16)

1. 組成物を含有する、硬化した非多孔性フィルム；および
   該硬化した層の表面に塗布された該組成物の未硬化層、
   を備える、パッチ。
2. 前記組成物が脂肪族ポリエステルマクロマーを含有する、請求項１に記載のパッチ。
3. 前記脂肪族ポリエステルマクロマーが、式
   ＨＯ−（Ｒ−Ａ）_ｎ−Ｒ−ＯＨ
   の化合物であり、該式において、Ａは、脂肪族二酸から誘導される基であり；Ｒは、各存在において同じであっても異なっていてもよく、そして１，０００未満の分子量を有するジヒドロキシ化合物から誘導される基であり；そしてｎは２〜１０である、請求項２に記載のパッチ。
4. 前記脂肪族ポリエステルマクロマーが、反応性末端基で末端キャップされている、請求項２に記載のパッチ。
5. 前記組成物が、式：
   ＯＣＮ−Ｘ−ＨＮＣＯＯ−（Ｒ−Ａ）_ｎ−Ｒ−ＯＯＣＮＨ−Ｘ−ＮＣＯ
   の化合物を含有し、該式において、Ｘは、脂肪族基または芳香族基であり；Ａは、脂肪族二酸から誘導される基であり；Ｒは、各存在において同じであっても異なっていてもよく、そしてジヒドロキシ化合物から誘導される基であり；そしてｎは１〜１０である、請求項４に記載のパッチ。
6. 前記脂肪族ポリエステルマクロマーが、分岐試薬で官能基化されている、請求項２に記載のパッチ。
7. 前記組成物が、式：
   Ｚ−（ＯＣＮＨ−Ｘ−ＨＮＣＯＯ−（Ｒ−Ａ）_ｎ−Ｒ−ＯＯＣＮＨ−Ｘ−ＮＣＯ）_ｍ
   の化合物を含有し、該式において、Ｚは、多官能性化合物から誘導される基であり；Ｘは、脂肪族基または芳香族基であり；Ａは、脂肪族二酸から誘導される基であり；Ｒは、各存在において同じであっても異なっていてもよく、そしてジヒドロキシ化合物から誘導される基であり；ｎは１〜１０であり；そしてｍは２〜６である、請求項６に記載のパッチ。
8. 前記組成物が架橋剤を含有する、請求項１に記載のパッチ。
9. 前記組成物が触媒を含有する、請求項１に記載のパッチ。
10. 前記組成物が親水性溶媒を含有する、請求項１に記載のパッチ。
11. 前記組成物が生物活性薬剤を含有する、請求項１に記載のパッチ。
12. 前記硬化層が約０．０１ｍｍ〜約１ｍｍの厚さである、請求項１に記載のパッチ。
13. 前記組成物の未硬化層が、前記硬化した層の表面の約２０％〜約１００％を覆っている、請求項１に記載のパッチ。
14. 組成物を硬化させて非多孔性フィルムを形成する工程；および
    未硬化である該組成物の層を該非多孔性フィルムの表面に塗布する工程；
    を包含する、方法。
15. 式：
    ＨＯ−（Ｒ−Ａ）_ｎ−Ｒ−ＯＨ
    の少なくとも１つの脂肪族ポリエステルマクロマーを少なくとも１つのジイソシアネートと反応させて、少なくとも１つのジイソシアネートで末端キャップされたマクロマーを提供する工程であって、該式において、Ａは、脂肪族二酸から誘導される基であり；Ｒは、各存在において同じであっても異なっていてもよく、そして１，０００未満の分子量を有するジヒドロキシ化合物から誘導される基であり；そしてｎは１〜１０である、工程；および
    該少なくとも１つのジイソシアネートで末端キャップされたマクロマーを、少なくとも１つの多官能性化合物と反応させて、前記組成物を提供する工程、
    をさらに包含する、請求項１４に記載の方法。
16. ２つの異なる脂肪族ポリエステルマクロマーが、少なくとも１つのジイソシアネートと１回の反応で反応して、ジイソシアネートで末端キャップされたマクロマーの混合物を提供し、そして該ジイソシアネートで末端キャップされたマクロマーの混合物が多官能性化合物と１回の反応で反応して、前記組成物を提供する、請求項１５に記載の方法。

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