JP2010500382A - 眼疾患の治療 - Google Patents
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Abstract
Description
シグマ・アルドリッチ(Sigma Aldrich)(オーストリア)から、活性3.51U/mgのパイナップル茎由来ブロメラインを入手した。
株式会社日本生物科学研究所(Japan Bio Science Laboratory Co, Ltd.)から、活性10.000U/mlのナットウキナーゼを購入した。
シグマ・アルドリッチ(Sigma Aldrich)(オーストリア)から、活性>3U/mgのカリカ・パパイア(Carica Papaya)由来パパインを入手した。
ブロメライン、ナットウキナーゼ、およびパパインの抗増殖作用を、乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)アッセイで評価した。セミコンフルエントな状態まで培養したヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)をトリプシンで処理することによって回収し、予めヒトフィブロネクチンでコーティングした96ウェルマイクロプレートに、2500個の細胞/ウェルの密度で播種した。適切な付着を可能にするために、10%ウシ胎仔血清、60μg/mlの内皮細胞増殖サプリメントhrEGF、hrFGF2、hrIGF、hrVEGF、アスコルビン酸、およびヘパリンを含有する内皮細胞基本培地2MV(ケンブレックス・バイオケミカルズ(Cambrex Biochemicals))中で、細胞を24時間インキュベートした。付着した後、増殖因子を含まない培地199+10%ウシ胎仔血清(FCS)中37℃/湿度95%でインキュベーションすることによって、細胞を飢餓状態にした。24時間後、10%FCS、VEGFおよび様々な濃度の酵素を含有する培地199で、上清を置換した。48時間インキュベートした後、上清を回収し、製造業者(プロメガ(Promega)、ドイツ)の指示書に従ってLDHアッセイを行った。すべてのウェルから50μlずつ、新しい96ウェル平底(酵素アッセイ)プレートに移した。Assay BufferをSubstrate Mixに添加し、穏やかに混合した。再構成したSubstrate Mixを各ウェルに50μlずつ添加した。プレートを室温で30分間インキュベートした。Stop Solutionを各ウェルに50μlずつ添加した。1時間以内に、490nmの光学密度を参照波長620nmで測定した。結果を無処理対照(%)で表す。
ブロメライン、ナットウキナーゼ、およびパパイン、ならびにそれらの混合物の抗増殖作用を、3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT)アッセイで評価した。セミコンフルエントな状態まで培養したヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)をトリプシンで処理することによって回収し、予めヒトフィブロネクチンでコーティングした96ウェルマイクロプレートに、1000個の細胞/ウェルの密度で播種した。適切な付着を可能にするために、10%ウシ胎仔血清、60μg/mlの内皮細胞増殖サプリメントhrEGF、hrFGF2、hrIGF、hrVEGF、アスコルビン酸、およびヘパリンを含有する内皮細胞基本培地2MV(ケンブレックス・バイオケミカルズ(Cambrex Biochemicals))中で細胞を24時間インキュベートした。付着した後、増殖因子を含まない培地199+10%ウシ胎仔血清(FCS)中37℃/湿度95%でインキュベーションすることによって、細胞を飢餓状態にした。24時間後、10%FCS、様々な濃度のブロメライン、ナットウキナーゼ、およびパパインを含有する培地199で、上清を置換した。細胞を、37℃/湿度95%でさらに48時間インキュベートした。EZ4U MTTキット(バイオメディカ(Biomedica)、オーストリア;製造業者の指示書に従う)を使用して、MTTアッセイを実施した。450nmの光学密度を参照波長620nmで測定した。結果を増殖(%)で表す。100%はVEGF処理対照の増殖である。
方法:
抗血管新生活性を管腔構造形成アッセイで評価した。成長因子低減Matrigel(ベクトン・ディッキンソン(Becton Dickinson)、ウィーン)を4℃の温度で解凍した。96ウェルマイクロタイタープレートのウェルに、50μl/ウェルをピペットで加えた。プレートを4℃で24時間放置した。実験する前に、プレートを37℃で30〜60分間インキュベートして、ゲルを凝固させた。HUVECをトリプシンで処理することによって回収し、製造業者の指示書に従ってアスコルビン酸およびヒドロコルチゾンを補充した内皮増殖培地2(MV)(ロンザ(Lonza)、ブリュッセル)、ならびに5000U/mlのヘパリンおよび1%ウシ胎仔血清中のMatrigelでコーティングした96ウェルマイクロプレートに、20.000個の細胞/ウェルの密度で播種した。薬物およびVEGFを所望の濃度に添加した。さらに16〜18時間後、各ウェルの写真を撮影した。管腔構造の全長は、Neuron Length Determination Pluginで測定し、ImageJ Softwareを使用して確定した。
酵素および酵素混合物の管腔構造形成アッセイの結果を図3、図7、および表1に示す。
1.管腔構造形成は、酵素であるブロメライン、フィシン、ナットウキナーゼ、パパイン、およびセラペプターゼによって抑制されている。
2.ブロメライン、ナットウキナーゼ、およびパパインの組合せは、これら薬物の単独より効果が高い。
VEGFによって媒介された管腔構造のような微小血管の形成は、ブロメライン、フィシン、ナットウキナーゼ、パパイン、またはセラペプターゼ単独で処理した後、ならびに酵素であるブロメライン、ナットウキナーゼ、およびパパインの混合物で処理した後、大幅に低減したことが認められた。
ルトシドの抗増殖作用の可能性を評価するために、3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT)アッセイを利用した。セミコンフルエントな状態まで培養したヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)をトリプシンで処理することによって回収し、予めヒトフィブロネクチンでコーティングした96ウェルマイクロプレートに、1000個の細胞/ウェルの密度で播種した。適切な付着を可能にするために、10%ウシ胎仔血清、60μg/mlの内皮細胞増殖サプリメントhrEGF、hrFGF−2、hrIGF、hrVEGF、アスコルビン酸、およびヘパリンを含有する内皮細胞基本培地2MV(ケンブレックス・バイオケミカルズ(Cambrex Biochemicals))中で、細胞を24時間インキュベートした。付着した後、増殖因子を含まない培地199+10%ウシ胎仔血清(FCS)中37℃/湿度95%でインキュベーションすることによって、細胞を飢餓状態にした。24時間後、10%FCS、VEGFおよび様々な濃度のルトシドおよびVEGFを含有する培地199で、上清を置換した。細胞を、37℃/湿度95%でさらに48時間インキュベートした。EZ4U MTTキット(バイオメディカ(Biomedica)、オーストリア)を製造業者の指示書に従って使用して、MTTアッセイを実施した。450nmの光学密度を参照波長620nmで測定した。結果を増殖(%)で表す。100%はVEGF処理対照の増殖である。
ルトシドの細胞毒性の可能性を試験するために、乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)アッセイを利用した。セミコンフルエントな状態まで培養したヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)をトリプシンで処理することによって回収し、予めヒトフィブロネクチンでコーティングした96ウェルマイクロプレートに、2500個の細胞/ウェルの密度で播種した。適切な付着を可能にするために、10%ウシ胎仔血清、60μg/mlの内皮細胞増殖サプリメントhrEGF、hrFGF−2、hrIGF、hrVEGF、アスコルビン酸、およびヘパリンを含有する内皮細胞基本培地2MV(ケンブレックス・バイオケミカルズ(Cambrex Biochemicals))中で、細胞を24時間インキュベートした。付着した後、増殖因子を含まない培地199+10%ウシ胎仔血清(FCS)中37℃/湿度95%でインキュベーションすることによって、細胞を飢餓状態にした。24時間後、10%FCS、VEGFおよび様々な濃度の酵素を含有する培地199で、上清を置換した。48時間インキュベートした後、上清を回収し、製造業者(プロメガ(Promega)、ドイツ)の指示書に従ってLDHアッセイを行った。すべてのウェルから50μlずつ、新しい96ウェル平底(酵素アッセイ)プレートに移した。Assay BufferをSubstrate Mixに添加し、穏やかに混合した。再構成したSubstrate Mixを各ウェルに50μlずつ添加した。プレートを室温で30分間インキュベートした。Stop Solutionを各ウェルに50μlずつ添加した。1時間以内に、490nmの光学密度を参照波長620nmで測定した。結果を無処理対照(%)で表す。
血管増殖性網膜症は、工業先進国の重度視力喪失の主な原因であり、基礎疾患は糖尿病、網膜静脈閉塞症、未熟児網膜症、または後期の加齢黄斑変性(AMD)である。虚血性網膜疾患の標準的治療は、VEGFのような血管新生因子の産生を最小限に抑えるための末梢網膜組織の破壊に基づいている。神経組織の破壊は不可逆であるので、血管新生因子阻害薬を用いた局所療法は、網膜または脈絡膜血管新生の発症リスクが上昇している患者を保護するために望ましい。一方、AMDでは、血管形成阻害薬を用いた局所療法が、標準的ケアになった。
A.酸素誘発網膜症(OIR)
マウス酸素誘発網膜症(OIR)モデルを、スミス(Smith)および同僚が記述している(Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.(1994年)、35巻:p.101−111)ように樹立した。7日(P7)齢C57/B16Jマウスを、75%酸素中にP12まで入れた。正常な酸素に戻した後、マウスは相対的に低酸素のため網膜血管新生を発生した。この効果は、一方の眼に硝子体内注射された被検物質の影響を受けた。他方の眼には、対照液剤を注射した。P17に、フルオレセインデキストランで灌流した後、フラットマウントによって網膜増殖を評価した。これらのホールマウントによって、網膜脈管構造の血管病変をコード化した形で評価することが可能になる。各フラットマウントについて、評価システムに従ったスコアを決定し、ウィルコクソン順位和検定法で比較し、処理と対照の間で有意差を得た。合計30匹のマウス/群を使用した。
マウスレーザー誘発脈絡膜血管新生モデルを、カンポキアーロ(Campochiaro)および同僚が記述しているように樹立した(トベ(Tobe)ら、Am. J. Pathol.(1998年)、153巻:p.1641−1646。0日(d0)に、12週齢より若くないC57/B16Jマウスに麻酔をかけ、視覚制御されたレーザーによる3つの熱傷を網膜に与えて、新生血管形成を誘発させた。マウスは、創傷後2週間以内にレーザー部位で脈絡膜血管新生を発生した。d7すなわち7日に、被検物質を一方の眼に、かつ対照液剤を他方の眼に硝子体内注射して、網膜または脈絡膜血管新生に影響があるかどうかを確認した。13日より後のd14に、マウスをデキストラン−フルオレセインで灌流し、脈絡膜ホールマウントを調製した。ホールマウントによって、クロリドの血管病変およびCNV膜のサイズを評価することが可能になる。各レーザー部位の値をウィルコクソン順位和検定法で比較し、処理と対照の間で有意差を得た。合計30匹のマウス/群を使用した。
Claims (14)
- 加齢黄斑変性(AMD)、脈絡膜血管新生、ヒッペル・リンダウ病、虹彩血管新生、虚血性増殖網膜症、角膜血管新生、および増殖性鎌状赤血球性網膜症からなる群から選択された新血管新生に関連した眼疾患の治療および/または予防用の医薬品を製造するための少なくとも1種のプロテアーゼの使用であって、前記少なくとも1種のプロテアーゼは、植物、非哺乳類動物、および微生物プロテアーゼ類からなる群から選択される使用。
- 前記少なくとも1種の植物プロテアーゼが、ブロメライン、パパイン、フィシン、およびククミシンからなる群から選択されることを特徴とする請求項1に記載の使用。
- 前記微生物プロテアーゼが、ナットウキナーゼ、プロナーゼ、ブリナーゼ、セアプローゼ、セラペプターゼ、およびサブチリシンからなる群から選択されることを特徴とする請求項1に記載の使用。
- 前記非哺乳類動物プロテアーゼが、レプチラーゼ、オキアミ酵素、バトロキソビン、およびルンブロキナーゼからなる群から選択されることを特徴とする請求項1に記載の使用。
- 前記少なくとも1種の植物、非哺乳類動物、および/または微生物プロテアーゼが、医薬品中に10重量/重量%〜90重量/重量%、好ましくは20重量/重量%〜80重量/重量%、より好ましくは30重量/重量%〜70重量/重量%の量で含まれることを特徴とする請求項1から4のいずれか一項に記載の使用。
- 前記少なくとも1種の植物、非哺乳類動物、および/または微生物プロテアーゼが、1mg/体重1kg〜100mg/kg、好ましくは2mg/体重1kg〜50mg/kg、より好ましくは5mg/体重1kg〜20mg/kgの所定量で個体に投与されることを特徴とする請求項1から5のいずれか一項に記載の使用。
- 前記医薬品が、さらに少なくとも1種の医薬として許容される担体、希釈剤、および/または賦形剤、好ましくは結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、保存剤、および/またはコーティングを含むことを特徴とする請求項1から6のいずれか一項に記載の使用。
- 前記医薬品が、眼内、経口、局所、経腸、または非経口投与に適合されていることを特徴とする請求項1から7のいずれか一項に記載の使用。
- 前記医薬品が、点眼剤、点耳剤、点鼻剤、スプレー式点鼻剤、錠剤、好ましくは可溶性錠剤、発泡錠、胃耐性錠剤、および舌下錠、カプセル剤、好ましくは胃耐性カプセル剤、散剤、顆粒剤、経口用液剤、経口用ドロップ剤、軟膏剤、ローション剤、乳剤、ヒドロゲル剤、坐剤、腟坐剤、輸注剤、ならびに注射剤からなる群から選択された剤形で用いられることを特徴とする請求項1から8のいずれか一項に記載の使用。
- 前記医薬品が、さらに少なくとも1種の別の活性成分を含むことを特徴とする請求項1から9のいずれか一項に記載の使用。
- 前記少なくとも1種の別の活性成分が、フラボノイドおよび/または抗酸化剤であることを特徴とする請求項10に記載の使用。
- 前記フラボノイドがルチンであることを特徴とする請求項11に記載の使用。
- 前記別の活性成分が、医薬品中に5重量/重量%〜35重量/重量%、好ましくは10重量/重量%〜30重量/重量%、より好ましくは15重量/重量%〜25重量/重量%の量で含まれることを特徴とする特許請求項10から12のいずれか一項に記載の使用。
- 前記医薬品が、ブロメライン、パパイン、フィシン、ナットウキナーゼ、ブリナーゼ、プロナーゼ、セラペプターゼ、レプチラーゼ、オキアミ酵素、バトロキソビン、ルンブロキナーゼ、ククミシン、サブチリシン、セアプローゼからなる群から選択された少なくとも1種のプロテアーゼ、および任意選択で別の活性成分を含み、前記別の活性成分は、好ましくはフラボノイド、特にルチンであることを特徴とする請求項1から13のいずれか一項に記載の使用。
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