ES2628813T3 - Tratamiento de enfermedades oculares - Google Patents

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Abstract

Medicamento que comprende la proteasa vegetal papaína para su uso en el tratamiento y/o prevención de enfermedades oculares relacionadas con la neoangiogénesis, en el que la enfermedad es la degeneración macular relacionada con la edad (AMD) y en el que el medicamento se administra por vía oral.

Description

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Ejemplos:
Materiales:
Se obtuvo bromelina de tallo de piña con una actividad de 3,51 U/mg de Sigma Aldrich, Austria
Se adquirió nattoquinasa con una actividad de 10.000 U/ml de Japan Bio Science Laboratory Co, Ltd.
Se obtuvo papaína de Carica Papaya con una actividad de > 3U/mg de Sigma Aldrich, Austria
Ejemplo 1: Ensayo de toxicidad
Se evaluó la actividad antiproliferativa de la bromelina, la nattoquinasa y la papaína mediante un ensayo de lactato deshidrogenasa (LDH). Se recogieron células endoteliales de la vena umbilical humana (HUVEC) de cultivos semiconfluentes por tratamiento con tripsina, sembradas a una densidad de 2500 células/pocillo en microplacas de 96 pocillos, previamente recubiertas con fibronectina humana. A fin de permitir una fijación apropiada, las células se incubaron durante 24 horas en medio basal endotelial 2MV (Cambrex Biochemicals) que contiene el 10 % de suero fetal bovino, 60 μg/ml de suplemento de crecimiento celular endotelial, hrEGF, hrFGF2, hrIGF, hrVEGF, ácido ascórbico y heparina. Después de la unión, las células se dejaron morir de inanición por incubación a 37 ºC/95 % de humedad en Medio 199 + 10 % de suero fetal bovino (FCS) y sin factores de crecimiento. Después de 24 horas, el sobrenadante se reemplazó por Medio 199 que contiene el 10 % de FCS, VEGF y concentraciones variables de las enzimas. Después de un período de incubación de 48 horas, el sobrenadante se recogió y se realizó un ensayo de LDH de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Promega, Alemania): 50 μl de alícuotas de todos los pocillos se transfirieron a una placa de 96 pocillos de fondo plano fresca (ensayo enzimático). Se añadió tampón de ensayo a la mezcla de sustrato y se mezcló suavemente. Se añadieron 50 μl de mezcla de sustrato reconstituido a cada pocillo. La placa se incubó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadieron 50 μl de solución de parada a cada pocillo. En menos de una hora, se midió la densidad óptica a 490 nm con una longitud de onda de referencia de 620 nm. Los resultados se expresan como % de control no tratado.
Los resultados se muestran en la Figura 1. Demuestran claramente que la bromelina, la nattoquinasa y la papaína hasta un nivel de la inclusión de 25 μg/ml no mostraron efectos tóxicos en HUVEC después de 2 días de incubación.
Ejemplo 2: Actividad antiproliferativa
La actividad antiproliferativa de la bromelina, nattoquinasa y papaína y sus mezclas se evaluó mediante un ensayo con bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio (MTT). Se recogieron células endoteliales de la vena umbilical humana (HUVEC) a partir de cultivos semi-confluentes por tratamiento con tripsina sembradas a una densidad de 1000 células/pocillo en microplacas de 96 pocillos, previamente recubiertas con fibronectina humana. Con el fin de permitir la fijación apropiada, las células se incuban durante 24 horas en medio basal endotelial 2MV (Cambrex Biochemicals) que contiene el 10 % suero fetal bovino, 60 μg/ml de suplemento de crecimiento celular endotelial, hrEGF, hrFGF2, hrIGF, hrVEGF, ácido ascórbico y heparina. Después de la unión, las células se dejan morir de inanición por incubación a 37 ºC/95 % de humedad en Medio 199 + 10 % de suero fetal bovino (FCS) y sin factores de crecimiento. Después de 24 horas, el sobrenadante se reemplazó por Medio 199 que contiene el 10 % de FCS y diferentes concentraciones de bromelina, nattoquinasa y papaína. Las células se incubaron otras 48 horas a 37 ºC/95 % de humedad. El ensayo con MTT se llevó a cabo utilizando un kit EZ4U MTT (Biomedica, Austria; de acuerdo con las instrucciones del fabricante). La densidad óptica se midió a 450 nm con una longitud de onda de referencia de 620 nm. Los resultados se expresan como % de proliferación con el 100 % que es la proliferación del control tratado con VEGF.
Los resultados de los experimentos de concentración-respuesta se muestran en la Figura 2. Demuestran un efecto antiproliferativo claro de la bromelina, la nattoquinasa y la papaína con la bromelina y la papaína que alcanzan el crecimiento del 75 % a concentraciones tan bajas como 25 μg/ml. Tomados en conjunto con los resultados del ensayo de liberación de LDH, estos datos apuntan a una actividad antiproliferativa clara, pero no citotóxica.
Los resultados de las mezclas se muestran en la tabla 1. Se puede observar un efecto antiproliferativo claro.
Tabla 1: Inhibición del crecimiento de HUVEC de combinaciones de bromelina, nattoquinasa y papaína en presencia de VEGF.
Bromelina
Nattoquinasa Papaína % de proliferación
0,00 %
0,00 %
100,00 % 75,45 %
75,00 %
0,00 % 25,00 % 89,09 %
16,67 %
16,67 %
66,67 % 91,82 %
25,00 %
75,00 % 0,00 % 94,55 %
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Ejemplo 4:
En este ejemplo se estudió el efecto de una terapia con enzima (mezcla de enzimas: se estudió, bromelina, papaína
+ rutina bioflavonoide, extracto de corteza de sauce blanco) sobre la cantidad de concentración de VEGF en la sangre. Se pudo demostrar (véase resultados a continuación), que la terapia de la enzima reduce significativamente la concentración elevada de VEGF en sangre humana.
Se realizó un ensayo clínico como estudio piloto multicéntrico aleatorio abierto, sobre 111 pacientes diabéticos de tipo 2 de ambos sexos en dos grupos paralelos y comparables. 54 pacientes recibieron una mezcla de enzimas (nattoquinasa (20 000 FU/gm), 25 mg de bromelina (2450 GDU/gm), 90 mg de papaína NF (2400 unidades USP/mg).100 mg de complejo de bioflavonoides de rutina (rutósidos y rutinósidos), 120 mg extracto de corteza de sauce blanco (15 % de salicina/7 % de polifenoles) 100 mg de Marlyn Nutraceuticals, EE. UU.) durante 4 semanas. Las concentraciones de VEGF en el plasma de los pacientes se analizaron antes de la suplementación y justo después de 4 semanas de suplementación. Los pacientes sirvieron ellos mismos como autocontrol con sus valores iniciales.
Las concentraciones de VEGF en sangre se separaron en 4 grupos diferentes (cuartiles; véase Figura 4): Concentración de VEGF en sangre de pacientes antes de terapia < 50 ng/ml; (s50 = inicio <50 ng/ml; e50 = final) s100: concentración de VEGF <100 ng/ml antes de terapia; s200: <200 ng/ml antes de terapia y s300:> 200 ng de VEGF antes de terapia. Se pudo demostrar que se puede utilizar un medicamento de acuerdo con la presente invención que comprende proteasas de fuentes vegetales y/o microbianas para reducir el nivel de VEGF en sangre y, por lo tanto, se puede utilizar para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la neoangiogénesis.
Ejemplo 5: Efectos antiproliferativos de Rutosid sobre HUVEC
Para evaluar una posible actividad antiproliferativa de Rutosid se utilizó un ensayo con bromuro de 3-(4,5dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio (MTT). Se recogieron células endoteliales de la vena umbilical humana (HUVEC) a partir de cultivos semi-confluentes por tratamiento con tripsina sembradas a una densidad de 1000 células/pocillo en microplacas de 96 pocillos, previamente recubiertas con fibronectina humana. Con el fin de permitir la fijación apropiada, las células se incubaron durante 24 horas en medio basal endotelial 2MV (Cambrex Biochemicals) que contiene suero fetal bovino al 10 %, 60 μg/ml de suplemento de crecimiento celular endotelial, hrEGF, hrFGF-2, hrIGF, hrVEGF, ácido ascórbico y heparina. Después de la unión, las células se dejaron morir de inanición por incubación a 37 ºC/95 % de humedad en Medio 199 + 10 % de suero fetal bovino (FCS) y sin factores de crecimiento. Después de 24 horas, el sobrenadante se reemplazó por Medio 199 que contiene el 10 % de FCS y diferentes concentraciones de Rutosid y VEGF. Las células se incubaron otras 48 horas a 37 ºC/95 % de humedad. El ensayo con MTT se llevó a cabo utilizando un Kit EZ4U MTT (Biomedica, Austria) de acuerdo con las instrucciones del fabricante). Se midió la densidad óptica a 450 nm con una longitud de onda de referencia de 620 nm. Los resultados se expresan como % de proliferación que es el 100 % de la proliferación del control tratado con VEGF.
Los resultados indican claramente que rutosid no inhibe la proliferación estimulada por VEGF de HUVEC (véase Fig. 5).
Ejemplo 6: Efectos tóxicos de Rutosid en HUVEC
Para analizar una posible actividad citotóxica de rutosid se utilizó un ensayo de lactato deshidrogenasa (LDH). Las células endoteliales de la vena umbilical humana (HUVEC) a partir de cultivos semi-confluentes se recogieron por tratamiento con tripsina, sembradas a una densidad de 2500 células/pocillo en microplacas de 96 pocillos, previamente recubiertas con fibronectina humana. A fin de permitir la fijación apropiada, las células se incubaron durante 24 horas en medio basal endotelial 2MV (Cambrex Biochemicals) que contienen suero fetal bovino al 10 %, 60 μg/ml de suplemento de crecimiento celular endotelial, hrEGF, hrFGF-2, hrIGF, hrVEGF, ácido ascórbico y heparina. Después de la unión, las células se dejaron morir de inanición por incubación a 37 ºC/95 % de humedad en Medio 199 + 10 % de suero fetal bovino (FCS) y sin factores de crecimiento. Después de 24 horas, el sobrenadante se reemplazó por Medio 199 que contiene el 10 % de FCS, VEGF y concentraciones variables de las enzimas. Después de un período de incubación de 48 horas, el sobrenadante se recogió y se realizó un ensayo de LDH de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Promega, Alemania): se transfirieron alícuotas de 50 μl de todos los pocillos a una nueva placa de 96 pocillos de fondo plano (ensayo enzimático). Se añadió tampón de ensayo a la mezcla de sustrato y se mezcló suavemente. Se añadieron 50 μl de mezcla de sustrato reconstituido a cada pocillo. La placa se incubó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadieron 50 μl de solución de parada a cada pocillo. En menos de una hora, se midió la densidad óptica a 490 nm con una longitud de onda de referencia de 620 nm. Los resultados se expresan como % de control no tratado.
Los resultados indican claramente que la toxicidad de rutosid es insignificante en HUVEC (ver Fig. 6).
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Ejemplo 7: Inhibición de VEGF en los modelos de ratón de retinopatía inducida por oxígeno y neovascularización coroidea inducida por láser por proteasas vegetales
La retinopatía angioproliferativa es una de las principales causas para la pérdida severa de visión en los países industrializados. Las enfermedades subyacentes son la diabetes, la oclusión de la vena retiniana, retinopatía del prematuro o las últimas etapas de la degeneración macular relacionada con la edad (AMD). La terapia convencional para la enfermedad isquémica de la retina se basa en la destrucción del tejido de la retina periférica para reducir al mínimo la producción de factores angiogénicos, como el VEGF. Dado que la destrucción del tejido neuronal es irreversible, sería deseable un tratamiento local con inhibidores de factores angiogénicos para proteger a los pacientes que tienen un mayor riesgo de desarrollar neovascularización retiniana o coroidea. En AMD, el tratamiento local con fármacos angioinhibitorios se ha convertido entretanto en el tratamiento de cuidado convencional.
Métodos
A. Retinopatía inducida por oxígeno (OIR)
Se estableció un modelo de ratón de retinopatía inducida por oxígeno (OIR) como se describe por Smith y colegas Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. (1994) 35: 101-111). Ratones de 7 días (P7) de edad C57/B16J se pusieron en 75 % de oxígeno hasta P12. Después del retorno a oxígeno normal, los animales desarrollaron neovascularización retiniana debido a la hipoxia relativa. Este efecto estuvo influido por una sustancia de ensayo inyectada por vía intravítrea en un ojo mientras que en el otro ojo se inyectó una solución de control. La proliferación retiniana se evaluó a P17 por monturas enteras después de la perfusión con dextranofluoresceína. Estas monturas enteras permiten evaluar los cambios vasculares en la vasculatura de la retina de manera codificada. Se determinaron puntuaciones de acuerdo con un sistema de puntuación para cada montura plana y se comparan por el ensayo por pares coincidentes de rangos firmados de Wilcoxon que resulta en una diferencia significativa entre el tratamiento y el control. Se utilizaron un total de 30 ratones por grupo.
En un segundo ensayo se inyectó la sustancia de ensayo IP a P12. En este caso, no era posible una comparación intra-individual entre los dos ojos y, por lo tanto, era necesario un grupo de control adicional. Se utilizaron un total de 25 ratones por grupo.
B. Neovascularización coroidea inducida por láser (CNV por láser)
Se estableció un modelo de ratón para la neovascularización coroidea inducida por láser como se describe por Campochiaro y colegas (Tobe et al, Am. J. Pathol. (1998) 153: 1641-1646. Se anestesiaron ratones C57/B16J no menores de 12 semanas, y se indujo neovascularización con 3 quemaduras con láser controladas visualmente en la retina el día 0 (d0). Los animales desarrollaron neovascularización coroidea en los sitios de láser en las dos semanas siguientes a la lesión. A d7 o varios días después, se inyectó una sustancia de ensayo por vía intravítrea en un solo ojo y una solución de control en el otro ojo para ver si había una influencia en la angiogénesis de la retina
o la coroides. 13 días más tarde, a d14, los animales fueron perfundidos con dextranofluoresceína, y se prepararon monturas coroideas enteras. Las monturas enteras permiten evaluar los cambios vasculares del coroides y el tamaño de la membrana de CNV. Los valores para cada punto de láser se compararon mediante el ensayo por pares coincidentes de rangos firmados de Wilcoxon que resulta en una diferencia significativa entre el tratamiento y el control. Se utilizaron un total de 30 ratones por grupo.
En un experimento adicional se inyectó la sustancia de ensayo IP a P7 o a varios días. En este caso, no era posible una comparación intra-individual entre los dos ojos y, por lo tanto, y era necesario un grupo de control adicional. Se utilizaron un total de 25 ratones por grupo.
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