JP2010158249A - Ptp1b発現のアンチセンス調節 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】PTP1Bをコード化する核酸を標的にするアンチセンス化合物、特にアンチセンスオリゴヌクレオチドを含んで成る。本化合物をPTP1B発現の調節で用いる方法そしてPTP1Bの発現に関連した病気の治療で用いる方法。
【選択図】なし
Description
うな研究により、PTP1Bは細胞の酸化状態によって負の調節を受け得ることが示され、それはしばしば腫瘍形成中には調節されなくなる(非特許文献12)。
本発明では、PTP1Bをコード化する核酸分子が示す機能を調節し、最終的にPTP1Bの産生量を調節する用途でオリゴマー状のアンチセンス化合物、特にオリゴヌクレオチドを用いる。これを、PTP1Bをコード化する1種以上の核酸と特異的にハイブリッドを形成するアンチセンス化合物を提供することで達成する。
止コドンを包含する領域である。
認した。
76,301;5,023,243;5,177,196;5,188,897;5,264,4
23;5,276,019;5,278,302;5,286,717;5,321,131;5,399,676;5,405,939;5,453,496;5,455,233;5,466,677;5,476,925;5,519,126;5,536,821;5,541,306;5,550,111;5,563,253;5,571,799;5,587,361;および
5,625,050号が含まれ、それらの中の特定の特許は本出願と共通所有であり、これらの各々は引用することによって本明細書に組み入れられる。
264,564;5,405,938;5,434,257;5,466,677;5,470,
967;5,489,677;5,541,307;5,561,225;5,596,086;5,602,240;5,610,289;5,602,240;5,608,046;5,61
0,289;5,618,704;5,623,070;5,663,312;5,633,36
0;5,677,437;および 5,677,439号が含まれ、それらの中の特定の特許
は本出願と共通所有であり、これらの各々は引用することによって本明細書に組み入れられる。
けさせることも可能である。好適なオリゴヌクレオチドは、2’位に下記の中の1つを含んで成るオリゴヌクレオチドである:OH;F;O−、S−もしくはN−アルキル;O−、S−もしくはN−アルケニル;O−、S−もしくはN−アルキニル;またはO−アルキル−O−アルキル(ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは置換されているか或は置換されていないC1からC10のアルキルまたはC2からC10のアルケニルおよびアルキニルであってもよい)。特にO[(CH2)nO]mCH3、O(CH2)nOCH3、O(CH2)nNH2、O(CH2)nCH3、O(CH2)nONH2およびO(CH2)nON[(CH2)nCH3)]2(ここで、nおよびmは1から約10である)が好適である。他の好適なオリゴヌクレオチドは2’位に下記の中の1つを含んで成るオリゴヌクレオチドである:C1からC10の低級アルキル、置換されている低級アルキル、アルカリール、アラルキル、O−アルカリールもしくはO−アラルキル、SH、SCH3、OCN、Cl、Br、CN、CF3、OCF3、SOCH3、SO2CH3、ONO2、NO2、N3、NH2、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルカリール、アミノアルキルアミノ、ポリアルキルアミノ、置換シリル、RNA開裂基(RNA cleaving group)、レポーター基(reporter group)、インターカレーター(intercalator)、オリゴヌクレオチドの薬物速度論的特性を向上させる基、またはオリゴヌクレオチドの薬力学的特性を向上させる基、そして同様な特性を有する他の置換基。好適な修飾には、2’−メトキシエトキシ[2’−O−CH2CH2OCH3、また2’−O−(2−メトキシエチル)または2’−MOEとしても知られる](Martin他、Helv.Chim.Acta、1995、78、486−504)、即ちアルコキシアルコキシ基が含まれる。好適なさらなる修飾には、2’−ジメチルアミノオキシエトキシ、即ちO(CH2)2ON(CH3)2基[また2’−DMAOEとしても知られる(本明細書の以下に示す実施例に記述する如き)]、そして2’−ジメチルアミノエトキシエトキシ[本技術分野ではまた2’−O−ジメチルアミノエトキシエチルまたは2’−DMAEOEとしても知られる]、即ち2’−O−CH2−O−CH2−N(CH2)2(また本明細書の以下に示す実施例にも記述)が含まれる。
46,137;5,466,786;5,514,785;5,519,134;5,567,8
11;5,576,427;5,591,722;5,597,909;5,610,300;5,627,053;5,639,873;5,646,265;5,658,873;5,670,633;および 5,700,920号が含まれ、それらの中の特定の特許は本出願と共通
所有であり、これらの各々は引用することによって全体が本明細書に組み入れられる。
2−チオウラシル、2−チオチミンおよび2−チオシトシン、5−ハロウラシルおよびシトシン、5−プロピニルウラシルおよびシトシン、6−アゾウラシル、シトシンおよびチミン、5−ウラシル(疑似ウラシル)、4−チオウラシル、8−ハロ、8−アミノ、8−チオール、8−チオアルキル、8−ヒドロキシルおよび他の8−置換アデニンおよびグアニン、5−ハロ、特に5−ブロモ、5−トリフルオロ−メチルおよび他の5−置換ウラシルおよびシトシン、7−メチルグアニンおよび7−メチルアデニン、8−アザグアニンおよび8−アザアデニン、7−デアザグアニンおよび7−デアザグアニン、そして3−デアザグアニンおよび3−デアザアデニンが含まれる。さらなる核酸塩基には、米国特許第3,687,808号に開示されている核酸塩基、The Concise Encyclopedia Of Polymer Science And Engineering、858−859頁、Kroschwitz,J.I.編集、John Wiley & Sons、1990に開示されている核酸塩基、Englisch他、Angewandte Chemie、International Edition、1991、30、613に開示されている核酸塩基、そしてSanghvi,Y.S.、15章、Antisense Research and Applications、289−302頁、Crooke,S.T.およびLebleu,B.編集、CRC Press、1993に開示されている核酸塩基が含まれる。これらの核酸塩基の中の特定の核酸塩基は本発明のオリゴマー状化合物が示す結合親和力を向上させるに特に有用である。それらには、5−置換ピリミジン、6−アザピリミジン、そしてN−2、N−6およびO−6置換プリン(2−アミノプロピルアデニンを包含)、5−プロピニルウラシルおよび5−プロピニルシトシンが含まれる。5−メチルシトシン置換は核酸デュプレックス安定性を0.6−1.2℃上昇させることが示されており(Sanghvi,Y.S.、Crooke,S.T.およびLebleu,B.編集、Antisense Researach and Applications、CRC Press、Boca Raton、1993、276−278頁)、現在のところ好適な塩基置換であり、それを2’−O−メトキシエチル糖修飾と組み合わせるのが更により特に好適である。
5,205;5,130,302;5,134,066;5,175,273;5,367,06
6;5,432,272;5,457,187;5,459,255;5,484,908;5,
502,177;5,525,711;5,552,540;5,587,469;5,594,
121;5,596,091;5,614,617;および 5,681,941号(これらの
中の特定の特許は本出願と共通所有であり、これらの各々は引用することによって本明細書に組み入れられる)、そして米国特許第5,750,692号(これは本出願と共通所有であり、これもまた引用することによって本明細書に組み入れられる)が含まれる。
aras他、EMBO J.、1991、10、1111−1118;Kabanov他、FEBS Lett.、1990、259、327−330;Svinarchuk他、Biochemie、1993、75、49−54)、燐脂質、例えばジ−ヘキサデシル−rac−グリセロールまたは1,2−ジ−O−ヘキサデシル−rac−グリセロ−3−H−ホスホン酸トリエチルアンモニウム(Manoharan他、Tetrahedron Lett.、1995、36、3651−3654;Shea他、Nucl.Acids.Res.、1990、18、3777−3783)、ポリアミンまたはポリエチレングリコール鎖(Manoharan他、Nucleosides & Nucleotides、1995、14、969−973)、またはアダマンタン酢酸(Manoharan他、Tetrahedron Lett.、1995、36、3651−3654)、パルミチル部分(Mishra他、Biochim.Biophys.Acta、1995、1264、229−237)、またはオクタデシルアミンまたはヘキシルアミノカルボニル−オキシコレステロール部分(Crooke,S.T.、J.Pharmacol.Exp.Ther.、1996、277、923−937)が含まれる。
18,105;5,525,465;5,541,313;5,545,730;5,552,5
38;5,578,717;5,580,731;5,580,731;5,591,584;5,109,124;5,118,802;5,138,045;5,414,077;5,486,603;5,512,439;5,578,718;5,608,046;4,587,044;4,605,735;4,667,025;4,762,779;4,789,737;4,82
4,941;4,835,263;4,876,335;4,904,582;4,958,01
3;5,082,830;5,112,963;5,214,136;5,082,830;5,
112,963;5,214,136;5,245,022;5,254,469;5,258,
506;5,262,536;5,272,250;5,292,873;5,317,098;5,371,241;5,391,723;5,416,203;5,451,463;5,51
0,475;5,512,667;5,514,785;5,565,552;5,567,81
0;5,574,142;5,585,481;5,587,371;5,595,726;5,
597,696;5,599,923;5,599,928 および 5,688,941号(こ
れらの中の特定の特許は本出願と共通所有であり、これらの各々は引用することによって本明細書に組み入れられる)が含まれる。
オチドに比較して相当する結果をしばしば得ることができる。RNA標的の開裂はゲル電気泳動法そして必要ならば本分野で公知の関連した核酸ハイブリッド形成技術を用いて常規通り検出可能である。
623,065;5,652,355;5,652,356;および 5,700,922号(これらの中の特定の特許は本出願と共通所有であり、これらの各々は引用することによって全体が本明細書に組み入れられる)が含まれる。
83,020;5,591,721;4,426,330;4,534,899;5,013,5
56;5,108,921;5,213,804;5,227,170;5,264,221;5,356,633;5,395,619;5,416,016;5,417,978;5,462,854;5,469,854;5,512,295;5,527,528;5,534,259;5,543,152;5,556,948;5,580,575;および 5,595,756号
(これらは各々引用することによって本明細書に組み入れられる)が含まれる。
、特に、1993年12月9日付けで公開されたGosselin他のWO 93/24510またはImbach他のWO 94/26764に開示された方法に従って、それをSATE[(S−アセチル−2−チオエチル)ホスフェート]誘導体として生じさせる。
ン酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パルミチン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツロン酸などを用いて生じさせた塩、そして(d)元素状アニオン、例えば塩素、臭素およびヨウ素などを用いて生じさせた塩が含まれる。
とができ、そのような成分には、これらに限定するものでないが、前以て生じさせておいた液体、自己乳化性固体および自己乳化性半固体が含まれる。
油(o/w/o)および水中油中水(w/o/w)エマルジョンの場合のように、3相以上の相で構成されている多相エマルジョン(multiple emulsions)であってもよい。そのような複雑な調剤ではしばしば単に2相のエマルジョンでは得られない特定の利点が得られる。o/wエマルジョンの個々の油滴が小さい水滴を封じ込めている多相エマルジョンはw/o/wエマルジョンを構成する。同様に、連続油の中に安定に存在する水滴の中に油滴が封じ込められている系はo/w/oエマルジョンである。
ューヨーク、N.Y.、第1巻、335頁;Idson、「Pharmaceutical Dosage Forms」、Lieberman、RiegerおよびBanker(編集)、1988、Marcel Dekker,Inc.、ニューヨーク、N.Y.、第1巻、199頁]。
、1989、VCH Publishers、ニューヨーク、185−215頁」。ミクロエマルジョンの調製は一般に3種類から5種類の成分(これには油、水、界面活性剤、共界面活性剤および電解質が含まれる)を組み合わせることで行われる。このミクロエマルジョンの種類が油中水(w/o)型であるか或は水中油(o/w)型であるかは用いられた油および界面活性剤の特性および界面活性剤分子が有する極性頭および炭化水素尾の構造および幾何学的パッキングに依存する。[Scott、「Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Co.、Easton、PA、1985、271頁]。
Dosage Forms」、Lieberman、RiegerおよびBanker(編集)、1988、Marcel Dekker,Inc.、ニューヨーク、N.Y.、第1巻、335頁]。ミクロエマルジョンは通常のエマルジョンに比較して自然発生的に生じた熱力学的に安定な液滴の構成の中に水に不溶な薬剤を溶解させることができると言った利点を与える。
活性剤によって誘発されて変化することが理由で薬剤の吸収を向上させる可能性があり、調製が容易であり、固体状投薬形態に比べて経口投与が容易であり、臨床的効力を向上させ、そして毒性を低くすると言った利点を与える[Constantinides他、Pharmaceutical Research、1994、11、1385;Ho他、J.Pharm.Sci.、1996、85、138−143]。ミクロエマルジョンは、しばしば、これらの成分を周囲温度で一緒にすると自然発生的に生じ得る。このことは熱に不安定な薬剤、ペプチドまたはオリゴヌクレオチドを処方する時に特に有利であり得る。ミクロエマルジョンはまた化粧用途および薬剤用途の両方の活性成分を経皮搬送する時にも有効であった。本発明のミクロエマルジョン組成物および調剤はオリゴヌクレオチドおよび核酸が胃腸管から全身に吸収される度合を向上させるに役立つばかりでなくオリゴヌクレオチドおよび核酸が胃腸管、膣、頬空洞部および他の投与領域の中で局所的に細胞によって吸収される度合を向上させることは予想外であった。
Dosage Forms」、Lieberman、RiegerおよびBanker(編集)、1988、Marcel Dekker,Inc.、ニューヨーク、N.Y.、第1巻、245頁]。リポソーム調剤を調製する時の重要な考慮は脂質表面の帯電、ベシクルの大きさおよびリポソームの水性体積である。
は構造的に生物学的膜に類似していることから、リポソームを組織に付着させると、そのリポソームは細胞膜に併合され始める。このリポソームと細胞の併合が進行するにつれて、リポソームの内容物が出て細胞の中に入って、その細胞の中で活性剤が作用を示すようになり得る。
与した場合の試験が行われ、その結論は、リポソーム型調剤の方が水系投与よりも優れていると言った結論であった[du Plessis他、Antiviral Resarch、1992、18、259−265]。
ファチジルエタノールアミン(PE)を含んで成るリポソームはそれの血液循環半減期が有意に向上することを示す実験を記述した。Blume他[Biochimica et
Biophysica Acta、1990、1029、91]は、そのような観察を他のPEG誘導燐脂質、例えばジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(DSPE)とPEGを組み合わせることで生じさせたDSPE−PEGなどに拡張した。外側表面に共有結合したPEG部分を有するリポソームがFisher他のヨーロッパ特許番号EP 0 445 131 B1およびWO 90/04384に記述されている。PEGを用いて誘導されたPEを1−20モルパーセント含有するリポソーム組成物およびそれの使用方法をWoodle他[米国特許第5,013,556号および5,356,633号]およびMartin他[米国特許第5,213,804号およびヨーロッパ特許番号EP 0 496 813 B1]が記述している。他のいろいろな脂質−重合体接合体を含んで成るリポソームがWO 91/05545および米国特許第5,225,212[両方ともMartin他]およびWO 94/20073(Zalipsky他)に開示されている。PEG修飾セラミド脂質を含んで成るリポソームがWO 96/10391(Choi他)に記述されている。米国特許第5,540,935号(Miyazaki他)および5,556,948号(Tagawa他)にPEG含有リポソームが記述されており、それの表面に官能部分を用いた誘導化を更に受けさせてもよい。
96/40062には高分子量の核酸をリポソームの中にカプセル封じする方法が開示されている。Tagawa他の米国特許第5,264,221号には、蛋白質と結合したリポソームが開示されており、かつそのようなリポソームの内容物にはアンチセンスRNAが含まれ得ると主張されている。Rahman他の米国特許第5,665,710号には、オリゴデオキシヌクレオチドをリポソームの中にカプセル封じする特定の方法が記述されている。Love他のWO 97/04787にraf遺伝子を標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドを含んで成るリポソームが開示されている。
Dekker,Inc.、ニューヨーク、N.Y.、1988、285頁]。
のpH値に渡って使用可能である。それらが示すHLB値は一般にそれらの構造に応じて2から約18の範囲である。非イオン性界面活性剤には、非イオン性エステル、例えばエチレングリコールのエステル、プロピレングリコールのエステル、グリセリルエステル、ポリグリセリルエステル、ソルビタンのエステル、スクロースのエステルおよびエトキシル化エステル(ethoxylated esters)などが含まれる。また、非イオン性アルカノールアミドおよびエーテル、例えば脂肪アルコールのエトキシレート、プロポキシル化アルコールおよびエトキシル化/プロポキシル化ブロック重合体もそのような種類に含まれる。このようなポリオキシエチレン界面活性剤が非イオン性界面活性剤の種類の最も一般的な員である。
レン−20−セチルエーテル[Lee他、Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems、1991、92頁]およびパーフルオロケミカルエマルジョン(perfluorochemical emulsions)、例えばFC−43など[Takahashi他、J.Pharm.Pharmacol.、1988、40、252]が含まれる。
Drug Carrier Systems、1990、7、1−33;El Hariri他、J.Pharm.Pharmacol.、1992、44、651−654]。
Carrier Systems、1990、7、1−33;Yamamoto他、J.Pharm.Exp.Ther.、1992、263、25;Yamashita他、J.Pharm.Sci.、1990、79、579−583]。
利点が得られる、と言うのは、特徴付けが成された大部分のDNAヌクレアーゼは触媒作用で二価の金属を必要とし、従ってキレート剤によって阻害されるからである[Jarrett、J.Chromatogr.、1993、618、315−339]。本発明のキレート剤には、これらに限定するものでないが、エチレンジアミンテトラ酢酸ジナトリウム(EDTA)、クエン酸、サリチル酸塩(例えばサリチル酸ナトリウム、5−メトキシサリチル酸塩およびホモバニレート)、コラーゲンのN−アシル誘導体、ラウレス−9およびベータ−ジケトンのN−アミノアシル誘導体(エナミン)が含まれる[Lee他、Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems、1991、92頁;Muranishi、Critical
Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems、1990、7、1−33;Buur他、J.Control Rel.、1990、14、43−51]。
ao他、Antisense Res.Dev.、1995、5、115−121;Takakura他、Antisense & Nucl.Acid Drug Dev.、1996、6、177−183]。
ルビトールおよび/またはデキストランなど包含)を水性懸濁液に入れてもよい。この懸濁液にまた安定剤を入れることも可能である。
Diagnosis and Therapy、15版、Berkow他編集、1987、Rahway、N.J.、1206−1228頁を参照のこと。本発明の組成物にまた抗炎症薬(これらに限定するものでないが、非ステロイド系抗炎症薬およびコルチコステロイドが含まれる)および抗ウイルス薬(これらに限定するものでないが、リビヴィリン、ヴィラダビン、アシクロヴィルおよびガンシクロヴィルが含まれる)を混合することも可能である。一般的には、The Merck Manual of Diagnosis and Therapy、15版、Berkow他編集、1987、Rahway、N.J.のそれぞれ2499−2506および46−49頁を参照のこと。また、アンチセンス化学治療剤でない他の治療剤も本発明の範囲内である。化合物を2種以上組み合わせる時にはそれらを一緒または逐次的に用いてもよい。
2’−デオキシおよび2’−メトキシベータ−シアノエチルジイソプロピルホスホルアミダイトを商業源(例えばChemgenes、Needham、MAまたはGlen Research,Inc.、Sterling、VA)から購入した。他の2’−O−アルコキシ置換ヌクレオシドアミダイト(amidites)を米国特許第5,506,351号(引用することによって本明細書に組み入れられる)に記述されているようにして調製する。2’−アルコキシアミダイトを用いて合成したオリゴヌクレオチドでは、テトラゾールおよび塩基をパルス搬送(pulse delivery)した後の待機段階(wait step)を長くして360秒にすることを除いて未修飾オリゴヌクレオチド用標準的サイクルを利用した。
Research、Sterling、VAまたはChemGenes、Needham、MA)を用いて、5−メチル−2’−デオキシシチジン(5−Me−C)ヌクレオチドを含有するオリゴヌクレオチドを合成した。
2’−フルオロアミダイト
(a)2’−フルオロデオキシアデノシンアミダイト
2’−フルオロオリゴヌクレオチドの合成を以前に記述されたようにして行った[Kawasaki他、J.Med.Chem.、1993、36、831−841および米国特許第5,670,633号(引用することによって本明細書に組み入れられる)]。簡単に述べると、市販の9−ベータ−D−アラビノフラノシルアデニンを出発材料として用いそして文献の手順に修飾を受けさせた手順(この手順では、2’−アルファ−フルオロ原子を2’−ベータ−トリチル基のSN2−置換で導入する)を用いて、保護されたヌクレオシドであるN6−ベンゾイル−2’−デオキシ−2’−フルオロアデノシンを合成した。このように、N6−ベンゾイル−9−ベータ−D−アラビノフラノシルアデニンに選択的保護を3’,5’−ジテトラヒドロピラニル(THP)中間体として中程度の収率で受けさせた。標準的方法を用いて前記THPおよびN6−ベンゾイル基の脱保護を達成し、そして標準的な方法を用いて5’−ジメトキシトリチル−(DMT)および5’−DMT−3’−ホスホルアミダイト中間体を得た。
(b)2’−フルオロデオキシグアノシン
テトライソプロピルジシロキサニル(TPDS)で保護されている9−ベータ−D−アラビノフラノシルグアニンを出発材料として用いそしてそれを中間体であるジイソブチリルアラビノフラノシルグアノシンに変化させることを通して、2’−デオキシ−2’−フルオログアノシンの合成を達成した。前記TPDS基の脱保護の後にヒドロキシル基をTHPで保護することでジイソブチリルジ−THPで保護されたアラビノフラノシルグアニンを得た。その粗生成物に選択的O−脱アシル化およびトリフレーション(triflation)を受けさせた後、フッ化物による処理を受けさせ、次にTHP基の脱保護を行った。標準的方法を用いて5’−DMT−および5’−DMT−3’−ホスホルアミダイトを得た。
(c)2’−フルオロウリジン
文献の手順に修飾を受けさせた手順を用いて2’−デオキシ−2’−フルオロウリジンの合成を達成したが、この手順では、2,2’−アンヒドロ−1−ベータ−D−アラビノフラノシルウラシルに70%のフッ化水素−ピリジンを用いた処理を受けさせた。標準的手順を用いて5’−DMTおよび5’−DMT−3’ホスホルアミダイトを得た。
(d)2’−フルオロデオキシシチジン
2’−デオキシ−2’−フルオロウリジンにアミノ化を受けさせた後に選択的保護を受
けさせてN4−ベンゾイル−2’−デオキシ−2’−フルオロシチジンを得ることを通して、2’−デオキシ−2’−フルオロシチジンの合成を行った。標準的手順を用いて5’−DMT−および5’−DMT−3’−ホスホルアミダイトを得た。
2’−O−(2−メトキシエチル)修飾アミダイト
2’−O−メトキシエチル置換ヌクレオシドアミダイトの調製を下記のようにか或は別法としてMartin,P.、Helvetica Chimica Acta、1995、78、486−504の方法に従って行う。
(a)2,2’−アンヒドロ[1−(ベータ−D−アラビノフラノシル)−5−メチルウリジン
5−メチルウリジン(リボシルチミン、Yamasa、銚子、日本から商業的に入手可能)(72.0g、0.279M)、ジフェニルカーボネート(90.0g、0.420M)および重炭酸ナトリウム(2.0g、0.024M)をDMF(300mL)に加えた。この混合物を撹拌しつつ還流にまで加熱しながら発生する二酸化炭素ガスを制御様式で放出させた。1時間後、若干暗色の溶液に濃縮を減圧下で受けさせた。その結果として得たシロップをジエチルエーテル(2.5L)に撹拌しながら注ぎ込んだ。生成物がゴムを形成した。エーテルを傾斜法で除去した後、その残留物を最小量のメタノール(約400mL)に溶解させた。その溶液を新鮮なエーテル(2.5L)に注ぎ込むと堅いゴムが生じた。そのエーテルを傾斜法で除去した後、そのゴムを真空オーブンで乾燥(1mmHg下60℃で24時間)させることで固体を得た後、これを粉砕して明黄褐色の粉末にした(57g、粗収率85%)。そのNMRスペクトルはその構造に一致しており、フェノールがこれのナトリウム塩として混入していた(約5%)。この材料をさらなる反応でそのまま用いた[または、酢酸エチル中のメタノールの勾配(10−25%)を用いたカラムクロマトグラフィーで更に精製することで融点が222−4℃の白色固体を得ることができる]。
(b)2’−O−メトキシエチル−5−メチルウリジン
2Lのステンレス鋼製圧力槽に2,2’−アンヒドロ−5−メチルウリジン(195g、0.81M)、トリス(2−メトキシエチル)ボレート(231g、0.98M)および2−メトキシエタノール(1.2L)を入れた後、それを前以て160℃に加熱しておいたオイルバスの中に入れた。前記槽を155−16℃に48時間加熱した後、それを開けて、溶液を蒸発乾固させた後、MeOH(200mL)と一緒にすり潰した。その残留物を熱アセトン(1L)に入れて懸濁させた。不溶な塩を濾過し、アセトン(150mL)で洗浄した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物(280g)をCH3CN(600mL)に溶解させた後、蒸発させた。Et3NHを0.5%含有させておいたCH2Cl2/アセトン/MeOH(20:5:3)をシリカゲルカラム(3kg)に充填した。前記残留物をCH2Cl2(250mL)に溶解させた後、それを前記カラムに充填する前に、シリカ(150g)に吸着させておいた。前記充填用溶媒(packing solvent)を用いて生成物を溶離させることで生成物を160g(63%)得た。低純度の画分を再処理することで追加的材料を得た。
(c)2’−O−メトキシエチル−5’−O−ジメトキシトリチル−5−メチルウリジン
2’−O−メトキシエチル−5−メチルウリジン(160g、0.506M)をピリジン(250mL)と一緒に蒸発させた後、その乾燥させた残留物をピリジン(1.3L)に溶解させた。最初の一定分量のジメトキシトリチルクロライド(94.3g、0.278M)を加えた後、その混合物を室温で1時間撹拌した。2番目の一定分量のジメトキシトリチルクロライド(94.3g、0.278M)を加えた後、その反応物を更に1時間撹拌した。次に、メタノール(170mL)を添加して反応を停止させた。HPLCは生成物が約70%存在することを示していた。溶媒を蒸発させた後、CH3CN(200mL)を用いたすり潰しを行った。その残留物をCHCl3(1.5L)に溶解させた後、2x500mLの飽和NaHCO3および2x500mLの飽和NaClで抽出した。その有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過した後、蒸発させた。残留物を275g得た。その残留物を3.5kgのシリカゲルカラムにかけて、Et3NHを0.5%含有させて
おいたEtOAc/ヘキサン/アセトン(5:5:1)を充填して溶離を起こさせることで精製を行った。高純度を画分に蒸発を受けさせることで生成物を164g得た。低純度の画分から追加的に約20g得ることで全体収量が183g(57%)になった。
(d)3’−O−アセチル−2’−O−メトキシエチル−5’−O−ジメトキシトリチル−5−メチルウリジン
2’−O−メトキシエチル−5’−O−ジメトキシトリチル−5−メチルウリジン(106g、0.167M)、DMF/ピリジン(562mLのDMFと188mLのピリジンから生じさせた3:1の混合物を750mL)および無水酢酸(24.38mL、0.258M)を一緒にして室温で24時間撹拌した。TLC用サンプルに最初にMeOHを添加してクエンチさせ、反応をTLCで監視した。TLCで判断して反応が完了した時点でMeOH(50mL)を加えた後、その混合物に蒸発を35℃で受けさせた。その残留物をCHCl3(800mL)に溶解させた後、2x200mLの飽和重炭酸ナトリウムおよび2x200の飽和NaClで抽出した。その水層に逆抽出を200mLのCHCl3を用いて受けさせた。その有機物を一緒にして硫酸ナトリウムで乾燥させた後、蒸発させることで残留物を122g得た(生成物を約90%)。その残留物を3.5kgのシリカゲルカラムにかけてEtOAc/ヘキサン(4:1)で溶離させることで精製を行った。高純度生成物画分に蒸発を受けさせることで96g(84%)得た。その後の画分から追加的に1.5g回収した。
(e)3’−O−アセチル−2’−O−メトキシエチル−5’−O−ジメトキシトリチル−5−メチル−4−トリアゾールウリジン
3’−O−アセチル−2’−O−メトキシエチル−5’−O−ジメトキシトリチル−5−メチルウリジン(96g、0.144M)をCH3CN(700mL)に溶解させることで1番目の溶液を調製してとって置いた。トリアゾール(90g、1.3M)をCH3CN(1L)に入れることで生じさせた溶液にトリエチルアミン(189mL、1.44M)を加え、−5℃に冷却しそして塔頂撹拌機を用いて0.5時間撹拌した。この溶液を0−10℃に維持しつつ撹拌しながらこれにPOCl3を30分かけて滴下した後、その結果として得た混合物を更に2時間撹拌した。この後者の溶液に前記1番目の溶液を45分かけて滴下した。その結果として得た反応混合物を冷室に入れて一晩貯蔵した。この反応混合物から塩を濾過した後、その溶液に蒸発を受けさせた。その残留物をEtOAc(1L)に溶解させた後、不溶固体を濾過で除去した。その濾液を1x300mLのNaHCO3そして2x300mLの飽和NaClで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、蒸発させた。その残留物をEtOAcと一緒にすり潰すことで表題の化合物を得た。
(f)2’−O−メトキシエチル−5’−O−ジメトキシトリチル−5−メチルシチジン
3’−O−アセチル−2’−O−メトキシエチル−5’−O−ジメトキシトリチル−5−メチル−4−トリアゾールウリジン(103g、0.141M)をジオキサン(500mL)とNH4OH(30mL)に入れることで生じさせた溶液を室温で2時間撹拌した。このジオキサン溶液に蒸発を受けさせた後、その残留物にMeOH(2x200mL)を用いた共沸を受けさせた。その残留物をMeOH(300mL)に溶解させた後、2リットルのステンレス鋼製圧力槽に移した。NH3ガスで飽和状態にしておいたMeOH(400mL)を加えた後、前記槽を100℃に2時間加熱した(TLCで変換が完了したことが分かった)。前記槽の内容物に蒸発乾固を受けさせた後、その残留物をEtOAc(500mL)に溶解させて飽和NaCl(200mL)で1回洗浄した。その有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を蒸発させることで、表題の化合物を85g(95%)得た。
(g)N4−ベンゾイル−2’−O−メトキシエチル−5’−O−ジメトキシトリチル−5−メチルシチジン
2’−O−メトキシエチル−5’−O−ジメトキシトリチル−5−メチルシチジン(85g、0.134M)をDMF(800mL)に溶解させた後、撹拌しながら無水安息香酸(37.2g、0.165M)を加えた。撹拌を3時間行った後、TLCで反応がほぼ95%完了したことが分かった。溶媒を蒸発させた後、その残留物にMeOH(200m
L)を用いた共沸を受けさせた。その残留物をCHCl3(700mL)に溶解させて、飽和NaHCO3(2x300mL)そして飽和NaCl(2x300mL)で抽出し、MgSO4で乾燥させた後、蒸発させることで残留物(96g)を得た。その残留物を1.5kgのシリカカラムを用いたクロマトグラフィーにかけてEt3NHを0.5%含有させておいたEtOAc/ヘキサン(1:1)を溶離用溶媒として用いた。高純度の生成物画分に蒸発を受けさせることで表題の化合物を90g(90%)得た。
(h)N4−ベンゾイル−2’−O−メトキシエチル−5’−O−ジメトキシトリチル−5−メチルシチジン−3’−アミダイト
N4−ベンゾイル−2’−O−メトキシエチル−5’−O−ジメトキシトリチル−5−メチルシチジン(74g、0.10M)をCH2Cl2(1L)に溶解させた。撹拌を窒素雰囲気下で行いながらテトラゾールジイソプロピルアミン(7.1g)および2−シアノエトキシ−テトラ(イソプロピル)ホスファイト(40.5mL、0.123M)を加えた。その結果として得た混合物を室温で20時間撹拌した(TLCで反応が95%完了したことが分かった)。この反応混合物を飽和NaHCO3(1x300mL)そして飽和NaCl(3x200mL)で抽出した。その水性洗浄液にCH2Cl2(300mL)による逆抽出を受けさせ、その抽出液を一緒にし、MgSO4で乾燥させた後、濃縮した。その得た残留物を1.5kgのシリカカラムを用いたクロマトグラフィーにかけてEtOAc/ヘキサン(3:1)を溶離用溶媒として用いた。高純度画分を一緒にすることで表題の化合物を90.6g(87%)得た。
2’−O−(アミノオキシエチル)ヌクレオシドアミダイトおよび2’−O−(ジメチルアミノオキシエチル)ヌクレオシドアミダイト
(a)2’−(ジメチルアミノオキシエトキシ)ヌクレオシドアミダイト
2’−(ジメチルアミノオキシエトキシ)ヌクレオシドアミダイト[本技術分野ではまた2’−O−(ジメチルアミノオキシエチル)ヌクレオシドアミダイトとしても知られる]を下記のパラグラフに記述する如く調製する。環外アミン(exocyclic amines)に保護をアデノシンおよびシチジンの場合にはベンゾイル部分で受けさせそしてグアノシンの場合にはイソブチリルで受けさせることを除いて、アデノシン、シチジンおよびグアノシンヌクレオシドアミダイトの調製をチミジン(5−メチルウリジン)と同様に行う。
(b)5’−O−t−ブチルジフェニルシリル−O2−2’−アンヒドロ−5−メチルウリジン
乾燥ピリジン(500ml)をアルゴン雰囲気下周囲温度で機械的に撹拌しながらこれにO2−2’−アンヒドロ−5−メチルウリジン(Pro.Bio.Sint.、Varese、イタリア、100.0g、0.416ミリモル)、ジメチルアミノピリジン(0.66g、0.013当量、0.0054ミリモル)を溶解させた。t−ブチルジフェニルクロロシラン(125.8g、119.0mL、1.1当量、0.458ミリモル)を一度に加えた。この反応物を周囲温度で16時間撹拌した。TLC(Rf 0.22、酢酸エチル)で反応が完了したことが分かった。その溶液に濃縮を減圧下で受けさせることで濃密な油を得た。これをジクロロメタン(1L)と飽和重炭酸ナトリウム(2x1 L)と食塩水(1L)の間で分離させた。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮することで濃密な油を得た。この油を酢酸エチルとエチルエーテルが1:1の混合物(600mL)に溶解させた後、その溶液を−10℃に冷却した。その結果として生じた結晶性生成物を濾過で集め、エチルエーテル(3x200mL)で洗浄した後、乾燥(40℃、1mmHg、24時間)させることで、白色固体を149g(74.8%)得た。TLCおよびNMRは高純度生成物に一致していた。
(c)5’−O−t−ブチルジフェニルシリル−2’−O−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチルウリジン
2Lのステンレス鋼製非撹拌型圧力反応槽にテトラヒドロフラン中のボラン(1.0M、2.0当量、622mL)を入れた。フュームフード(fume hood)内で撹拌を手で行いながら最初にエチレングリコール(350mL、過剰量)を水素ガスの発生が
静まるまで注意深く加えた。撹拌を手で行いながら5’−O−t−ブチルジフェニルシリル−O2−2’−アンヒドロ−5−メチルウリジン(149g、0.311モル)および重炭酸ナトリウム(0.074g、0.003当量)を加えた。その反応槽を密封してオイルバスで160℃の内部温度に到達するまで加熱した後、16時間保持した(圧力<100psig)。この反応槽を周囲条件になるまで冷却して開けた。TLC(所望生成物のRfは0.67でありそしてara−T副生成物である酢酸エチルのRfは0.82である)で生成物をもたらす変換率が約70%であることが分かった。副生成物が追加的に生じないようにする目的で反応を停止させ、エチレングリコールを除去する目的でより極端な条件を用いて減圧(10から1mmHg)下の濃縮を温水浴(40−100℃)中で行った[別法として、低沸点の溶媒を出て行かせた後、残存する溶液を酢酸エチルと水の間で分離させてもよい。生成物は有機相の中に入るであろう]。その残留物をカラムクロマトグラフィー(2kgのシリカゲル、酢酸エチル−ヘキサンが1:1から4:1に至る勾配)で精製した。適切な画分を一緒にし、それにストリッピングを受けさせ(stripped)た後、それを乾燥させることで生成物を脆い白色発泡体として得たが(84g、50%)、これには出発材料(17.4g)および再使用可能な高純度の出発材料(20g)が混入していた。回収した低純度の出発材料である出発材料を基にした収率は58%であった。TLCおよびNMRは純度が99%の生成物に一致していた。
(d)2’−O−([2−フタルイミドキシ)エチル]−5’−t−ブチルジフェニルシリル−5−メチルウリジン
5’−O−t−ブチルジフェニルシリル−2’−O−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチルウリジン(20g、36.98ミリモル)とトリフェニルホスフィン(11.63g、44.36ミリモル)とN−ヒドロキシフタルイミド(7.24g、44.36ミリモル)を混合した。次に、P2O5を用いてそれを高真空下40℃で2日間乾燥させた。この反応混合物をアルゴンでフラッシュ洗浄した後、乾燥THF(369.8mL、Aldrich、しっかりと密封されたボトル)を加えることで透明な溶液を得た。この反応混合物にジエチル−アゾジカルボキシレート(6.98mL、44.36ミリモル)を滴下した。この滴下速度を結果として生じる暗赤色の色が次の滴を添加する前にちょうど消失するように維持する。添加終了後の反応物を4時間撹拌した。TLC(酢酸エチル:ヘキサンが60:40)でその時までに反応が完了していたことが分かった。溶媒を真空下で蒸発させた。得た残留物をフラッシュカラムの上に置いて酢酸エチル:ヘキサン(60:40)で溶離させることで、2’−O−([2−フタルイミドキシ)エチル]−5’−t−ブチルジフェニルシリル−5−メチルウリジンを白色発泡体として得た(21.819g、86%)。
(e)5’−O−t−ブチルジフェニルシリル−2’−O−[(2−ホルムアドキシミノオキシ)エチル]−5−メチルウリジン
2’−O−([2−フタルイミドキシ)エチル]−5’−t−ブチルジフェニルシリル−5−メチルウリジン(3.1g、4.5ミリモル)を乾燥CH2Cl2(4.5mL)に溶解させた後、−10℃から0℃でメチルヒドラジン(300mL、4.64ミリモル)を滴下した。1時間後、その混合物を濾過し、その濾液を氷冷CH2Cl2で洗浄し、有機相を一緒にして水そして食塩水で洗浄した後、無水Na2SO4で乾燥させた。その溶液に濃縮を受けさせることで2’−O−(アミノオキシエチル)チミジンを得た後、これをMeOH(67.5mL)に溶解させた。これにホルムアルデヒド(20%水溶液、重量/重量1.1当量)を加えた後、その結果として得た混合物を1時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をクロマトグラフィーにかけることで5’−O−t−ブチルジフェニルシリル−2’−O−[(2−ホルムアドキシミノオキシ)エチル]−5−メチルウリジンを白色発泡体として得た(1.95g、78%)
(f)5’−O−t−ブチルジフェニルシリル−2’−O−[N,N−ジメチルアミノオキシエチル]−5−メチルウリジン
乾燥MeOH中1Mのp−トルエンスルホン酸ピリジニウム(PPTS)溶液(30.6mL)に5’−O−t−ブチルジフェニルシリル−2’−O−[(2−ホルムアドキシ
ミノオキシ)エチル]−5−メチルウリジン(1.77g、3.12ミリモル)を溶解させた。この溶液に不活性雰囲気下10℃でシアノホウ水素化ナトリウム(0.39g、6.13ミリモル)を加えた。この反応混合物を10℃で10分間撹拌した。その後、反応槽を氷浴から取り出し、撹拌を室温で2時間行いながら反応をTLC(CH2Cl2中の5%のMeOH)で監視した。NaHCO3水溶液(5%、10mL)を加えた後、酢酸エチル(2x20mL)で抽出した。酢酸エチル相を無水Na2SO4で乾燥させた後、蒸発乾固させた。残留物をMeOH中1MのPPTS溶液(30.6mL)に溶解させた。ホルムアルデヒド(20%重量/重量、30mL、3.37ミリモル)を加えた後、この反応混合物を室温で10分間撹拌した。反応混合物を氷浴に入れて10℃に冷却し、シアノホウ水素化ナトリウム(0.39g、6.13ミリモル)を加えた後、この反応混合物を10℃で10分間撹拌した。10分後、この反応混合物を氷浴から取り出して室温で2時間撹拌した。この反応混合物に5%のNaHCO3溶液(25mL)を加えた後、酢酸エチル(2x25mL)で抽出した。酢酸エチル層を無水Na2SO4で乾燥させた後、蒸発乾固させた。得た残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけてCH2Cl2中5%のMeOHで溶離させて精製することで、5’−O−t−ブチルジフェニルシリル−2’−O−[N,N−ジメチルアミノオキシエチル]−5−メチルウリジンを白色発泡体として得た(14.6g、80%)。
(g)2’−O−(ジメチルアミノオキシエチル)−5−メチルウリジン
三フッ化水素酸トリエチルアミン(3.91mL、24.0ミリモル)を乾燥THFとトリエチルアミン(1.67mL、12ミリモル、乾燥、KOH上に保存)に溶解させた。次に、このトリエチルアミン−2HFの混合物に5’−O−t−ブチルジフェニルシリル−2’−O−[N,N−ジメチルアミノオキシエチル]−5−メチルウリジン(1.40g、2.4ミリモル)を加えた後、室温で24時間撹拌した。反応をTLC(CH2Cl2中の5%のMeOH)で監視した。溶媒を真空下で除去した後、その残留物をフラッシュカラムの上に置いてCH2Cl2中10%のMeOHで溶離させることで、2’−O−(ジメチルアミノオキシエチル)−5−メチルウリジンを得た(766mg、92.5%)。
(h)5’−O−DMT−2’−O−(ジメチルアミノオキシエチル)−5−メチルウリジン
P2O5を用いて2’−O−(ジメチルアミノオキシエチル)−5−メチルウリジン(750mg、2.17ミリモル)を高真空下40℃で一晩乾燥させた。次に、それを無水ピリジン(20mL)と一緒に蒸発させた。その得た残留物をアルゴン雰囲気下でピリジン(11mL)に溶解させた。この混合物に4−ジメチルアミノピリジン(26.5mg、2.60ミリモル)、4,4’−ジメトキシトリチルクロライド(880mg、2.60ミリモル)を加えた後、この反応混合物を室温で出発材料が全部消失するまで撹拌した。ピリジンを真空下で除去した後、その残留物をカラムクロマトグラフィーにかけてCH2Cl2中10%のMeOH(ピリジンを数滴入れておいた)で溶離させることで、5’−O−DMT−2’−O−(ジメチルアミノオキシエチル)−5−メチルウリジンを得た(1.13g、80%)。
(i)5’−O−DMT−2’−O−(2−N,N−ジメチルアミノオキシエチル)−5−メチルウリジン−3’−[(2−シアノエチル)−N,N−ジイソプロピルホスホルアミダイト]
5’−O−DMT−2’−O−(ジメチルアミノオキシエチル)−5−メチルウリジン(1.08g、1.67ミリモル)をトルエン(20mL)と一緒に蒸発させた。その残留物にN,N−ジイソプロピルアミンテトラゾニド(0.29g、1.67ミリモル)を加えた後、P2O5を用いて高真空下40℃で一晩乾燥させた。次に、この反応混合物を無水アセトニトリル(8.4mL)に溶解させた後、2−シアノエチル−N,N,N1,N1−テトライソプロピルホスホルアミダイト(2.12mL、6.08ミリモル)を加えた。この反応混合物を不活性雰囲気下周囲温度で4時間撹拌した。この反応の進行をTLC(ヘキサン:酢酸エチル 1:1)で監視した。溶媒を蒸発させた後、その残留物を
酢酸エチル(70mL)に溶解させて5%のNaHCO3水溶液(40mL)で洗浄した。酢酸エチル層を無水Na2SO4で乾燥させた後、濃縮した。得た残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチルを溶離剤として)にかけることで5’−O−DMT−2’−O−(2−N,N−ジメチルアミノオキシエチル)−5−メチルウリジン−3’−[(2−シアノエチル)−N,N−ジイソプロピルホスホルアミダイト]を発泡体として得た(1.04g、74.9%)。
2’−(アミノオキシエトキシ)ヌクレオシドアミダイト
2’−(アミノオキシエトキシ)ヌクレオシドアミダイト[本技術分野ではまた2’−O−(アミノオキシエチル)ヌクレオシドアミダイトとしても知られる]を下記のパラグラフに記述する如く調製する。アデノシン、シチジンおよびチミジンのヌクレオシドアミダイトも同様に調製する。
N2−イソブチリル−6−O−ジフェニルカルバモイル−2’−O−(2−エチルアセチル)−5’−O−(4,4’−ジメトキシトリチル)グアノシン−3’−[(2−シアノエチル)−N,N−ジイソプロピルホスホルアミダイト]
ジアミノプリンリボシド(riboside)に選択的2’−O−アルキル置換を受けさせることで2’−O−アミノオキシエチルグアノシン類似物を得ることができる。ジアミノプリンリボシドを数グラムの量でSchering AG(ベルリン)から購入して、2’−O−(2−エチルアセチル)ジアミノプリンリボシドを少量の3’−O−異性体と一緒に生じさせることができる。2’−O−(2−エチルアセチル)ジアミノプリンリボシドを溶解させた後、アデノシンデアミナーゼで処理することで、2’−O−(2−エチルアセチル)グアノシンに変化させることができる(McGee,D.P.C.、Cook,P.D.、Guinosso,C.J.、WO 94/02501 A1 940203)。標準的な保護手順を用いて2’−O−(2−エチルアセチル)−5’−O−(4,4’−ジメトキシトリチル)グアノシンと2−N−イソブチリル−6−O−ジフェニルカルバモイル−2’−O−(2−エチルアセチル)−5’−O−(4,4’−ジメトキシトリチル)グアノシンを生じさせるべきであり、それらに還元を受けさせることで、2−N−イソブチリル−6−O−ジフェニルカルバモイル−2’−O−(2−エチルアセチル)−5’−O−(4,4’−ジメトキシトリチル)グアノシンを生じさせることができる。この上に示したように、ヒドロキシル基をMitsunobu反応によってN−ヒドロキシフタルイミドで置換してもよく、そのようにして保護を受けさせたヌクレオシドに通常通りホスフィチル化を受けさせる(phsphitylated)ことで、N2−イソブチリル−6−O−ジフェニルカルバモイル−2’−O−(2−エチルアセチル)−5’−O−(4,4’−ジメトキシトリチル)グアノシン−3’−[(2−シアノエチル)−N,N−ジイソプロピルホスホルアミダイト]を生じさせることができる。
2’−ジメチルアミノエトキシエトキシ(2’−DMAEOE)ヌクレオシドアミダイト
2’−ジメチルアミノエトキシエトキシヌクレオシドアミダイト[本技術分野ではまた2’−O−ジメチルアミノエトキシエチル、即ち2’−O−CH2−O−CH2−N(CH2)2または2’−DMAEOEヌクレオシドアミダイトとしても知られる]を下記の如く調製する。他のヌクレオシドアミダイトも同様に調製する。
2’−O−[2−(2−N,N−ジメチルアミノエトキシ)エチル]−5−メチルウリジン
ボランをテトラヒドロフランに入れることで生じさせた溶液(1M、10mL、10ミリモル)を100mLのボンベに入れて撹拌しながらこれに2[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]エタノール(Aldrich、6.66g、50ミリモル)をゆっくり加える。固体が溶解するにつれて水素ガスが発生する。O2−,2’−アンヒドロ−5−メチルウリジン(1.2g、5ミリモル)および重炭酸ナトリウム(2.5mg)を加えた後、前記ボンベを密封し、オイルバスに入れて155℃に26時間加熱する。このボンベを室温に冷却した後、開けた。その粗溶液に濃縮を受けさせた後、その残留物を水(200mL)とヘキサン(200mL)の間で分離させる。過剰量のフェノールをヘキサン層で抽出する。その水層を酢酸エチル(3x200mL)で抽出した後、その有機層を一緒にし
て水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮した。その残留物をシリカゲルカラムにかけて1:20のメタノール/塩化メチレン(トリエチルアミンを2%入れた)を溶離剤として用いる。カラムの画分に濃縮を受けさせると無色の固体が生じ、これを集めることで表題の化合物を白色固体として得た。
5’−O−ジメトキシトリチル−2’−O−[2(2−N,N−ジメチルアミノエトキシ)エチル)]−5−メチルウリジン
0.5g(1.3ミリモル)の2’−O−[2−(2−N,N−ジメチルアミノエトキシ)エチル]−5−メチルウリジンを無水ピリジン(8mL)に入れて、これにトリエチルアミン(0.36mL)およびジメトキシトリチルクロライド(DMT−Cl、0.87g、2当量)を加えた後、1時間撹拌した。この反応混合物を水(200mL)の中に注ぎ込んだ後、CH2Cl2(2x200mL)で抽出した。そのCH2Cl2層を一緒にして飽和NaHCO3溶液に続いて飽和NaCl溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、MeOH:CH2Cl2:Et3N(20:1、体積/体積、トリエチルアミンが1%)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにかけることで、表題の化合物を得た。
5’−O−ジメトキシトリチル−2’−O−[2(2−N,N−ジメチルアミノエトキシ)エチル)]−5−メチルウリジン−3’−O−(シアノエチル−N,N−ジイソプロピル)ホスホルアミダイト
5’−O−ジメトキシトリチル−2’−O−[2(2−N,N−ジメチルアミノエトキシ)エチル)]−5−メチルウリジン(2.17g、3ミリモル)をCH2Cl2(20mL)に溶解させることで生じさせた溶液にジイソプロピルアミノテトラゾリド(0.6g)および2−シアノエトキシ−N,N−ジイソプロピルホスホルアミダイト(1.1mL、2当量)をアルゴン雰囲気下で加える。この反応混合物を一晩撹拌した後、溶媒を蒸発させる。その結果として得た残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて酢酸エチルを溶離剤として用いて精製することで表題の化合物を得た。
ヨウ素による酸化を伴う標準的ホスホルアミダイト化学を用いて未置換および置換ホスホジエステル(P=O)オリゴヌクレオチドを自動DNA合成装置(Applied Biosystemsモデル380B)で合成する。
ことによって本明細書に組み入れられる)に記述されているようにして行う。アルキルホスホノチオエートオリゴヌクレオチドの調製を公開されたPCT出願PCT/US94/00902およびPCT/US93/06976(それぞれWO 94/17093およびWO 94/02499として公開)(引用することによって本明細書に組み入れられる)に記述されているようにして行う。3’−デオキシ−3’−アミノホスホルアミデートオリゴヌクレオチドの調製を米国特許第5,476,925号(引用することによって本明細書に組み入れられる)に記述されているようにして行う。ホスホトリエステルオリゴヌクレオチドの調製を米国特許第5,023,243号(引用することによって本明細書に組み入れられる)に記述されているようにして行う。ボラノホスフェートオリゴヌクレオチドの調製を米国特許第5,130,302号および米国特許第5,177,198号(両方とも引用することによって本明細書に組み入れられる)に記述されているようにして行う。
メチレンメチルイミノ結合オリゴヌクレオシド(またMMI結合オリゴヌクレオシドとしても識別する)、メチレンジメチルヒドラゾ結合オリゴヌクレオシド(またMDH結合オリゴヌクレオシドとしても識別する)、メチレンカルボニルアミノ結合オリゴヌクレオシド(またアミド−3結合オリゴヌクレオシドとしても識別する)およびメチレンアミノカルボニル結合オリゴヌクレオシド(またアミド−4結合オリゴヌクレオシドとしても識別する)ばかりでなく、例えばMMIとP=OもしくはP=S結合が交互に存在する混合バックボーン化合物(mixed backbone compounds)の調製も米国特許第5,378,825号、5,386,023号、5,489,677号、5,602,240号および5,610,289号(これらの全部は引用することによって本明細書に組み入れられる)に記述されているようにして行う。
Peptide Nucleic Acids(PNA):Synthesis,Properties and Potential Applications、Bioorganic & Medicinal Chemistry、1996、4、5−23に示されているいろいろな手順の中のいずれかに従ってペプチド核酸(PNA)の調製を行う。それらの調製をまた米国特許第5,539,082号、5,700,922号および5,719,262号(引用することによって本明細書に組み入れられる)に従って行うことも可能である。
本発明のキメラオリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオシドまたは混合オリゴヌクレオチド/オリゴヌクレオシドには異なる数種類があり得る。それらには、連結ヌクレオシドの「ギャップ(gap)」セグメントが連結ヌクレオシドの5’と3’「ウィング(wing)」セグメントの間に位置する1番目の種類、そして「ギャップ」セグメントがオリゴマー状化合物の3’もしくは5’末端のいずれかに位置する2番目の「開放末端(open end)」型が含まれる。1番目の種類のオリゴヌクレオチドはまた本技術分野で「
ギャップマー(gapmers)」またはギャップト(gapped)オリゴヌクレオチドとしても知られる。2番目の種類のオリゴヌクレオチドはまた本技術分野で「ヘミマー(hemimers)」または「ウィングマー(wingmers)」としても知られる。
[2’−O−ME]−−[2’−デオキシ]−−[2’−O−ME]キメラホスホロチオエートオリゴヌクレオチド
2’−O−アルキルホスホロチオエートと2’−デオキシホスホロチオエートのオリゴヌクレオチドセグメントを有するキメラオリゴヌクレオチドの合成を上述した如きApplied Biosystemsの自動DNA合成装置モデル380Bを用いて行う。前記自動合成装置を用い、DNA部分に2’−デオキシ−5’−ジメトキシトリチル−3’−O−ホスホルアミダイトを用いかつ5’および3’ウィングに5’−ジメトキシトリチル−2’−O−メチル−3’−O−ホスホルアミダイトを用いてオリゴヌクレオチドを合成する。テトラゾールおよび塩基を送り込んだ後の待機段階を長くして600秒にしてRNAでは4回繰り返しそして2’−O−メチルでは2回繰り返すと言った修飾を標準的合成サイクルに受けさせた。完全に保護されたオリゴヌクレオチドを支持体から開裂させ、そしてホスフェート基に脱保護を3:1のアンモニア/エタノール中で室温において一晩受けさせた後、凍結乾燥を受けさせた。次に、あらゆる塩基に脱保護を受けさせる目的でアンモニアのメタノール溶液中の処理を室温で24時間行った後、そのサンプルに再び凍結乾燥を受けさせた。そのペレットをTHF中1MのTBAFに入れて再懸濁させて室温に24時間置くことで2’位に脱保護を受けさせる。次に、この反応物に1MのTEAAを用いたクエンチを受けさせ、そのサンプルの体積をロトバク(rotovac)で1/2にまで小さくした後、それに脱塩をG25サイズ排除カラムを用いて受けさせた。次に、その回収したオリゴ(oligo)に分光光度計による分析を収率に関して受けさせかつ毛細管電気泳動法および質量分光法による分析を純度に関して受けさせた。
[2’−O−(2−メトキシエチル)]−−[2’−デオキシ]−−[2’−O−メトキシエチル)]キメラホスホロチオエートオリゴヌクレオチド
[2’−O−(2−メトキシエチル)]−−[2’−デオキシ]−−[−2’−O−メトキシエチル)]キメラホスホロチオエートオリゴヌクレオチドの調製をこの上に2’−O−メチルキメラオリゴヌクレオチドで示した手順に従って行ったが、ここでは、2’−O−メチルアミダイトの代わりに2’−O−(メトキシエチル)アミダイトを用いた。
[2’−O−(2−メトキシエチル)ホスホジエステル]−−[2’−デオキシホスホロチオエート]−−[2’−O−(2−メトキシエチル)ホスホジエステル]キメラオリゴヌクレオチド
[2’−O−(2−メトキシエチル)ホスホジエステル]−−[2’−デオキシホスホロチオエート]−−[2’−O−(2−メトキシエチル)ホスホジエステル]キメラオリゴヌクレオチドの調製をこの上に2’−O−メチルキメラオリゴヌクレオチドで示した手順に従って行ったが、ここでは、2’−O−メチルアミダイトの代わりに2’−O−(メトキシエチル)アミダイトを用い、ヨウ素による酸化でキメラ構造物のウィング部分の中にホスホジエステルヌクレオチド間結合を生じさせかつ3,H−1,2ベンゾジチオール−3−オン1,1ジオキサイド(Beaucage Reagent)を用いた硫化で中心のギャップにホスホロチオエートヌクレオチド間結合を生じさせる。
制御された孔を有するガラスカラム(Applied Biosystems)からオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオシドを開裂させ、そしてそれに脱ブロックを55
℃の濃水酸化アンモニウム中で18時間受けさせた後、0.5MのNaClに2.5倍体積のエタノールを入れることで起こさせる沈澱を2回受けさせることで精製を行った。合成したオリゴヌクレオチドに変性ゲル使用ポリアクリルアミドゲル電気泳動法による分析を受けさせることで、その材料は少なくとも全長の85%であると判断した。合成で得たホスホロチオエート結合とホスホジエステル結合の相対量を定期的に31P核磁気共鳴分光法で検査し、そしていくつかの試験では、オリゴヌクレオチドにHPLCによる精製をChiang他、J.Biol.Chem.1991、266、18162−18171に記述されているようにして受けさせた。HPLCによる精製を受けさせた材料を用いて得た結果はHPLCによる精製を受けさせていない材料を用いた時に得た結果と同様であった。
96個の配列を標準的96個ウエルフォーマットの状態で同時に組み立てることが可能な自動合成装置を用いた固相P(III)ホスホルアミダイト化学でオリゴヌクレオチドの合成を行った。ヨウ素水溶液を用いた酸化でホスホジエステルヌクレオチド間結合を生じさせた。3,H−1,2ベンゾジチオール−3−オン1,1ジオキサイド(Beaucage Reagent)を無水アセトニトリルに入れて用いる硫化でホスホルチオエートヌクレオチド間結合を生じさせた。標準的塩基で保護されているベータ−シアノエチルジイソプロピルホスホルアミダイトを商業的売り主(例えばPE−Applied Biosystems、Foster City、CAまたはPharmacia、Piscataway、NJ)から購入した。標準的でないヌクレオシドに関しては、それらの合成を公知文献または特許方法に従って行う。それらを塩基で保護されているベータ−シアノエチルジイソプロピルホスホルアミダイトとして用いる。
サンプルの希釈および紫外線吸収分光測定を用いて各ウエルに入っているオリゴヌクレオチドの濃度を評価した。96個ウエルフォーマット(Beckman P/ACEJ MDQ)を用いて個々の産物の完全長性を毛細管電気泳動法(CE)で評価するか、或は個別に調製したサンプルの場合には、市販のCE装置(例えばBeckman P/ACEJ 5000、ABI 270)を用いて評価した。エレクトロスプレー質量分析を用いて化合物の質量分析を行うことで塩基およびバックボーンの組成を立証した。単一および多チャンネル(multi−channel)のロボットピペッターを用いてあらゆる検定用試験プレートに希釈をマスタープレートを用いて受けさせた。プレート上の化合物の少なくとも85%が全長の少なくとも85%であるならばそのようなプレートは受け入れられると判断した。
アンチセンス化合物が標的核酸発現に対して示す効果をいろいろな細胞型のいずれに関しても試験することができるが、その標的核酸が測定可能濃度で存在することを条件とする。これの測定は例えばPCRまたはノーザンブロット分析を用いて常規通り実施可能で
ある。下記の5種類の細胞を説明の目的で示すが、標的が選択した種類の細胞の中で発現することを条件として他の種類の細胞も常規通り使用可能である。これの測定は本技術分野で常規の方法、例えばノーザンブロット分析、リボヌクレアーゼ保護検定またはRT−PCRなどを用いて容易に実施可能である。
T−24細胞:
ヒト転移性細胞である膀胱癌細胞系T−24をAmerican Type Culture Collection(ATCC)(Manassas、VA)から入手した。T−24細胞の培養を、常規通り、ウシ胎児血清(Gibco/Life Technologies、Gaithersburg、MD)を10%、ペニシリンを1mL当たり100単位およびストレプトマイシン(Gibco/Life Technologies、Gaithersburg、MD)を1mL当たり100ミクログラム補充しておいた完全McCoy’s 5A基本培地(Gibco/Life Technologies、Gaithersburg、MD)の中で行った。細胞が90%コンフルエンスに到達した時点でそれにトリプシン処理および希釈を受けさせることで常規通り継代を受けさせた。細胞をRT−PCR分析で用いる場合には、それを96個ウエルプレート(Falcon−Primaria #3872)にウエル1個当たり7000個の細胞密度で種付けした。
A549細胞:
ヒト肺癌細胞系A549をAmerican Type Culture Collection(ATCC)(Manassas、VA)から入手した。A549細胞の培養を、常規通り、ウシ胎児血清(Gibco/Life Technologies、Gaithersburg、MD)を10%、ペニシリンを1mL当たり100単位およびストレプトマイシン(Gibco/Life Technologies、Gaithersburg、MD)を1mL当たり100ミクログラム補充しておいたDMEM基本培地(Gibco/Life Technologies、Gaithersburg、MD)の中で行った。細胞が90%コンフルエンスに到達した時点でそれにトリプシン処理および希釈を受けさせることで常規通り継代を受けさせた。
NHDF細胞:
ヒト新生児皮膚線維芽細胞(NHDF)をClonetics Corporation(Walkersville MD)から入手した。NHDF細胞を、常規通り、供給業者が推奨したように補充しておいた線維芽細胞増殖用培地(Clonetics Corporation、Walkersville MD)の中に保持した。細胞を供給業者が推奨するように10継代に及んで保持した。
HEK細胞:
ヒト胎芽ケラチノサイト(HEK)をClonetics Corporation(Walkersville MD)から入手した。HEKを、常規通り、供給業者が推奨するように調合したケラチノサイト増殖用培地(Clonetics Corporation、Walkersville MD)の中に保持した。細胞を供給業者が推奨するように常規通り10継代に及んで保持した。
PC−12細胞:
ラットニューロン細胞系PC−12をAmerican Type Culture Collection(Manassas、VA)から入手した。PC−12細胞の培養を、常規通り、10%ウマ血清+5%ウシ胎児血清(Gibco/Life Technologies、Gaithersburg、MD)を補充しておいた高グルコースのDMEM(Gibco/Life Technologies、Gaithersburg、MD)の中で行った。細胞が90%コンフルエンスに到達した時点でそれにトリプシン
処理および希釈を受けさせることで常規通り継代を受けさせた。細胞をRT−PCR分析で用いる場合には、それを96個ウエルプレート(Falcon−Primaria #3872)にウエル1個当たり20000個の細胞密度で種付けした。
アンチセンス化合物を用いた処置:
細胞が80%コンフルエンスに到達した時点でそれらにオリゴヌクレオチドを用いた処置を受けさせた。細胞を96個ウエルプレートで増殖させる場合には、ウエルを200μLのOPTI−MEMJ−1還元血清培地(reduced−serum medium)(Gibco BRL)で一度洗浄した後、LIPOFECTINJ(Gibco BRL)を3.75μg/mL入れておいた130μLのOPTI−MEMJ−1および所望濃度のオリゴヌクレオチドで処置した。処置を4−7時間行った後、前記培地を新鮮な培地と交換した。オリゴヌクレオチドで処置して16−24時間後に細胞を収穫した。
PTP1B発現のアンチセンス調節を本技術分野で公知のいろいろな方法で検定することができる。例えばPTP1BのmRNAの濃度の場合、例えばノーザンブロット分析、競合ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)またはリアルタイムPCR(RT−PCR)などを用いて濃度を量化することができる。現在のところリアルタイム定量PCRが好適である。全細胞RNAまたはポリ(A)+mRNAに関してRNA分析を実施することができる。RNA単離方法は例えばAusubel,F.M.他、Current Protocols in Molecular Biology、第1巻、4.1.1−4.2.9および4.5.1−4.5.3頁、John Wiley & Sons,Inc.、1993などに教示されている。ノーザンブロット分析は本技術分野で常規の分析であり、例えばAusubel,F.M.他、Current Protocols in Molecular Biology、第1巻、4.2.1−4.2.9頁、John Wiley & Sons,Inc.、1996などに教示されている。リアルタイム定量(PCR)は、PE−Applied Biosystems、Foster City、
CAから入手可能な市販のABI PRISMJ 7700配列検出装置を製造業者の指示に従って用いることで便利に達成可能である。定量PCR分析を行う前に、測定すべき標的遺伝子に特異的なプライマー−プローブセット(primer−probe sets)にそれらがGAPDH増幅反応で「マルチプレックスされ(multiplexed)」得るか否かの評価を受けさせる。マルチプレクシング(multiplexing)では、標的遺伝子と内部標準遺伝子であるGAPDHの両方が単一サンプルの中で同時に増幅される。この分析では、未処置の細胞から単離したmRNAに順次希釈を受けさせる。各希釈物に増幅をGAPDHのみにか、標準遺伝子のみ(「シングル−プレキシング(single−plexing)」)にか或は両方(マルチプレキシング)に特異的なプライマー−プローブセットの存在下で受けさせる。PCR増幅後、シングルプレックスを受けさせたサンプルおよびマルチプレックスを受けさせたサンプルの両方からGAPDHおよび標的mRNAシグナルの標準曲線を希釈度の関数として作成する。前記マルチプレックスを受けさせたサンプルから作成したGAPDHおよび標的シグナルの傾きおよび相関係数の両方がシングルプレックスを受けさせたサンプルから得たそれらの相当する値の10%以内ならば、その標的に特異的なプライマー−プローブセットはマルチプレクサブル(multiplexable)であると見なす。また、他のPCR方法も本技術分野で公知である。
Molecular Biology、第2巻、11.4.1−11.11.5頁、John Wiley & Sons,Inc.、1997などに教示されている。
Miura他、Clin.Chem.、1996、42、1758−1764に従ってポリ(A)+mRNAの単離を行った。他のポリ(A)+mRNA単離方法が例えばAusubel,F.M.他、Current Protocols in Molecular Biology、第1巻、4.5.1−4.5.3頁、John Wiley &
Sons,Inc.、1993などに教示されている。簡単に述べると、細胞を96個ウエルプレートで増殖させる場合には、その細胞から増殖用培地を除去した後、各ウエルを200μLの冷PBSで洗浄した。各ウエルに細胞溶解用緩衝液(10mMのTris−HCl、pH7.6、1mMのEDTA、0.5MのNaCl、0.5%のnP−40、20mMのバナジル−リボヌクレオシド複合体)を60μL加え、前記プレートを穏やかに撹拌した後、室温で5分間インキュベートした。55μLの細胞溶解物をOligo
d(T)で被覆しておいた96個ウエルプレート(AGCT Inc.、Irvine
CA)に移した。プレートを室温で60分間インキュベートし、200μLの洗浄用緩衝液(10mMのTris−HCl、pH7.6、1mMのEDTA、0.3MのNaCl)で3回洗浄した。最後の洗浄を行った後、前記プレートをペーパータオルでふくことで余分な洗浄用緩衝液を除去した後、空気で5分間乾燥させた。各ウエルに前以て70℃に加熱しておいた溶離用緩衝液(5mMのTris−HCl、pH7.6)を60μL加え、前記プレートを90℃のホットプレート上で5分間インキュベートした後、その溶離液を新鮮な96個ウエルプレートに移した。
Qiagen Inc.(Valencia、CA)から購入したRneasy 96Jキットおよび緩衝液を製造業者の推奨した手順に従って用いることで全mRNAの単離を行った。簡単に述べると、96個ウエルプレート上で増殖させた細胞では、その細胞から増殖用培地を除去した後、各ウエルを200μLの冷PBSで洗浄した。各ウエルに緩衝液RLTを100μL加えた後、そのプレートを20秒間激しく撹拌した。次に、各ウエルに70%のエタノールを100μL加えた後、その内容物をピペットで吸い上げて吐き出すことを3回行うことで混合を行った。次に、そのサンプルを廃棄物収集用トレーが備わっているQIAVACJ多岐管に取り付けられておりかつ真空源に取り付けられているRNEASY 96Jウエルプレートに移した。真空を15秒間かけた。前記RNEASY 96Jプレートの各ウエルに緩衝液RW1を1mL加えた後、真空を再び15秒間かけた。次に、前記RNEASY 96Jプレートの各ウエルに緩衝液RPEを1mL加えた後、真空を15秒間かけた。次に、緩衝液RPE洗浄を繰り返した後、真空を更に10分間かけた。次に、前記プレートをQIAVACJ多岐管から取り外した後、ペーパータオルを用いてふくことで乾燥させた。次に、前記プレートを1.2mLの収集用管が含まれている収集用管ラック(rack)が取り付けられているQIAVACJ多岐管に再び取り付けた。次に、ピペットを用いて各ウエルに水を60μL入れ、1分間インキュベートした後、真空を30秒間かけることで、RNAを溶離させた。この溶離段階を追加的に水を60μL用いて繰り返した。
ABI PRISMJ 7700配列検定装置(PE−Applied Biosystems、Foster City、CA)を製造業者の指示に従って用いるリアルタイム定量PCRでPTP1BのmRNAの濃度の定量測定を行った。それはゲルが基になっ
ていない密封された管である蛍光検出装置であり、この装置を用いてポリメラーゼ連鎖反応(PCR)産物の高処理量化をリアルタイムで行うことができる。リアルタイム定量PCRでは、PCRが完了した後に増幅産物を量化する標準的なPCRとは対照的に、産物を蓄積させながらそれの量化を行う。前方と後方のPCRプライマーの間のアニーリングを特異的に起こさせるオリゴヌクレオチドプローブ(これに2種類の蛍光色素を含有させておく)をPCR反応に含めることで前記を達成する。レポーター色素(例えばOperon Technologies INc.、Alameda、CAまたはPE−Applied Biosystems、Foster City、CAのいずれかから入手したJOE、FAMまたはVIC)を前記プローブの5’末端に結合させかつクエンチャー色素(quencher dye)(例えばOperon Technologies INc.、Alameda、CAまたはPE−Applied Biosystems、Foster City、CAのいずれかから入手したTAMRA)を前記プローブの3’末端に結合させる。前記プローブと色素が損なわれていない時には、レポーター色素の発色(emission)が3’クエンチャー色素の近接によって消える。増幅中に前記プローブと標的配列のアニーリングが起こると、Taqポリメラーゼの5’−エキソヌクレアーゼ活性によって開裂し得る基質が作り出される。PCR増幅サイクルの伸長段階中に前記プローブがTaqポリメラーゼによって開裂を起こすことでレポーター色素が前記プローブの残りから放出され(従って、クエンチャー部分から放出され)、そして配列に特異的な蛍光シグナルが発生する。各サイクル毎に追加的レポーター色素分子がそれらの個々のプローブから開裂し、そしてABI PRISMJ 7700配列検出装置に組み込まれているレーザー光学を用いて蛍光強度を規則的間隔で監視する。各検定毎に、未処置の対照サンプルを用いて順次希釈したmRNAを含めた一連の並行反応で標準曲線を作成し、この曲線を用いて、試験サンプルをアンチセンスオリゴヌクレオチドで処置した後の阻害パーセントを量化する。
前方プライマー:GGAGTTCGAGCAGATCGACAA(配列識別番号:4)
後方プライマー:GGCCACTCTACATGGGAAGTC(配列識別番号:5)
であり、そしてPCRプローブはFAM−AGCTGGGCGGCCATTTACCAGGAT−TAMRA(配列識別番号:6)であり、ここで、FAM(PE−Applied Biosystems、Foster City、CA)は蛍光レポーター色素であり、そしてTAMRA(PE−Applied Biosystems、Foster City、CA)はクエンチャー色素である。ヒトGAPDH用のPCRプライマーは下記:
前方プライマー:GAAGGTGAAGGTCGGAGTC(配列識別番号:7)
後方プライマー:GAAGATGGTGATGGGATTTC(配列識別番号:8)
であり、そしてPCRプローブは5’JOE−CAAGCTTCCCGTTCTCAGCC−TAMRA3’(配列識別番号:9)であり、ここで、JOE(PE−Applied Biosystems、Foster City、CA)は蛍光レポーター色素であり、そしてTAMRA(PE−Applied Biosystems、Foster City、CA)はクエンチャー色素である。
前方プライマー:CGAGGGTGCAAAGTTCATCAT(配列識別番号:11)後方プライマー:CCAGGTCTTCATGGGAAAGCT(配列識別番号:12)であり、そしてPCRプローブはFAM−CGACTCGTCAGTGCAGGATCAGTGGA−TAMRA(配列識別番号:13)であり、ここで、FAM(PE−Applied Biosystems、Foster City、CA)は蛍光レポーター色素であり、そしてTAMRA(PE−Applied Biosystems、Foster City、CA)はクエンチャー色素である。ラットGAPDH用のPCRプライマーは下記:
前方プライマー:TGTTCTAGAGACAGCCGCATCTT(配列識別番号:14)
後方プライマー:CACCGACCTTCACCATCTTGT(配列識別番号:15)であり、そしてPCRプローブは5’JOE−TTGTGCAGTGCCAGCCTCGTCTCA−TAMRA3’(配列識別番号:16)であり、ここで、JOE(PE−Applied Biosystems、Foster City、CA)は蛍光レポーター色素であり、そしてTAMRA(PE−Applied Biosystems、Foster City、CA)はクエンチャー色素である。
アンチセンス処置して18時間後の細胞の単層を冷PBSで2回洗浄した後、1mLのRNAZOLJ(TEL−TEST「B」Inc.、Friendswood、TX)に入れて溶解させた。製造業者の推奨プロトコルに従って全RNAを調製した。MOPS緩衝系(AMRESCO,Inc.Solon、OH)を用い、ホルムアルデヒドを1.1%入れておいた1.2%のアガロースゲルに通す電気泳動で20ミクログラムの全RNAを分別した。ノーザン/サザントランスファー緩衝系(TEL−TEST「B」Inc.、Friendswood、TX)を用い、毛細管トランスファーを一晩行うことで、RNAを前記ゲルからHYBONDJ−N+ナイロン膜(Amersham Pharmacia Boitech、Piscataway、NJ)に移した。RNAトランスファーを紫外線による可視化で立証した。STRATALINKERJ UV Crosslinker 2400(Stratagene,Inc.、La Jolla、CA)を用いて紫外線で架橋を起こさせることで膜を固定した後、QUICKHYBJハイブリッド形成用溶液(Stratagene,Inc.、La Jolla、CA)を用い、厳重な調節に関する製造業者の推奨を用いて覆った。
(GAPDH)RNA(Clontech、Palo Alto、CA)に関して精査した。
本発明に従い、公開された配列(GenBankのアクセス番号M31724、配列識別番号3として本明細書に組み入れる)を用いて、ヒトPTP1BのRNAのいろいろな領域を標的にする一連のオリゴヌクレオチドを設計した。これらのオリゴヌクレオチドを表1に示す。「標的部位」は、オリゴヌクレオチドが結合する個々の標的配列上の1番目(最も5’側)のヌクレオチド員を示す。表1に示す化合物は全部長さがヌクレオチド20個分のキメラオリゴヌクレオチド(「ギャップマー」)であり、10個の2’−デオキシヌクレオチド[これの両側(5’および3’方向)が5個のヌクレオチドの「ウィング」に隣接している]から成る中心の「ギャップ」領域を含有する。前記ウィングは2’−メトキシエチル(2’−MOE)ヌクレオチドで構成されている。ヌクレオシド間(バックボーン)結合はオリゴヌクレオチド全体に渡ってホスホロチオエート(P=S)である。シチジン残基は全部5−メチルシチジンである。本明細書に示した他の実施例に記述した如き定量リアルタイムPCRを用いて、前記化合物に分析をこれらがヒトPTP1BのmRNAの濃度に対して示す効果に関して受けさせた。データは2回行った実験の平均である。「N.D.」が存在する場合、これは「データなし」を示す。
18、19、20、21、22、23、24、26、27、29、30、32、33、
35、36、38、39、40、42、45、46、47、48、49、50、52、
53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、
66、67、69、70、72、73、75、78、79、80、81、83、84、
86、87、89、90、92、93、94、95、および 96
は、前記検定でヒトPTP1B発現を少なくとも35%抑制することが示され、従って好適である。
本発明に従い、公開された配列(GenBankのアクセス番号M33962、配列識別番号10として本明細書に組み入れる)を用いて、ラットPTP1BのRNAのいろいろな領域を標的にする2番目の一連のオリゴヌクレオチドを設計した。これらのオリゴヌクレオチドを表2に示す。「標的部位」は、オリゴヌクレオチドが結合する個々の標的配列上の1番目(最も5’側)のヌクレオチド員を示す。表2に示す化合物は全部長さがヌクレオチド20個分のキメラオリゴヌクレオチド(「ギャップマー」)であり、10個の2’−デオキシヌクレオチド[これの両側(5’および3’方向)が5個のヌクレオチドの「ウィング」に隣接している]から成る中心の「ギャップ」領域を含有する。前記ウィングは2’−メトキシエチル(2’−MOE)ヌクレオチドで構成されている。ヌクレオシド間(バックボーン)結合はオリゴヌクレオチド全体に渡ってホスホロチオエート(P=S)である。シチジン残基は全部5’−メチルシチジンである。本明細書に示した他の実施例に記述した如き定量リアルタイムPCRを用いて、前記化合物に分析をこれらがラットPTP1BのmRNAの濃度に対して示す効果に関して受けさせた。データは2回行った実験の平均である。「N.D.」が存在する場合、これは「データなし」を示す。
97、99、100、101、102、103、104、106、107、108、109、110、112、113、114、115、117、120、121、122、123、124、126、127、128、130、131、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、144、145、146、147、148、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、177 178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、191、193、195、196、198、201、202、204、205、206、211、215、217、219、223、225、226、228、229、230、232、233、235、236、237、239 および 240
は、前記実験でラットPTP1B発現を少なくとも30%抑制することが示され、従って好適である。
標準的方法を用いてウエスタンブロット分析(イムノブロット分析)を実施する。オリゴヌクレオチド処置を受けさせて16−20時間後に細胞を収穫し、PBSで1回洗浄し、Laemmli緩衝液(100ul/ウエル)に入れて懸濁させ、5分間沸騰させた後、16%SDS−PAGEゲルに充填した。ゲルを150Vで1.5時間走らせた後、ウエスタンブロッティング用膜に移した。PTP1Bに向かう適切な一次抗体と一緒に前記一次抗体種に向かう放射標識もしくは蛍光標識付き二次抗体を用いる。PHOSPHORIMAGERJ(Molecular Dynamics、Sunnyvale CA)を用いてバンドを可視化した。
db/dbマウスを2型糖尿病のモデルとして用いる。このマウスは高血糖症で肥満で高脂血症でインシュリン耐性を示す。そのdb/db表現型はC57BLKSバックグラウンド(background)上のレプチン受容体に変異が存在することによる。しかしながら、異なるマウスバックグラウンド上のレプチン遺伝子に変異が存在すると糖尿病を伴わない肥満がもたらされる可能性がある(ob/obマウス)。レプチンは脂肪が産出するホルモンであり、これは食欲を調節し、そしてレプチンが欠乏している動物またはヒトは肥満になる。ヘテロ接合db/wtマウス[リーンリタメート(lean littermates)として知られる]は高血糖症/高脂血症も肥満表現型も示さず、これ
を対照として用いる。
オスのdb/dbマウスおよびリーンリタメート(時間0の時に9週令)を同じ平均血液グルコース濃度を有する合致群(n=6)に分割して、それらに食塩水、ISIS 29848(対照オリゴヌクレオチド)またはISIS 113715を週に一度腹腔内注射することで処置した。db/dbマウスに処置をISIS 113715を10、25または50mg/kgの用量で用いるか或はISIS 29848を50mg/kg用いて受けさせる一方、リーンリタメートには処置をISIS 113715を50または100mg/kgの用量で用いるか或はISIS 29848を100mg/kg用いて受けさせた。処置を4週間継続した後、マウスを屠殺して組織を集めることで、mRNA分析を行った。RNA値を正規化しそして食塩水で処置した対照に対するパーセントとして表す。
113715で処置した時にもまた50mg/kgの用量の時にmRNA濃度が対照の45%にまで減少しかつ用量が100mg/kgの時には対照の25%まで減少した。対照オリゴヌクレオチド(ISIS 29848)を用いた時にはmRNA濃度低下が全く示されなかった。
オスのdb/dbマウスおよびリーンリタメート(時間0の時に9週令)を同じ平均血液グルコース濃度を有する合致群(n=6)に分割して、それらに食塩水、ISIS 29848(対照オリゴヌクレオチド)またはISIS 113715を週に一度腹腔内注射することで処置した。db/dbマウスに処置をISIS 113715を10、25または50mg/kgの用量で用いるか或はISIS 29848を50mg/kg用いて受けさせる一方、リーンリタメートには処置をISIS 113715を50または100mg/kgの用量で用いるか或はISIS 29848を100mg/kg用いて受けさせた。処置を4週間継続した。28日目にマウスを屠殺して最終体重を測定した。
48(対照オリゴヌクレオチド)および食塩水対照群のそれぞれの平均体重は52グラムであった。リーンリタメート全部の平均体重は時間経過開始時に25グラムであり、そしてリーンリタメート処置群全部が体重上昇を示して21日目に28グラムになった。
オスのdb/dbマウス(時間0の時に9週令)を同じ平均血液グルコース濃度を有する合致群(n=6)に分割して、それらに食塩水、ISIS 29848(対照オリゴヌクレオチド)またはISIS 113715を50mg/kgの用量で週に二度腹腔内注射することで処置した。処置を3週間継続し、7、14および21日目に血漿インシュリン濃度を測定した。
本発明に従い、公開された配列(GenBankのアクセス番号M31724、配列識別番号3として本明細書に組み入れる)およびGenBankのアクセス番号AL034429のヌクレオチド残基1−31000に続くGenBankのアクセス番号AL133230のヌクレオチド残基1−45000から誘導された連結ゲノム配列(本明細書に配列識別番号243として組み入れる)を用いて、ヒトPTP1BのRNAのいろいろなゲノム領域を標的にする一連の追加的オリゴヌクレオチドを設計した。これらのオリゴヌクレオチドを表3に示す。「標的部位」は、オリゴヌクレオチドが結合する個々の標的配列上の1番目(最も5’側)のヌクレオチド員を示す。表3に示す化合物は全部長さがヌクレオチド20個分のキメラオリゴヌクレオチド(「ギャップマー」)であり、10個の2’−デオキシヌクレオチド[これの両側(5’および3’方向)が5個のヌクレオチドの「ウィング」に隣接している]から成る中心の「ギャップ」領域を含有する。前記ウィングは2’−メトキシエチル(2’−MOE)ヌクレオチドで構成されている。ヌクレオシド間(バックボーン)結合はオリゴヌクレオチド全体に渡ってホスホロチオエート(P=S)である。シチジン残基は全部5−メチルシチジンである。本明細書に示した他の実施例に記述した如き定量リアルタイムPCRを用いて、前記化合物に分析をこれらがヒトPTP1BのmRNAの濃度に対して示す効果に関して受けさせた。データは2回行った実験の平均である。「N.D.」が存在する場合、これは「データなし」を示す。
244、245、247、248、249、250、251、252、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、267、268、269、271、275、276、277、278、279、281、282、283、288、290、291、292、294、296、297、298、299、300、302、303、307、310、311、313、315、317、および 318
は、前記検定でヒトPTP1B発現を少なくとも50%抑制することが示され、従って好適である。
本発明に従い、公開された配列(GenBankのアクセス番号M31724、配列識別番号3として本明細書に組み入れる)およびGenBankのアクセス番号AL034429のヌクレオチド残基1−31000に続くGenBankのアクセス番号AL133230のヌクレオチド残基1−45000から誘導された連結ゲノム配列(本明細書に配列識別番号243として組み入れる)を用いて、ヒトPTP1B RNAの3’UTRまたは5’UTRのいずれかを標的にする一連の追加的オリゴヌクレオチドを設計した。これらのオリゴヌクレオチドを表4に示す。「標的部位」は、オリゴヌクレオチドが結合する個々の標的配列上の1番目(最も5’側)のヌクレオチド員を示す。表4に示す化合物は全部長さがヌクレオチド20個分のキメラオリゴヌクレオチド(「ギャップマー」)であり、10個の2’−デオキシヌクレオチド[これの両側(5’および3’方向)が5
個のヌクレオチドの「ウィング」に隣接している]から成る中心の「ギャップ」領域を含有する。前記ウィングは2’−メトキシエチル(2’−MOE)ヌクレオチドで構成されている。ヌクレオシド間(バックボーン)結合はオリゴヌクレオチド全体に渡ってホスホロチオエート(P=S)である。シチジン残基は全部5−メチルシチジンである。本明細書に示した他の実施例に記述した如き定量リアルタイムPCRを用いて、前記化合物に分析をこれらがヒトPTP1BのmRNAの濃度に対して示す効果に関して受けさせた。データは2回行った実験の平均である。「N.D.」が存在する場合、これは「データなし」を示す。
322,323,324,325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、337、340、341、342、343、344、345、347、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、360、361、362、363、364、365、366、368、369、371、372、373、374、375、377、378、380、381、384、385、386、387、388、および 389
は、前記検定でヒトPTP1B発現を少なくとも40%抑制することが示され、従って好適である。
さらなる態様では、オスのカニクイザル(cynomolgus monkeys)をISIS 113715(配列識別番号:166)で処置して、筋肉、脂肪および肝臓組織の中のPTP1BのmRNAおよび蛋白質の濃度を測定した。また、血清サンプルにもインシュリン濃度に関する測定を受けさせた。
同じ群の処置前と処置後の間にも空腹時のインシュリン濃度に全く変化が見られなかった。しかしながら、あらゆる群でインシュリン濃度が有意に低下したが空腹時のグルコース濃度は全く低下せず、このことは、ISIS 113715で処置するとインシュリンの効率(感受性)が向上することを示唆している。
244、245、247、248、249、250、251、252、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、267、268、269、271、275、276、277、278、279、281、282、283、288、290、291、292、294、296、297、298、299、300、302、303、307、310、311、313、315、317、318、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、337、340、341、342、343、344、345、347、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、360、361、362、363、364、365、366、368、369、371、372、373、374、375、377、378、380、381、384、385、386、387、388、または 389
から成る群から選択される配列を含んで成っていてPTP1Bと特異的にハイブリッド形成しかつそれの発現を抑制する化合物。
P1Bの発現が抑制されるように前記細胞もしくは組織を1.記載の化合物と接触させることを含んで成る方法。
Claims (1)
- PTP1Bをコード化する核酸分子を標的にする長さが核酸塩基8から50個分のアンチセンスオリゴヌクレオチド化合物であって、配列識別番号:
244、245、247、248、249、250、251、252、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、267、268、269、271、275、276、277、278、279、281、282、283、288、290、291、292、294、296、297、298、299、300、302、303、307、310、311、313、315、317、318、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、337、340、341、342、343、344、345、347、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、360、361、362、363、364、365、366、368、369、371、372、373、374、375、377、378、380、381、384、385、386、387、388、または 389
から成る群から選択される配列を含んで成っていてPTP1Bと特異的にハイブリッド形成しかつそれの発現を抑制する化合物。
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