JP2010090158A - ウイルス性抗原 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】HPV16 VLP、HPV 18 VLP、HPV 31 VLP、およびHPV 45 VLPの混合物を含み、ここで、各VLPは、1種のみのHPV遺伝子型に由来するL1タンパク質または機能的L1タンパク質誘導体を含むワクチン組成物。さらに性感染症を引き起こす生物に由来する抗原、例えばHSV抗原、クラミジア抗原やHIV抗原またはその免疫学的に活性な断片をも含有し、水酸化アルミニウムをアジュバントとして含有する。
【選択図】なし
Description
HPV 16とHPV 18 VLPの生産は標準的方法を使用して行った。例えば、WO9913056を参照のこと。HPV 16/18タンパク質を、対象のHPV 16または18のL1遺伝子をコードする組換型のバキュロウイルス(MOI 0.3)で感染させトリコプルジア・ニ(Trichoplusia ni)(High Five(商標))細胞(約350000細胞/ml程度の濃度で)で発現させた。細胞は、感染後約72時間で回収した。
抗原(L1-16/18)を、濃縮、抽出、純化の3つのステップでHi5細胞から抽出した。濃縮ステップは、90%までの培地を除いて、タンジェンシャルフローろ過によって行った。抽出ステップは、低張バッファー(20mM Tris(pH 8.5))を用いて行った。培養物の容量に等しい容量のバッファーで抽出を行った。滑らかな振動下で少なくとも30分接触させた。純化は、タンジェンシャルフローろ過によって行った。
精製プロセスは、室温で行った。両方の抗原(L1-16/18)についてVLPをキャプソマーに分離するために、β-メルカプトエタノール(4% w/w)を抽出物に加えた。グリセロールは、β-メルカプトエタノールの添加前に、ちょうど10% w/wの濃度になるように加えた。
陰イオン交換クロマトグラフィー(ジメチルアミノエチル(DMAE))、
陰イオンイオン交換クロマトグラフィー(トリメチルアミノエチル(TMAE))、
ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィー、
ナノメトリックろ過(Planova)、
限外ろ過、
HPV 18について疎水性相互作用クロマトグラフィー(オクチルセファロースを使用)、または、HPV 16について陰イオンクロマトグラフィー(DEAE)、
および、滅菌ろ過。
陰イオン交換クロマトグラフィーDMAE
純化した抽出物(タンパク質濃度約1g/ml;約150mg/ml L1タンパク質を含む)を陰イオン交換カラム(ジメチルアミノエチル)にアプライする。
第一段階の溶出は、水/BME4%の1容量で希釈する。その後、希釈した溶出液を、第2の陰イオン交換カラム(トリメチルアミノエチル)にアプライする。溶出は、バッファー(20mM Tris 200mM NaCl 4%BME)(pH 7.9±0.2)で行う。抗原はカラム容積の約4倍で溶出され、溶出プロファイルは280nmでモニターされる。
TMAEステップでの溶出液を、ヒドロキシアパタイト(HA)カラムにアプライする。サンプルのアプライ後、ゲルからバッファー(100mM NaH2PO4、30mM NaCl、4%BME)(pH 6.0±0.2)カラム容量の約2.5倍で溶出する。
HA溶出液を、以下の状態にまで希釈する:バッファー(25mM NaH2PO4、10mM NaCl、4%BME)pH 7.5±0.2。その後、0.2μmのプレフィルターで連続的にろ過し、0.12m2のPlanova15Nフィルターでろ過する。ろ過は、定圧200 mbar±20 mbarで行う。
限外ろ過は、ポリエーテルスルフォン膜(Centramateカセット0.1 m2;100kD)を装着したタンジェンタルフロー限外ろ過システムにて行う。Planova溶出液を、以下の状態:100mM NaH2PO4、30mM NaCl、4%BME;pH 6.0±0.2になるように処理し、その後、装置にロードして、5倍に濃縮し、開始時の約10倍容量のバッファー(20mM NaH2PO4、500mM NaCl、pH 6.0±0.2)を持続的に注入して透析ろ過する。
限外ろ過透過液をオクチルセファロースカラムにアプライする。このクロマトグラフィーステップは、カラム容量の約5倍のバッファー(20mM Na3PO4、500mM NaCl、pH 6.0±0.2)で陰性状態で流す。
精製されたL1-18抗原溶液を、0.22μm膜によるろ過により滅菌する。
陰イオン交換クロマトグラフィー DMAE
純化した抽出液を陰イオン交換クロマトグラフィー(ジメチルアミノエチル)にアプライする。溶出は、バッファー(20mM Tris, 180mM NaCl, 4%BME)pH 7.9±0.2にて行う。抗原はカラム容量の約4倍のバッファーで溶出し、溶出プロファイルを280nmでモニターする。
第1ステップの溶出液を、1容量の水/BME4%で希釈する。希釈された溶出液は、第2の陰イオン交換カラム(トリメチルアミノエチル)にアプライする。溶出は、バッファー(20mMTris, 180mM NaCl, 4%BME)pH 7.9±0.2で行う。抗原は、カラム容量の約5倍のバッファーで溶出し、溶出プロファイルを280nmでモニターする。
TMAEステップの溶出液を、HAカラムにアプライする。
HA溶出液を、以下の状態にまで希釈する:バッファー(25mM NaH2PO4、10mM NaCl、4%BME;pH 7.5±0.2)。その後、0.2μmのプレフィルターで連続的にろ過し、0.12m2のPlanova15Nフィルターでろ過する。ろ過は、定圧200 mbar±20 mbarで行う。
限外ろ過は、ポリエーテルスルフォン膜(Centramateカセット0.1 m2;100kD)を装着したタンジェンタルフロー限外ろ過システムにて行う。Planova溶出液を、以下の状態:100mM NaH2PO4、30mM NaCl、4%BME;pH 6.0±0.2になるように処理し、その後、装置にロードして、5倍に濃縮し、開始時の約10倍容量のバッファー(20mM NaH2PO4、500mM NaCl)pH 6.0±0.2を持続的に注入して透析ろ過する。
限外ろ過溶出液を、平衡バッファー(20mM Na3PO4、250mM NaCl)の伝導度になるよう調整し、陰イオン交換クロマトグラフィー(ジメチルアミノエチル)にアプライする。溶出は、バッファー(20mM Tris,500mM NaCl)pH 6.0±0.2にて行う。抗原は約3倍カラム容量のバッファーで溶出し、溶出プロファイルを280nmでモニターする。
精製されたL1-16抗原溶液を、0.22μm膜のろ過により滅菌する。
各VLPタイプは、別個に吸着されて、濃縮および吸着された一価物となる。
HPV16由来の精製VLP 60μgを、室温にて緩やかに攪拌しながらpH6.0±0.2で1時間、Al(OH)3由来の150μgのAl3+の上で吸着せる。このようにして得られた濃縮および吸着された一価物は、4℃で保存する。標品を遠心分離して上清中のVLPを定量して吸着を調べる。
HPV18由来の精製VLP 60μgを、室温にて緩やかに攪拌しながら1時間、pH6.0±0.2でAl(OH)3由来の150μgのAl3+に吸着せる。このようにして得られた濃縮および吸着された一価物は、4℃で保存する。標品を遠心分離して上清中のVLPを定量して吸着をチェックする。
上記の方法で調製した濃縮および吸着された一価物を混合して、用量あたり20μgの各VLPを含む懸濁液を作製した。最終的なワクチンは、4℃で保存する。
HPV 16およびHPV 18 VLPの生産は、上述の標準的手法を用いて行った。
本発明の処理はHPV 16とHPV18とのVLPの分離(dissassembly)を含み、その後、HPV L1 16とHPV18との再アセンブリを行って、該再アセンブリにより、混合VLPを形成させる。
1 HAステップの後、両抗原を混合する
HAプール中でのL1濃度に基づいて、HPV16と18の同等の濃縮に達するように、2つの構成成分を混合してUFステップを開始する。この場合、限外ろ過ステップの後、HPV18の精製物については、オクチルセファロースのステップを行い、その後DEAEのステップを、HPV16の手順と同様に行う。
抽出物中のL1濃度に基づいて、2種の結合物をHPV16とHPV18とで等濃度になるように混合し、DMAEステップを開始する。再度、限外ろ過ステップの後、HPV18の精製物については、オクチルセファロースのステップを行い、その後DEAEのステップを、HPV16の手順と同様に行う。
同じフローシートが適用されるが、混合はUFステップの代わりにDMAEステップにおいて行う。陰イオン交換DMAE、TMAEのステップでの溶出に使用される濃度は、200mMである。
HPV16-HPV18 VLP混合UFステップ
2ロットの混合VLP(ロット番号31b165cおよび31b166c)を、HPV 16およびHPV 18 L1タンパク質を混合することによって作製した。
混合VLPの純度は、両方の「従来の(classical)」HPV 16またはHPV 18のもの(bulk)と同程度に良好であった。その純度は、95%を上回っていた。
31B165C(成熟後UF保持)のEMを、従来のHPV16のロット(39B122c)と比較した。
VLPのサイズ分布は、Malvern Zetasizer 3000 HSを使用して決定された。
- レーザー波長:532nm、
- レーザーパワー:50mW、
- 90度で散光検出、
- 温度:25°C、
- 期間:ソフトウェアによる自動決定、
- 回数:3回の連続的測定、
- z-平均直径:累積分析(cumulants analysis)による、
サイズ分布:Contin法による。
31B165c:良好な多分散(0.08)で85nm。VLPは、成熟の開始時にほぼ完全に形成されている;
31B166c:良好な多分散(0.08)で76nm。
ロット31B167Bは、ロットE18L1C005(HPV18)と39B167(HPV16)から作製した。
混合VLPの純度は、両方の「従来の」ものと同程度良好であった。その純度は、95%を上回った。
VLPのサイズ分布は、Malvern Zetasizer 3000 HSを使用して決定された。
31B167B:良好な多分散(0.07)で74nm。VLPは、成熟の開始時にほぼ完全に形成されている。
緒言
アルミニウム+3D-MPL(本明細書中は「アジュバントA」といい、50μgのアルミニウム塩と5μgの3D MPL)でアジュバント化したC末端の末端切断型L1 VLP16, 18, 31 および 45 Balb/Cマウスで免疫学的試験を行った。
1.VLP 31(2μg)/アジュバントA
2.VLP 45(2μg)/アジュバントA
3.VLP 16(2μg)、そして、VLP 18(2μg)/アジュバントA
4.VLP 16(2μg)、VLP 18(2μg)、VLP 31(2μg)、VLP 45(2μg)/アジュバントA
VLP 16、18、31および45に対する抗体反応は、35日目(2回目の投与後14日目:ポストII)に血清採取してモニターした。
・強い抗体反応は、アジュバントAとVLP 18と調合されたVLP16(群3)または完全な組合せ(群4)でのポストIIの血清で誘発されている。
・強い抗体反応は、アジュバントAとVLP 16と調合されたVLP18(群3)または完全な組合せ(群4)でのポストIIの血清で誘発されている。
・強い抗体反応は、アジュバントAのみとと調合されたVLP 31(群1)または完全な組合せ(群4)でのポストIIの血清で誘発されている。
・強い抗体反応は、アジュバントAのみと調合されたVLP 45(群2)または完全な組合せ(群4)でのポストIIの血清で誘発されている。
4つのVLP(VLP16、18、31及び45)が組合せとして送達される場合、干渉は観察されない。
Claims (24)
- HPV 16、HPV 18、HPV 31およびHPV 45の遺伝子型に由来するL1タンパク質または機能的L1タンパク質誘導体を含むVLPを含むワクチン組成物。
- HPV16 VLP、HPV 18 VLP、HPV 31 VLP、およびHPV 45 VLPの混合物を含み、ここで、各VLPは、1種のみのHPV遺伝子型に由来するL1タンパク質または機能的L1タンパク質誘導体を含む、請求項1記載のワクチン。
- VLPがHPV L1タンパク質または機能的L1タンパク質誘導体を含むL1のみのVLPであり、他のいかなるHPVタンパク質も含まない、請求項2記載のワクチン。
- 本質的に、HPV 16、HPV 18、HPV 31およびHPV 45由来のタンパク質のみからなるVLPを含む、請求項1〜3のいずれか1項記載のワクチン組成物。
- 少なくとも1つのL1タンパク質が末端切断型L1タンパク質である、請求項1〜4のいずれか1項記載のワクチン組成物。
- 組成物が、さらなるHPV遺伝子型に由来するL1タンパク質またはその機能的誘導体を含有するVLPを含む、請求項1〜5のいずれか1項記載のワクチン組成物。
- さらなるHPV遺伝子型に由来するVLPが、HPV 33、52、53、58、35、56、および59のうちの選択された1つのたL1タンパク質または機能的L1タンパク質誘導体を含む、請求項6記載のワクチン組成物。
- 子宮頸癌の予防において、少なくとも60%の有効性を有する、請求項1〜7のいずれか1項記載のワクチン組成物。
- E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7またはE8から選択されるHPV早期抗原またはその免疫学的に活性な断片を含む、請求項1〜8のいずれか1項記載のワクチン組成物。
- 性感染症を引き起こす生物に由来する抗原とともに製剤された、請求項1〜9のいずれか1項記載のワクチン組成物。
- 抗原がHSV抗原またはその免疫学的に活性な断片である、請求項10記載のワクチン組成物。
- 抗原がHIV抗原またはその免疫学的に活性な断片である、請求項10記載のワクチン組成物。
- 抗原がクラミジア抗原またはその免疫学的に活性な断片である、請求項10記載のワクチン組成物。
- HPV L2タンパク質またはその断片を含む、請求項1〜13のいずれか1項記載のワクチン組成物。
- アジュバントをさらに含む、請求項1〜14のいずれか1項記載のワクチン組成物。
- アジュバントがアルミニウム塩である、請求項15記載のワクチン組成物。
- アルミニウム塩が水酸化アルミニウムである、請求項16記載のワクチン組成物。
- 3D MPLをさらに含む、請求項16または17記載のワクチン組成物。
- VLPがキメラでないL1タンパク質を含む、請求項1〜18のいずれか1項記載のワクチン組成物。
- HPV 16、HPV 18、HPV 31およびHPV 45に由来するL1タンパク質または機能的L1タンパク質誘導体を含むVLPを混合することを含み、請求項1〜19のいずれか1項記載のワクチンを作製するためのワクチンの生産方法。
- L1タンパク質またはその機能的誘導体を含むHPV 16、HPV 18、HPV 31およびHPV 45 VLPの混合物の、HPV感染症に関連する障害の予防または治療のためのワクチンの調製における使用。
- HPV感染症の予防またはHPV感染症に関連する疾患の治療方法であって、有効量の、請求項1〜21のいずれか1項に記載のワクチン組成物を、感染または疾患のリスクのある個体に送達することを含む、上記方法。
- 請求項1〜18のいずれか1項に記載のワクチン組成物を含み、HPV 16、18、31および45に由来するVLPが、混合の前に水酸化アルミニウムに吸着することを特徴とする、安定化されたワクチン組成物。
- 1のVLPタイプに対する免疫応答が、別々に測定される同じタVLPタイプの応答の少なくとも50%であることを特徴とする、請求項1〜23のいずれか1項記載のワクチン組成物、方法または使用。
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