JP2010046476A - 経皮投薬デバイス - Google Patents

Abstract

【課題】短いマイクロニードルで薬液を確実に経皮投与する。
【解決手段】表面に複数のマイクロニードル１を形成すると共に、表面から背面に通液孔４を備えたニードル形成体２と、前記ニードル形成体２の背面に薬液を供給する薬液充填部３とを備えたデバイス本体５と、基材シート２１上に皮膚表面の角質層を除去する粘着剤層６ａを設けた角質層剥離システム６とを有し、デバイス本体５のニードル形成体２側にニードル形成体２に対応する開口部２６を有する補助シート２２を固定し、補助シート２２に角質層剥離システム６を連結し、角質層剥離システム６により皮膚の角質層３１を除去した部分に開口部２６からニードル形成体２を押し当ててマイクロニードル１を刺し、デバイス本体５の薬液充填部3内の薬液を通液孔４を通してニードル形成体２のマイクロニードル１から皮膚３０内に投与する。
【選択図】図２

Description

本発明は、薬液を経皮投与するための経皮投薬デバイスに関する。

従来、経口投与できない薬液、薬剤（以下、これらを薬液という。）の投与には注射が用いられていたが、注射を用いる方法は身体への侵襲の程度が大きく、しかも痛みを伴うという問題があった。また、薬液を含むパッチ剤などによる経皮投与の方法も用いられてきたが、この方法は薬効が発現するまでに時間がかかること、および使用可能な薬液の種類が限られるという問題があった。

これらの問題点を解決するために、近時、マイクロニードルやマイクロブレードなどと呼ばれる技術が開発されてきている。

マイクロニードルを用いる薬液投与方法（特開２００６−１４９８１８号公報、特許文献１）は、薬液を表皮の生きた細胞層（有棘細胞層以下の表皮層）に直接投与することで、薬効時間を短縮することを目的とするものである。また、同様の原理により、インスリン、麻酔薬等の薬剤、さらにＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク、ペプチドなどの生理活性物質の薬効発現時間を短縮することを目的として利用されることもある。

マイクロニードルは、一般に先端径が１０〜５０μｍ、高さが１００〜２００μｍ、裾野径が１００〜２００μｍの微小な針であり、アスペクト比（高さ／裾野径）の大きいマイクロ構造体である。そのため、マイクロニードルを用いる薬液投与方法は、皮膚の角質層を貫通するものの痛点にまでは届かないため、人体への挿入時に痛みを感じないという利点がある。このように、これまでのマイクロニードルを用いる方法は、注射器による身体への侵襲、特に針の突き刺しによる痛みの緩和に重点を置くものであった。

しかしながら、マイクロニードルは上述のように極めて微小ではあるが、薬液を投与するためにはまず表皮の表層にある角質層を貫通しなければならない。そのため、マイクロニードルには角質層を貫通するに十分な長さ（又は高さ）が必要とされる。しかも、角質層は比較的硬いと同時に弾性も持っているので、角質層を貫通するためには、マイクロニードルに角質層を突き抜けるだけの細さも要求される。ところが、長さと細さを同時に要求すると、マイクロニードルの強度が不十分となる。薬液投与時に生体内でマイクロニードルが折れ、あるいは破損する場合があるので、体内にマイクロニードルが残らないようにする必要がある。このように、長くて細くて十分な強度を有するマイクロニードルを製造することは容易ではない。

特開２００５−３３４５９４号公報（特許文献２）には、粘着剤等を使用して皮膚の角質を剥離し、皮膚表面の状態を均一で安定した状態とした上で、カーボンナノチューブ突起を有する薬剤投与パッチを皮膚に押し付け、薬剤の経皮輸送を行う薬剤投与パッチが提案されている。

しかし、この方法では、粘着剤等を使用して皮膚の角質を剥離した後、突起を有する薬剤投与パッチを皮膚に押し付けるようにしているので、投薬操作が不便であり、また投薬場所を正確に位置合わせする必要がある。

特開２００６−１４９８１８号公報 特開２００５−３３４５９４号公報

本発明は上記課題を解決するためになされたもので、マイクロニードルの長さが短い場合でも、薬液を確実に経皮投与できる経皮投薬デバイスを提供することをその目的とする。

本発明の他の目的は、操作が簡単で薬液を経皮投与でき、しかも角質層を剥離した皮膚に確実に薬液を経皮投与できる経皮投薬デバイスを提供することにある。

前記課題を解決するため、本発明は以下を特徴とする。

項目１．表面に複数のマイクロニードルが形成され、表面から背面に走る通液孔が設けられたニードル形成体と、該ニードル形成体の背面に薬液を供給する薬液充填部とを備えたデバイス本体と、
角質層剥離システムと 、
該デバイス本体と該角質層剥離システムとを接続する接続手段と、を有する経皮投薬デバイスであって、
該角質層剥離システムによって角質層を剥離した皮膚表面の領域に、該デバイス本体のニードル形成体のマイクロニードルが配置できるよう、該接続手段により該角質層剥離システムが該デバイス本体に接続されている、経皮投薬デバイス。

項目２．前記デバイス本体が、薬液が充填される注射器が移動可能に挿入される筒状体と、該注射器の先端部に取り付けられるニードル形成体と、を有する、項目１に記載の経皮投薬デバイス。

項目３．前記筒状体の下端開口には、該筒状体を皮膚に押し付けたときに皮膚を押し広げる皮膚拡張手段が設けられている、項目１又は２に記載の経皮投薬デバイス。

項目４．前記デバイス本体が、ベースシートと、該ベースシートの一方の面に配設されたカプセル状の薬液充填部と、該ベースシートの他方の面に配設されたニードル形成体とを備え、該薬液充填部を押圧したときの圧力で破断可能な脆弱部が該ベースシートに形成されている、項目１に記載の経皮投薬デバイス。

項目５．前記接続手段は、前記デバイス本体のニードル形成体側に配設された補助シートを有し、該補助シートには該ニードル形成体に対応する開口部が形成され、前記角質層剥離システムが該補助シートを介して前記デバイス本体に接続されている、項目１に記載の経皮投薬デバイス。

項目６．前記接続手段は、さらに、前記補助シートと前記角質層剥離システムとの間に配設された引き剥がしシートを有し、該引き剥がしシートを皮膚表面に沿って引き剥がすことにより、該引き剥がしシートと該角質層剥離システムとを同時に剥ぎ取ることが可能である、項目５に記載の経皮投薬デバイス。

項目７．前記引き剥がしシートが、中央に配置される第１のシートと、該第１のシートの両側にそれぞれ配置される第２のシートおよび第３のシートとからなり、該第１のシートに、他の２枚のシートの端部が折り曲げて接着され、該第２のシートに前記補助シートが接続され、該第３のシートに前記角質層剥離システムの基材シートが接続されている、項目６に記載の経皮投薬デバイス。

項目８．前記引き剥がしシートが、端部が折り返された第２のシートと、端部が折り返された第３のシートとからなり、第２のシートの折り返し部が前記補助シートと接続され、該第３のシートの折り返し部が前記角質層剥離システムの基材シートを兼用している、項目６に記載の経皮投薬デバイス。

項目９．前記引き剥がしシートが、中央に配置される第１のシート、該第１のシートの両側面に配置される第２のシートおよび第３のシートを有し、該それぞれのシートの端部が折り曲げられ、該折り曲げ部にて第１〜第３のシートが接着され、該第３のシートが前記角質層剥離システムに接続されている、項目６に記載の経皮投薬デバイス。

項目１０．前記引き剥がしシートが、長さの長いシートと、長さの短いシートと、を有し、該長いシートが折り曲げられ、この折り曲げ部に折り曲げた短いシートの一方が接着され、短いシートの他方が角質層剥離システムに接続されている、項目６に記載の経皮投薬デバイス。

項目１１．前記補助シートの皮膚と接触する側の少なくとも一部に、粘着剤層が設けられている、項目５に記載の経皮投薬デバイス。

項目１２．前記角質層剥離システムが、基材シートと、該基材シートに積層された粘着剤層とを有し、該粘着剤層によって皮膚表面の角質層を剥離し得る、項目１に記載の経皮投薬デバイス。

項目１３．表面に複数のマイクロニードルが形成され、表面から背面に走る通液孔が設けられたニードル形成体と、該ニードル形成体の背面に薬液を供給する薬液充填部とを備えたデバイス本体と、
基材シートと、該基材シートに積層された粘着剤層とを有し、該粘着剤層によって皮膚表面の角質層を剥離し得る角質層剥離システムと、
該デバイス本体と該角質層剥離システムとを接続する位置決めシートと、を有する経皮投薬デバイスであって、
該位置決めシートは開口部を有し、該位置決めシートの一端部に該デバイス本体が該位置決めシートに折り重ね可能に接続され、該位置決めシートの他端部に該角質層剥離システムが該位置決めシートに折り重ね可能に接続され、
該デバイス本体を位置決めシートに折り重ねた際にニードル形成体のマイクロニードルが該開口部内に位置し、かつ該角質層剥離システムを該位置決めシートに折り重ねた際に該角質層剥離システムの粘着剤層が該開口部に位置するように構成されている経皮投薬デバイス。

項目１４．前記位置決めシートは平面視で四角形状に形成され、該位置決めシートの一辺に前記デバイス本体が接続され、該位置決めシートの他の一辺に前記角質層剥離システムが接続されている、項目１３に記載の経皮投薬デバイス。

項目１５．前記位置決めシートは平面視で四角形状に形成され、該位置決めシートの一辺に前記デバイス本体が接続され、該位置決めシートの他の三辺に前記角質層剥離システムがそれぞれ接続されている、項目１３に記載の経皮投薬デバイス。

項目１６．前記位置決めシートから延出片が延出され、該延出片上に前記デバイス本体が接着されている、項目１３に記載の経皮投薬デバイス。

項目１７．前記位置決めシートから延出片が延出され、
前記デバイス本体が、該延出片と、該延出片の一方の面に配設されたカプセル状の薬液充填部と、該延出片の他方の面に配設されたニードル形成体とを備え、該延出片に、該薬液充填部を押圧したときの圧力で破断可能な脆弱部が形成されている、項目１３に記載の経皮投薬デバイス。

項目１８．前記デバイス本体が、薬液を収容する薬液充填部と該薬液充填部の外面に設けられたニードル形成体とを有し、該ニードル形成体の外表面には複数のマイクロニードルが形成され、該ニードル形成体に該表面から背面に走る通液孔が設けられ、該薬液充填部を加圧した際に、該薬液充填部が破断して内部の薬液を該ニードル形成体の背面に供給し得る脆弱部が薬液充填部に設けられている、項目１３に記載の経皮投薬デバイス。

項目１９．前記位置決めシートの皮膚と接触する側の少なくとも一部に、粘着剤層が設けられている、項目１３に記載の経皮投薬デバイス。

本発明によれば、以下の効果を奏する。

請求項１の発明によれば、角質層剥離システムによって角質層を剥離した皮膚表面の領域に、該デバイス本体のニードル形成体のマイクロニードルが配置できるよう、接続手段により角質層剥離システムがデバイス本体に接続されている。

よって、マイクロニードルは角質層を貫通する必要がない。皮膚は剥離された角質層の厚さ分だけ薄くなる。このため、すべての又はほとんどのマイクロニードルが表皮の生きた細胞層（有棘細胞層以下の表皮層）に到達した状態に至り、薬液を効率的に表皮の生きた細胞層又は血液中に投与することができる。

また、角質層の剥離（ピーリング）処理には痛みが少なく、マイクロニードルを刺しても、患者に対する負荷は非常に軽微である。また、このピーリングにより、ランゲルハンス細胞が活性化される。

なお、角質層は常に一定のサイクルで古いものは剥がれて新しいものに生まれ変わっているので、人工的にこの部分を除去するのは容易であり、痛みが伴うこともない。従って、患者に対する負荷は非常に軽微である。

さらに、角質層剥離システムによって角質層を剥離した皮膚表面の領域にマイクロニードルが配置されることにより、角質層を剥離した皮膚表面に確実に投薬することができる。

請求項２の発明によれば、前記デバイス本体が、薬液が充填される注射器が移動可能に挿入される筒状体と、該注射器の先端部に取り付けられるニードル形成体と、を有するので、注射器から針を使わずにニードル形成体に薬液を供給して皮膚に投与することができる。

請求項３の発明によれば、前記筒状体の下端開口には、該筒状体を皮膚に押し付けたときに皮膚を押し広げる皮膚拡張手段が設けられているので、注射器から針を使わずに、ニードル形成体に薬液を供給して皮膚に投与することができる。また、特別の器具を使わなくても、皮膚を押し広げることにより、皮膚の表面を薄く延ばして薬液の投与を効率的に行うことができる。

請求項４の発明によれば、前記デバイス本体が、ベースシートと、該ベースシートの一方の面に配設されたカプセル状の薬液充填部と、該ベースシートの他方の面に配設されたニードル形成体とを備え、該ベースシートに該薬液充填部を押圧したときの圧力で破断可能な脆弱部が形成されているので、角質層剥離システムを剥がした後の皮膚にデバイス本体を押し当てた後、薬液充填部を押してベースシートを破り、そこから漏れた薬液をニードル形成体に供給して皮膚に投与することができる。

請求項５の発明によれば、前記接続手段は、前記デバイス本体のニードル形成体側に配設された補助シートを有し、該補助シートには該ニードル形成体に対応する開口部が形成され、前記角質層剥離システムが該補助シートを介して前記デバイス本体に接続されているので、請求項１の発明による効果が得られると共に、補助シートの一部に指で押さえる押さえ片を設け又は補助シートの一部に皮膚に接着する接着剤を塗布することにより、指で押さえ又は接着剤により接着することで、ニードル形成体を位置決めすることができる。

請求項６の発明によれば、前記接続手段は、さらに、前記補助シートと前記角質層剥離システムとの間に配設された引き剥がしシートを有し、該引き剥がしシートを皮膚表面に沿って引き剥がすことにより、該引き剥がしシートと該角質層剥離システムとを同時に剥ぎ取ることが可能であるので、角質層剥離システムを皮膚に押し当てた後に引き剥がしシートを引くと、角質層剥離システムが皮膚から剥がれて角質層が除去される。残った補助シートの開口部からニードル形成体を角質層が除去された皮膚に押し当ててマイクロニードルを刺し、デバイス本体の薬液充填部からの薬液を通液孔を通してニードル形成体のマイクロニードルから皮膚内に投与することができる。従って、引き剥がしシートを引き剥がすことにより、角質層の除去と補助シートの除去を同時に行うことができ、角質層の除去後ただちに薬液を投与して迅速に処理することができる。さらに投与の直前まで補助シートでニードル及びニードル形成体が覆われることにより、投与の直前までニードルの無菌性を維持することができる。

請求項７の発明によれば、前記引き剥がしシートが、中央に配置される第１のシートと、該第１のシートの両側にそれぞれ配置される第２のシートおよび第３のシートとからなり、該第１のシートに、他の２枚のシートの端部が折り曲げて接着され、該第２のシートに前記補助シートが接続され、該第３のシートに前記角質層剥離システムの基材シートが接続されているので、引き剥がしシートの他方の端部を引き出すだけで、皮膚から角質層剥離システムを剥がすと同時に、補助シートを皮膚上に当てることができるから、薬液を迅速に投与することができる。

請求項１１の発明によれば、前記補助シートの皮膚と接触する側の少なくとも一部に、粘着剤層が設けられているので、ニードル形成体の位置決めを容易かつ確実に行うことができる。

請求項１２の発明によれば、前記角質層剥離システムが、基材シートと、該基材シートに積層された粘着剤層とを有し、該粘着剤層によって皮膚表面の角質層を剥離し得るので、角質層剥離システムの構成が簡単となる。

請求項１３の発明によれば、位置決めシートは開口部を有し、該位置決めシートの一端部にデバイス本体が該位置決めシートに折り重ね可能に接続され、該位置決めシートの他端部に角質層剥離システムが該位置決めシートに折り重ね可能に接続され、該デバイス本体を位置決めシートに折り重ねた際にニードル形成体のマイクロニードルが該開口部内に位置し、かつ該角質層剥離システムを該位置決めシートに折り重ねた際に該角質層剥離システムの粘着剤層が該開口部に位置するように構成されているので、位置決めシートの開口部を皮膚の所定位置に当てた後、角質層剥離システムを折り曲げて開口部内の皮膚に押し当てて角質層を剥がした後、デバイス本体を折り曲げて開口部内の皮膚に押し当て、さらに薬液充填部を押して、ベースシートを破り、そこから漏れた薬液をニードル形成体に供給して皮膚に投与することができる。

請求項１４の発明によれば、前記位置決めシートは平面視で四角形状に形成され、該位置決めシートの一辺に前記デバイス本体が接続され、該位置決めシートの他の一辺に前記角質層剥離システムが接続されているので、角質層が剥離された皮膚に確実にデバイス本体を接触させることができる。また、投薬操作も簡単である。

請求項１５の発明によれば、前記位置決めシートは平面視で四角形状に形成され、該位置決めシートの一辺に前記デバイス本体が接続され、該位置決めシートの他の３辺に前記角質層剥離システムがそれぞれ接続されているので、３枚の角質層剥離システムによって確実に角質層を剥離できる。

請求項１９の発明によれば、前記位置決めシートの皮膚と接触する側の少なくとも一部に、粘着剤層が設けられているので、ニードル形成体の位置決めを容易かつ確実に行うことができる。

このように、マイクロニードルにとって最も問題であった角質層を突き通す必要がないので、マイクロニードルの高さを低くすることができ、マイクロニードルの径を細く形成した場合でも十分な強度を確保することができる。その結果、インスリン、麻酔薬等の薬剤、さらにＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク、ペプチドなどの生理活性物質の薬効発現時間を短縮することができる。

マイクロニードル集合部を設けた表面が凸面状（曲率半径Ｒが１０〜１００ｍｍ、好ましくは３０〜４０ｍｍ）に形成されていると、マイクロニードル集合部を人の皮膚に押し付けたときに、全て又は一部のマイクロニードルがムラなく、均等に入り込むので、効率がよい。また、裏面から表面又は凸面に１個以上の通液孔を貫通形成したので、裏側から薬液を供給すると、薬液は表面側に移動し、凸面状の表面に沿って流れて又は凸面の途中から流出して、マイクロニードルの基部に移動する。従って、薬液をマイクロニードルに沿って表皮の生きた細胞層（有棘細胞層以下の表皮層）に投与することができる。

本発明に係る経皮投薬デバイスの斜視図。 上記経皮投薬デバイスの断面図。 (a)(b)はそれぞれニードル形成体の側面図及び平面の拡大図。 ニードル形成体の要部の拡大断面図。 マイクロニードルの拡大断面図。 （ａ）（ｂ）（ｃ）は引き剥がしシートと角質層剥離システムとの連結態様の形態を示す断面図。 上記経皮投薬デバイスの使用途中を示す断面図。 上記経皮投薬デバイスの使用途中を示す断面図。 経皮投薬デバイスの他の引き剥がしシートを使用したときの要部の斜視図。 上記経皮投薬デバイスの使用途中を示す断面図。 経皮投薬デバイスの他の形態の斜視図。 経皮投薬デバイスの断面図。 上記経皮投薬デバイスの薬液投与時の断面図。 経皮投薬デバイスのさらに他の形態の平面図。 上記経皮投薬デバイスの断面図。 （ａ）（ｂ）は引き剥がしシートの他の連結態様を示す断面図。 （ａ）（ｂ）は引き剥がしシートの他の連結態様を示す平面図。 （ａ）（ｂ）は引き剥がしシートと開口部の他の態様を示す平面図。 マイクロニードルに設けた通駅孔の種々の態様を示す拡大断面図。 経皮投薬デバイスのさらに他の形態の平面図。 図２０で示した経皮投薬デバイスの断面図。 図２０で示した経皮投薬デバイスの作用説明図。 図２０で示した経皮投薬デバイスの作用説明図。

以下、本発明の実施の形態について図面を参照しながら詳細に説明する。

図１及び図２は本発明による経皮投薬デバイスＡの斜視図及びその縦断面図を示す。

この経皮投薬デバイスＡは、デバイス本体５と、角質層剥離システム６と、該角質層剥離システム６と該デバイス本体５とを接続するための接続手段３８と、を備えている。

該デバイス本体５は、表面に複数のマイクロニードル１が形成され、表面から背面に走る通液孔４が設けられたニードル形成体２と、該ニードル形成体２の背面に薬液を供給する薬液充填部３とを備えている。

該角質層剥離システム６は、基材シート２１と、該基材シート２１に積層された粘着剤層６ａとを有し、該粘着剤層６ａによって皮膚表面の角質層３０ａを剥離し得るものである。

該角質層剥離システム６の粘着剤層６ａによって角質層３０ａを剥離した皮膚表面の領域に、該デバイス本体５のニードル形成体２のマイクロニードル１が配置できるよう、該角質層剥離システム６が該デバイス本体５に接続手段３８によって接続されている。

具体的には、経皮投薬デバイスＡは、表面に複数のマイクロニードル１を形成すると共に、表面から背面にかけて通液孔４を有するニードル形成体２と、該ニードル形成体２の背面に薬液Ｍを供給し得る薬液充填部３とを備えたデバイス本体５と、基材シート２１上に皮膚表面の角質層３０ａを除去する粘着剤層６ａを設けた角質層剥離システム６とを有し、デバイス本体５と角質層剥離システム６とは、接続手段３８としての補助シート２２及び引き剥がしシート２４を介して連結されている。

なお、連結とは接着の他、粘着によって緩やかに連結される場合も含まれるものとする。

詳細は次のとおりである。
（デバイス本体のニードル形成体）
デバイス本体５はニードル形成体２と薬液充填部３とを筒状体７に備えてなるものである。

上記ニードル形成体２は、図２〜図４に示すように、表面が凸面状に形成され、直径又は一辺が１０〜５０ｍｍ（好ましくは２０〜４０ｍｍ）の円板状又は角板状の部材で、表面の頂部には複数のマイクロニードル１を集合配置してなるマイクロニードル集合部８が設けられている。マイクロニードル集合部８は曲率半径Ｒが１０〜１００ｍｍ（好ましくは１０〜４０ｍｍ、さらに好ましくは３０〜４０ｍｍ）の凸面となっている。

図５に示すように、マイクロニードル１は円錐台状に形成され、裾野径Ｌ１がΦ１０〜１０００μｍ（好ましくは５０〜２００μｍ）、針の先端径Ｌ２が１０〜１００μｍ、長さ（高さ）Ｈが１０〜１０００μｍ（好ましくは５０〜１００μｍ）となるように形成されている。

ニードル形成体２の表面には、高さが１０〜１０００μｍ（５０〜１００μｍ）の複数のマイクロニードル１を集合配置してなるマイクロニードル集合部８が設けられている。

また、図２及び図３に示すように、上記マイクロニードル集合部８には、マイクロニードル１が０．１〜２０ｍｍ（好ましくは０．５〜１ｍｍ）ピッチで、１〜１０００本（好ましくは１００〜６５０本）程度設けられている。

さらに、ニードル形成体２の中央部には裏面から表面又は凸面に１箇所以上の通液孔４が貫通形成されている。その孔径は５ｍｍ以下で、上からの薬液が下に垂れ落ちず、しみ出す程度の大きさとすればよい。通液孔４の位置は、中央部に限定されない。マイクロニードル集合部８の周囲に設けられてもよい。

また、図１９（a）に示すように、通液孔４はマイクロニードル１を通過するように形成しても良く、あるいは図１９（ｂ）に示すように、マイクロニードル１を通過しないでニードル形成体２の本体２ａのみを通過する位置に形成しても良い。通液孔４がマイクロニードル１を通過する場合は、マイクロニードル１の先端部を通過しても良く、あるいは図１９（ｄ）に示すように、マイクロニードル１の先端部に対してオフセットした位置に通液孔４を形成しても良い。つまり、マイクロニードル１の斜面を通液孔４が通るように形成しても良い。通 液孔４は、図１９（ｃ）に示すように、１個設けても良く、あるいは２個以上設けても良い。

なお、上記マイクロニードル１及びニードル形成体２は、ポリカーボネート、ポリプロピレン、ＡＢＳ樹脂、ポリスチレン等の熱可塑性樹脂や熱硬化性樹脂や生体適合性樹脂等を材料として、射出成形や低圧鋳造することによって一体に製造すればよい。

なお、金型を用いてマイクロニードル１及びニードル形成体２を製造する場合には、金型にミクロンオーダーの孔を多数あける必要があるので、ミクロンバイトによる切削加工又はポンチングツールによる鍛造加工又は放電加工又はエッチング加工又は電鋳加工等によって金型を製造するのが良い。

マイクロニードル１に形成した通液孔４の径は、Φ１〜１００μｍが好ましく、さらに好ましくはΦ４０〜８０μｍである。通液孔４の径が小さい場合（例えば、Φ５０μｍ以下の場合）は、切削での穴あけ、又はレーザー又は金型によって通液孔４を形成することができる。通液孔４が大きい場合（例えば、Φ５０μｍ以上の場合）は、上記のとおり金型、レーザーを用い、又は切削での穴あけによって通液孔４を形成することができる。

また、マイクロニードル１は、シリカのような無機材料やステンレスのような金属で形成することもでき、その場合、公知のエッチング工法、プレス工法、インサート成形、接着、その他工法によってもマイクロニードルを形成すればよい。
（デバイス本体）
次に、上記ニードル形成体２は経皮投薬デバイスＡに取り付けて使用される。

この投薬デバイスＡは、筒状体７の上部から注射器１４を挿入し、台座１０にねじ止め固定し、薬液をマイクロニードル集合部８にしみ込ませた後、注射器１４をポンピングすることによって、台座１０に溶着部で溶着されたニードル形成体２のマイクロニードル１が皮膚に抜き刺しされ、上記薬液を表皮の生きた細胞層（有棘細胞層以下の表皮層）に供給するようにしたものである。

すなわち、ニードル形成体２は、筒状体７の内側下部に移動可能に設けられた台座１０に一体的に固定されている。台座１０は、中央に筒部１１を有する短円筒状に形成され、筒部１１の先端外側には雄ネジ１２が形成されている。雄ネジ１２は注射器１４の先端の注射針取付部１５の外周に形成された外周縁１６の内側の雌ネジ１３に螺合可能な大きさに形成されている。

台座１０の下面にはニードル形成体２が溶着固定されている。そして、上記台座付きニードル形成体２は筒状体７に嵌合されている。

また、上記筒状体７には、中間に係合片１９ａを残した開口部１９が形成され、上記台座１０の上部外側には棒状又は丸状の係合部４１が突出形成されている。この係合部４１は上記係合片１９ａの上に係合している。これにより、上記係合片１９ａの弾性によって、台座付きニードル形成体２は上方に付勢され、一定範囲で上下に移動可能に設けられている。

筒状体７には、上記台座付きニードル形成体２を上下に移動可能に収容する収容部１７が形成され、該収容部１７の上部は注射器１４のシリンダ１８を挿入可能な大きさに形成されている。また、筒状体７の下端開口部には、筒状体７を皮膚３０に押し付けたときに皮膚を押し広げる皮膚拡大手段としての環状縁２０が形成されている。なお、注射器１４のシリンダ１８とピストン２７により薬液充填部３が構成される。

デバイス本体５のニードル形成体２側は、合成樹脂、布材等で形成された補助シート２２で覆われ、補助シート２２は上記筒状体７の環状縁２０の下端に接着固定されている。補助シート２２には上記ニードル形成体２に対応する位置に開口部２６が形成されている。補助シート２２の端部２２ａは角質層剥離システム６の端部からはみ出している。

以下、さらに詳細に説明する。

上記デバイス本体５は、薬液が充填される注射器１４が移動可能に挿入される筒状体７と、該注射器１４の先端部に取り付けられるニードル形成体２と、を有する。

該筒状体７の上端部にはフランジが形成され、筒状体７の下部にはやや径の大きくなった収容部１７が形成され、さらにその収容部１７の下端部には皮膚拡張手段２０が傾斜して一体に設けられている。

該ニードル形成体２は、注射器１４の先端に台座１０を介して接続されている。このニードル形成体２は、表面が凸面状に形成された略レンズ状のニードル形成体本体２ａと、該ニードル形成体本体２ａの表面の少なくとも中央部に配置された複数のマイクロニードル１と、を有する。マイクロニードル１は、ニードル形成体本体２ａの周縁を除いて該本体の表面全面に配置してもよい。

該ニードル形成体本体２ａの中央部に該本体の裏面側から表面側に走る１個以上の薬液投下用孔４が貫通して形成されている。

該台座１０は略円筒状に形成され、筒部１１と、外筒と、該筒部１１および外筒を連結する環状の連結体と、外筒から外方へ延設された係合部４１と、を有する。該筒部１１内に連通孔が形成されている。連結体の下面にニードル形成体２が固定され、該ニードル形成体２に形成した薬液投与用孔４と連通孔とが連続する。

図２に示したように、筒部１１の端部に雄ネジ１２が形成され、この雄ネジ１２に上記したように注射器１４の先端に形成した雌ネジ１３が螺合される。

注射器１４の先端部に形成された収容部１７に開口部１９が対向する位置にそれぞれ形成されている。この開口部１９の周囲の一部から係合片１９ａが水平方向へ延設されている。そして、上記台座１０の係合部４１がこの係合片１９ａに係合するように開口部１９内に挿入されている。従って、係合片１９ａが上下方向へ弾性変形し得るので、台座１０は収容部１７内で上下方向へ移動可能である。

筒状体７の下部を皮膚表面に当て、注射器１４を皮膚に対して押圧すると、その下端に設けた台座１０およびニードル形成体２が下方へ移動し、マイクロニードル１が皮膚へ侵入するが、注射器１４への押圧力を解除すると、係合片１９ａの復原力によって注射器１４は上方へ押され、マイクロニードル１は皮膚から抜かれる。この操作を繰り返す（ポンピングする）ことにより、マイクロニードル１は皮膚へ刺し通したり、皮膚から抜かれたりする。
（角質層剥離システム）
投薬箇所は皮膚である。あらかじめその部分の皮膚の角質層３０ａを可能な限り角質層剥離システム６によって除去しておく。角質層３０ａは自然の状態で常に古いものは剥がれてアカとなり、新しいものに生まれかわっているので、人工的にこの部分を剥がすのは容易であり、痛みが伴うこともない。角質層３０ａの厚さは１０〜２０μｍであるが、年齢や男女等によって多少異なる。角質層３０ａの弾力も同様である。

角質層剥離システム６としては、基材シート２１上に皮膚表面の角質層３０ａを除去するための粘着剤層６ａを設けたピーリングシートを用いることが望ましい。

該ピーリングシートは、皮膚に粘着して表面の角質層３０ａを剥離するため、基材シート２１の下面に粘着剤層６ａを積層した部材である。基材シート２１としては、例えばポリエチレンテレフタレート等のポリエステル系樹脂、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／メタクリル酸共重合体、エチレン／メタクリル酸メチル等で構成されたポリオレフィン系樹脂、ポリウレタン系樹脂、ポリスチレン等の熱可塑性エラストマー樹脂等からなるプラスチックフィルム、各種合成繊維及び／又は天然繊維からなる織物、編物及び不織布、上質紙、グラシン紙、コート紙等の紙やこれらの積層体を用いることができる。基材シート２１の平均厚さは１０〜８００μｍであるのが好ましい。

粘着剤層６ａは、生体表面に粘着後、生体表面から除去することにより、該生体（皮膚）表面から古い角質層３０ａを除去する機能を有する。粘着剤は、その粘着力により角質層３０ａを皮膚表面から除去できるものであればよく、例えば、ゴム系粘着剤、アクリル系粘着剤、シリコーン系粘着剤等があげられる。また、粘着剤層６ａは、ベークライトに貼付して５分後のＪＩＳ Ｚ０２３７に準拠して測定される粘着力（モード：１８０°剥離、剥離速度：３００mm/min、貼付時間：５分）が、２〜２０Ｎ／２５ｍｍであるものが好ましい。また、このピーリングシート以外にも、確実に角質を除去できる他の角質層剥離システム６を使用することができる。
（接続手段）
上記角質層剥離システム６の粘着剤層６ａによって角質層を剥離した皮膚表面の領域に、デバイス本体５のニードル形成体２のマイクロニードル１が配置できるよう、接続手段３８により該角質層剥離システム６が該デバイス本体５に接続されている。

図２に示す実施形態では、デバイス本体５の補助シート２２とピーリングシート６との間に接続手段としての引き剥がしシート２４が設けられている。

該引き剥がしシート２４は合成樹脂、布材等からなる。該引き剥がしシート２４は、該補助シート２２の裏面に剥ぎ取り可能に取り付けられていると共に、上記角質層剥離システム６を一端から他端に引き剥がし可能に構成されている。

図２に示すように、引き剥がしシート２４は、第１の引き剥がしシート２４ａと、第２の引き剥がしシート２４ｂと、第３の引き剥がしシート２４ｃとを有する。該第２の引き剥がしシート２４ｂと第３の引き剥がしシート２４ｃの端部は折り返されて第１の引き剥がしシート２４ａは他の引き剥がしシート２４ｂ、２４ｃからはみ出し、該はみ出し部２５は外から手で摘んで該第１の引き剥がしシート２４ａを引き出せるようになっている。

該第２の引き剥がしシート２４ｂは補助シート２２の裏面と一体に接着され、該第３の引き剥がしシート２４が角質層剥離システム６と一体に接着されている。

なお、引き剥がしシート２４と角質層剥離システム６の構成は、上述の形態に限定されない。引き剥がしシート２４は、補助シート２２の裏面から剥ぎ取り可能で、上記角質層剥離システム６を皮膚から引き剥がし可能に構成されていればよい。第３の引き剥がしシート２４ｃの一部は、角質層剥離システム６の基材シート２１を兼用するようにしてもよい。引き剥がしシート２４の他の実施形態を図６に示す。

例えば、図６（ａ）に示される引き剥がしシート２４は、第１の引き剥がしシート２４ａと、第２の引き剥がしシート２４ｂとからなる。第１の引き剥がしシート２４ａと、第２の引き剥がしシート２４ｂの端部は、それぞれ反対側に折り返されている。第１の引き剥がしシート２４ａの折り返し部は上記補助シート２２の裏面に一体に接着され、第２の引き剥がしシート２４ｂの折り返し部は角質層剥離システム６に一体に接着されている。上記形態においては、引き剥がしシート２４の一部と角質層剥離システム６の基材シート２１とは兼用されている。

図６（ｂ）に示すように、引き剥がしシート２４を各端部が折り曲げられた３枚のシート２４ａ、２４ｂ、２４ｃで構成してもよい。３枚のシート２４ａ、２４ｂ、２４ｃの折り曲げられた各端部が接着されている。

図６（ｃ）に示すように、一枚の長いシート２４ａを折り曲げ、この折り曲げ部に、短いシート２４ｂの折り曲げた一方を接着し、他方を角質層剥離システム６の端部に接着してもよい。

補助シート２２と引き剥がしシート２４の接着は、接着剤によって接着することができる。補助シート２２の皮膚と接触する側に粘着剤を適宜設けても良い。
その場合、さらに、引き剥がしシートの補助シートと接触する側に剥離処理を施すことによって、引き剥がしに伴い粘着剤面が露出し、補助シートを皮膚の目的の位置に確実に固定することができる。
（投薬方法）
上記皮膚投薬デバイスＡを使用するときは、まず筒状体７から注射器１４を外して、その注射器１４のピストン２７を引き出し、シリンダ（薬液充填部３）の内部に薬液Ｍを注入充填する。そして、注射器１４を上に向けて筒状体７に挿入し、台座１０の筒部１１の雄ネジ１２を注射器１４の先端外周縁１６の雌ネジ１３に螺合させることにより、注射器１４の先端の注射針取付部１５を台座１０に取り付ける。これにより、上記注射針の取付部１５と台座１０の筒部１１とは連通する（図２）。

次に、図７に示されるように、角質層剥離システム６から剥離紙（図示せず）を剥離し、角質層剥離システム６のの粘着剤層６ａを皮膚３０に粘着させる。

次に、補助シート２２のはみ出し部２２ａを皮膚上に指で押さえ（補助シート２２の下面に設けた粘着剤により皮膚に固定してもよい）、引き剥がしシート２４のはみ出し部２５を摘んで皮膚３０に沿って引き出す。これにより、第２の引き剥がしシート２４ｂが補助シート２２から外れ、また第３の引き剥がしシート２４ｃと共に角質層剥離システム６が皮膚３０から剥がされる。そのとき粘着剤層６ａに角質層３０ａが付着して剥がれる。

角質層剥離システム６を除去した後、図８に示されるように、角質層３０ａが剥がされた皮膚３０の位置に補助シート２２の開口部２６が臨むので、筒状体７の下部のニードル形成体２を皮膚３０に接触させることができる。

次に、投薬デバイスＡの先端を皮膚３０の角質層３０ａを剥がした部分に当て、注射器１４のピストン２７を押して薬液Ｍをシリンダ１８から通液孔４を通してマイクロニードル集合部８および皮膚の上へしみ出させる。そして、注射器１４のピストン２７をポンピングすることにより、薬液Ｍをマイクロニードル１に沿って表皮の生きた細胞層（有棘細胞層以下の表皮層）に供給する。また、ポンピングにより、筒状体７の下端開口の環状縁２０は皮膚３０に押し付けられるので、皮膚３０が押し広げられ、薄く引き延ばされ、より確実にマイクロニードル１が表皮の生きた細胞層（有棘細胞層以下の表皮層）に入り込んで薬液Ｍを投与できると共に、環状縁２０や補助シート２２の開口部２６の縁が皮膚３０に密着することにより、薬液Ｍが投与中に外に流れ出ることを防ぐことができる。

なお、台座付きニードル形成体２は適宜の手段によって筒状体７に対して上下に作動できるようにするのが好ましい。

図９及び図１０は、引き剥がしシート２４の図６（ａ）の実施形態を採用した場合の経皮投薬デバイスの一部の斜視図である。

この場合も補助シート２２のはみ出し部２２ａを皮膚上に指で押さえ、引き剥がしシート２４を皮膚３０に沿って引き出すことにより、第１の引き剥がしシート２４ａが補助シート２２から外れ、第２の引き剥がしシート２４ｂと共に角質層剥離システム６が角質層３０ａとともに皮膚３０から剥がされる。その後、角質層３０ａが剥がされた位置に補助シート２２の開口部２６が臨むので、前述と同様に注射器１４から薬液Ｍをマイクロニードル１に沿って表皮の生きた細胞層に供給することができる。
（他の実施形態１）
次に、経皮投薬デバイスＡの他の実施形態について説明する。

図１１、１２に示すように、デバイス本体５は、アルミニウム製の薄いベースシート３１の表面に合成樹脂シート３２を貼り付け、合成樹脂シート３２によってカプセル状の薬液充填部３を形成し、ベースシート３１の裏側にニードル形成体２を補助シート２２によって保持したものである。薬液充填部３を上から押すと、その圧力でベースシート３１に形成した脆弱部が破れて開口し、薬液充填部３内の薬液がニードル形成体２上に移動する。ニードル形成体２の裏側に接着された補助シート２２にはニードル形成体２に対応する位置に開口部２６が形成されている。

デバイス本体５の裏側には引き剥がしシート２４を介して角質層剥離システム６が連結されている。なお、引き剥がしシート２４と角質層剥離システム６とは図６（ｂ）と同様に構成されている。上記補助シート２２と角質層剥離システム６との間に引き剥がしシート２４が設けられている。

なお、角質層剥離システム６と引き剥がしシート２４は他の構成であってもよい。

上記経皮投薬デバイスＡを使用するときは、前述と同様に、角質層剥離システム６から剥離紙（図示せず）を剥離し、補助シート２２のはみ出し部２２ａを指で押さえると共に、角質層剥離システム６の下面の粘着剤層６ａを皮膚３０に粘着させる。

次に、引き剥がしシート２４を皮膚３０に沿って引き出す。これにより、角質層剥離システム６が、その粘着剤層６ａに角質層３０ａが付着した状態で皮膚３０から剥がれる。角質層剥離システム６が除去された後に、角質層３０ａが剥がされた位置にニードル形成体２が接触する。

次に、図１３に示されるように、薬液充填部３を上から押すと、ベースシート３１が破れてできた開口部２３から薬液Ｍがニードル形成体２上に移動し、さらに通液孔４を通ってマイクロニードル集合部８および皮膚３０の上にしみ出す。このように薬液充填部３を押すことにより、薬液Ｍをマイクロニードル１に沿って表皮の生きた細胞層に投与できる。上記構成によれば、薬液の投与を迅速に行うことができる。

なお、デバイス本体５を指で押さえるためのはみ出し部は、補助シート２２ではなくベースシート３１に設けてもよい。
（他の実施形態２）
次に、図１４及び図１５により、経皮投薬デバイスＡのさらに他の実施形態を説明する。

この経皮投薬デバイスＡは、デバイス本体５と角質層剥離システム６とを、接続手段としての位置決めシート２９を介して並べて連結したものである。

デバイス本体５は、アルミニウム製の薄いベースシート３１の表面に合成樹脂シート３２を貼り付け、合成樹脂シート３２によってカプセル状の薬液充填部３を膨出形成し、ベースシート３１の裏側にニードル形成体２を補助シートによって保持したものである。薬液充填部３を上から押すと、ベースシート３１の脆弱部が破れて口が開き、薬液充填部３内の薬液がニードル形成体２上に移動する。

ニードル形成体２の中央には通液孔４が貫通形成されている。また、ニードル形成体２の裏側に接着された補助シート２２にはニードル形成体２に対応する位置に開口部２６が形成されている。この開口部２６は通常は、剥離紙によって覆われている。

デバイス本体５の一端に位置決めシート２９が折りたたみ可能に連結されている。デバイス本体５と位置決めシート２９との間の連結部３３は、これらが折りたたみ可能となるように柔軟性を有する部材で形成されている。位置決めシート２９には位置決め用の開口部３５が形成されている。

位置決めシート２９の皮膚３０と接触する部分に粘着剤層を設けることにより、位置決めシート２９を皮膚の目的の位置に確実に固定することができる。位置決めシート２９のデバイス本体５と反対側の端部に、角質層剥離システム６が折りたたみ可能に連結されている。角質層剥離システム６も、前述の角質層剥離システムと同様に、基材シート２１の下面に粘着剤層６ａを積層して形成されたものである。位置決めシート２９と角質層剥離システム６との間の連結部３４も柔軟性部材で形成されている。

デバイス本体５又は角質層剥離システム６を、位置決めシート２９側へ折りたたんだ時には、位置決めシート２９の開口部３５にそれぞれが臨む。

上記経皮投薬デバイスＡを使用するときは、図１６（ａ）に示されるように、位置決めシート２９の開口部３５を皮膚３０の所定位置に置き、デバイス本体５と角質層剥離システム６から剥離紙を剥離し、角質層剥離システム６を連結部３４を中心として１８０°回動させ、その粘着剤層６ａを皮膚３０に粘着させる。次に、角質層剥離システム６を元の状態に折り返すことにより、角質層剥離システム６の粘着剤層６ａに角質層３０ａが付着した状態で皮膚３０から剥がす。

角質層剥離システム６を剥がした後、図１６（ｂ）に示されるように、デバイス本体５を連結部３３を中心として回動させ、角質層３０ａが剥がされた皮膚３０面にデバイス本体５のニードル形成体２を接触させる。

そこで、薬液充填部３を上から押すと、ベースシート３１が破れて薬液がニードル形成体２上に移動し、通液孔４を通ってマイクロニードル集合部８および皮膚３０の上へしみ出す。薬液充填部３を押し離しするようにしても良い。薬液充填部３を加圧すると、マイクロニードルの先端から薬液が噴水のように噴出し、薬液はマイクロニードル１に沿って表皮の生きた細胞層に投与される。

以上のように、位置決めシート２９の開口部３５を皮膚の所定の位置に合わせ、この状態でデバイス本体５から薬液を投与するので、皮膚の狙った部位に正確に薬液を投与できる。
（他の実施形態３）
図１７（ａ）（ｂ）に示されるように、位置決めシート２９の２辺又は３辺に角質層剥離システム６を連結するように構成してもよい。

この実施形態では、角質層３０ａは２枚又は３枚の角質層剥離システム６によって剥離されるので、角質層３０ａを確実に剥離できる。しかも、角質層剥離システム６の１枚当たりの粘着力を小さくできる。

位置決めシート２９に設けた開口部３５の形状は方形に限定されない。例えば、図１８（ａ）のように、位置決めシート２９および開口部３５を三角形に形成してもよく、同図（ｂ）のようにそれぞれを６角形にしてもよい。もちろん、位置決めシート２９の全ての辺に角質層剥離システム６を連結する必要はない。

上述の各実施例の経皮投薬デバイスＡによれば、皮膚３０は剥離された角質層３０ａの厚さ分だけ薄くなる。そのため、マイクロニードル１は角質層３０ａを貫通する必要がない。マイクロニードル１の高さを１０〜１０００μｍ（好ましくは５０〜１００μｍ）にすることで、すべての又はほとんどのマイクロニードル１が表皮の生きた細胞層（有棘細胞層以下の表皮層）に到達した状態に至ることが確認できた。

そして、マイクロニードル集合部８には、マイクロニードル１が０．１〜２０ｍｍ（好ましくは０．５〜１ｍｍ）ピッチで、１〜１００００本設けられているので、薬液を効率的に表皮の生きた細胞層（有棘細胞層以下の表皮層）に供給することができる。

また、マイクロニードル１の長さを低くできるので、太くしなくても、具体的には裾野径がΦ１０〜１０００μｍ（好ましくは５０〜２００μｍ）、先端径が１０〜１００μであっても、十分な強度を確保することができ、薬液投与時に生体内でマイクロニードル１が折れたり破損して、体内にマイクロニードル１が残るのを未然に回避することができる。

さらに、ニードル形成体２の表面が凸面状に形成されているから、皮膚３０に押し付けたときに、マイクロニードル集合部８が集中的に強く押圧され、圧力が分散されることがない。従って、ほとんどのマイクロニードル１が皮膚３０内に差し込まれ、薬液Ｍを効率的に皮膚３０内に供給することができる。

その結果、インスリン、麻酔薬などの薬剤、さらにＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク、ペプチドなどの生理活性物質の薬効発現時間を短縮することができる。

しかも、角質層の剥離（ピーリング）処理には痛みがなく、マイクロニードル１を刺しても痛点まで達しないから、患者に対する負荷は非常に軽微である。

なお、ニードル形成体２は円形以外に、方形、長円形、楕円形等であってもよい。また皮膚３０との接触面であるニードル集合部８の表面は凸面に限らず、平面状に形成してもよい。また、マイクロニードル１の形状も上述のものに限定されない。

さらに、針部は円錐台形状に限らず、三角錐台、四角錐台等であってもよい。さらに、高さ方向に、投与する薬液の通過用溝が切ってあってもよい。さらに、針部の先端付近からニードル形成体２の裏面まで貫通孔があってもよい。
（他の実施形態４）
図２０〜図２３は、さらに他の実施形態の経皮投薬デバイスを示したものである。

このデバイスは、四角形状の開口部を有する四角形状の位置決めシート２９と、該位置決めシート２９の３辺に折り曲げ部５０を介して連結された３つの該角質層剥離システム６と、該位置決めシート２９の残りの１辺に折り曲げ部５１を介して連結されたデバイス本体５と、を有する。

それぞれの角質層剥離システム６は、基材シート２１と、該基材シート２１に積層された粘着剤層６ａとを有し、該基材シート２１が上記位置決めシート２９から一体に延出されている。通常は、粘着剤層６ａにライナー５２が剥離可能に貼り付けられる。また、位置決めシート２９の皮膚と接触する面にも粘着剤層５４およびライナー５５が設けられてもよい。さらに、位置決めシート２９の皮膚と接触しない面にもライナー５７付きの粘着剤層５６を設けてもよい。

デバイス本体５は、位置決めシート２９から延出された延出片３６上に接着されている。デバイス本体５は、延出片３６に接着剤などを用いて貼り付け可能にしてもよく、あるいは延出片３６に一体に形成してもよい。

該デバイス本体５は、薬液が収容される袋状の薬液充填部３と、該薬液充填部３の外面に貼り付けられた複数のマイクロニードルを有するニードル形成体２とを有する。ニードル形成体２が貼り付けられた薬液充填部３の外面には、加圧により薬液が薬液充填部３からニードル形成体２の裏面側へ移動し得る脆弱部（図示せず）が形成されている。該脆弱部としては、薬液充填部３の厚みが薄くなったスリットあるいは孔で形成することができる。

該デバイス本体５を位置決めシート２９に折り重ね（又は折り曲げ）た際には、ニードル形成体２のマイクロニードルが該開口部３５内に位置し、また該角質層剥離システム６を該位置決めシート２９に折り重ねた際には該角質層剥離システム６の粘着剤層６ａが該開口部３５に位置するように構成されている。

この実施形態の経皮投薬デバイスは次のようにして使用する。

皮膚の所定位置に位置決めシート２９を配置し、必要に応じて位置決めシート２９の皮膚側面に設けた粘着剤層５４を皮膚に貼り付け、次いで角質層剥離システム６を位置決めシート２９の開口部３５に折り重ねて皮膚に貼り付ける（図２２）。角質層剥離システム６を皮膚から剥がすと、その粘着剤層６ａに角質層が貼り付いた状態で角質層は剥離される。このように、角質層剥離システム６を皮膚面に貼り付けて剥離する操作を３枚の角質層剥離システム６について順次繰り返し、その後デバイス本体５を位置決めシート２９に折り重ねる（図２３）。ここで延出片３６又は位置決めシート２９の皮膚とは反対側に粘着剤層を設けることにより、延出片３６を位置決めシート２９に貼り付けることができる。この状態でデバイス本体５の薬液充填部３を指などで押さえると、薬液充填部３の脆弱部が破れて薬液が薬液充填部３からニードル形成体２側へ流れ、通液孔を通してマイクロニードルの表面および皮膚内へ投与される。

なお、上記実施形態４では、デバイス本体５を位置決めシート２９の延出片３６上に接着させたが、延出片３６をデバイス本体５を構成する薬液充填部３の一部としてもよい。つまり、延出片３６に覆い片を被覆して袋状の薬液充填部３を構成し、延出片３６又は覆い片にニードル形成体２を接着してもよい。

以下、実施例により本発明を具体的に示すが、本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない。
（実施例１）
図２の形態において、外径Φ２０ｍｍ、肉厚１ｍｍのニードル形成体本体２ａに、高さ１００μｍ、裾野径がΦ２００μｍ、先端径２０μｍの円錐台のポリカーボネート製マイクロニードル１を、ピッチ１ｍｍで１２１本配置してニードル形成体２を作成した。

このマイクロニードル１の先端側において、筒状体７の先端部に、開口部２６を有するポリエチレン製の補助シート２２を固定し、この補助シート２２に図２の構成のピーリングシート（５０μｍ厚のポリエステルフィルムを適宜折り曲げ、接着して作成した）を接着して経皮投薬デバイスを作成した。

なお、ピーリングシートの粘着剤層には、リンテック社製、アクリル系粘着剤（粘着力１０Ｎ／２５ｍｍ）を使用した。

この経皮投薬デバイスを用いて、ピーリングシートにより角質層を除去した後、親水性軟膏１ｇあたり、ヒスタミン（Ｓｉｇｍａ製）１、１０、２０ｍｇ含有した薬液を皮膚に経皮投与した。いずれの場合でも蕁麻疹が発疹した。これにより、マイクロニードル１の針が確実に角質層を通過し皮膚の生きた細胞層（有棘細胞層以下の表皮層）に到達したことが検証された。
（実施例２）
図２の形態において、外径Φ２０ｍｍ、凸面形状（凸面のトップまでの肉厚が４ｍｍでＲ３９ｍｍ）のニードル形成体本体に、高さ１００μｍ、裾野径がΦ７０μｍ、先端径１０μｍの円錐台のポリカーボネート製マイクロニードル１をピッチ１ｍｍで１２１本配置してニードル形成体２を作成した。

このマイクロニードル１の先端側において筒状体の先端部に、開口部を有したポリエチレン製の補助シートを固定した。この補助シートに図２の構成のピーリングシート（５０μｍ厚のポリエステルフィルムを適宜折り曲げ、接着して作成した）を接着して経皮投薬デバイスを作成した。

なお、ピーリングシートの粘着剤層には、リンテック社製、アクリル系粘着剤（粘着力１０Ｎ／２５ｍｍ）を使用した。

この経皮投薬デバイスを用いて、ピーリングシートにより角質層を除去した。親水性軟膏１ｇあたり、ヒスタミン（Ｓｉｇｍａ製）１、１０、２０ｍｇ含有した薬液を皮膚に経皮投与すると、いずれの場合でも蕁麻疹が発疹した。これにより、マイクロニードル１の針が確実に角質層を通過し皮膚の生きた細胞層（有棘細胞層以下の表皮層）に到達したことが検証された。
（実施例３）
図２の形態において、外径Φ２０ｍｍ、肉厚１ｍｍのニードル形成体本体に、高さ１００μｍ、裾野径がΦ２００μｍ、先端径２０μｍの円錐台のポリカーボネート製マイクロニードル１をピッチ１ｍｍで１２１本配置してニードル形成体２を作成した。

このマイクロニードル１の先端側において筒状体の先端部に、開口部を有したポリエチレン製の補助シートを固定した。この補助シートに図２の構成のピーリングシート（５０μｍ厚のポリエステルフィルムを適宜折り曲げ、接着して作成した）を接着した経皮投薬デバイスを作成した。

なお、ピーリングシートの粘着剤層には、リンテック社製、アクリル系粘着剤（粘着力１０Ｎ／２５ｍｍ）を使用した。

この経皮投薬デバイスを用いてピーリングシートにより角質層を除去した。次に、２種類のタンパク質ペルオキシターゼ（Ｓｉｇｍａ製）と卵白アルブミン（ＯＶＡ）を生理食塩水に溶解した薬液１ｍｇを皮膚に塗布した。

ピーリングシートにより角質層を除去した皮膚にマイクロニードル１を押し付けて、２４時間経過後に皮膚を観察したところ、角質層下の皮膚の生きた細胞層（有棘細胞層以下の表皮層）にタンパク質ペルオキシターゼとＯＶＡの存在を認め、角質層を貫通するマイクロニードルによる孔が開いていることが確認された。

皮膚の断面をヘマトキシリン・エオシン染色切片で光学顕微鏡下に観察すると、マイクロニードル１の針が表皮の生きた細胞層（有棘細胞層以下の表皮層）に到達していたことがわかった。皮膚を連続切片により観察すると、マイクロニードル１の針で孔が開いていることがわかった。
（実施例４）
図２０の形態において、45ｍｍ×25ｍｍの袋状に成型したポリカーボネート製の薬液充填部３と、高さ１００μｍ、裾野径がΦ200μｍ、先端径50μｍの円錐台のポリカーボネート製マイクロニードル１をピッチ１ｍｍで25本を有するニードル形成体２からなる、デバイス本体５を作成した。

このデバイス本体５を、６０ｍｍ×６０ｍｍの延出片３６の中央部に接着剤にて固定した。この延出片３６を６０ｍｍ×６０ｍｍの四角形の中央部に２０ｍｍ×２０ｍｍの開口部３５を有した位置決めシート２９の一辺に接続した。位置決めシート２９と延出片３６は１０μｍ厚のポリエステルフィルム製である。また、位置決めシート２９の両面には、粘着剤層５４、５６を設けた。さらに、位置決めシート２９の残りの三辺に１０ｍｍ×２０ｍｍの折り曲げ部５０を介して５０ｍｍ×５０ｍｍのピーリングシートを接続した。ピーリングシートの粘着剤層６ａには、リンテック社製、アクリル系粘着剤（粘着力１０Ｎ／２５ｍｍ）を使用した。ピーリングシートの基材シート２１及び折り曲げ部５０は、１０μｍ厚のポリエステルフィルムである。

この経皮投薬デバイスを用いて、ピーリングシートにより角質層を除去した。親水性軟膏１ｇあたり、ヒスタミン（Ｓｉｇｍａ製）１、１０、２０ｍｇ含有した薬液を皮膚に経皮投与すると、いずれの場合でも蕁麻疹が発疹した。これにより、マイクロニードル１の針が確実に角質層を通過し皮膚の生きた細胞層（有棘細胞層以下の表皮層）に到達したことが検証された。

１ マイクロニードル
２ ニードル形成体
４ 通液孔
５ デバイス本体
６ 角質層剥離システム
２２ 補助シート
２４ 引き剥がしシート
２６ 開口部
３０ 皮膚
３８ 接続手段
Ａ 経皮投薬デバイス

Claims (19)

1. 表面に複数のマイクロニードルが形成され、表面から背面に走る通液孔が設けられたニードル形成体と、該ニードル形成体の背面に薬液を供給する薬液充填部とを備えたデバイス本体と、
   角質層剥離システムと 、
   該デバイス本体と該角質層剥離システムとを接続する接続手段と、を有する経皮投薬デバイスであって、
   該角質層剥離システムによって角質層を剥離した皮膚表面の領域に、該デバイス本体のニードル形成体のマイクロニードルが配置できるよう、該接続手段により該角質層剥離システムが該デバイス本体に接続されている、経皮投薬デバイス。
2. 前記デバイス本体が、薬液が充填される注射器が移動可能に挿入される筒状体と、該注射器の先端部に取り付けられるニードル形成体と、を有する、請求項１に記載の経皮投薬デバイス。
3. 前記筒状体の下端開口には、該筒状体を皮膚に押し付けたときに皮膚を押し広げる皮膚拡張手段が設けられている、請求項２に記載の経皮投薬デバイス。
4. 前記デバイス本体が、ベースシートと、該ベースシートの一方の面に配設されたカプセル状の薬液充填部と、該ベースシートの他方の面に配設されたニードル形成体とを備え、該薬液充填部を押圧したときの圧力で破断可能な脆弱部が該ベースシートに形成されている、請求項１に記載の経皮投薬デバイス。
5. 前記接続手段は、前記デバイス本体のニードル形成体側に配設された補助シートを有し、該補助シートには該ニードル形成体に対応する開口部が形成され、前記角質層剥離システムが該補助シートを介して前記デバイス本体に接続されている、請求項１に記載の経皮投薬デバイス。
6. 前記接続手段は、さらに、前記補助シートと前記角質層剥離システムとの間に配設された引き剥がしシートを有し、該引き剥がしシートを皮膚表面に沿って引き剥がすことにより、該引き剥がしシートと該角質層剥離システムとを同時に剥ぎ取ることが可能である、請求項５に記載の経皮投薬デバイス。
7. 前記引き剥がしシートが、中央に配置される第１のシートと、該第１のシートの両側にそれぞれ配置される第２のシートおよび第３のシートとからなり、該第１のシートに、他の２枚のシートの端部が折り曲げて接着され、該第２のシートに前記補助シートが接続され、該第３のシートに前記角質層剥離システムの基材シートが接続されている、請求項６に記載の経皮投薬デバイス。
8. 前記引き剥がしシートが、端部が折り返された第２のシートと、端部が折り返された第３のシートとからなり、第２のシートの折り返し部が前記補助シートと接続され、該第３のシートの折り返し部が前記角質層剥離システムの基材シートを兼用している、請求項６に記載の経皮投薬デバイス。
9. 前記引き剥がしシートが、中央に配置される第１のシート、該第１のシートの両側面に配置される第２のシートおよび第３のシートを有し、該それぞれのシートの端部が折り曲げられ、該折り曲げ部にて第１〜第３のシートが接着され、該第３のシートが前記角質層剥離システムに接続されている、請求項６に記載の経皮投薬デバイス。
10. 前記引き剥がしシートが、長さの長いシートと、長さの短いシートと、を有し、該長いシートが折り曲げられ、この折り曲げ部に折り曲げた短いシートの一方が接着され、短いシートの他方が角質層剥離システムに接続されている、請求項６に記載の経皮投薬デバイス。
11. 前記補助シートの皮膚と接触する側の少なくとも一部に、粘着剤層が設けられている、請求項５に記載の経皮投薬デバイス。
12. 前記角質層剥離システムが、基材シートと、該基材シートに積層された粘着剤層とを有し、該粘着剤層によって皮膚表面の角質層を剥離し得る、請求項１に記載の経皮投薬デバイス。
13. 表面に複数のマイクロニードルが形成され、表面から背面に走る通液孔が設けられたニードル形成体と、該ニードル形成体の背面に薬液を供給する薬液充填部とを備えたデバイス本体と、
    基材シートと、該基材シートに積層された粘着剤層とを有し、該粘着剤層によって皮膚表面の角質層を剥離し得る角質層剥離システムと、
    該デバイス本体と該角質層剥離システムとを接続する位置決めシートと、を有する経皮投薬デバイスであって、
    該位置決めシートは開口部を有し、該位置決めシートの一端部に該デバイス本体が該位置決めシートに折り重ね可能に接続され、該位置決めシートの他端部に該角質層剥離システムが該位置決めシートに折り重ね可能に接続され、
    該デバイス本体を位置決めシートに折り重ねた際にニードル形成体のマイクロニードルが該開口部内に位置し、かつ該角質層剥離システムを該位置決めシートに折り重ねた際に該角質層剥離システムの粘着剤層が該開口部に位置するように構成されている経皮投薬デバイス。
14. 前記位置決めシートは平面視で四角形状に形成され、該位置決めシートの一辺に前記デバイス本体が接続され、該位置決めシートの他の一辺に前記角質層剥離システムが接続されている、請求項１３に記載の経皮投薬デバイス。
15. 前記位置決めシートは平面視で四角形状に形成され、該位置決めシートの一辺に前記デバイス本体が接続され、該位置決めシートの他の三辺に前記角質層剥離システムがそれぞれ接続されている、請求項１３に記載の経皮投薬デバイス。
16. 前記位置決めシートから延出片が延出され、該延出片上に前記デバイス本体が接着されている、請求項１３に記載の経皮投薬デバイス。
17. 前記位置決めシートから延出片が延出され、
    前記デバイス本体が、該延出片と、該延出片の一方の面に配設されたカプセル状の薬液充填部と、該延出片の他方の面に配設されたニードル形成体とを備え、該延出片に、該薬液充填部を押圧したときの圧力で破断可能な脆弱部が形成されている、請求項１３に記載の経皮投薬デバイス。
18. 前記デバイス本体が、薬液を収容する薬液充填部と該薬液充填部の外面に設けられたニードル形成体とを有し、該ニードル形成体の外表面には複数のマイクロニードルが形成され、該ニードル形成体に該表面から背面に走る通液孔が設けられ、該薬液充填部を加圧した際に、該薬液充填部が破断して内部の薬液を該ニードル形成体の背面に供給し得る脆弱部が薬液充填部に設けられている、請求項１３に記載の経皮投薬デバイス。
19. 前記位置決めシートの皮膚と接触する側の少なくとも一部に、粘着剤層が設けられている、請求項１３に記載の経皮投薬デバイス。

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