JP2010001307A - 抗菌活性を有するc12修飾エリスロマイシンマクロライドおよびケトライド - Google Patents
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Abstract
Description
(発明の分野)
本発明は、抗菌活性を有する新規な半合成マクロライドおよびケトライド、これらの化合物を含有する薬学的組成物、および医学的治療方法に関する。さらに特定すると、本発明は、C12修飾エリスロマイシンマクロライドおよびケトライド誘導体、これらの化合物を含有する組成物、それらの化合物を製造する方法、および細菌感染を治療する方法に関する。
本発明は、抗菌活性を有する新規な半合成マクロライドおよびケトライド、これらの化合物を含有する薬学的組成物、および医学的治療方法に関する。さらに特定すると、本発明は、C12修飾エリスロマイシンマクロライドおよびケトライド誘導体、これらの化合物を含有する組成物、それらの化合物を製造する方法、および細菌感染を治療する方法に関する。
(発明の背景)
式(I)で表わされるエリスロマイシンA〜Dは、周知の強力な抗菌剤であり、これらは、細菌感染を治療し予防するために、広く使用されている:
式(I)で表わされるエリスロマイシンA〜Dは、周知の強力な抗菌剤であり、これらは、細菌感染を治療し予防するために、広く使用されている:
しかしながら、他の抗菌剤と同様に、エリスロマイシンに対して耐性があるか感受性が不十分な菌株が確認されている。また、エリスロマイシンAは、グラム陰性菌に対して活性が弱い。従って、抗菌活性を改良し、耐性が発生する可能性が少なく、グラム陰性菌活性を有するか、または標的微生物に対して予想外の選択性を有する、新規なエリスロマイシン誘導体化合物を同定することが引き続いて必要とされている。結果的に、多数の研究者は、抗菌活性のプロフィールを変更または改良した類似物を得ようとして、エリスロマイシンの化学誘導体を調製した。例えば、化合物6−OMeエリスロマイシンA、すなわち、クラリスロマイシンは、広範な用途が見出されている。しかしながら、この化合物でさえ、その有効性を失い始めており、活性を改良した他のエリスロマイシン誘導体が必要とされている。この目的のために、他の6−O−置換エリスロマイシン化合物もまた、提案されている。例えば、PCT出願WO92/09614(これは、1992年6月11日に出願された)は、三環式6−O−メチルエリスロマイシンA誘導体を開示している。米国特許第5,444,051号は、O−置換−3−オキソエリスロマイシンA誘導体を開示しており、ここで、それらの置換基は、アルキル、−CONH2、−CONHC(O)アルキルおよび−CONHSO2アルキルから選択される。PCT出願WO97/10251(これは、1997年3月20日に公開された)は、6−O−メチル3−デスクラジノースエリスロマイシン誘導体を開示している。ヨーロッパ特許出願596802(これは、1994年5月11日に公開された)は、二環式6−O−メチル−3−オキソエリスロマイシンA誘導体を開示している。
さらに最近では、米国特許第6,147,197号および第5,635,485号にて、ある種類の3−Oケトライドエリスロマイシン誘導体が開示されている。この種の代表的なリード化合物には、例えば、ABT−773(これは、米国特許第6,147,197号で開示されている)およびテリスロマイシン(これは、米国特許第5,635,485号で開示されている)が挙げられる。これらの化合物の構造は、以下のとおりである:
有望であることが明らかとなっている他の修飾には、C2での修飾が挙げられ、これには、例えば、米国特許第6,124,269号および国際出願公開第WO00/69875号で示されたものが含まれ、それらの開示は、本明細書中で参考として援用されている。
14員マクロライド誘導体を設計すると、活性がずっと高いにもかかわらず、特に、C12〜C21結合に関して、C12での修飾の例は、殆どない。米国特許第4,857,641号(Hauske)は、C9〜C11エリスロマイシン位置を環状チオカーボネートとして保護したとき、そのC12 OHは、選択的に活性化されC6 OHで脱離でき、環外二重結合が得られ、このチオカーボネート保護基は、次いで、NaBH4で、還元的に除去できる。その唯一のオレフィン修飾として、立体選択的なジヒドロキシル化が開示されている。米国特許第5,217,960号(Lartey)は、Hauskeの上記C12環外アルケン形成がまた、C9にて保護アミノ基で、また、C11にギ酸エステルで行うことができることを開示している。しかしながら、C6での脱離が起こり、このことは、そのC9アミノ置換基が、HauskeのC9チオカーボネートと同様に、C6 OH活性化に対して、大きな立体障害を与えないことを示唆している。所望のC12オレフィンが分離され単離でき、これは、立体選択的なエポキシ化反応、ジヒドロキシル化反応およびハイドロボレーション反応に関与することが開示されており、ここで、全ての試薬は、そのオレフィンの同じ面(もし、このマクロライドが上記のように描写されているなら、上面)を攻撃する。これらの生成物のうち、そのエポキシドだけが、アルキルアミンでの開環により誘導体化されると開示されている。(他の求核試薬での開環は、示唆されているが、一般的に示唆されているにすぎず、特定の実施例は、示されていない)。HauskeおよびLarteyのC12修飾化合物は、最小限の抗菌活性しか示さないことに注目すべきである。
そのC12〜C21結合が関与している合成修飾の有効な戦略は、一部には、エリスロマイシンAのアグリコンアルコール間で選択的に区別する性能に依存している。この区別は、そのC9置換基の素性に依存していると思われるが、その順序および選択性の程度は、予想が困難であり得る。例えば、これらのアグリコンアルコールの反応性は、一般に、C11をC6〜C12と比較するとき、低くなる。しかしながら、上記のHauskeおよびLarteyの例で分かるように、もし、C9ケトンが特定の様式で修飾されたなら、C12 OHは、C6 OHよりも反応性が高くなり得る。あるいは、このC9ケトンを種々のオキシムとして官能化するとき(米国特許第6,147,195号を参照)、C6 OHは、C12およびC11の両方より、選択的にアルキル化できる。最終的に、エリスロマイシンAをNaBH4で処理してビスエリスロマイシンAホウ酸エステルを形成し、続いて、MeIでアルキル化するとき、C11およびC6の両方より、C12にメチル化が起こる(JOC,1999,p.2107)。
(発明の要旨)
本発明は、C12修飾を含む新規な14員マクロライドおよびケトライド抗生物質、C
12修飾を導入するのに有用な共通の中間体、それらの合成方法、および疾患(特に、細
菌感染)を治療および/または予防するためにこれらの化合物を使用する方法を提供する
。
本発明は、例えば、以下を提供する。
(項目1)
式IIを有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ:
ここで、
A.Vは、−OCOR X 、カルボニル、または次式のクラジノース部分である:
ここで、R x は、H、アルキル、−O−アルキル、−N(H)−アルキルまたは−N(アルキル) 2 である;
B.YおよびZは、一緒になって、X基を規定し、ここで、Xは、以下からなる群から選択される:
(1)=O、
(2)=N−OH、
(3)=N−O−R l であって、ここで、R 1 は、以下からなる群から選択される:
(a)C 1 〜C 12 −アルキル、
(b)アルコキシで置換されたC 1 〜C 12 −アルキル、
(c)アリールで置換されたC 1 〜C 12 −アルキル、
(d)置換アリールで置換されたC 1 〜C 12 −アルキル、
(e)ヘテロアリールで置換されたC 1 〜C 12 −アルキル、
(f)置換ヘテロアリールで置換されたC 1 〜C 12 −アルキル、
(g)C 3 〜C 12 −シクロアルキル、および
(h)−Si−(R 2 )(R 3 )(R 4 )であって、ここで、R 2 、R 3 、R 4 は、それぞれ別個に、C 1 〜C 12 −アルキルおよびアリールから選択される;および
(4)=N−O−C(R 5 )(R 6 )−O−R 1 であって、ここで、R 1 は、先に定義したとおりであり、そしてR 5 およびR 6 は、それぞれ別個に、以下からなる群から選択される:
(a)水素、
(b)C 1 〜C 12 −アルキル、
(c)アリールで置換されたC 1 〜C 12 −アルキル、
(d)置換アリールで置換されたC 1 〜C 12 −アルキル、
(e)ヘテロアリールで置換されたC 1 〜C 12 −アルキル、および
(f)置換ヘテロアリールで置換されたC 1 〜C 12 −アルキル;または
R 5 およびR 6 は、それらが結合する原子と一緒になって、C 3 〜C 12 −シクロアルキル環を形成するか;または
YおよびZは、Tと一緒になって次式の構造の部分を形成するとき、=N−であるか:
またはYおよびZの一方は、水素であり、そして他方は、以下からなる群から選択される:
(1)ヒドロキシ、
(2)保護ヒドロキシ、および
(3)NR 7 R 8 であって、ここで、R 7 およびR 8 は、別個に、水素およびアルキル、置換アルキルから選択されるか、またはR 7 およびR 8 は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3〜7員環を形成し、該環は、5〜7員環であるとき、必要に応じて、ヘテロ官能基を含有し得、該ヘテロ官能基は、−O−、−NH、−N(C 1 〜C 6 −アルキル)−、−N(アリール)−、−N(アリール−C 1 〜C 6 −アルキル−)−、−N(置換アリール−C 1 〜C 6 −アルキル−)−、−N(ヘテロアリール)−、−N(ヘテロアリール−C 1 〜C 6 −アルキル−)−、−N(置換ヘテロアリール−C l 〜C 6 −アルキル−)−、および−S−またはS(O) n −であって、ここで、nは、1または2である;
C.Tは、−O−Rg、−O−、−NH−、N(W−Rf)−および−CH(W−Rf)からなる群から選択され、ここで、
(1)Wは、存在しないか、−O−、NH−CO−、−N=CH−、−NH−および−CH 2 −からなる群から選択される;
(2)Rfは、以下からなる群から選択される:
(a)水素、
(b)アルキル、アルケニルまたはアルキニル、
(c)以下からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたアルキル、アルケニルまたはアルキニル:
(i)アリール、
(ii)置換アリール、
(iii)ヘテロアリール、
(iv)置換ヘテロアリール、
(v)ヒドロキシ、
(vi)C 1 〜C 6 −アルコキシ、
(vii)−NR 7 R 8 であって、ここで、R 7 およびR 8 は、先に定義したとおりである、および
(viii)−M−R 9 であって、ここで、Mは、以下からなる群から選択される:
(a)−C(O)−NH−、
(b)−NH−C(O)−、
(c)−NH−、
(d)−N=、
(e)−N(CH 3 )−、
(f)−NH−C(O)−O−、
(g)−NH−C(O)−NH−、
(h)−O−C(O)−NH−−、
(i)−O−C(O)−O−、
(j)−O−、
(k)−S(O) n −であって、ここで、nは、0、1または2である、
(l)−C(O)−O−、
(m)−O−C(O)−、
(n)−C(O)−;そして
R 9 は、以下からなる群から選択される:
(a)以下からなる群から選択される置換基で必要に応じて置換したアルキル:
(aa)アリール、
(bb)置換アリール、
(cc)ヘテロアリール、および
(dd)置換ヘテロアリール、
(b)アリール、
(c)置換アリール、
(d)ヘテロアリール、
(e)置換ヘテロアリール、ならびに
(f)ヘテロシクロアルキル;
D.Rは、以下からなる群から選択される:
(1)水素;
(2)以下からなる群から選択される部分で置換されたメチル:
(a)CN、
(b)F、
(c)−CO 2 R 10 であって、ここで、R 10 は、C 1 〜C 3 −アルキルまたはアリール置換C 1 〜C 3 −アルキル、またはヘテロアリール置換C 1 〜C 3 −アルキルである、
(d)−S(O) n R 10 −であって、ここで、nは、0、1または2であり、そしてR 10 は、先に定義したとおりである、
(e)−NH−C(O)R 10 であって、ここで、R 10 は、先に定義したとおりである、
(f)−NH−C(O)NR 11 R 12 であって、ここで、R 11 およびR 12 は、別個に、水素、C 1 〜C 3 −アルキル、アリールで置換されたC 1 〜C 3 −アルキル、置換アリールで置換されたC 1 〜C 3 −アルキル、ヘテロアリールで置換されたC 1 〜C 3 −アルキル、置換ヘテロアリールで置換されたC 1 〜C 3 −アルキルから選択される、
(g)アリール、
(h)置換アリール、
(i)ヘテロアリール、および
(j)置換ヘテロアリール;
(3)アルキル;
(4)以下からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたC 2 〜C 12 −アルキル:
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)C 1 〜C 3 −アルコキシ、
(d)C 1 〜C 3 −アルコキシ−C 1 〜C 3 −アルコキシ、
(e)オキソ、
(f)O−SO 2 −(置換C 1 〜C 6 −アルキル)、
(g)−N 3 、
(h)−CHO、
(i)−NR 13 R 14 であって、ここで、R 13 およびR 14 は、以下からなる群から選択される:
(i)水素、
(ii)C1〜C12−アルキル、
(iii)置換C1〜C12−アルキル、
(iv)C2〜C12−アルケニル、
(v)置換C2〜C12−アルケニル、
(vi)C2〜C12−アルキニル、
(vii)置換C2〜C12−アルキニル、
(viii)アリール、
(ix)C3〜C8−シクロアルキル、
(x)置換C3〜C8−シクロアルキル、
(xi)置換アリール、
(xii)ヘテロシクロアルキル、
(xiii)置換ヘテロシクロアルキル、
(xiv)アリールで置換されたC1〜C12−アルキル、
(xv)置換アリールで置換されたC1〜C12−アルキル、
(xvi)ヘテロシクロアリールで置換されたC1〜C12−アルキル、
(xvii)置換ヘテロシクロアリールで置換されたC1〜C12−アルキル、
(xviii)C3〜C8−シクロアルキルで置換されたC1〜C12−アルキル、
(xix)置換C3〜C8−シクロアルキルで置換されたC1〜C12−アルキル、
(xx)ヘテロアリール、
(xxi)置換ヘテロアリール、
(xxii)ヘテロアリールで置換されたC1〜C12−アルキル、および
(xxiii)置換ヘテロアリールで置換されたC1〜C12−アルキル;
またはR 13 およびR 14 は、それらが結合する原子と一緒になって、3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し、該3〜10員ヘテロシクロアルキル環は、必要に応じて、
以下からなる群から別個に選択される1個またはそれ以上の置換基で置換され得る:
(i)ハロゲン、
(ii)ヒドロキシ、
(iii)C1〜C3−アルコキシ、
(iv)C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルコキシ、
(v)オキソ、
(vi)C1〜C3−アルキル、
(vii)ハロ−C1〜C3−アルキル、および
(viii)C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル;
(j)−CO 2 R 10 であって、ここで、R 10 は、先に定義したとおりである、
(k)−C(O)R 11 R 12 であって、ここで、R 11 およびR 12 は、先に定義したとおりである、
(l)=N−O−R 10 であって、ここで、R 10 は、先に定義したとおりである、
(m)−CN、
(n)−O−S(O) n R 10 −であって、ここで、nは、0、1または2であり、
そしてR 10 は、先に定義したとおりである、
(o)アリール、
(p)置換アリール、
(q)ヘテロアリール、
(r)置換ヘテロアリール、
(s)C 3 〜C 8 −シクロアルキル、
(t)置換C 3 〜C 8 −シクロアルキル、
(u)ヘテロアリールで置換されたC 1 〜C 12 −アルキル、
(v)ヘテロシクロアルキル、
(w)置換ヘテロシクロアルキル、
(x)−NH−C(O)R 10 であって、ここで、R 10 は、先に定義したとおりである、
(y)−NH−C(O)NR 11 R 12 であって、ここで、R 11 およびR 12 は、先に定義したとおりである、
(z)=N−NR 13 R 14 であって、ここで、R 13 およびR 14 は、先に定義したとおりである、
(aa)=N−R 9 であって、ここで、R 9 は、先に定義したとおりである、
(bb)=N−NH−C(O)R 10 であって、ここで、R 10 は、先に定義したとおりである、および
(cc)=N−NH−C(O)NR 11 R 12 であって、ここで、R 11 およびR 12 は、先に定義したとおりである;
(5)以下からなる群から選択される部分で置換されたC 3 −アルケニル:
(a)ハロゲン、
(b)−CHO、
(c)−CO 2 R 10 であって、ここで、R 10 は、先に定義したとおりである、
(d)−C(O)NR 11 R 12 であって、ここで、R 11 およびR 12 は、先に定義したとおりである、
(e)−C(O)R 9 であって、ここで、R 9 は、先に定義したとおりである、
(f)−CN、
(g)アリール、
(h)置換アリール、
(i)ヘテロアリール、
(j)置換ヘテロアリール、
(k)C 3 〜C 8 −シクロアルキル、および
(l)ヘテロアリールで置換されたC 1 〜C 12 −アルキル;
(6)C 4 〜C 10 −アルケニル;
(7)以下からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたC 4 〜C 10 −アルケニル:
(a)ハロゲン、
(b)C 1 〜C 3 −アルコキシ、
(c)オキソ、
(d)−CHO、
(e)−CO 2 R 10 であって、ここで、R 10 は、先に定義したとおりである、
(f)−C(O)NR 11 R 12 であって、ここで、R 11 およびR 12 は、先に定義したとおりである、
(g)NR 13 R 14 であって、ここで、R 13 およびR 14 は、先に定義したとおりである、
(h)=N−O−R 10 であって、ここで、R 10 は、先に定義したとおりである、
(i)−CN、
(j)−O−S(O) n R 10 であって、ここで、nは、0、1または2であり、そしてR 10 は、先に定義したとおりである、
(k)アリール、
(l)置換アリール、
(m)ヘテロアリール、
(n)置換ヘテロアリール、
(o)C 3 〜C 8 −シクロアルキル、
(p)置換ヘテロアリールで置換されたC 1 〜C 12 −アルキル、
(q)−NH−C(O)R 10 であって、ここで、R 10 は、先に定義したとおりである、
(r)−NH−C(O)NR 11 R 12 であって、ここで、R 11 およびR 12 は、先に定義したとおりである、
(s)=N−NR 13 R 14 であって、ここで、R 13 およびR 14 は、先に定義したとおりである、
(t)=N−R 9 であって、ここで、R 9 は、先に定義したとおりである、
(u)=N−NH−C(O)R 10 であって、ここで、R 10 は、先に定義したとおりである、および
(v)=N−NH−C(O)NR 11 R 12 であって、ここで、R 11 およびR 12 は、先に定義したとおりである;
(8)C 3 〜C 10 −アルキニル;
(9)以下からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたC 3 〜C 10 −アルキニル:
(a)トリアルキルシリル、
(b)アリール、
(c)置換アリール、
(d)ヘテロアリール、および
(e)置換ヘテロアリール;および
(10)C(O)NR 7 R 8 であって、ここで、R 7 およびR 8 は、先に定義したとおりである;
E.Raは、以下からなる群から選択される:
(1)水素;
(2)以下からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基でさらに置換されたC 1 アルキル:
(a)ヒドロキシル、
(b)ハロゲン、
(c)チオールであって、該チオールは、アルキル基または置換アルキル基でさらに置換できる、
(d)C 1 〜C 12 −アルキルであって、該C 1 〜C 12 −アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシルアルコキシまたはアミノでさらに置換できる、
(e)C 1 〜C 3 −アルコキシ、
(f)C 1 〜C 3 −チオアルコキシ、
(g)アミノ、
(h)アルキルアミノ、
(i)ジアルキルアミノ、
(j)ニトリル、
(k)ニトロ、
(l)アミド、
(m)カルボン酸、
(n)エステル、
(o)アジド、
(p)=N−O−R l0 であって、ここで、R 10 は、先に定義したとおりである、
(q)=N−R 9 であって、ここで、R 9 は、先に定義したとおりである、
(r)=N−NR 13 R 14 であって、ここで、R 13 およびR 14 は、先に定義したとおりである、
(s)=N−NH−C(O)R 10 であって、ここで、R 10 は、先に定義したとおりである、および
(t)=N−NH−C(O)NR 11 R 12 であって、ここで、R 11 およびR 12 は、先に定義したとおりである;
(3)C 2 〜C 4 −アルケニルであって、該C 2 〜C 4 −アルケニルは、C 1 〜C 12 −アルキルおよび1個またはそれ以上のハロ基でさらに置換できる;
(4)C 2 〜C 4 −アルキニルであって、該C 2 〜C 4 −アルキニルは、C 1 〜C 12 −アルキルおよび1個またはそれ以上のハロ基でさらに置換できる;
(5)アリールであって、該アリールは、C 1 〜C 12 −アルキルおよび1個またはそれ以上のハロ基でさらに置換できる;
(6)CHO;
(7)−CO 2 H;
(8)−CN;
(9)−CO 2 R 10 であって、ここで、R 10 は、先に定義したとおりである;
(10)−C(O)NR 11 R 12 であって、ここで、R 11 およびR 12 は、先に定義したとおりである;
(11)−C(O)R 9 であって、ここで、R 9 は、先に定義したとおりである;および
(12)チオエステル;
但し、式IIでは、Zがアミノまたは置換アミノのとき、Raは、−CH 2 OHでも−NR 4 R 6 でも−(CH2)nNR 4 R 6 でもなくてよく、ここで、R 4 およびR 6 は、水素、低級アルキルおよびアラルキルからなる群から選択される;
F.Rbは、水素、ハロゲンまたはC 1 〜C 12 −アルキルであり、該C 1 〜C 12 −アルキルは、1個またはそれ以上のハロ基でさらに置換できるか、またはRbは、Vと一緒になって、二重結合を形成できる;
G.Rcは、水素またはヒドロキシ保護基である;
H.Rdは、以下からなる群から選択される:
(1)C 1 〜C 12 −アルキル、
(2)以下からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたC 1 〜C 12 −アルキル:
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、および
(c)C 1 〜C 3 −アルコキシ、
(3)C 3 〜C 7 −シクロアルキル、
(4)C 2 〜C 4 −アルケニル、および
(5)C 2 〜C 4 −アルキニル;
I.Reは、ヒドロキシル、アミノまたはアルキルアミノであるか;またはReおよびRaは、一緒になって、エポキシド、カルボニル、オレフィンまたは置換オレフィンを形成し得るか;またはReおよびRaは、それらが結合される原子と一緒になって、C 3 〜C 7 −炭素環、カーボネートまたはカルバメートからなるスピロ環を形成し、ここで、その窒素原子は、置換され得ないか、アルキル基で置換され得るか;またはReおよびTは、それらの結合される炭素原子と一緒になって、以下の構造の環を形成する:
ここで、Lは、メチレンまたはカルボニルであり、そしてPは、−O−、−NH−または−NR 1 −であり、ここで、R 1 は、先に定義したとおりである;但し、Lがメチレンであるとき、Tは、−O−であり、そしてPは、−O−である;
J.Rgは、水素、Rであり、ここで、Rは、先に定義したとおりである;またはRgは、Yと一緒になって、環状部分を形成し得、該Yは、式−C(=O)−または−C(CH 3 ) 2 −のリンカーにより分離されている;
K.Rhは、以下からなる群から選択される:
(1)水素、
(2)−ORjであって、ここで、Rjは、水素またはヒドロキシ保護基である、
(3)ハロゲン、
(4)OC(O)NHRiであって、Riは、以下からなる群から選択される:
(a)C 1 〜C 4 アルキル、
(b)C 1 〜C 4 アミノアルキルであって、ここで、該アミノ基は、以下から選択される1個または2個の基で置換されている:
(i)C 1 〜C 4 アルキル、
(ii)ハロゲンで置換されたC 1 〜C 4 アルキル、
(iii)アルコキシで置換されたC 1 〜C 4 アルキル、
(iv)ヒドロキシルで置換されたC 1 〜C 4 アルキル、
(v)アリールで置換されたC 1 〜C 4 アルキル、
(vi)置換アリールで置換されたC 1 〜C 4 アルキル、
(vii)ヘテロアリールで置換されたC 1 〜C 4 アルキル、
(viii)置換ヘテロアリールで置換されたC 1 〜C 4 アルキル、
(ix)C 3 〜C 6 シクロアルキル;および
L.A、B、DおよびEは、別個に、以下からなる群から選択される:
(1)水素;
(2)以下からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で必要に応じて置換されたC 1 〜C 6 −アルキル:
(a)アリール、
(b)置換アリール、
(c)ヘテロアリール、
(d)置換ヘテロアリール、
(e)ヘテロシクロアルキル、
(f)ヒドロキシ、
(g)C 1 〜C 6 −アルコキシ、
(h)Br、Cl、FまたはIからなる群から選択されるハロゲン、および
(i)NR 7 R 8 であって、R 7 およびR 8 は、先に定義したとおりである;
(3)C 3 〜C 7 −シクロアルキル;
(4)アリール;
(5)置換アリール;
(6)ヘテロアリール;
(7)置換ヘテロアリール;
(8)ヘテロシクロアルキル;および
(9)上記選択肢(2)から選択される基であって、該基は、−M−R 9 でさらに置換され、
ここで、MおよびR 9 は、先に定義したとおりである;または
AB、AD、AE、BD、BEまたはDEからなる任意の一対の置換基は、それらの結合される原子と一緒になって、3〜7員環を形成し、該3〜7員環は、必要に応じて、以下からなる群から選択されるヘテロ官能基を含有する:−O−、−NH−、−N(C 1 〜C 6 −アルキル)−、−N(アリール−C 1 〜C 6 −アルキル−)−、−N(置換アリール−C 1 〜C 6 −アルキル−)−、−N(ヘテロアリール−C 1 〜C 6 −アルキル−)−、−N(置換ヘテロアリール−C 1 〜C 6 −アルキル−)−、−S−または−S(O) n −であって、ここで、nは、1または2である、−C(O)−NH、−C(O)−NR 12 であって、ここで、R 12 は、先に定義したとおりである、−NH−C(O)−、−NR 12 −C(O)−であって、ここで、R 12 は、先に定義したとおりである、および−C(=NH)−NH−;但し、A、B、DおよびEの少なくとも2個は、水素である;
化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ。
(項目2)
式(III)を有する、項目1に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ:
(項目3)
式(IV)を有する、項目1に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ:
(項目4)
式(V)を有する、項目1に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩、エステルまた
はプロドラッグ:
(項目5)
式(VI)を有する、項目1に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ:
(項目6)
式(VII)を有する、項目1に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ:
(項目7)
式(VIII)を有する、項目1に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ:
(項目8)
Raが、水素、置換または非置換のC 1 〜C 12 −アルキル、C 2 〜C 4 −アルケニル、−C 2 〜C 4 −アルキニル、アリールまたはチオエステルであり;Xが、=Oであり;Lが、COであり;Pが、=Oであり;Tが、NHまたはN(W−Rf)であり、ここで、Wが、存在しないか、−O−、NH−CO−、−N=CH−および−NH−からなる群から選択され、そしてRfが、アルキル基または置換アルキル基であり、該置換アルキル基が、さらに、以下からなる群から選択されるヘテロアリールで置換され得、
A、B、DおよびEが、Hであり;そしてRが、メチル、アリル、プロピル、−CH 2 CHO、−CH 2 CH=NOH、−CH 2 CH=NOH、−CH 2 CN、−CH 2 CH 2 NH 2 、−CH 2 CH 2 NHCH 2 −フェニル、−CH 2 CH 2 NHCH 2 CH 2 −フェニル、−CH 2 CH 2 −NHCH−(CO 2 CH 3 )CH 2 −フェニル、−CH 2 CH 2 NHCH 2 −(4−ピリジル)、−CH 2 CH 2 NHCH 2 −(4−キノリル)、−CH 2 CH=CH−フェニル、−CH 2 CH 2 CH 2 −フェニル、−CH 2 CH=CH−(4−メトキシフェニル)、−CH 2 CH=CH−(4−クロロフェニル)、−CH 2 CH=CH−(3−キノリル)、−CH 2 CH 2 CH 2 OH、−CH 2 C(O)OH、−CH 2 CH 2 HCH 3 、−CH 2 CH 2 NHCH 2 OH、−CH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 、−CH 2 CH 2 (1−モルホリニル)、−CH 2 C(O)NH 2 、−CH 2 NHC(O)NH 2 、−CH 2 NHC(O)CH 3 、−CH 2 F、−CH 2 CH 2 OCH 3 、−CH 2 CH 3 、−CH 2 CH=CH(CH 3 ) 2 、−CH 2 CH 2 CH(CH 3 )CH 3 、−CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 OCH 3 、−CH 2 SCH 3 、−シクロプロピル、−CH 2 OCH 3 、−CH 2 CH 2 F、−CH 2 −シクロプロピル、−CH 2 CH 2 CHO、−C(O)CH 2 CH 2 CH 3 、−CH 2 −(4−ニトロフェニル)、−CH 2 −(4−クロロフェニル)、−CH 2 −(4−メトキシフェニル)、−CH 2 −(4−シアノフェニル)、−CH 2 CH=CHC(O)OCH 3 、−CH 2 CH=CHC(O)OCH 2 CH 3 、−CH 2 CH=CHCH 3 、−CH 2 CH=CHCH 2 CH 3 、−CH 2 CH=CHCH 2 CH 2 CH 3 、−CH 2 CH=CHSO 2 −フェニル、−CH 2 C≡C−Si(CH 3 ) 3 、−CH 2 C≡CCH 2 CH 2 −CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 、−CH 2 C≡CCH 3 、−CH 2 −(2−ピリジル)、−CH 2 −(3−ピリジル)、−CH 2 −(4−ピリジル)、−CH 2 −(4−キノリル)、−CH 2 NO 2 、−CH 2 C(O)OCH 3 、−CH 2 C(O)−フェニル、−CH 2 C(O)CH 2 CH 3 、−CH 2 Cl、−CH 2 S(O) 2 −フェニル、−CH 2 CH=CHBr、−CH 2 CH=CH−(4−キノリル)、−CH 2 CH 2 CH 2 −(4−キノリル)、−CH 2 CH=CH−(5−キノリル)、−CH 2 CH 2 CH 2 −(5−キノリル)−、−CH 2 CH=CH−(4−ベンゾキサゾリル)、−CH 2 CH=CH−(7−ベンズイミダゾリル)、−CH 2 −(3−ヨードフェニル)、−CH 2 −(2−ナフチル)、−CH 2 −CH=CH−(4−フルオロフェニル)および−CH 2 −CH(OH)−CN、−CH 2 CH=CH−(キノキサリン−6−イル)、−CH 2 CH=CH−([1,8]−ナフチリジン−3−イル)、−CH 2 CH=CH−([1,5]−ナフチリジン−3−イル)、−CH 2 CH=CH−(5−ピリジン−2−イル−チオフェン−2−イル)、−CH 2 CH=CH−(5−ピリジン−3−イル−チオフェン−2−イル)、−CH 2 CH=CH−(5−(6−メチルピリジン−3−イル)−チオフェン−2−イル)、−CH 2 CH=CH−(5−チアゾール−2−イル−チオフェン−2−イル)、−CH 2 CH=CH−(5−チアゾール−5−イル−チオフェン−2−イル)、−CH 2 CH=CH−(5−ピリミジン−2−イル−チオフェン−2−イル)、−CH 2 CH=CH−(5−ピラジン−2−イル−チオフェン−2−イル)、−CH 2 C≡C−(キノリン−3−イル)、−CH 2 C≡C−(キノキサリン−6−イル)、−CH 2 C≡C−([1,8]−ナフチリジン−3−イル)、−CH 2 C≡C−([1,5]−ナフチリジン−3−イル)、−CH 2 C≡C−(5−ピリジン−2−イル−チオフェン−2−イル)、−CH 2 C≡C−(5−ピリジン−3−イル−チオフェン−2−イル)、−CH 2 C≡C−(5−(6−メチルピリジン−3−イル)−チオフェン−2−イル)、−CH 2 C≡C−(5−チアゾール−2−イル−チオフェン−2−イル)、−CH 2 C≡C−(5−チアゾール−5−イル−チオフェン−2−イル)、−CH 2 C≡C−(5−ピリミジン−2−イル−チオフェン−2−イル)または−CH 2 C≡C−(5−ピラジン−2−イル−チオフェン−2−イル)からなる群から選択される、項目1に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ。
(項目9)
薬学的に受容可能な担体と共に、治療有効量の項目1に記載の化合物を含有する、薬学的組成物。
(項目10)
治療が必要な哺乳動物を治療する方法であって、該哺乳動物に、薬学的に受容可能な担体と共に、抗菌有効量の項目1に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
(項目11)
細菌感染を治療または予防する医薬を製造する際の、項目1に記載の化合物の使用。
本発明は、C12修飾を含む新規な14員マクロライドおよびケトライド抗生物質、C
12修飾を導入するのに有用な共通の中間体、それらの合成方法、および疾患(特に、細
菌感染)を治療および/または予防するためにこれらの化合物を使用する方法を提供する
。
本発明は、例えば、以下を提供する。
(項目1)
式IIを有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ:
ここで、
A.Vは、−OCOR X 、カルボニル、または次式のクラジノース部分である:
ここで、R x は、H、アルキル、−O−アルキル、−N(H)−アルキルまたは−N(アルキル) 2 である;
B.YおよびZは、一緒になって、X基を規定し、ここで、Xは、以下からなる群から選択される:
(1)=O、
(2)=N−OH、
(3)=N−O−R l であって、ここで、R 1 は、以下からなる群から選択される:
(a)C 1 〜C 12 −アルキル、
(b)アルコキシで置換されたC 1 〜C 12 −アルキル、
(c)アリールで置換されたC 1 〜C 12 −アルキル、
(d)置換アリールで置換されたC 1 〜C 12 −アルキル、
(e)ヘテロアリールで置換されたC 1 〜C 12 −アルキル、
(f)置換ヘテロアリールで置換されたC 1 〜C 12 −アルキル、
(g)C 3 〜C 12 −シクロアルキル、および
(h)−Si−(R 2 )(R 3 )(R 4 )であって、ここで、R 2 、R 3 、R 4 は、それぞれ別個に、C 1 〜C 12 −アルキルおよびアリールから選択される;および
(4)=N−O−C(R 5 )(R 6 )−O−R 1 であって、ここで、R 1 は、先に定義したとおりであり、そしてR 5 およびR 6 は、それぞれ別個に、以下からなる群から選択される:
(a)水素、
(b)C 1 〜C 12 −アルキル、
(c)アリールで置換されたC 1 〜C 12 −アルキル、
(d)置換アリールで置換されたC 1 〜C 12 −アルキル、
(e)ヘテロアリールで置換されたC 1 〜C 12 −アルキル、および
(f)置換ヘテロアリールで置換されたC 1 〜C 12 −アルキル;または
R 5 およびR 6 は、それらが結合する原子と一緒になって、C 3 〜C 12 −シクロアルキル環を形成するか;または
YおよびZは、Tと一緒になって次式の構造の部分を形成するとき、=N−であるか:
またはYおよびZの一方は、水素であり、そして他方は、以下からなる群から選択される:
(1)ヒドロキシ、
(2)保護ヒドロキシ、および
(3)NR 7 R 8 であって、ここで、R 7 およびR 8 は、別個に、水素およびアルキル、置換アルキルから選択されるか、またはR 7 およびR 8 は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3〜7員環を形成し、該環は、5〜7員環であるとき、必要に応じて、ヘテロ官能基を含有し得、該ヘテロ官能基は、−O−、−NH、−N(C 1 〜C 6 −アルキル)−、−N(アリール)−、−N(アリール−C 1 〜C 6 −アルキル−)−、−N(置換アリール−C 1 〜C 6 −アルキル−)−、−N(ヘテロアリール)−、−N(ヘテロアリール−C 1 〜C 6 −アルキル−)−、−N(置換ヘテロアリール−C l 〜C 6 −アルキル−)−、および−S−またはS(O) n −であって、ここで、nは、1または2である;
C.Tは、−O−Rg、−O−、−NH−、N(W−Rf)−および−CH(W−Rf)からなる群から選択され、ここで、
(1)Wは、存在しないか、−O−、NH−CO−、−N=CH−、−NH−および−CH 2 −からなる群から選択される;
(2)Rfは、以下からなる群から選択される:
(a)水素、
(b)アルキル、アルケニルまたはアルキニル、
(c)以下からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたアルキル、アルケニルまたはアルキニル:
(i)アリール、
(ii)置換アリール、
(iii)ヘテロアリール、
(iv)置換ヘテロアリール、
(v)ヒドロキシ、
(vi)C 1 〜C 6 −アルコキシ、
(vii)−NR 7 R 8 であって、ここで、R 7 およびR 8 は、先に定義したとおりである、および
(viii)−M−R 9 であって、ここで、Mは、以下からなる群から選択される:
(a)−C(O)−NH−、
(b)−NH−C(O)−、
(c)−NH−、
(d)−N=、
(e)−N(CH 3 )−、
(f)−NH−C(O)−O−、
(g)−NH−C(O)−NH−、
(h)−O−C(O)−NH−−、
(i)−O−C(O)−O−、
(j)−O−、
(k)−S(O) n −であって、ここで、nは、0、1または2である、
(l)−C(O)−O−、
(m)−O−C(O)−、
(n)−C(O)−;そして
R 9 は、以下からなる群から選択される:
(a)以下からなる群から選択される置換基で必要に応じて置換したアルキル:
(aa)アリール、
(bb)置換アリール、
(cc)ヘテロアリール、および
(dd)置換ヘテロアリール、
(b)アリール、
(c)置換アリール、
(d)ヘテロアリール、
(e)置換ヘテロアリール、ならびに
(f)ヘテロシクロアルキル;
D.Rは、以下からなる群から選択される:
(1)水素;
(2)以下からなる群から選択される部分で置換されたメチル:
(a)CN、
(b)F、
(c)−CO 2 R 10 であって、ここで、R 10 は、C 1 〜C 3 −アルキルまたはアリール置換C 1 〜C 3 −アルキル、またはヘテロアリール置換C 1 〜C 3 −アルキルである、
(d)−S(O) n R 10 −であって、ここで、nは、0、1または2であり、そしてR 10 は、先に定義したとおりである、
(e)−NH−C(O)R 10 であって、ここで、R 10 は、先に定義したとおりである、
(f)−NH−C(O)NR 11 R 12 であって、ここで、R 11 およびR 12 は、別個に、水素、C 1 〜C 3 −アルキル、アリールで置換されたC 1 〜C 3 −アルキル、置換アリールで置換されたC 1 〜C 3 −アルキル、ヘテロアリールで置換されたC 1 〜C 3 −アルキル、置換ヘテロアリールで置換されたC 1 〜C 3 −アルキルから選択される、
(g)アリール、
(h)置換アリール、
(i)ヘテロアリール、および
(j)置換ヘテロアリール;
(3)アルキル;
(4)以下からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたC 2 〜C 12 −アルキル:
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)C 1 〜C 3 −アルコキシ、
(d)C 1 〜C 3 −アルコキシ−C 1 〜C 3 −アルコキシ、
(e)オキソ、
(f)O−SO 2 −(置換C 1 〜C 6 −アルキル)、
(g)−N 3 、
(h)−CHO、
(i)−NR 13 R 14 であって、ここで、R 13 およびR 14 は、以下からなる群から選択される:
(i)水素、
(ii)C1〜C12−アルキル、
(iii)置換C1〜C12−アルキル、
(iv)C2〜C12−アルケニル、
(v)置換C2〜C12−アルケニル、
(vi)C2〜C12−アルキニル、
(vii)置換C2〜C12−アルキニル、
(viii)アリール、
(ix)C3〜C8−シクロアルキル、
(x)置換C3〜C8−シクロアルキル、
(xi)置換アリール、
(xii)ヘテロシクロアルキル、
(xiii)置換ヘテロシクロアルキル、
(xiv)アリールで置換されたC1〜C12−アルキル、
(xv)置換アリールで置換されたC1〜C12−アルキル、
(xvi)ヘテロシクロアリールで置換されたC1〜C12−アルキル、
(xvii)置換ヘテロシクロアリールで置換されたC1〜C12−アルキル、
(xviii)C3〜C8−シクロアルキルで置換されたC1〜C12−アルキル、
(xix)置換C3〜C8−シクロアルキルで置換されたC1〜C12−アルキル、
(xx)ヘテロアリール、
(xxi)置換ヘテロアリール、
(xxii)ヘテロアリールで置換されたC1〜C12−アルキル、および
(xxiii)置換ヘテロアリールで置換されたC1〜C12−アルキル;
またはR 13 およびR 14 は、それらが結合する原子と一緒になって、3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し、該3〜10員ヘテロシクロアルキル環は、必要に応じて、
以下からなる群から別個に選択される1個またはそれ以上の置換基で置換され得る:
(i)ハロゲン、
(ii)ヒドロキシ、
(iii)C1〜C3−アルコキシ、
(iv)C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルコキシ、
(v)オキソ、
(vi)C1〜C3−アルキル、
(vii)ハロ−C1〜C3−アルキル、および
(viii)C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル;
(j)−CO 2 R 10 であって、ここで、R 10 は、先に定義したとおりである、
(k)−C(O)R 11 R 12 であって、ここで、R 11 およびR 12 は、先に定義したとおりである、
(l)=N−O−R 10 であって、ここで、R 10 は、先に定義したとおりである、
(m)−CN、
(n)−O−S(O) n R 10 −であって、ここで、nは、0、1または2であり、
そしてR 10 は、先に定義したとおりである、
(o)アリール、
(p)置換アリール、
(q)ヘテロアリール、
(r)置換ヘテロアリール、
(s)C 3 〜C 8 −シクロアルキル、
(t)置換C 3 〜C 8 −シクロアルキル、
(u)ヘテロアリールで置換されたC 1 〜C 12 −アルキル、
(v)ヘテロシクロアルキル、
(w)置換ヘテロシクロアルキル、
(x)−NH−C(O)R 10 であって、ここで、R 10 は、先に定義したとおりである、
(y)−NH−C(O)NR 11 R 12 であって、ここで、R 11 およびR 12 は、先に定義したとおりである、
(z)=N−NR 13 R 14 であって、ここで、R 13 およびR 14 は、先に定義したとおりである、
(aa)=N−R 9 であって、ここで、R 9 は、先に定義したとおりである、
(bb)=N−NH−C(O)R 10 であって、ここで、R 10 は、先に定義したとおりである、および
(cc)=N−NH−C(O)NR 11 R 12 であって、ここで、R 11 およびR 12 は、先に定義したとおりである;
(5)以下からなる群から選択される部分で置換されたC 3 −アルケニル:
(a)ハロゲン、
(b)−CHO、
(c)−CO 2 R 10 であって、ここで、R 10 は、先に定義したとおりである、
(d)−C(O)NR 11 R 12 であって、ここで、R 11 およびR 12 は、先に定義したとおりである、
(e)−C(O)R 9 であって、ここで、R 9 は、先に定義したとおりである、
(f)−CN、
(g)アリール、
(h)置換アリール、
(i)ヘテロアリール、
(j)置換ヘテロアリール、
(k)C 3 〜C 8 −シクロアルキル、および
(l)ヘテロアリールで置換されたC 1 〜C 12 −アルキル;
(6)C 4 〜C 10 −アルケニル;
(7)以下からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたC 4 〜C 10 −アルケニル:
(a)ハロゲン、
(b)C 1 〜C 3 −アルコキシ、
(c)オキソ、
(d)−CHO、
(e)−CO 2 R 10 であって、ここで、R 10 は、先に定義したとおりである、
(f)−C(O)NR 11 R 12 であって、ここで、R 11 およびR 12 は、先に定義したとおりである、
(g)NR 13 R 14 であって、ここで、R 13 およびR 14 は、先に定義したとおりである、
(h)=N−O−R 10 であって、ここで、R 10 は、先に定義したとおりである、
(i)−CN、
(j)−O−S(O) n R 10 であって、ここで、nは、0、1または2であり、そしてR 10 は、先に定義したとおりである、
(k)アリール、
(l)置換アリール、
(m)ヘテロアリール、
(n)置換ヘテロアリール、
(o)C 3 〜C 8 −シクロアルキル、
(p)置換ヘテロアリールで置換されたC 1 〜C 12 −アルキル、
(q)−NH−C(O)R 10 であって、ここで、R 10 は、先に定義したとおりである、
(r)−NH−C(O)NR 11 R 12 であって、ここで、R 11 およびR 12 は、先に定義したとおりである、
(s)=N−NR 13 R 14 であって、ここで、R 13 およびR 14 は、先に定義したとおりである、
(t)=N−R 9 であって、ここで、R 9 は、先に定義したとおりである、
(u)=N−NH−C(O)R 10 であって、ここで、R 10 は、先に定義したとおりである、および
(v)=N−NH−C(O)NR 11 R 12 であって、ここで、R 11 およびR 12 は、先に定義したとおりである;
(8)C 3 〜C 10 −アルキニル;
(9)以下からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたC 3 〜C 10 −アルキニル:
(a)トリアルキルシリル、
(b)アリール、
(c)置換アリール、
(d)ヘテロアリール、および
(e)置換ヘテロアリール;および
(10)C(O)NR 7 R 8 であって、ここで、R 7 およびR 8 は、先に定義したとおりである;
E.Raは、以下からなる群から選択される:
(1)水素;
(2)以下からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基でさらに置換されたC 1 アルキル:
(a)ヒドロキシル、
(b)ハロゲン、
(c)チオールであって、該チオールは、アルキル基または置換アルキル基でさらに置換できる、
(d)C 1 〜C 12 −アルキルであって、該C 1 〜C 12 −アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシルアルコキシまたはアミノでさらに置換できる、
(e)C 1 〜C 3 −アルコキシ、
(f)C 1 〜C 3 −チオアルコキシ、
(g)アミノ、
(h)アルキルアミノ、
(i)ジアルキルアミノ、
(j)ニトリル、
(k)ニトロ、
(l)アミド、
(m)カルボン酸、
(n)エステル、
(o)アジド、
(p)=N−O−R l0 であって、ここで、R 10 は、先に定義したとおりである、
(q)=N−R 9 であって、ここで、R 9 は、先に定義したとおりである、
(r)=N−NR 13 R 14 であって、ここで、R 13 およびR 14 は、先に定義したとおりである、
(s)=N−NH−C(O)R 10 であって、ここで、R 10 は、先に定義したとおりである、および
(t)=N−NH−C(O)NR 11 R 12 であって、ここで、R 11 およびR 12 は、先に定義したとおりである;
(3)C 2 〜C 4 −アルケニルであって、該C 2 〜C 4 −アルケニルは、C 1 〜C 12 −アルキルおよび1個またはそれ以上のハロ基でさらに置換できる;
(4)C 2 〜C 4 −アルキニルであって、該C 2 〜C 4 −アルキニルは、C 1 〜C 12 −アルキルおよび1個またはそれ以上のハロ基でさらに置換できる;
(5)アリールであって、該アリールは、C 1 〜C 12 −アルキルおよび1個またはそれ以上のハロ基でさらに置換できる;
(6)CHO;
(7)−CO 2 H;
(8)−CN;
(9)−CO 2 R 10 であって、ここで、R 10 は、先に定義したとおりである;
(10)−C(O)NR 11 R 12 であって、ここで、R 11 およびR 12 は、先に定義したとおりである;
(11)−C(O)R 9 であって、ここで、R 9 は、先に定義したとおりである;および
(12)チオエステル;
但し、式IIでは、Zがアミノまたは置換アミノのとき、Raは、−CH 2 OHでも−NR 4 R 6 でも−(CH2)nNR 4 R 6 でもなくてよく、ここで、R 4 およびR 6 は、水素、低級アルキルおよびアラルキルからなる群から選択される;
F.Rbは、水素、ハロゲンまたはC 1 〜C 12 −アルキルであり、該C 1 〜C 12 −アルキルは、1個またはそれ以上のハロ基でさらに置換できるか、またはRbは、Vと一緒になって、二重結合を形成できる;
G.Rcは、水素またはヒドロキシ保護基である;
H.Rdは、以下からなる群から選択される:
(1)C 1 〜C 12 −アルキル、
(2)以下からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたC 1 〜C 12 −アルキル:
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、および
(c)C 1 〜C 3 −アルコキシ、
(3)C 3 〜C 7 −シクロアルキル、
(4)C 2 〜C 4 −アルケニル、および
(5)C 2 〜C 4 −アルキニル;
I.Reは、ヒドロキシル、アミノまたはアルキルアミノであるか;またはReおよびRaは、一緒になって、エポキシド、カルボニル、オレフィンまたは置換オレフィンを形成し得るか;またはReおよびRaは、それらが結合される原子と一緒になって、C 3 〜C 7 −炭素環、カーボネートまたはカルバメートからなるスピロ環を形成し、ここで、その窒素原子は、置換され得ないか、アルキル基で置換され得るか;またはReおよびTは、それらの結合される炭素原子と一緒になって、以下の構造の環を形成する:
ここで、Lは、メチレンまたはカルボニルであり、そしてPは、−O−、−NH−または−NR 1 −であり、ここで、R 1 は、先に定義したとおりである;但し、Lがメチレンであるとき、Tは、−O−であり、そしてPは、−O−である;
J.Rgは、水素、Rであり、ここで、Rは、先に定義したとおりである;またはRgは、Yと一緒になって、環状部分を形成し得、該Yは、式−C(=O)−または−C(CH 3 ) 2 −のリンカーにより分離されている;
K.Rhは、以下からなる群から選択される:
(1)水素、
(2)−ORjであって、ここで、Rjは、水素またはヒドロキシ保護基である、
(3)ハロゲン、
(4)OC(O)NHRiであって、Riは、以下からなる群から選択される:
(a)C 1 〜C 4 アルキル、
(b)C 1 〜C 4 アミノアルキルであって、ここで、該アミノ基は、以下から選択される1個または2個の基で置換されている:
(i)C 1 〜C 4 アルキル、
(ii)ハロゲンで置換されたC 1 〜C 4 アルキル、
(iii)アルコキシで置換されたC 1 〜C 4 アルキル、
(iv)ヒドロキシルで置換されたC 1 〜C 4 アルキル、
(v)アリールで置換されたC 1 〜C 4 アルキル、
(vi)置換アリールで置換されたC 1 〜C 4 アルキル、
(vii)ヘテロアリールで置換されたC 1 〜C 4 アルキル、
(viii)置換ヘテロアリールで置換されたC 1 〜C 4 アルキル、
(ix)C 3 〜C 6 シクロアルキル;および
L.A、B、DおよびEは、別個に、以下からなる群から選択される:
(1)水素;
(2)以下からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で必要に応じて置換されたC 1 〜C 6 −アルキル:
(a)アリール、
(b)置換アリール、
(c)ヘテロアリール、
(d)置換ヘテロアリール、
(e)ヘテロシクロアルキル、
(f)ヒドロキシ、
(g)C 1 〜C 6 −アルコキシ、
(h)Br、Cl、FまたはIからなる群から選択されるハロゲン、および
(i)NR 7 R 8 であって、R 7 およびR 8 は、先に定義したとおりである;
(3)C 3 〜C 7 −シクロアルキル;
(4)アリール;
(5)置換アリール;
(6)ヘテロアリール;
(7)置換ヘテロアリール;
(8)ヘテロシクロアルキル;および
(9)上記選択肢(2)から選択される基であって、該基は、−M−R 9 でさらに置換され、
ここで、MおよびR 9 は、先に定義したとおりである;または
AB、AD、AE、BD、BEまたはDEからなる任意の一対の置換基は、それらの結合される原子と一緒になって、3〜7員環を形成し、該3〜7員環は、必要に応じて、以下からなる群から選択されるヘテロ官能基を含有する:−O−、−NH−、−N(C 1 〜C 6 −アルキル)−、−N(アリール−C 1 〜C 6 −アルキル−)−、−N(置換アリール−C 1 〜C 6 −アルキル−)−、−N(ヘテロアリール−C 1 〜C 6 −アルキル−)−、−N(置換ヘテロアリール−C 1 〜C 6 −アルキル−)−、−S−または−S(O) n −であって、ここで、nは、1または2である、−C(O)−NH、−C(O)−NR 12 であって、ここで、R 12 は、先に定義したとおりである、−NH−C(O)−、−NR 12 −C(O)−であって、ここで、R 12 は、先に定義したとおりである、および−C(=NH)−NH−;但し、A、B、DおよびEの少なくとも2個は、水素である;
化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ。
(項目2)
式(III)を有する、項目1に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ:
(項目3)
式(IV)を有する、項目1に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ:
(項目4)
式(V)を有する、項目1に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩、エステルまた
はプロドラッグ:
(項目5)
式(VI)を有する、項目1に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ:
(項目6)
式(VII)を有する、項目1に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ:
(項目7)
式(VIII)を有する、項目1に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ:
(項目8)
Raが、水素、置換または非置換のC 1 〜C 12 −アルキル、C 2 〜C 4 −アルケニル、−C 2 〜C 4 −アルキニル、アリールまたはチオエステルであり;Xが、=Oであり;Lが、COであり;Pが、=Oであり;Tが、NHまたはN(W−Rf)であり、ここで、Wが、存在しないか、−O−、NH−CO−、−N=CH−および−NH−からなる群から選択され、そしてRfが、アルキル基または置換アルキル基であり、該置換アルキル基が、さらに、以下からなる群から選択されるヘテロアリールで置換され得、
A、B、DおよびEが、Hであり;そしてRが、メチル、アリル、プロピル、−CH 2 CHO、−CH 2 CH=NOH、−CH 2 CH=NOH、−CH 2 CN、−CH 2 CH 2 NH 2 、−CH 2 CH 2 NHCH 2 −フェニル、−CH 2 CH 2 NHCH 2 CH 2 −フェニル、−CH 2 CH 2 −NHCH−(CO 2 CH 3 )CH 2 −フェニル、−CH 2 CH 2 NHCH 2 −(4−ピリジル)、−CH 2 CH 2 NHCH 2 −(4−キノリル)、−CH 2 CH=CH−フェニル、−CH 2 CH 2 CH 2 −フェニル、−CH 2 CH=CH−(4−メトキシフェニル)、−CH 2 CH=CH−(4−クロロフェニル)、−CH 2 CH=CH−(3−キノリル)、−CH 2 CH 2 CH 2 OH、−CH 2 C(O)OH、−CH 2 CH 2 HCH 3 、−CH 2 CH 2 NHCH 2 OH、−CH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 、−CH 2 CH 2 (1−モルホリニル)、−CH 2 C(O)NH 2 、−CH 2 NHC(O)NH 2 、−CH 2 NHC(O)CH 3 、−CH 2 F、−CH 2 CH 2 OCH 3 、−CH 2 CH 3 、−CH 2 CH=CH(CH 3 ) 2 、−CH 2 CH 2 CH(CH 3 )CH 3 、−CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 OCH 3 、−CH 2 SCH 3 、−シクロプロピル、−CH 2 OCH 3 、−CH 2 CH 2 F、−CH 2 −シクロプロピル、−CH 2 CH 2 CHO、−C(O)CH 2 CH 2 CH 3 、−CH 2 −(4−ニトロフェニル)、−CH 2 −(4−クロロフェニル)、−CH 2 −(4−メトキシフェニル)、−CH 2 −(4−シアノフェニル)、−CH 2 CH=CHC(O)OCH 3 、−CH 2 CH=CHC(O)OCH 2 CH 3 、−CH 2 CH=CHCH 3 、−CH 2 CH=CHCH 2 CH 3 、−CH 2 CH=CHCH 2 CH 2 CH 3 、−CH 2 CH=CHSO 2 −フェニル、−CH 2 C≡C−Si(CH 3 ) 3 、−CH 2 C≡CCH 2 CH 2 −CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 、−CH 2 C≡CCH 3 、−CH 2 −(2−ピリジル)、−CH 2 −(3−ピリジル)、−CH 2 −(4−ピリジル)、−CH 2 −(4−キノリル)、−CH 2 NO 2 、−CH 2 C(O)OCH 3 、−CH 2 C(O)−フェニル、−CH 2 C(O)CH 2 CH 3 、−CH 2 Cl、−CH 2 S(O) 2 −フェニル、−CH 2 CH=CHBr、−CH 2 CH=CH−(4−キノリル)、−CH 2 CH 2 CH 2 −(4−キノリル)、−CH 2 CH=CH−(5−キノリル)、−CH 2 CH 2 CH 2 −(5−キノリル)−、−CH 2 CH=CH−(4−ベンゾキサゾリル)、−CH 2 CH=CH−(7−ベンズイミダゾリル)、−CH 2 −(3−ヨードフェニル)、−CH 2 −(2−ナフチル)、−CH 2 −CH=CH−(4−フルオロフェニル)および−CH 2 −CH(OH)−CN、−CH 2 CH=CH−(キノキサリン−6−イル)、−CH 2 CH=CH−([1,8]−ナフチリジン−3−イル)、−CH 2 CH=CH−([1,5]−ナフチリジン−3−イル)、−CH 2 CH=CH−(5−ピリジン−2−イル−チオフェン−2−イル)、−CH 2 CH=CH−(5−ピリジン−3−イル−チオフェン−2−イル)、−CH 2 CH=CH−(5−(6−メチルピリジン−3−イル)−チオフェン−2−イル)、−CH 2 CH=CH−(5−チアゾール−2−イル−チオフェン−2−イル)、−CH 2 CH=CH−(5−チアゾール−5−イル−チオフェン−2−イル)、−CH 2 CH=CH−(5−ピリミジン−2−イル−チオフェン−2−イル)、−CH 2 CH=CH−(5−ピラジン−2−イル−チオフェン−2−イル)、−CH 2 C≡C−(キノリン−3−イル)、−CH 2 C≡C−(キノキサリン−6−イル)、−CH 2 C≡C−([1,8]−ナフチリジン−3−イル)、−CH 2 C≡C−([1,5]−ナフチリジン−3−イル)、−CH 2 C≡C−(5−ピリジン−2−イル−チオフェン−2−イル)、−CH 2 C≡C−(5−ピリジン−3−イル−チオフェン−2−イル)、−CH 2 C≡C−(5−(6−メチルピリジン−3−イル)−チオフェン−2−イル)、−CH 2 C≡C−(5−チアゾール−2−イル−チオフェン−2−イル)、−CH 2 C≡C−(5−チアゾール−5−イル−チオフェン−2−イル)、−CH 2 C≡C−(5−ピリミジン−2−イル−チオフェン−2−イル)または−CH 2 C≡C−(5−ピラジン−2−イル−チオフェン−2−イル)からなる群から選択される、項目1に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ。
(項目9)
薬学的に受容可能な担体と共に、治療有効量の項目1に記載の化合物を含有する、薬学的組成物。
(項目10)
治療が必要な哺乳動物を治療する方法であって、該哺乳動物に、薬学的に受容可能な担体と共に、抗菌有効量の項目1に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
(項目11)
細菌感染を治療または予防する医薬を製造する際の、項目1に記載の化合物の使用。
1実施形態では、本発明は、以下の式(II)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する:
ここで、
A.Vは、−OCORX、カルボニル、または次式のクラジノース部分である:
A.Vは、−OCORX、カルボニル、または次式のクラジノース部分である:
ここで、Rxは、H、アルキル、−O−アルキル、−N(H)−アルキルまたは−N(アルキル)2である;
B.YおよびZは、一緒になって、X基を規定し、ここで、Xは、以下からなる群から選択される:
(1)=O、
(2)=N−OH、
(3)=N−O−Rlであって、ここで、R1は、以下からなる群から選択される:
(a)C1〜C12−アルキル、
(b)アルコキシで置換されたC1〜C12−アルキル、
(c)アリールで置換されたC1〜C12−アルキル、
(d)置換アリールで置換されたC1〜C12−アルキル、
(e)ヘテロアリールで置換されたC1〜C12−アルキル、
(f)置換ヘテロアリールで置換されたC1〜C12−アルキル、
(g)C3〜C12−シクロアルキル、および
(h)−Si−(R2)(R3)(R4)であって、ここで、R2、R3、R4は、それぞれ別個に、C1〜C12−アルキルおよびアリールから選択される;および
(4)=N−O−C(R5)(R6)−O−R1であって、ここで、R1は、先に定義したとおりであり、そしてR5およびR6は、それぞれ別個に、以下からなる群から選択される:
(a)水素、
(b)C1〜C12−アルキル、
(c)アリールで置換されたC1〜C12−アルキル、
(d)置換アリールで置換されたC1〜C12−アルキル、
(e)ヘテロアリールで置換されたC1〜C12−アルキル、
(f)置換ヘテロアリールで置換されたC1〜C12−アルキル;または
R5およびR6は、それらが結合する原子と一緒になって、C3〜C12−シクロアルキル環を形成する;または
YおよびZは、Tと一緒になって次式の構造の部分を形成するとき、=N−である:
B.YおよびZは、一緒になって、X基を規定し、ここで、Xは、以下からなる群から選択される:
(1)=O、
(2)=N−OH、
(3)=N−O−Rlであって、ここで、R1は、以下からなる群から選択される:
(a)C1〜C12−アルキル、
(b)アルコキシで置換されたC1〜C12−アルキル、
(c)アリールで置換されたC1〜C12−アルキル、
(d)置換アリールで置換されたC1〜C12−アルキル、
(e)ヘテロアリールで置換されたC1〜C12−アルキル、
(f)置換ヘテロアリールで置換されたC1〜C12−アルキル、
(g)C3〜C12−シクロアルキル、および
(h)−Si−(R2)(R3)(R4)であって、ここで、R2、R3、R4は、それぞれ別個に、C1〜C12−アルキルおよびアリールから選択される;および
(4)=N−O−C(R5)(R6)−O−R1であって、ここで、R1は、先に定義したとおりであり、そしてR5およびR6は、それぞれ別個に、以下からなる群から選択される:
(a)水素、
(b)C1〜C12−アルキル、
(c)アリールで置換されたC1〜C12−アルキル、
(d)置換アリールで置換されたC1〜C12−アルキル、
(e)ヘテロアリールで置換されたC1〜C12−アルキル、
(f)置換ヘテロアリールで置換されたC1〜C12−アルキル;または
R5およびR6は、それらが結合する原子と一緒になって、C3〜C12−シクロアルキル環を形成する;または
YおよびZは、Tと一緒になって次式の構造の部分を形成するとき、=N−である:
または、YおよびZの一方は、水素であり、そして他方は、以下からなる群から選択される:
(1)ヒドロキシ、
(2)保護ヒドロキシ、および
(3)NR7R8であって、ここで、R7およびR8は、別個に、水素およびアルキル、置換アルキルから選択されるか、またはR7およびR8は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3〜7員環を形成し、該3〜7員環は、5〜7員環であるとき、必要に応じて、ヘテロ官能基を含有し得、該ヘテロ官能基は、以下からなる群より選択される:−O−、−NH、−N(C1〜C6−アルキル)−、−N(アリール)−、−N(アリール−C1〜C6−アルキル−)−、−N(置換アリール−C1〜C6−アルキル−)−、−N(ヘテロアリール)−、−N(ヘテロアリール−C1〜C6−アルキル−)−、−N(置換ヘテロアリール−Cl〜C6−アルキル−)−、および−S−またはS(O)n−であって、ここで、nは、1または2である;
C.Tは、−O−Rg、−O−、−NH−、N(W−Rf)−および−CH(W−Rf)からなる群より選択され、ここで、
(1)Wは、存在しないか、−O−、NH−CO−、−N=CH−、−NH−および−CH2−からなる群から選択される;そして
(2)Rfは、以下からなる群から選択される:
(a)水素、
(b)アルキル、アルケニルまたはアルキニル、
(c)以下からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたアルキル、アルケニルまたはアルキニル:
(i)アリール、
(ii)置換アリール、
(iii)ヘテロアリール、
(iv)置換ヘテロアリール、
(v)ヒドロキシ、
(vi)C1〜C6−アルコキシ、
(vii)−NR7R8であって、ここで、R7およびR8は、先に定義したとおりである、および
(viii)−M−R9であって、ここで、Mは、以下からなる群から選択される:
(a)−C(O)−NH−、
(b)−NH−C(O)−、
(c)−NH−、
(d)−N=、
(e)−N(CH3)−、
(f)−NH−C(O)−O−、
(g)−NH−C(O)−NH−、
(h)−O−C(O)−NH−−、
(i)−O−C(O)−O−、
(j)−O−、
(k)−S(O)n−であって、ここで、nは、0、1または2である、
(l)−C(O)−O−、
(m)−O−C(O)−、
(n)−C(O)−;そして
R9は、以下からなる群から選択される:
(a)以下からなる群から選択される置換基で必要に応じて置換したアルキル:
(aa)アリール、
(bb)置換アリール、
(cc)ヘテロアリール、および
(dd)置換ヘテロアリール、
(b)アリール、
(c)置換アリール、
(d)ヘテロアリール、
(e)置換ヘテロアリール、および
(f)ヘテロシクロアルキル;
D.Rは、以下からなる群から選択される:
(1)水素;
(2)以下からなる群から選択される部分で置換されたメチル:
(a)CN、
(b)F、
(c)−CO2R10であって、ここで、R10は、C1〜C3−アルキルまたはアリール置換C1〜C3−アルキル、またはヘテロアリール置換C1〜C3−アルキルである、
(d)−S(O)nR10−であって、ここで、nは、0、1または2であり、そしてR10は、先に定義したとおりである、
(e)−NH−C(O)R10であって、ここで、R10は、先に定義したとおりである、
(f)−NH−C(O)NR11R12であって、ここで、R11およびR12は、別個に、水素、C1〜C3−アルキル、アリールで置換されたC1〜C3−アルキル、置換アリールで置換されたC1〜C3−アルキル、ヘテロアリールで置換されたC1〜C3−アルキル、置換ヘテロアリールで置換されたC1〜C3−アルキルから選択される、
(g)アリール、
(h)置換アリール、
(i)ヘテロアリール、および
(j)置換ヘテロアリール;
(3)アルキル;
(4)以下からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたC2〜C12−アルキル:
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1〜C3−アルコキシ、
(d)C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルコキシ、
(e)オキソ、
(f)O−SO2−(置換C1〜C6−アルキル)、
(g)−N3、
(h)−CHO、
(i)−NR13R14であって、ここで、R13およびR14は、以下からなる群から選択される:
(i)水素、
(ii)C1〜C12−アルキル、
(iii)置換C1〜C12−アルキル、
(iv)C2〜C12−アルケニル、
(v)置換C2〜C12−アルケニル、
(vi)C2〜C12−アルキニル、
(vii)置換C2〜C12−アルキニル、
(viii)アリール、
(ix)C3〜C8−シクロアルキル、
(x)置換C3〜C8−シクロアルキル、
(xi)置換アリール、
(xii)ヘテロシクロアルキル、
(xiii)置換ヘテロシクロアルキル、
(xiv)アリールで置換されたC1〜C12−アルキル、
(xv)置換アリールで置換されたC1〜C12−アルキル、
(xvi)ヘテロシクロアリールで置換されたC1〜C12−アルキル、
(xvii)置換ヘテロシクロアリールで置換されたC1〜C12−アルキル、
(xviii)C3〜C8−シクロアルキルで置換されたC1〜C12−アルキル、
(xix)置換C3〜C8−シクロアルキルで置換されたC1〜C12−アルキル、
(xx)ヘテロアリール、
(xxi)置換ヘテロアリール、
(xxii)ヘテロアリールで置換されたC1〜C12−アルキル、および
(xxiii)置換ヘテロアリールで置換されたC1〜C12−アルキル;
またはR13およびR14は、それらが結合する原子と一緒になって、3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し、該3〜10員ヘテロシクロアルキル環は、必要に応じて、以下からなる群から別個に選択される1個またはそれ以上の置換基で置換され得る:
(i)水素、
(ii)ヒドロキシ、
(iii)C1〜C3−アルコキシ、
(iv)C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルコキシ、
(v)オキソ、
(vi)C1〜C3−アルキル、
(vii)ハロ−C1〜C3−アルキル、および
(viii)C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル;
(j)−CO2R10であって、ここで、R10は、先に定義したとおりである、
(k)−C(O)R11R12であって、ここで、R11およびR12は、先に定義したとおりである、
(l)=N−O−R10であって、ここで、R10は、先に定義したとおりである、
(m)−CN、
(n)−O−S(O)nR10−であって、ここで、nは、0、1または2であり、
そしてR10は、先に定義したとおりである、
(o)アリール、
(p)置換アリール、
(q)ヘテロアリール、
(r)置換ヘテロアリール、
(s)C3〜C8−シクロアルキル、
(t)置換C3〜C8−シクロアルキル、
(u)ヘテロアリールで置換されたC1〜C12−アルキル、
(v)ヘテロシクロアルキル、
(w)置換ヘテロシクロアルキル、
(x)−NH−C(O)R10であって、ここで、R10は、先に定義したとおりである、
(y)−NH−C(O)NR11R12であって、ここで、R11およびR12は、先に定義したとおりである、
(z)=N−NR13R14であって、ここで、R13およびR14は、先に定義したとおりである、
(aa)=N−R9であって、ここで、R9は、先に定義したとおりである、
(bb)=N−NH−C(O)R10であって、ここで、R10は、先に定義したとおりである、および
(cc)=N−NH−C(O)NR11R12であって、ここで、R11およびR12は、先に定義したとおりである;
(5)以下からなる群から選択される部分で置換されたC3−アルケニル:
(a)ハロゲン、
(b)−CHO、
(c)−CO2R10であって、ここで、R10は、先に定義したとおりである、
(d)−C(O)NR11R12であって、ここで、R11およびR12は、先に定義したとおりである、
(e)−C(O)R9であって、ここで、R9は、先に定義したとおりである、
(f)−CN、
(g)アリール、
(h)置換アリール、
(i)ヘテロアリール、
(j)置換ヘテロアリール、
(k)C3〜C8−シクロアルキル、および
(l)ヘテロアリールで置換されたC1〜C12−アルキル;
(6)C4〜C10−アルケニル;
(7)以下からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたC4〜C10−アルケニル:
(a)ハロゲン、
(b)C1〜C3−アルコキシ、
(c)オキソ、
(d)−CHO、
(e)−CO2R10であって、ここで、R10は、先に定義したとおりである、
(f)−C(O)NR11R12であって、ここで、R11およびR12は、先に定義したとおりである、
(g)NR13R14であって、ここで、R13およびR14は、先に定義したとおりである、
(h)=N−O−R10であって、ここで、R10は、先に定義したとおりである、
(i)−CN、
(j)−O−S(O)nR10であって、ここで、nは、0、1または2であり、そしてR10は、先に定義したとおりである、
(k)アリール、
(l)置換アリール、
(m)ヘテロアリール、
(n)置換ヘテロアリール、
(o)C3〜C8−シクロアルキル、
(p)置換ヘテロアリールで置換されたC1〜C12−アルキル、
(q)−NH−C(O)R10であって、ここで、R10は、先に定義したとおりである、
(r)−NH−C(O)NR11R12であって、ここで、R11およびR12は、先に定義したとおりである、
(s)=N−NR13R14であって、ここで、R13およびR14は、先に定義したとおりである、
(t)=N−R9であって、ここで、R9は、先に定義したとおりである、
(u)=N−NH−C(O)R10であって、ここで、R10は、先に定義したとおりである、および
(v)=N−NH−C(O)NR11R12であって、ここで、R11およびR12は、先に定義したとおりである;
(8)C3〜C10−アルキニル;
(9)以下からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたC3〜C10−アルキニル:
(a)トリアルキルシリル、
(b)アリール、
(c)置換アリール、
(d)ヘテロアリール、および
(e)置換ヘテロアリール;ならびに
(10)C(O)NR7R8であって、ここで、R7およびR8は、先に定義したとおりである;
E.Raは、以下からなる群から選択される:
(1)水素;
(2)以下からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基でさらに置換されたC1アルキル:
(a)ヒドロキシル、
(b)ハロゲン、
(c)チオールであって、該チオールは、アルキル基または置換アルキル基でさらに置換できる、
(d)C1〜C12−アルキルであって、該C1〜C12−アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシルアルコキシまたはアミノでさらに置換できる、
(e)C1〜C3−アルコキシ、
(f)C1〜C3−チオアルコキシ、
(g)アミノ、
(h)アルキルアミノ、
(i)ジアルキルアミノ、
(j)ニトリル、
(k)ニトロ、
(l)アミド、
(m)カルボン酸、
(n)エステル、
(o)アジド、
(p)=N−O−Rl0であって、ここで、R10は、先に定義したとおりである、
(q)=N−R9であって、ここで、R9は、先に定義したとおりである、
(r)=N−NR13R14であって、ここで、R13およびR14は、先に定義したとおりである、
(s)=N−NH−C(O)R10であって、ここで、R10は、先に定義したとおりである、および
(t)=N−NH−C(O)NR11R12であって、ここで、R11およびR12は、先に定義したとおりである;
(3)C2〜C4−アルケニルであって、該C2〜C4−アルケニルは、C1〜C12−アルキルおよび1個またはそれ以上のハロ基でさらに置換できる;
(4)−C2〜C4−アルキニルであって、該−C2〜C4−アルキニルは、C1〜C12−アルキルおよび1個またはそれ以上のハロ基でさらに置換できる;
(5)アリールであって、該アリールは、C1〜C12−アルキルおよび1個またはそれ以上のハロ基でさらに置換できる;
(6)CHO;
(7)−CO2H;
(8)−CN;
(9)−CO2R10であって、ここで、R10は、先に定義したとおりである;
(10)−C(O)NR11R12であって、ここで、R11およびR12は、先に定義したとおりである;
(11)−C(O)R9であって、ここで、R9は、先に定義したとおりである;および
(12)チオエステル;
但し、式IIでは、Zがアミノまたは置換アミノのとき、Raは、−CH2OHでも−NR4R6でも−(CH2)nNR4R6でもなくてよく、ここで、R4およびR6は、水素、低級アルキルおよびアラルキルからなる群から選択される;
F.Rbは、水素、ハロゲンまたはC1〜C12−アルキルであり、該C1〜C12−アルキルは、1個またはそれ以上のハロ基でさらに置換できるか、またはRbは、Vと一緒になって、二重結合を形成できる;
G.Rcは、水素またはヒドロキシ保護基である;
H.Rdは、以下からなる群から選択される:
(1)C1〜C12−アルキル、
(2)以下からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたC1〜C12−アルキル:
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、および
(c)C1〜C3−アルコキシ、
(3)C3〜C7−シクロアルキル、
(4)C2〜C4−アルケニル、および
(5)C2〜C4−アルキニル;
I.Reは、ヒドロキシル、アミノもしくはアルキルアミノである;またはReおよびRaは、一緒になって、エポキシド、カルボニル、オレフィンまたは置換オレフィンを形成し得る;またはReおよびRaは、それらが結合される原子と一緒になって、C3〜C7−炭素環、カーボネートまたはカルバメートからなるスピロ環を形成し、ここで、その窒素原子は、置換され得ないか、アルキル基で置換され得る;またはReおよびTは、それらの結合される炭素原子と一緒になって、以下の構造の環を形成する:
(1)ヒドロキシ、
(2)保護ヒドロキシ、および
(3)NR7R8であって、ここで、R7およびR8は、別個に、水素およびアルキル、置換アルキルから選択されるか、またはR7およびR8は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3〜7員環を形成し、該3〜7員環は、5〜7員環であるとき、必要に応じて、ヘテロ官能基を含有し得、該ヘテロ官能基は、以下からなる群より選択される:−O−、−NH、−N(C1〜C6−アルキル)−、−N(アリール)−、−N(アリール−C1〜C6−アルキル−)−、−N(置換アリール−C1〜C6−アルキル−)−、−N(ヘテロアリール)−、−N(ヘテロアリール−C1〜C6−アルキル−)−、−N(置換ヘテロアリール−Cl〜C6−アルキル−)−、および−S−またはS(O)n−であって、ここで、nは、1または2である;
C.Tは、−O−Rg、−O−、−NH−、N(W−Rf)−および−CH(W−Rf)からなる群より選択され、ここで、
(1)Wは、存在しないか、−O−、NH−CO−、−N=CH−、−NH−および−CH2−からなる群から選択される;そして
(2)Rfは、以下からなる群から選択される:
(a)水素、
(b)アルキル、アルケニルまたはアルキニル、
(c)以下からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたアルキル、アルケニルまたはアルキニル:
(i)アリール、
(ii)置換アリール、
(iii)ヘテロアリール、
(iv)置換ヘテロアリール、
(v)ヒドロキシ、
(vi)C1〜C6−アルコキシ、
(vii)−NR7R8であって、ここで、R7およびR8は、先に定義したとおりである、および
(viii)−M−R9であって、ここで、Mは、以下からなる群から選択される:
(a)−C(O)−NH−、
(b)−NH−C(O)−、
(c)−NH−、
(d)−N=、
(e)−N(CH3)−、
(f)−NH−C(O)−O−、
(g)−NH−C(O)−NH−、
(h)−O−C(O)−NH−−、
(i)−O−C(O)−O−、
(j)−O−、
(k)−S(O)n−であって、ここで、nは、0、1または2である、
(l)−C(O)−O−、
(m)−O−C(O)−、
(n)−C(O)−;そして
R9は、以下からなる群から選択される:
(a)以下からなる群から選択される置換基で必要に応じて置換したアルキル:
(aa)アリール、
(bb)置換アリール、
(cc)ヘテロアリール、および
(dd)置換ヘテロアリール、
(b)アリール、
(c)置換アリール、
(d)ヘテロアリール、
(e)置換ヘテロアリール、および
(f)ヘテロシクロアルキル;
D.Rは、以下からなる群から選択される:
(1)水素;
(2)以下からなる群から選択される部分で置換されたメチル:
(a)CN、
(b)F、
(c)−CO2R10であって、ここで、R10は、C1〜C3−アルキルまたはアリール置換C1〜C3−アルキル、またはヘテロアリール置換C1〜C3−アルキルである、
(d)−S(O)nR10−であって、ここで、nは、0、1または2であり、そしてR10は、先に定義したとおりである、
(e)−NH−C(O)R10であって、ここで、R10は、先に定義したとおりである、
(f)−NH−C(O)NR11R12であって、ここで、R11およびR12は、別個に、水素、C1〜C3−アルキル、アリールで置換されたC1〜C3−アルキル、置換アリールで置換されたC1〜C3−アルキル、ヘテロアリールで置換されたC1〜C3−アルキル、置換ヘテロアリールで置換されたC1〜C3−アルキルから選択される、
(g)アリール、
(h)置換アリール、
(i)ヘテロアリール、および
(j)置換ヘテロアリール;
(3)アルキル;
(4)以下からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたC2〜C12−アルキル:
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1〜C3−アルコキシ、
(d)C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルコキシ、
(e)オキソ、
(f)O−SO2−(置換C1〜C6−アルキル)、
(g)−N3、
(h)−CHO、
(i)−NR13R14であって、ここで、R13およびR14は、以下からなる群から選択される:
(i)水素、
(ii)C1〜C12−アルキル、
(iii)置換C1〜C12−アルキル、
(iv)C2〜C12−アルケニル、
(v)置換C2〜C12−アルケニル、
(vi)C2〜C12−アルキニル、
(vii)置換C2〜C12−アルキニル、
(viii)アリール、
(ix)C3〜C8−シクロアルキル、
(x)置換C3〜C8−シクロアルキル、
(xi)置換アリール、
(xii)ヘテロシクロアルキル、
(xiii)置換ヘテロシクロアルキル、
(xiv)アリールで置換されたC1〜C12−アルキル、
(xv)置換アリールで置換されたC1〜C12−アルキル、
(xvi)ヘテロシクロアリールで置換されたC1〜C12−アルキル、
(xvii)置換ヘテロシクロアリールで置換されたC1〜C12−アルキル、
(xviii)C3〜C8−シクロアルキルで置換されたC1〜C12−アルキル、
(xix)置換C3〜C8−シクロアルキルで置換されたC1〜C12−アルキル、
(xx)ヘテロアリール、
(xxi)置換ヘテロアリール、
(xxii)ヘテロアリールで置換されたC1〜C12−アルキル、および
(xxiii)置換ヘテロアリールで置換されたC1〜C12−アルキル;
またはR13およびR14は、それらが結合する原子と一緒になって、3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し、該3〜10員ヘテロシクロアルキル環は、必要に応じて、以下からなる群から別個に選択される1個またはそれ以上の置換基で置換され得る:
(i)水素、
(ii)ヒドロキシ、
(iii)C1〜C3−アルコキシ、
(iv)C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルコキシ、
(v)オキソ、
(vi)C1〜C3−アルキル、
(vii)ハロ−C1〜C3−アルキル、および
(viii)C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル;
(j)−CO2R10であって、ここで、R10は、先に定義したとおりである、
(k)−C(O)R11R12であって、ここで、R11およびR12は、先に定義したとおりである、
(l)=N−O−R10であって、ここで、R10は、先に定義したとおりである、
(m)−CN、
(n)−O−S(O)nR10−であって、ここで、nは、0、1または2であり、
そしてR10は、先に定義したとおりである、
(o)アリール、
(p)置換アリール、
(q)ヘテロアリール、
(r)置換ヘテロアリール、
(s)C3〜C8−シクロアルキル、
(t)置換C3〜C8−シクロアルキル、
(u)ヘテロアリールで置換されたC1〜C12−アルキル、
(v)ヘテロシクロアルキル、
(w)置換ヘテロシクロアルキル、
(x)−NH−C(O)R10であって、ここで、R10は、先に定義したとおりである、
(y)−NH−C(O)NR11R12であって、ここで、R11およびR12は、先に定義したとおりである、
(z)=N−NR13R14であって、ここで、R13およびR14は、先に定義したとおりである、
(aa)=N−R9であって、ここで、R9は、先に定義したとおりである、
(bb)=N−NH−C(O)R10であって、ここで、R10は、先に定義したとおりである、および
(cc)=N−NH−C(O)NR11R12であって、ここで、R11およびR12は、先に定義したとおりである;
(5)以下からなる群から選択される部分で置換されたC3−アルケニル:
(a)ハロゲン、
(b)−CHO、
(c)−CO2R10であって、ここで、R10は、先に定義したとおりである、
(d)−C(O)NR11R12であって、ここで、R11およびR12は、先に定義したとおりである、
(e)−C(O)R9であって、ここで、R9は、先に定義したとおりである、
(f)−CN、
(g)アリール、
(h)置換アリール、
(i)ヘテロアリール、
(j)置換ヘテロアリール、
(k)C3〜C8−シクロアルキル、および
(l)ヘテロアリールで置換されたC1〜C12−アルキル;
(6)C4〜C10−アルケニル;
(7)以下からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたC4〜C10−アルケニル:
(a)ハロゲン、
(b)C1〜C3−アルコキシ、
(c)オキソ、
(d)−CHO、
(e)−CO2R10であって、ここで、R10は、先に定義したとおりである、
(f)−C(O)NR11R12であって、ここで、R11およびR12は、先に定義したとおりである、
(g)NR13R14であって、ここで、R13およびR14は、先に定義したとおりである、
(h)=N−O−R10であって、ここで、R10は、先に定義したとおりである、
(i)−CN、
(j)−O−S(O)nR10であって、ここで、nは、0、1または2であり、そしてR10は、先に定義したとおりである、
(k)アリール、
(l)置換アリール、
(m)ヘテロアリール、
(n)置換ヘテロアリール、
(o)C3〜C8−シクロアルキル、
(p)置換ヘテロアリールで置換されたC1〜C12−アルキル、
(q)−NH−C(O)R10であって、ここで、R10は、先に定義したとおりである、
(r)−NH−C(O)NR11R12であって、ここで、R11およびR12は、先に定義したとおりである、
(s)=N−NR13R14であって、ここで、R13およびR14は、先に定義したとおりである、
(t)=N−R9であって、ここで、R9は、先に定義したとおりである、
(u)=N−NH−C(O)R10であって、ここで、R10は、先に定義したとおりである、および
(v)=N−NH−C(O)NR11R12であって、ここで、R11およびR12は、先に定義したとおりである;
(8)C3〜C10−アルキニル;
(9)以下からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたC3〜C10−アルキニル:
(a)トリアルキルシリル、
(b)アリール、
(c)置換アリール、
(d)ヘテロアリール、および
(e)置換ヘテロアリール;ならびに
(10)C(O)NR7R8であって、ここで、R7およびR8は、先に定義したとおりである;
E.Raは、以下からなる群から選択される:
(1)水素;
(2)以下からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基でさらに置換されたC1アルキル:
(a)ヒドロキシル、
(b)ハロゲン、
(c)チオールであって、該チオールは、アルキル基または置換アルキル基でさらに置換できる、
(d)C1〜C12−アルキルであって、該C1〜C12−アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシルアルコキシまたはアミノでさらに置換できる、
(e)C1〜C3−アルコキシ、
(f)C1〜C3−チオアルコキシ、
(g)アミノ、
(h)アルキルアミノ、
(i)ジアルキルアミノ、
(j)ニトリル、
(k)ニトロ、
(l)アミド、
(m)カルボン酸、
(n)エステル、
(o)アジド、
(p)=N−O−Rl0であって、ここで、R10は、先に定義したとおりである、
(q)=N−R9であって、ここで、R9は、先に定義したとおりである、
(r)=N−NR13R14であって、ここで、R13およびR14は、先に定義したとおりである、
(s)=N−NH−C(O)R10であって、ここで、R10は、先に定義したとおりである、および
(t)=N−NH−C(O)NR11R12であって、ここで、R11およびR12は、先に定義したとおりである;
(3)C2〜C4−アルケニルであって、該C2〜C4−アルケニルは、C1〜C12−アルキルおよび1個またはそれ以上のハロ基でさらに置換できる;
(4)−C2〜C4−アルキニルであって、該−C2〜C4−アルキニルは、C1〜C12−アルキルおよび1個またはそれ以上のハロ基でさらに置換できる;
(5)アリールであって、該アリールは、C1〜C12−アルキルおよび1個またはそれ以上のハロ基でさらに置換できる;
(6)CHO;
(7)−CO2H;
(8)−CN;
(9)−CO2R10であって、ここで、R10は、先に定義したとおりである;
(10)−C(O)NR11R12であって、ここで、R11およびR12は、先に定義したとおりである;
(11)−C(O)R9であって、ここで、R9は、先に定義したとおりである;および
(12)チオエステル;
但し、式IIでは、Zがアミノまたは置換アミノのとき、Raは、−CH2OHでも−NR4R6でも−(CH2)nNR4R6でもなくてよく、ここで、R4およびR6は、水素、低級アルキルおよびアラルキルからなる群から選択される;
F.Rbは、水素、ハロゲンまたはC1〜C12−アルキルであり、該C1〜C12−アルキルは、1個またはそれ以上のハロ基でさらに置換できるか、またはRbは、Vと一緒になって、二重結合を形成できる;
G.Rcは、水素またはヒドロキシ保護基である;
H.Rdは、以下からなる群から選択される:
(1)C1〜C12−アルキル、
(2)以下からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたC1〜C12−アルキル:
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、および
(c)C1〜C3−アルコキシ、
(3)C3〜C7−シクロアルキル、
(4)C2〜C4−アルケニル、および
(5)C2〜C4−アルキニル;
I.Reは、ヒドロキシル、アミノもしくはアルキルアミノである;またはReおよびRaは、一緒になって、エポキシド、カルボニル、オレフィンまたは置換オレフィンを形成し得る;またはReおよびRaは、それらが結合される原子と一緒になって、C3〜C7−炭素環、カーボネートまたはカルバメートからなるスピロ環を形成し、ここで、その窒素原子は、置換され得ないか、アルキル基で置換され得る;またはReおよびTは、それらの結合される炭素原子と一緒になって、以下の構造の環を形成する:
ここで、Lは、メチレンまたはカルボニルであり、そしてPは、−O−、−NH−または−NR1−であり、ここで、R1は、先に定義したとおりである;但し、Lがメチレンであるとき、Tは、−O−であり、そしてPは、−O−である;
J.Rgは、水素、Rであり、ここで、Rは、先に定義したとおりである;またはRgは、Yと一緒になって、環状部分を形成し得、該Yは、式−C(=O)−または−C(CH3)2−のリンカーにより分離されている;
K.Rhは、以下からなる群から選択される:
(1)水素、
(2)−ORjであって、ここで、Rjは、水素またはヒドロキシ保護基である、
(3)ハロゲン、
(4)OC(O)NHRiであって、Riは、以下からなる群から選択される:
(a)C1〜C4アルキル、
(b)C1〜C4アミノアルキルであって、ここで、該アミノ基は、以下から選択される1個または2個の基で置換されている:
(i)C1〜C4アルキル、
(ii)ハロゲンで置換されたC1〜C4アルキル、
(iii)アルコキシで置換されたC1〜C4アルキル、
(iv)ヒドロキシルで置換されたC1〜C4アルキル、
(v)アリールで置換されたC1〜C4アルキル、
(vi)置換アリールで置換されたC1〜C4アルキル、
(vii)ヘテロアリールで置換されたC1〜C4アルキル、
(viii)置換ヘテロアリールで置換されたC1〜C4アルキル、
(ix)C3〜C6シクロアルキル;および
L.A、B、DおよびEは、別個に、以下からなる群から選択される:
(1)水素;
(2)以下からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で必要に応じて置換されたC1〜C6−アルキル:
(a)アリール、
(b)置換アリール、
(c)ヘテロアリール、
(d)置換ヘテロアリール、
(e)ヘテロシクロアルキル、
(f)ヒドロキシ、
(g)C1〜C6−アルコキシ、
(h)Br、Cl、FまたはIからなる群から選択されるハロゲン、および
(i)NR7R8であって、R7およびR8は、先に定義したとおりである;
(3)C3〜C7−シクロアルキル;
(4)アリール;
(5)置換アリール;
(6)ヘテロアリール;
(7)置換ヘテロアリール;
(8)ヘテロシクロアルキル;ならびに
(9)上記選択肢(2)から選択される基であって、該基は、−M−R9でさらに置換され、
ここで、MおよびR9は、先に定義したとおりである;または
AB、AD、AE、BD、BEまたはDEからなる任意の一対の置換基は、それらの結合される原子と一緒になって、3〜7員環を形成し、該3〜7員環は、必要に応じて、以下からなる群から選択されるヘテロ官能基を含有する:−O−、−NH−、−N(C1〜C6−アルキル)−、−N(アリール−C1〜C6−アルキル−)−、−N(置換アリール−C1〜C6−アルキル−)−、−N(ヘテロアリール−C1〜C6−アルキル−)−、−N(置換ヘテロアリール−C1〜C6−アルキル−)−、−S−または−S(O)n−であって、ここで、nは、1または2である、−C(O)−NH、−C(O)−NR12であって、ここで、R12は、先に定義したとおりである、−NH−C(O)−、−NR12−C(O)−であって、ここで、R12は、先に定義したとおりである、および−C(=NH)−NH−;但し、A、B、DおよびEの少なくとも2個は、水素である。
J.Rgは、水素、Rであり、ここで、Rは、先に定義したとおりである;またはRgは、Yと一緒になって、環状部分を形成し得、該Yは、式−C(=O)−または−C(CH3)2−のリンカーにより分離されている;
K.Rhは、以下からなる群から選択される:
(1)水素、
(2)−ORjであって、ここで、Rjは、水素またはヒドロキシ保護基である、
(3)ハロゲン、
(4)OC(O)NHRiであって、Riは、以下からなる群から選択される:
(a)C1〜C4アルキル、
(b)C1〜C4アミノアルキルであって、ここで、該アミノ基は、以下から選択される1個または2個の基で置換されている:
(i)C1〜C4アルキル、
(ii)ハロゲンで置換されたC1〜C4アルキル、
(iii)アルコキシで置換されたC1〜C4アルキル、
(iv)ヒドロキシルで置換されたC1〜C4アルキル、
(v)アリールで置換されたC1〜C4アルキル、
(vi)置換アリールで置換されたC1〜C4アルキル、
(vii)ヘテロアリールで置換されたC1〜C4アルキル、
(viii)置換ヘテロアリールで置換されたC1〜C4アルキル、
(ix)C3〜C6シクロアルキル;および
L.A、B、DおよびEは、別個に、以下からなる群から選択される:
(1)水素;
(2)以下からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で必要に応じて置換されたC1〜C6−アルキル:
(a)アリール、
(b)置換アリール、
(c)ヘテロアリール、
(d)置換ヘテロアリール、
(e)ヘテロシクロアルキル、
(f)ヒドロキシ、
(g)C1〜C6−アルコキシ、
(h)Br、Cl、FまたはIからなる群から選択されるハロゲン、および
(i)NR7R8であって、R7およびR8は、先に定義したとおりである;
(3)C3〜C7−シクロアルキル;
(4)アリール;
(5)置換アリール;
(6)ヘテロアリール;
(7)置換ヘテロアリール;
(8)ヘテロシクロアルキル;ならびに
(9)上記選択肢(2)から選択される基であって、該基は、−M−R9でさらに置換され、
ここで、MおよびR9は、先に定義したとおりである;または
AB、AD、AE、BD、BEまたはDEからなる任意の一対の置換基は、それらの結合される原子と一緒になって、3〜7員環を形成し、該3〜7員環は、必要に応じて、以下からなる群から選択されるヘテロ官能基を含有する:−O−、−NH−、−N(C1〜C6−アルキル)−、−N(アリール−C1〜C6−アルキル−)−、−N(置換アリール−C1〜C6−アルキル−)−、−N(ヘテロアリール−C1〜C6−アルキル−)−、−N(置換ヘテロアリール−C1〜C6−アルキル−)−、−S−または−S(O)n−であって、ここで、nは、1または2である、−C(O)−NH、−C(O)−NR12であって、ここで、R12は、先に定義したとおりである、−NH−C(O)−、−NR12−C(O)−であって、ここで、R12は、先に定義したとおりである、および−C(=NH)−NH−;但し、A、B、DおよびEの少なくとも2個は、水素である。
他の実施形態では、本発明は、以下の式(III)の構造を有する上記式(II)化合物、その薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する:
ここで、Y、Z、R、Ra、Rc、Rd、Re、RgおよびRhは、上で定義した意味を有する。
他の実施形態では、本発明は、以下の式(IV)の構造を有する上記式(II)化合物、その薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する:
ここで、Y、Z、R、Ra、Rb、Rc、Rd、ReおよびRgは、上で定義した意味を有する。
他の実施形態では、本発明は、以下の式(V)の構造を有する上記式(II)化合物、その薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する:
ここで、L、P、T、Y、Z、R、Ra、Rc、RdおよびRhは、上で定義した意味を有する。
他の実施形態では、本発明は、以下の式(VI)の構造を有する上記式(II)化合物、その薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する:
ここで、L、P、T、R、Ra、Rb、RcおよびRdは、上で定義した意味を有する。
他の実施形態では、本発明は、以下の式(VII)の構造を有する上記式(II)化合物、その薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する:
ここで、A、B、D、E、R、Ra、Rb、RcおよびRdは、上で定義した意味を有する。
他の実施形態では、本発明は、以下の式(VIII)の構造を有する上記式(II)化合物、その薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する:
ここで、L、P、T、R、Ra、RcおよびRdは、上で定義した意味を有する。
本発明はまた、薬学的に受容可能な担体と組み合わせて、治療有効量の上記化合物を含有する薬学的組成物を提供する。
本発明は、さらに、このような治療が必要な宿主哺乳動物の細菌感染を治療する方法に関し、該方法は、このような治療が必要な哺乳動物に、治療有効量の上記のような本発明の化合物を投与する工程を包含する。
本発明のさらに他の局面では、上記式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)および(VIII)のマクロライド誘導体を調製するプロセスが提供される。
(好ましい実施形態の詳細な説明)
1実施形態では、本発明は、次式(II)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する:
1実施形態では、本発明は、次式(II)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する:
ここで、
A.Vは、−OCORX、カルボニル、または次式のクラジノース部分である:
A.Vは、−OCORX、カルボニル、または次式のクラジノース部分である:
ここで、Rxは、H、アルキル、−O−アルキル、−N(H)−アルキルまたは−N(アルキル)2である;
B.YおよびZは、一緒になって、X基を規定し、ここで、Xは、以下からなる群から選択される:
(1)=O、
(2)=N−OH、
(3)=N−O−Rlであって、ここで、R1は、以下からなる群から選択される:
(a)C1〜C12−アルキル、
(b)アルコキシで置換されたC1〜C12−アルキル、
(c)アリールで置換されたC1〜C12−アルキル、
(d)置換アリールで置換されたC1〜C12−アルキル、
(e)ヘテロアリールで置換されたC1〜C12−アルキル、
(f)置換ヘテロアリールで置換されたC1〜C12−アルキル、
(g)C3〜C12−シクロアルキル、および
(h)−Si−(R2)(R3)(R4)であって、ここで、R2、R3、R4は、それぞれ別個に、C1〜C12−アルキルおよびアリールから選択される;ならびに
(4)=N−O−C(R5)(R6)−O−R1であって、ここで、R1は、先に定義したとおりであり、そしてR5およびR6は、それぞれ別個に、以下からなる群から選択される:
(a)水素、
(b)C1〜C12−アルキル、
(c)アリールで置換されたC1〜C12−アルキル、
(d)置換アリールで置換されたC1〜C12−アルキル、
(e)ヘテロアリールで置換されたC1〜C12−アルキル、
(f)置換ヘテロアリールで置換されたC1〜C12−アルキル;または
R5およびR6は、それらが結合する原子と一緒になって、C3〜C12−シクロアルキル環を形成する;または
YおよびZは、Tと一緒になって次式の構造の部分を形成するとき、=N−である:
B.YおよびZは、一緒になって、X基を規定し、ここで、Xは、以下からなる群から選択される:
(1)=O、
(2)=N−OH、
(3)=N−O−Rlであって、ここで、R1は、以下からなる群から選択される:
(a)C1〜C12−アルキル、
(b)アルコキシで置換されたC1〜C12−アルキル、
(c)アリールで置換されたC1〜C12−アルキル、
(d)置換アリールで置換されたC1〜C12−アルキル、
(e)ヘテロアリールで置換されたC1〜C12−アルキル、
(f)置換ヘテロアリールで置換されたC1〜C12−アルキル、
(g)C3〜C12−シクロアルキル、および
(h)−Si−(R2)(R3)(R4)であって、ここで、R2、R3、R4は、それぞれ別個に、C1〜C12−アルキルおよびアリールから選択される;ならびに
(4)=N−O−C(R5)(R6)−O−R1であって、ここで、R1は、先に定義したとおりであり、そしてR5およびR6は、それぞれ別個に、以下からなる群から選択される:
(a)水素、
(b)C1〜C12−アルキル、
(c)アリールで置換されたC1〜C12−アルキル、
(d)置換アリールで置換されたC1〜C12−アルキル、
(e)ヘテロアリールで置換されたC1〜C12−アルキル、
(f)置換ヘテロアリールで置換されたC1〜C12−アルキル;または
R5およびR6は、それらが結合する原子と一緒になって、C3〜C12−シクロアルキル環を形成する;または
YおよびZは、Tと一緒になって次式の構造の部分を形成するとき、=N−である:
または、YおよびZの一方は、水素であり、そして他方は、以下からなる群から選択される:
(1)ヒドロキシ、
(2)保護ヒドロキシ、および
(3)NR7R8であって、ここで、R7およびR8は、別個に、水素およびアルキル、置換アルキルから選択されるか、またはR7およびR8は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3〜7員環を形成し、該3〜7員環は、5〜7員環であるとき、必要に応じて、ヘテロ官能基を含有し得、該ヘテロ官能基は、以下からなる群より選択される:−O−、−NH、−N(C1〜C6−アルキル)−、−N(アリール)−、−N(アリール−C1〜C6−アルキル−)−、−N(置換アリール−C1〜C6−アルキル−)−、−N(ヘテロアリール)−、−N(ヘテロアリール−C1〜C6−アルキル−)−、−N(置換ヘテロアリール−Cl〜C6−アルキル−)−、および−S−またはS(O)n−であって、ここで、nは、1または2である;
C.Tは、−O−Rg、−O−、−NH−、N(W−Rf)−および−CH(W−Rf)−からなる群より選択され、ここで、
(1)Wは、存在しないか、−O−、NH−CO−、−N=CH−、−NH−および−CH2−からなる群から選択される;そして
(2)Rfは、以下からなる群から選択される:
(a)水素、
(b)アルキル、アルケニルまたはアルキニル、
(c)以下からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたアルキル、アルケニルまたはアルキニル:
(i)アリール、
(ii)置換アリール、
(iii)ヘテロアリール、
(iv)置換ヘテロアリール、
(v)ヒドロキシ、
(vi)C1〜C6−アルコキシ、
(vii)−NR7R8であって、ここで、R7およびR8は、先に定義したとおりである、および
(viii)−M−R9であって、ここで、Mは、以下からなる群から選択される:
(a)−C(O)−NH−、
(b)−NH−C(O)−、
(c)−NH−、
(d)−N=、
(e)−N(CH3)−、
(f)−NH−C(O)−O−、
(g)−NH−C(O)−NH−、
(h)−O−C(O)−NH−−、
(i)−O−C(O)−O−、
(j)−O−、
(k)−S(O)n−であって、ここで、nは、0、1または2である、
(l)−C(O)−O−、
(m)−O−C(O)−、
(n)−C(O)−;そして
R9は、以下からなる群から選択される:
(a)以下からなる群から選択される置換基で必要に応じて置換したアルキル:
(aa)アリール、
(bb)置換アリール、
(cc)ヘテロアリール、および
(dd)置換ヘテロアリール、
(b)アリール、
(c)置換アリール、
(d)ヘテロアリール、
(e)置換ヘテロアリール、および
(f)ヘテロシクロアルキル;
D.Rは、以下からなる群から選択される:
(1)水素;
(2)以下からなる群から選択される部分で置換されたメチル:
(a)CN、
(b)F、
(c)−CO2R10であって、ここで、R10は、C1〜C3−アルキルまたはアリール置換C1〜C3−アルキル、またはヘテロアリール置換C1〜C3−アルキルである、
(d)−S(O)nR10−であって、ここで、nは、0、1または2であり、そしてR10は、先に定義したとおりである、
(e)−NH−C(O)R10であって、ここで、R10は、先に定義したとおりである、
(f)−NH−C(O)NR11R12であって、ここで、R11およびR12は、別個に、水素、C1〜C3−アルキル、アリールで置換されたC1〜C3−アルキル、置換アリールで置換されたC1〜C3−アルキル、ヘテロアリールで置換されたC1〜C3−アルキル、置換ヘテロアリールで置換されたC1〜C3−アルキルから選択される、
(g)アリール、
(h)置換アリール、
(i)ヘテロアリール、および
(j)置換ヘテロアリール;
(3)アルキル;
(4)以下からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたC2〜C12−アルキル:
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1〜C3−アルコキシ、
(d)C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルコキシ、
(e)オキソ、
(f)O−SO2−(置換C1〜C6−アルキル)、
(g)−N3、
(h)−CHO、
(i)−NR13R14であって、ここで、R13およびR14は、以下からなる群から選択される:
(i)水素、
(ii)C1〜C12−アルキル、
(iii)置換C1〜C12−アルキル、
(iv)C2〜C12−アルケニル、
(v)置換C2〜C12−アルケニル、
(vi)C2〜C12−アルキニル、
(vii)置換C2〜C12−アルキニル、
(viii)アリール、
(ix)C3〜C8−シクロアルキル、
(x)置換C3〜C8−シクロアルキル、
(xi)置換アリール、
(xii)ヘテロシクロアルキル、
(xiii)置換ヘテロシクロアルキル、
(xiv)アリールで置換されたC1〜C12−アルキル、
(xv)置換アリールで置換されたC1〜C12−アルキル、
(xvi)ヘテロシクロアリールで置換されたC1〜C12−アルキル、
(xvii)置換ヘテロシクロアリールで置換されたC1〜C12−アルキル、
(xviii)C3〜C8−シクロアルキルで置換されたC1〜C12−アルキル、
(xix)置換C3〜C8−シクロアルキルで置換されたC1〜C12−アルキル、
(xx)ヘテロアリール、
(xxi)置換ヘテロアリール、
(xxii)ヘテロアリールで置換されたC1〜C12−アルキル、および
(xxiii)置換ヘテロアリールで置換されたC1〜C12−アルキル;
またはR13およびR14は、それらが結合する原子と一緒になって、3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し、該3〜10員ヘテロシクロアルキル環は、必要に応じて、以下からなる群から別個に選択される1個またはそれ以上の置換基で置換され得る:
(i)水素、
(ii)ヒドロキシ、
(iii)C1〜C3−アルコキシ、
(iv)C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルコキシ、
(v)オキソ、
(vi)C1〜C3−アルキル、
(vii)ハロ−C1〜C3−アルキル、および
(viii)C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル;
(j)−CO2R10であって、ここで、R10は、先に定義したとおりである、
(k)−C(O)R11R12であって、ここで、R11およびR12は、先に定義したとおりである、
(l)=N−O−R10であって、ここで、R10は、先に定義したとおりである、
(m)−CN、
(n)−O−S(O)nR10であって、ここで、nは、0、1または2であり、そしてR10は、先に定義したとおりである、
(o)アリール、
(p)置換アリール、
(q)ヘテロアリール、
(r)置換ヘテロアリール、
(s)C3〜C8−シクロアルキル、
(t)置換C3〜C8−シクロアルキル、
(u)ヘテロアリールで置換されたC1〜C12−アルキル、
(v)ヘテロシクロアルキル、
(w)置換ヘテロシクロアルキル、
(x)−NH−C(O)R10であって、ここで、R10は、先に定義したとおりである、
(y)−NH−C(O)NR11R12であって、ここで、R11およびR12は、先に定義したとおりである、
(z)=N−NR13R14であって、ここで、R13およびR14は、先に定義したとおりである、
(aa)=N−R9であって、ここで、R9は、先に定義したとおりである、
(bb)=N−NH−C(O)R10であって、ここで、R10は、先に定義したとおりである、および
(cc)=N−NH−C(O)NR11R12であって、ここで、R11およびR12は、先に定義したとおりである;
(5)以下からなる群から選択される部分で置換されたC3−アルケニル:
(a)ハロゲン、
(b)−CHO、
(c)−CO2R10であって、ここで、R10は、先に定義したとおりである、
(d)−C(O)NR11R12であって、ここで、R11およびR12は、先に定義したとおりである、
(e)−C(O)R9であって、ここで、R9は、先に定義したとおりである、
(f)−CN、
(g)アリール、
(h)置換アリール、
(i)ヘテロアリール、
(j)置換ヘテロアリール、
(k)C3〜C8−シクロアルキル、および
(l)ヘテロアリールで置換されたC1〜C12−アルキル;
(6)C4〜C10−アルケニル;
(7)以下からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたC4〜C10−アルケニル:
(a)ハロゲン、
(b)C1〜C3−アルコキシ、
(c)オキソ、
(d)−CHO、
(e)−CO2R10であって、ここで、R10は、先に定義したとおりである、
(f)−C(O)NR11R12であって、ここで、R11およびR12は、先に定義したとおりである、
(g)NR13R14であって、ここで、R13およびR14は、先に定義したとおりである、
(h)=N−O−R10であって、ここで、R10は、先に定義したとおりである、
(i)−CN、
(j)−O−S(O)nR10であって、ここで、nは、0、1または2であり、そしてR10は、先に定義したとおりである、
(k)アリール、
(l)置換アリール、
(m)ヘテロアリール、
(n)置換ヘテロアリール、
(o)C3〜C8−シクロアルキル、
(p)ヘテロアリールで置換されたC1〜C12−アルキル、
(q)−NH−C(O)R10であって、ここで、R10は、先に定義したとおりである、
(r)−NH−C(O)NR11R12であって、ここで、R11およびR12は、先に定義したとおりである、
(s)=N−NR13R14であって、ここで、R13およびR14は、先に定義したとおりである、
(t)=N−R9であって、ここで、R9は、先に定義したとおりである、
(u)=N−NH−C(O)R10であって、ここで、R10は、先に定義したとおりである、および
(v)=N−NH−C(O)NR11R12であって、ここで、R11およびR12は、先に定義したとおりである;
(8)C3〜C10−アルキニル;
(9)以下からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたC3〜C10−アルキニル:
(a)トリアルキルシリル、
(b)アリール、
(c)置換アリール、
(d)ヘテロアリール、および
(e)置換ヘテロアリール;ならびに
(10)C(O)NR7R8であって、ここで、R7およびR8は、先に定義したとおりである;
E.Raは、以下からなる群から選択される:
(1)水素;
(2)以下からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基でさらに置換されたC1アルキル:
(a)ヒドロキシル、
(b)ハロゲン、
(c)チオールであって、該チオールは、アルキル基または置換アルキル基でさらに置換できる、
(d)C1〜C12−アルキルであって、該C1〜C12−アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシルアルコキシまたはアミノでさらに置換できる、
(e)C1〜C3−アルコキシ、
(f)C1〜C3−チオアルコキシ、
(g)アミノ、
(h)アルキルアミノ、
(i)ジアルキルアミノ、
(j)ニトリル、
(k)ニトロ、
(l)アミド、
(m)カルボン酸、
(n)エステル、
(o)アジド、
(p)=N−O−Rl0であって、ここで、R10は、先に定義したとおりである、
(q)=N−R9であって、ここで、R9は、先に定義したとおりである、
(r)=N−NR13R14であって、ここで、R13およびR14は、先に定義したとおりである、
(s)=N−NH−C(O)R10であって、ここで、R10は、先に定義したとおりである、ならびに
(t)=N−NH−C(O)NR11R12であって、ここで、R11およびR12は、先に定義したとおりである;
(3)C2〜C4−アルケニルであって、該C2〜C4−アルケニルは、C1〜C12−アルキルおよび1個またはそれ以上のハロ基でさらに置換できる;
(4)−C2〜C4−アルキニルであって、該−C2〜C4−アルキニルは、C1〜C12−アルキルおよび1個またはそれ以上のハロ基でさらに置換できる;
(5)アリールであって、該アリールは、C1〜C12−および1個またはそれ以上のハロ基でさらに置換できる;
(6)CHO;
(7)−CO2H;
(8)−CN;
(9)−CO2R10であって、ここで、R10は、先に定義したとおりである;
(10)−C(O)NR11R12であって、ここで、R11およびR12は、先に定義したとおりである;
(11)−C(O)R9であって、ここで、R9は、先に定義したとおりである;ならびに
(12)チオエステル;
但し、式IIでは、Zがアミノまたは置換アミノのとき、Raは、−CH2OHでも−NR4R6でも−(CH2)nNR4R6でもなくてよく、ここで、R4およびR6は、水素、低級アルキルおよびアラルキルからなる群から選択される;
F.Rbは、水素、ハロゲンまたはC1〜C12−アルキルであり、該C1〜C12−アルキルは、1個またはそれ以上のハロ基でさらに置換できるか、あるいはRbは、Vと一緒になって、二重結合を形成できる;
G.Rcは、水素またはヒドロキシ保護基である;
H.Rdは、以下からなる群から選択される:
(1)C1〜C12−アルキル、
(2)以下からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたC1〜C12−アルキル:
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、および
(c)C1〜C3−アルコキシ、
(3)C3〜C7−シクロアルキル、
(4)C2〜C4−アルケニル、ならびに
(5)C2〜C4−アルキニル;
I.Reは、ヒドロキシル、アミノもしくはアルキルアミノである;またはReおよびRaは、一緒になって、エポキシド、カルボニル、オレフィンもしく置換オレフィンを形成し得る;またはReおよびRaは、それらが結合される原子と一緒になって、C3〜C7−炭素環、カーボネートまたはカルバメートからなるスピロ環を形成し、ここで、その窒素原子は、置換され得ないか、もしくはアルキル基で置換され得る;またはReおよびTは、それらの結合される炭素原子と一緒になって、以下の構造の環を形成する:
(1)ヒドロキシ、
(2)保護ヒドロキシ、および
(3)NR7R8であって、ここで、R7およびR8は、別個に、水素およびアルキル、置換アルキルから選択されるか、またはR7およびR8は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3〜7員環を形成し、該3〜7員環は、5〜7員環であるとき、必要に応じて、ヘテロ官能基を含有し得、該ヘテロ官能基は、以下からなる群より選択される:−O−、−NH、−N(C1〜C6−アルキル)−、−N(アリール)−、−N(アリール−C1〜C6−アルキル−)−、−N(置換アリール−C1〜C6−アルキル−)−、−N(ヘテロアリール)−、−N(ヘテロアリール−C1〜C6−アルキル−)−、−N(置換ヘテロアリール−Cl〜C6−アルキル−)−、および−S−またはS(O)n−であって、ここで、nは、1または2である;
C.Tは、−O−Rg、−O−、−NH−、N(W−Rf)−および−CH(W−Rf)−からなる群より選択され、ここで、
(1)Wは、存在しないか、−O−、NH−CO−、−N=CH−、−NH−および−CH2−からなる群から選択される;そして
(2)Rfは、以下からなる群から選択される:
(a)水素、
(b)アルキル、アルケニルまたはアルキニル、
(c)以下からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたアルキル、アルケニルまたはアルキニル:
(i)アリール、
(ii)置換アリール、
(iii)ヘテロアリール、
(iv)置換ヘテロアリール、
(v)ヒドロキシ、
(vi)C1〜C6−アルコキシ、
(vii)−NR7R8であって、ここで、R7およびR8は、先に定義したとおりである、および
(viii)−M−R9であって、ここで、Mは、以下からなる群から選択される:
(a)−C(O)−NH−、
(b)−NH−C(O)−、
(c)−NH−、
(d)−N=、
(e)−N(CH3)−、
(f)−NH−C(O)−O−、
(g)−NH−C(O)−NH−、
(h)−O−C(O)−NH−−、
(i)−O−C(O)−O−、
(j)−O−、
(k)−S(O)n−であって、ここで、nは、0、1または2である、
(l)−C(O)−O−、
(m)−O−C(O)−、
(n)−C(O)−;そして
R9は、以下からなる群から選択される:
(a)以下からなる群から選択される置換基で必要に応じて置換したアルキル:
(aa)アリール、
(bb)置換アリール、
(cc)ヘテロアリール、および
(dd)置換ヘテロアリール、
(b)アリール、
(c)置換アリール、
(d)ヘテロアリール、
(e)置換ヘテロアリール、および
(f)ヘテロシクロアルキル;
D.Rは、以下からなる群から選択される:
(1)水素;
(2)以下からなる群から選択される部分で置換されたメチル:
(a)CN、
(b)F、
(c)−CO2R10であって、ここで、R10は、C1〜C3−アルキルまたはアリール置換C1〜C3−アルキル、またはヘテロアリール置換C1〜C3−アルキルである、
(d)−S(O)nR10−であって、ここで、nは、0、1または2であり、そしてR10は、先に定義したとおりである、
(e)−NH−C(O)R10であって、ここで、R10は、先に定義したとおりである、
(f)−NH−C(O)NR11R12であって、ここで、R11およびR12は、別個に、水素、C1〜C3−アルキル、アリールで置換されたC1〜C3−アルキル、置換アリールで置換されたC1〜C3−アルキル、ヘテロアリールで置換されたC1〜C3−アルキル、置換ヘテロアリールで置換されたC1〜C3−アルキルから選択される、
(g)アリール、
(h)置換アリール、
(i)ヘテロアリール、および
(j)置換ヘテロアリール;
(3)アルキル;
(4)以下からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたC2〜C12−アルキル:
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1〜C3−アルコキシ、
(d)C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルコキシ、
(e)オキソ、
(f)O−SO2−(置換C1〜C6−アルキル)、
(g)−N3、
(h)−CHO、
(i)−NR13R14であって、ここで、R13およびR14は、以下からなる群から選択される:
(i)水素、
(ii)C1〜C12−アルキル、
(iii)置換C1〜C12−アルキル、
(iv)C2〜C12−アルケニル、
(v)置換C2〜C12−アルケニル、
(vi)C2〜C12−アルキニル、
(vii)置換C2〜C12−アルキニル、
(viii)アリール、
(ix)C3〜C8−シクロアルキル、
(x)置換C3〜C8−シクロアルキル、
(xi)置換アリール、
(xii)ヘテロシクロアルキル、
(xiii)置換ヘテロシクロアルキル、
(xiv)アリールで置換されたC1〜C12−アルキル、
(xv)置換アリールで置換されたC1〜C12−アルキル、
(xvi)ヘテロシクロアリールで置換されたC1〜C12−アルキル、
(xvii)置換ヘテロシクロアリールで置換されたC1〜C12−アルキル、
(xviii)C3〜C8−シクロアルキルで置換されたC1〜C12−アルキル、
(xix)置換C3〜C8−シクロアルキルで置換されたC1〜C12−アルキル、
(xx)ヘテロアリール、
(xxi)置換ヘテロアリール、
(xxii)ヘテロアリールで置換されたC1〜C12−アルキル、および
(xxiii)置換ヘテロアリールで置換されたC1〜C12−アルキル;
またはR13およびR14は、それらが結合する原子と一緒になって、3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し、該3〜10員ヘテロシクロアルキル環は、必要に応じて、以下からなる群から別個に選択される1個またはそれ以上の置換基で置換され得る:
(i)水素、
(ii)ヒドロキシ、
(iii)C1〜C3−アルコキシ、
(iv)C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルコキシ、
(v)オキソ、
(vi)C1〜C3−アルキル、
(vii)ハロ−C1〜C3−アルキル、および
(viii)C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル;
(j)−CO2R10であって、ここで、R10は、先に定義したとおりである、
(k)−C(O)R11R12であって、ここで、R11およびR12は、先に定義したとおりである、
(l)=N−O−R10であって、ここで、R10は、先に定義したとおりである、
(m)−CN、
(n)−O−S(O)nR10であって、ここで、nは、0、1または2であり、そしてR10は、先に定義したとおりである、
(o)アリール、
(p)置換アリール、
(q)ヘテロアリール、
(r)置換ヘテロアリール、
(s)C3〜C8−シクロアルキル、
(t)置換C3〜C8−シクロアルキル、
(u)ヘテロアリールで置換されたC1〜C12−アルキル、
(v)ヘテロシクロアルキル、
(w)置換ヘテロシクロアルキル、
(x)−NH−C(O)R10であって、ここで、R10は、先に定義したとおりである、
(y)−NH−C(O)NR11R12であって、ここで、R11およびR12は、先に定義したとおりである、
(z)=N−NR13R14であって、ここで、R13およびR14は、先に定義したとおりである、
(aa)=N−R9であって、ここで、R9は、先に定義したとおりである、
(bb)=N−NH−C(O)R10であって、ここで、R10は、先に定義したとおりである、および
(cc)=N−NH−C(O)NR11R12であって、ここで、R11およびR12は、先に定義したとおりである;
(5)以下からなる群から選択される部分で置換されたC3−アルケニル:
(a)ハロゲン、
(b)−CHO、
(c)−CO2R10であって、ここで、R10は、先に定義したとおりである、
(d)−C(O)NR11R12であって、ここで、R11およびR12は、先に定義したとおりである、
(e)−C(O)R9であって、ここで、R9は、先に定義したとおりである、
(f)−CN、
(g)アリール、
(h)置換アリール、
(i)ヘテロアリール、
(j)置換ヘテロアリール、
(k)C3〜C8−シクロアルキル、および
(l)ヘテロアリールで置換されたC1〜C12−アルキル;
(6)C4〜C10−アルケニル;
(7)以下からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたC4〜C10−アルケニル:
(a)ハロゲン、
(b)C1〜C3−アルコキシ、
(c)オキソ、
(d)−CHO、
(e)−CO2R10であって、ここで、R10は、先に定義したとおりである、
(f)−C(O)NR11R12であって、ここで、R11およびR12は、先に定義したとおりである、
(g)NR13R14であって、ここで、R13およびR14は、先に定義したとおりである、
(h)=N−O−R10であって、ここで、R10は、先に定義したとおりである、
(i)−CN、
(j)−O−S(O)nR10であって、ここで、nは、0、1または2であり、そしてR10は、先に定義したとおりである、
(k)アリール、
(l)置換アリール、
(m)ヘテロアリール、
(n)置換ヘテロアリール、
(o)C3〜C8−シクロアルキル、
(p)ヘテロアリールで置換されたC1〜C12−アルキル、
(q)−NH−C(O)R10であって、ここで、R10は、先に定義したとおりである、
(r)−NH−C(O)NR11R12であって、ここで、R11およびR12は、先に定義したとおりである、
(s)=N−NR13R14であって、ここで、R13およびR14は、先に定義したとおりである、
(t)=N−R9であって、ここで、R9は、先に定義したとおりである、
(u)=N−NH−C(O)R10であって、ここで、R10は、先に定義したとおりである、および
(v)=N−NH−C(O)NR11R12であって、ここで、R11およびR12は、先に定義したとおりである;
(8)C3〜C10−アルキニル;
(9)以下からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたC3〜C10−アルキニル:
(a)トリアルキルシリル、
(b)アリール、
(c)置換アリール、
(d)ヘテロアリール、および
(e)置換ヘテロアリール;ならびに
(10)C(O)NR7R8であって、ここで、R7およびR8は、先に定義したとおりである;
E.Raは、以下からなる群から選択される:
(1)水素;
(2)以下からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基でさらに置換されたC1アルキル:
(a)ヒドロキシル、
(b)ハロゲン、
(c)チオールであって、該チオールは、アルキル基または置換アルキル基でさらに置換できる、
(d)C1〜C12−アルキルであって、該C1〜C12−アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシルアルコキシまたはアミノでさらに置換できる、
(e)C1〜C3−アルコキシ、
(f)C1〜C3−チオアルコキシ、
(g)アミノ、
(h)アルキルアミノ、
(i)ジアルキルアミノ、
(j)ニトリル、
(k)ニトロ、
(l)アミド、
(m)カルボン酸、
(n)エステル、
(o)アジド、
(p)=N−O−Rl0であって、ここで、R10は、先に定義したとおりである、
(q)=N−R9であって、ここで、R9は、先に定義したとおりである、
(r)=N−NR13R14であって、ここで、R13およびR14は、先に定義したとおりである、
(s)=N−NH−C(O)R10であって、ここで、R10は、先に定義したとおりである、ならびに
(t)=N−NH−C(O)NR11R12であって、ここで、R11およびR12は、先に定義したとおりである;
(3)C2〜C4−アルケニルであって、該C2〜C4−アルケニルは、C1〜C12−アルキルおよび1個またはそれ以上のハロ基でさらに置換できる;
(4)−C2〜C4−アルキニルであって、該−C2〜C4−アルキニルは、C1〜C12−アルキルおよび1個またはそれ以上のハロ基でさらに置換できる;
(5)アリールであって、該アリールは、C1〜C12−および1個またはそれ以上のハロ基でさらに置換できる;
(6)CHO;
(7)−CO2H;
(8)−CN;
(9)−CO2R10であって、ここで、R10は、先に定義したとおりである;
(10)−C(O)NR11R12であって、ここで、R11およびR12は、先に定義したとおりである;
(11)−C(O)R9であって、ここで、R9は、先に定義したとおりである;ならびに
(12)チオエステル;
但し、式IIでは、Zがアミノまたは置換アミノのとき、Raは、−CH2OHでも−NR4R6でも−(CH2)nNR4R6でもなくてよく、ここで、R4およびR6は、水素、低級アルキルおよびアラルキルからなる群から選択される;
F.Rbは、水素、ハロゲンまたはC1〜C12−アルキルであり、該C1〜C12−アルキルは、1個またはそれ以上のハロ基でさらに置換できるか、あるいはRbは、Vと一緒になって、二重結合を形成できる;
G.Rcは、水素またはヒドロキシ保護基である;
H.Rdは、以下からなる群から選択される:
(1)C1〜C12−アルキル、
(2)以下からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたC1〜C12−アルキル:
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、および
(c)C1〜C3−アルコキシ、
(3)C3〜C7−シクロアルキル、
(4)C2〜C4−アルケニル、ならびに
(5)C2〜C4−アルキニル;
I.Reは、ヒドロキシル、アミノもしくはアルキルアミノである;またはReおよびRaは、一緒になって、エポキシド、カルボニル、オレフィンもしく置換オレフィンを形成し得る;またはReおよびRaは、それらが結合される原子と一緒になって、C3〜C7−炭素環、カーボネートまたはカルバメートからなるスピロ環を形成し、ここで、その窒素原子は、置換され得ないか、もしくはアルキル基で置換され得る;またはReおよびTは、それらの結合される炭素原子と一緒になって、以下の構造の環を形成する:
ここで、Lは、メチレンまたはカルボニルであり、そしてPは、−O−、−NH−または−NR1−であり、ここで、R1は、先に定義したとおりである;但し、Lがメチレンであるとき、Tは、−O−であり、そしてPは、−O−である;
J.Rgは、水素、Rであり、ここで、Rは、先に定義したとおりである;またはRgは、Yと一緒になって、環状部分を形成し得、該Yは、式−C(=O)−もしくは−C(CH3)2−のリンカーにより分離されている;
K.Rhは、以下からなる群から選択される:
(1)水素、
(2)−ORjであって、ここで、Rjは、水素またはヒドロキシ保護基である、
(3)ハロゲン、
(4)OC(O)NHRiであって、Riは、以下からなる群から選択される:
(a)C1〜C4アルキル、
(b)C1〜C4アミノアルキルであって、ここで、該アミノ基は、以下から選択される1個または2個の基で置換されている:
(i)C1〜C4アルキル、
(ii)ハロゲンで置換されたC1〜C4アルキル、
(iii)アルコキシで置換されたC1〜C4アルキル、
(iv)ヒドロキシルで置換されたC1〜C4アルキル、
(v)アリールで置換されたC1〜C4アルキル、
(vi)置換アリールで置換されたC1〜C4アルキル、
(vii)ヘテロアリールで置換されたC1〜C4アルキル、
(viii)置換ヘテロアリールで置換されたC1〜C4アルキル、
(ix)C3〜C6シクロアルキル;および
L.A、B、DおよびEは、別個に、以下からなる群から選択される:
(1)水素;
(2)以下からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で必要に応じて置換されたC1〜C6−アルキル:
(a)アリール、
(b)置換アリール、
(c)ヘテロアリール、
(d)置換ヘテロアリール、
(e)ヘテロシクロアルキル、
(f)ヒドロキシ、
(g)C1〜C6−アルコキシ、
(h)Br、Cl、FまたはIからなる群から選択されるハロゲン、および
(i)NR7R8であって、R7およびR8は、先に定義したとおりである;
(3)C3〜C7−シクロアルキル;
(4)アリール;
(5)置換アリール;
(6)ヘテロアリール;
(7)置換ヘテロアリール;
(8)ヘテロシクロアルキル;ならびに
(9)上記選択肢(2)から選択される基であって、該基は、−M−R9でさらに置換され、
ここで、MおよびR9は、先に定義したとおりである;または
AB、AD、AE、BD、BEまたはDEからなる任意の一対の置換基は、それらの結合される原子と一緒になって、3〜7員環を形成し、該3〜7員環は、必要に応じて、以下からなる群から選択されるヘテロ官能基を含有する:−O−、−NH−、−N(C1〜C6−アルキル)−、−N(アリール−C1〜C6−アルキル−)−、−N(置換アリール−C1〜C6−アルキル−)−、−N(ヘテロアリール−C1〜C6−アルキル−)−、−N(置換ヘテロアリール−C1〜C6−アルキル−)−、−S−または−S(O)n−であって、ここで、nは、1または2である、−C(O)−NH、−C(O)−NR12であって、ここで、R12は、先に定義したとおりである、−NH−C(O)−、−NR12−C(O)−であって、ここで、R12は、先に定義したとおりである、および−C(=NH)−NH−;但し、A、B、DおよびEの少なくとも2個は、水素である。
J.Rgは、水素、Rであり、ここで、Rは、先に定義したとおりである;またはRgは、Yと一緒になって、環状部分を形成し得、該Yは、式−C(=O)−もしくは−C(CH3)2−のリンカーにより分離されている;
K.Rhは、以下からなる群から選択される:
(1)水素、
(2)−ORjであって、ここで、Rjは、水素またはヒドロキシ保護基である、
(3)ハロゲン、
(4)OC(O)NHRiであって、Riは、以下からなる群から選択される:
(a)C1〜C4アルキル、
(b)C1〜C4アミノアルキルであって、ここで、該アミノ基は、以下から選択される1個または2個の基で置換されている:
(i)C1〜C4アルキル、
(ii)ハロゲンで置換されたC1〜C4アルキル、
(iii)アルコキシで置換されたC1〜C4アルキル、
(iv)ヒドロキシルで置換されたC1〜C4アルキル、
(v)アリールで置換されたC1〜C4アルキル、
(vi)置換アリールで置換されたC1〜C4アルキル、
(vii)ヘテロアリールで置換されたC1〜C4アルキル、
(viii)置換ヘテロアリールで置換されたC1〜C4アルキル、
(ix)C3〜C6シクロアルキル;および
L.A、B、DおよびEは、別個に、以下からなる群から選択される:
(1)水素;
(2)以下からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で必要に応じて置換されたC1〜C6−アルキル:
(a)アリール、
(b)置換アリール、
(c)ヘテロアリール、
(d)置換ヘテロアリール、
(e)ヘテロシクロアルキル、
(f)ヒドロキシ、
(g)C1〜C6−アルコキシ、
(h)Br、Cl、FまたはIからなる群から選択されるハロゲン、および
(i)NR7R8であって、R7およびR8は、先に定義したとおりである;
(3)C3〜C7−シクロアルキル;
(4)アリール;
(5)置換アリール;
(6)ヘテロアリール;
(7)置換ヘテロアリール;
(8)ヘテロシクロアルキル;ならびに
(9)上記選択肢(2)から選択される基であって、該基は、−M−R9でさらに置換され、
ここで、MおよびR9は、先に定義したとおりである;または
AB、AD、AE、BD、BEまたはDEからなる任意の一対の置換基は、それらの結合される原子と一緒になって、3〜7員環を形成し、該3〜7員環は、必要に応じて、以下からなる群から選択されるヘテロ官能基を含有する:−O−、−NH−、−N(C1〜C6−アルキル)−、−N(アリール−C1〜C6−アルキル−)−、−N(置換アリール−C1〜C6−アルキル−)−、−N(ヘテロアリール−C1〜C6−アルキル−)−、−N(置換ヘテロアリール−C1〜C6−アルキル−)−、−S−または−S(O)n−であって、ここで、nは、1または2である、−C(O)−NH、−C(O)−NR12であって、ここで、R12は、先に定義したとおりである、−NH−C(O)−、−NR12−C(O)−であって、ここで、R12は、先に定義したとおりである、および−C(=NH)−NH−;但し、A、B、DおよびEの少なくとも2個は、水素である。
他の実施形態では、本発明は、以下の式(III)の構造を有する上記式(II)化合物、その薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する:
ここで、Y、Z、R、Ra、Rc、Rd、Re、RgおよびRhは、上で定義した意味を有する。
他の実施形態では、本発明は、以下の式(IV)の構造を有する上記式(II)化合物、その薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する:
ここで、Y、Z、R、Ra、Rb、Rc、Rd、ReおよびRgは、上で定義した意味を有する。
他の実施形態では、本発明は、以下の式(V)の構造を有する上記式(II)化合物、その薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する:
ここで、L、P、T、Y、Z、R、Ra、Rc、RdおよびRhは、上で定義した意味を有する。
他の実施形態では、本発明は、以下の式(VI)の構造を有する上記式(II)化合物、その薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する:
ここで、L、P、T、R、Ra、Rb、RcおよびRdは、上で定義した意味を有する。他の実施形態では、式(VI)の例証的な化合物は、式(VIa)の構造、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを有する:
ここで、W、Rf、R、Ra、RcおよびRdは、上で定義した意味を有する。例証的であるが非限定的な例には、式(VIa(1))の化合物、式(VIa(2))の化合物、式(VIa(3))の化合物、式(VIa(4))の化合物および式(VIa(5))の化合物が挙げられるが、これらに限定されない:
ここで、Rは、H、エチルまたはビニルであり、そしてR’は、HまたはFである;
ここで、Rは、H、エチルまたはビニルであり、R’は、HまたはFであり、そしてYは、H、ハロゲン、アミノ、C1〜C4アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、シアノまたは置換C1〜C4アルキルである;
ここで、Rは、H、CF3、エチルまたはビニルであり、そしてR’は、HまたはFである;
ここで、Rは、H、CF3、エチルまたはビニルであり、そしてR’は、HまたはFである;および
ここで、Rは、H、CF3、エチルまたはビニルであり、そしてR’は、HまたはFである。
他の実施形態では、本発明は、以下の式(VII)の構造を有する上記式(II)化合物、その薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する:
ここで、A、B、D、E、R、Ra、Rb、RcおよびRdは、上で定義した意味を有する。
他の実施形態では、本発明は、以下の式(VIII)の構造を有する上記式(II)化合物、その薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する:
ここで、L、P、T、R、Ra、RcおよびRdは、上で定義した意味を有する。
ある局面では、式II、III、IV、V、VI、VIIまたはVIIIの代表的な化合物が提供され、これらには、以下の化合物が挙げられるが、これらに限定されない:該化合物では、Raが、水素、置換または非置換の、C1〜C12−アルキル、C2〜C4−アルケニル、−C2〜C4−アルキニル、アリールまたはチオエステルであり;Xが、=Oであり;Lが、COであり;Pが、=Oであり;Tが、NHまたはN(W−Rf)であり、ここで、Wが、先に定義されており、そしてRfが、アルキル基または置換アルキル基であり、該置換アルキル基が、さらに、以下(これらに限定されない)から選択されるヘテロアリールで置換され得、
A、B、DおよびEが、Hであり;そしてRが、メチル、アリル、プロピル、−CH2CHO、−CH2CH=NOH、−CH2CH=NOH、−CH2CN、−CH2CH2NH2、−CH2CH2NHCH2−フェニル、−CH2CH2NHCH2CH2−フェニル、−CH2CH2−NHCH−(CO2CH3)CH2−フェニル、−CH2CH2NHCH2−(4−ピリジル)、−CH2CH2NHCH2−(4−キノリル)、−CH2CH=CH−フェニル、−CH2CH2CH2フェニル、−CH2CH=CH−(4−メトキシフェニル)、−CH2CH=CH−(4−クロロフェニル)、−CH2CH=CH−(3−キノリル)、−CH2CH2CH2OH、−CH2C(O)OH、−CH2CH2HCH3、−CH2CH2NHCH2OH、−CH2CH2N(CH3)2、−CH2CH2(1−モルホリニル)、−CH2C(O)NH2、−CH2NHC(O)NH2、−CH2NHC(O)CH3、−CH2F、−CH2CH2OCH3、−CH2CH3、−CH2CH=CH(CH3)2、−CH2CH2CH(CH3)CH3、−CH2CH2OCH2CH2OCH3、−CH2SCH3、−シクロプロピル、−CH2OCH3、−CH2CH2F、−CH2−シクロプロピル、−CH2CH2CHO、−C(O)CH2CH2CH3、−CH2−(4−ニトロフェニル)、−CH2−(4−クロロフェニル)、−CH2−(4−メトキシフェニル)、−CH2−(4−クロロフェニル)、−CH2CH=CHC(O)OCH3、−CH2CH=CHC(O)OCH2CH3、−CH2CH=CHCH3、−CH2CH=CHCH2CH3、−CH2CH=CHCH2CH2CH3、−CH2CH=CHSO2−フェニル、−CH2C≡C−Si(CH3)3、−CH2C≡CCH2CH2−CH2CH2CH2CH3、−CH2C≡CCH3、−CH2−(2−ピリジル)、−CH2−(3−ピリジル)、−CH2−(4−ピリジル)、−CH2−(4−キノリル)、−CH2NO2、−CH2C(O)OCH3、−CH2C(O)−フェニル、−CH2C(O)CH2CH3、−CH2Cl、−CH2S(O)2−フェニル、−CH2CH=CHBr、−CH2CH=CH−(4−キノリル)、−CH2CH2CH2−(4−キノリル)、−CH2CH=CH−(5−キノリル)、−CH2CH2CH2−(5−キノリル)−、−CH2CH=CH−(4−ベンゾキサゾリル)、−CH2CH=CH−(7−ベンズイミダゾリル)、−CH2−(3−ヨードフェニル)、−CH2−(2−ナフチル)、−CH2−CH=CH−(4−フルオロフェニル)、−CH2−CH(OH)−CN、−CH2CH=CH−(キノキサリン−6−イル)、−CH2CH=CH−([1,8]−ナフチリジン−3−イル)、−CH2CH=CH−([1,5]−ナフチリジン−3−イル)、−CH2CH=CH−(5−ピリジン−2−イル−チオフェン−2−イル)、−CH2CH=CH−(5−ピリジン−3−イル−チオフェン−2−イル)、−CH2CH=CH(5−(6−メチルピリジン−3−イル)−チオフェン−2−イル)、−CH2CH=CH−(5−チアゾール−2−イル−チオフェン−2−イル)、−CH2CH=CH−(5−チアゾール−5−イル−チオフェン−2−イル)、−CH2CH=CH−(5−ピリミジン−2−イル−チオフェン−2−イル)、−CH2CH=CH−(5−ピラジン−2−イル−チオフェン−2−イル)、−CH2C≡C−(キノリン−3−イル)、−CH2C≡C−(キノキサリン−6−イル)、−CH2C≡C−([1,8]−ナフチリジン−3−イル)、−CH2C≡C−([1,5]−ナフチリジン−3−イル)、−CH2C≡C−(5−ピリジン−2−イル−チオフェン−2−イル)、−CH2C≡C−(5−ピリジン−3−イル−チオフェン−2−イル)、CH2C≡C−(5−(6−メチルピリジン−3−イル)−チオフェン−2−イル)、−CH2C≡C−(5−チアゾール−2−イル−チオフェン−2−イル)、−CH2C≡C−(5−チアゾール−5−イル−チオフェン−2−イル)、−CH2C≡C−(5−ピリミジン−2−イル−チオフェン−2−イル)または−CH2C≡C−(5−ピラジン−2−イル−チオフェン−2−イル)である。
(定義)
本明細書全体および添付の請求の範囲で使用する以下の用語は、指定した意味を有する。
本明細書全体および添付の請求の範囲で使用する以下の用語は、指定した意味を有する。
用語「アルキル」とは、ヘテロ原子を含有しない飽和の直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味する。それゆえ、この語句は、直鎖アルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなど)を含む。この語句はまた、直鎖アルキル基の分枝鎖異性体を含み、これには、例として、以下が挙げられるが、これらに限定されない:−CH(CH3)2、−CH(CH3)(CH2CH3)、−CH(CH2CH3)2、−C(CH3)3、−C(CH2CH3)3、−CH2CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)(CH2CH3)、−CH2CH(CH2CH3)2、−CH2C(CH3)3、−CH2C(CH2CH3)3、−CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)、−CH2CH2CH(CH3)2、−CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3)、−CH2CH2CH(CH2CH3)2、−CH2CH2C(CH3)3、−CH2CH2C(CH2CH3)3、−CH(CH3)CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2、−CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)および他のもの。アルキルはまた、環状アルキル基(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル)を含み、このような環は、上で定義した直鎖および分枝アルキル基で置換されている。それゆえ、アルキル基との語句は、1級アルキル基、2級アルキル基および3級アルキル基を含む。好ましいアルキル基には、1個〜12個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖のアルキル基および環状アルキル基が挙げられる。
「置換アルキル」との語句は、上で定義したアルキル基であって、炭素または水素との1個のまたはそれ以上の結合を以下の原子との結合で置き換えたものを意味する:非水素原子または非炭素原子、例えば、ハロゲン原子(例えば、F、Cl、BrおよびI)があるが、これに限定されない;水酸基、アルコキシ基、アリールオキシ基およびエステル基のような基内の酸素原子;チオール基、アルキルスルフィド基およびアリールスルフィド基、スルホン基、スルホニル基およびスルホキシド基のような基内のイオウ原子;アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、N−オキシド、イミドおよびエナミンのような基内の窒素原子;トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基およびトリアリールシリル基のような基内のケイ素原子;および種々の他の基内の他のヘテロ原子。置換アルキル基には、また、炭素原子または水素原子との1個またはそれ以上の結合を以下のようなヘテロ原子との高次結合(例えば、二重結合または三重結合)で置き換えた基が含まれる:オキソ基、カルボニル基、カルボキシル基およびエステル基内の酸素;イミン、オキシム、ヒドラゾンおよびニトリルのような基内の窒素。置換されたアルキル基には、さらに、炭素原子または水素原子との1個またはそれ以上の結合をアリール、ヘテロサイクリル基またはシクロアルキル基との結合で置き換えたアルキル基が挙げられる。好ましい置換されたアルキル基には、とりわけ、炭素原子または水素原子との1個またはそれ以上の結合をフッ素原子との1個またはそれ以上の結合で置き換えたアルキル基が挙げられる。他の好ましい置換されたアルキル基は、トリフルオロメチル基、およびトリフルオロメチル基を含有する他のアルキル基である。他の好ましい置換されたアルキル基には、炭素原子または水素原子との1個またはそれ以上の結合を酸素原子との結合で置き換えて置換されたアルキル基が水酸基、アルコキシ基またはアリールオキシ基を含有するようにしたものが挙げられる。さらに他の好ましい置換されたアルキル基には、以下を有するアルキル基が挙げられる:アミン基、または置換または非置換アルキルアミン基、ジアルキルアミン基、アリールアミン基、(アルキル)(アリール)アミン基、ジアリールアミン基、ヘテロサイクリルアミン基、ジヘテロサイクリルアミン基、(アルキル)(ヘテロサイクリル)アミン基または(アリール)(ヘテロサイクリル)アミン基。
本明細書中で使用する用語「C1〜C3−アルキル」、「C1〜C6−アルキル」および「C1〜C12−アルキル」は、炭化水素部分から誘導された飽和の直鎖または分枝鎖の炭化水素基であって、単一の水素原子を除去することにより、それぞれ、1個と3個の間、1個と6個の間、および1個と12個の間の炭素原子を含有するものを意味する。C1〜C3−アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルが挙げられ、C1〜C6−アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、tert−ブチル、ネオペンチルおよびn−ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。C1〜C12−アルキル基の例には、前述の全ての例だけでなく、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニル、n−デシル、n−ウンデシルおよびn−ドデシルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用する「C1〜C6−アルコキシ」との用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合したC1〜C6−アルキル基(これは、上で定義した)を意味する。C1〜C6−アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、tert−ブトキシ、ネオペントキシおよびn−ヘキソキシが挙げられるが、これらに限定されない。
「C2〜C12−アルケニル」との用語は、炭化水素部分から誘導された一価基であって、単一の水素原子を除去することにより、2個〜12個の炭素原子を含有しかつ少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を有するものを意味する。アルケニル基には、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、1−メチル−2−ブテン−1−イルなどが挙げられる。
「C2〜C12−アルキニル」との用語は、本明細書で使用される場合、炭化水素部分から誘導された一価基であって、単一の水素原子を除去することにより、2個〜12個の炭素原子を含有しかつ少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を有するものを意味する。代表的なアルキニル基には、例えば、エチニル、プロピニルなどが挙げられる。
本明細書中で使用する14員マクロライド抗生物質との用語は、天然産物であるエリスロマイシン、ナルボマイシン、ラカマイシンおよびオレアンドマイシンだけでなく、誘導体(例えば、ロキシスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、フルリスロマイシンおよびケトライド(テリスロマイシン、HMR3004、TE−802、TE−810、ABT773))が挙げられる。
「アルキレン」との用語は、2個の水素原子を除去することにより直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素から誘導された二価基を意味する(例えば、メチレン、1,2−エチレン、1,1−エチレン、1,3−プロピレン、2,2−ジメチルプロピレンなど)。
本明細書中で使用する「C1〜C3−アルキルアミノ」との用語は、窒素原子を介して親分子部分に結合された1個または2個のC1〜C3−アルキル基(これは、上で定義した)を意味する。C1〜C3−アルキルアミノの例には、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノおよびプロピルアミノが挙げられるが、これらに限定されない。
「オキソ」との用語は、上で定義したアルキル基内の単一の炭素原子上の2個の水素原子を単一の酸素原子で置き換えた基(すなわち、カルボニル基)を意味する。
本明細書中で使用する「アリール」との用語は、1個または2個の芳香環を有する一環式または二環式の炭素環系を意味し、これには、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基(二環式アリール基を含めて)は、非置換であり得るか、以下から別個に選択される1個、2個または3個の置換基で置換できる:低級アルキル、置換低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、メルカプト、ニトロ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニルおよびカルボキサミド。それに加えて、置換アリール基には、テトラフルオロフェニルおよびペンタフルオロフェニルが挙げられる。
「C3〜C12−シクロアルキル」との用語は、単一の水素原子を除去することにより一環式または二環式の飽和炭素環式化合物から誘導された一価基を意味する。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチルおよびビシクロ[2.2.2]オクチルが挙げられる。
本明細書中で使用する「ハロ」および「ハロゲン」との用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子を意味する。
「アルキルアミノ」との用語は、構造−NHR’(ここで、R’は、先に定義したアルキルである)を有する基を意味する。アルキルアミノの例には、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノが挙げられるが、これらに限定されない。
「ジアルキルアミノ」との用語は、構造−NR’R”(ここで、R’およびR”は、別個に、先に定義したアルキルから選択される)を有する基を意味する。さらに、R’およびR”は、一緒になって、必要に応じて、−(CH2)k−であり得、ここで、kは、2〜6の整数である。ジアルキルアミノの例には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジエチルアミノカルボニル、メチルエチルアミノ、メチルプロピルアミノおよびピペリジノが挙げられるが、これらに限定されない。
「ハロアルキル」との用語は、1個、2個または3個のハロゲン原子を結合したアルキル基(これは、上で定義した)を意味し、クロロメチル、ブロモエチル、トリフルオロメチルなどのような基により、例示される。
「アルコキシカルボニル」との用語は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したエステル基(すなわち、アルコキシ基)(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど)を表す。
「チオアルコキシ」との用語は、イオウ原子を介して親分子部分に結合したアルキル基(これは、上で定義した)を意味する。
本明細書中で使用する「カルボキシアルデヒド」との用語は、式−CHOの基を意味する。
本明細書中で使用する「カルボキシ」との用語は、式−CO2Hの基を意味する。
本明細書中で使用する「カルボキサミド」との用語は、式−CONHR’R”の基を意味し、ここで、R’およびR”は、別個に、水素またはアルキルから選択されるか、またはR’およびR”は、一緒になって、必要に応じて、−(CH2)k−であり得、ここで、kは、2〜6の整数である。
本明細書中で使用する「ヘテロアリール」との用語は、5個〜10個の環原子を有する一環式または二環式の芳香族基であって、各環では、その環式または二環式の環の1個の原子は、S、OおよびNから選択される;0個、1個または2個の環原子は、S、OおよびNから別個に選択されるさらなるヘテロ原子である;そして残りの環原子は、炭素であり、この基は、これらの環原子のいずれかを介して、その分子の残りに結合される。例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニルおよびナフチリジニル。ヘテロアリール部分の代表的な例には、ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−1−イル、フェニル−1H−イミダゾール−1−イル、3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル、キノリン−4−イル、4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−1−イル、キノリン−4−イル、キノリン−2−イル、2−メチル−4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−1−イル、5−メチル−4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−1−イル、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル、ピリジン−3−イルメチル、3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル、4−ピリミジン−5−イル−1H−イミダゾール−1−イル、4−ピラジン−2−イル−1H−イミダゾール−1−イル、4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−1−イル、4−ピリジン−4−イル−1H−イミダゾール−1−イル、4−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル、4−(6−フルオロピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル、5−(3−アミノフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル、3−ピリジン−3−イルフェノキシ、4−ピリジン−3−イルフェノキシ、3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル、4−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル、1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル、キノリン−3−イル、2−メチルキノリン−4−イル、トリフルオロメチル)キノリン−4−イル、8−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル、2−フェノキシエトキシ、4−ピリジン−3−イルフェノキシ、3−ピリジン−3−イルフェノキシ、5−フェニル−1,3−チアゾール、5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル、5−(3−アミノフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル、(3,3’−ビピリジン−5−イルメチル)(メチル)アミノ、(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル、メチル(キノリン−3−イルメチル)アミノ、3−フェニルイソキサゾール−5−イル、3−(4−メチルフェニル)イソキサゾール−5−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用する「ヘテロシクロアルキル」との用語は、非芳香族部分不飽和または完全飽和3〜10員環系を意味し、これには、大きさが3個〜8個の原子である単一環、および非芳香環に縮合した芳香族6員アリールまたはヘテロアリール環を含有し得る二環式または三環式の環系が挙げられる。これらのヘテロシクロアルキル環には、酸素、イオウおよび窒素から別個に選択される1個〜3個のヘテロ原子を有するものが挙げられ、ここで、その窒素ヘテロ原子およびイオウヘテロ原子は、必要に応じて、酸化され得、この窒素ヘテロ原子は、必要に応じて、四級化され得る。
代表的な複素環には、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニルおよびテトラヒドロフラニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用する「ヘテロアリールアルキル」との用語は、上で定義したヘテロアリール基であって、アルキレン基を介して親分子部分に結合したものを意味し、ここで、このアルキレン基は、1個〜4個の炭素原子のアルキレン基である。
本明細書中で使用する「ヒドロキシ保護基」とは、合成手順中に望ましくない反応に対して水酸基を保護することが当該技術分野で知られている簡単に除去可能な基を意味し、これは、選択的に除去可能である。ヒドロキシ保護基の使用は、合成手順中に望ましくない反応に対する保護基について、当該技術分野で周知であり、このような保護基の多くは、例えば、T.H.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,2版、John Wiley & Sons,New York(1991)で知られている。ヒドロキシ保護基の例には、メチルチオメチル、tert−ブチルジメチルシリル(dimethylsilyl)、tert−ブチルジフェニルシリル、エーテル(例えば、メトキシメチル)およびエステル(アセチル ベンゾイルを含めて)などが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用する「ケトン保護基」との用語は、合成手順中に望ましくない反応に対してケトン基を保護することが当該技術分野で知られている簡単に除去可能な基を意味し、これは、選択的に除去可能である。ケトン保護基の使用は、合成手順中に望ましくない反応に対する保護基について、当該技術分野で周知であり、このような保護基の多くは、例えば、T.H.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,2版、John Wiley & Sons,New York(1991)で知られている。ケトン保護基の例には、ケタール、オキシム、O−置換オキシム(例えば、O−ベンジルオキシム、O−フェニルチオメチルオキシム、1−イソプロポキシシクロヘキシルオキシム)などが挙げられるが、これらに限定されない。
「保護ヒドロキシ」との用語は、上で定義したヒドロキシ保護基で保護した水酸基を意味し、これには、例えば、ベンゾイル基、アセチル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、メトキシメチル基が含まれる。
本明細書中で使用する「置換アリール」との用語は、本明細書中で定義したアリール基であって、そのアリール基上の水素原子の1個、2個または3個を、Cl、Br、F、I、OH、CN、C1〜C3−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、置換C1〜C6−アルコキシ(これは、アリール、ハロアルキル、チオアルキル、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、ニトロ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニルおよびカルボキシミドで置換した)で別個に置き換えることにより、置換されたものを意味する。それに加えて、任意の1つの置換基は、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基であり得る。
本明細書中で使用する「置換ヘテロアリール」との用語は、本明細書中で定義したヘテロアリール基であって、そのヘテロアリール基上の水素原子の1個、2個または3個を、Cl、Br、F、I、OH、CN、C1〜C3−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、置換C1〜C6−アルコキシ(これは、アリール、ハロアルキル、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、ニトロ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニルおよびカルボキサミドで置換した)で別個に置き換えることにより、置換されたものを意味する。それに加えて、任意の1つの置換基は、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基であり得る。
本明細書中で使用する「置換ヘテロシクロアルキル」との用語は、本明細書中で定義したヘテロシクロアルキル基であって、そのヘテロシクロアルキル基上の水素原子の1個、2個または3個を、Cl、Br、F、I、OH、CN、C1〜C3−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、置換C1〜C6−アルコキシ(これは、アリール、ハロアルキル、チオアルキル、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、ニトロ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニルおよびカルボキサミドで置換した)で別個に置き換えることにより、置換されたものを意味する。それに加えて、任意の1つの置換基は、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基であり得る。
本発明の化合物には、多数の非対称中心が存在し得る。特に明記しない限り、本発明は、それらの種々の立体異性体および混合物を考慮している。従って、ある結合が波線で描写されるときはいつでも、立体配向の混合物または指定した配向または指定していない配向の個々の異性体が存在し得ると解釈される。
本明細書中で使用する用語「薬学的に受容可能な塩」とは、適切な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー応答などがなしで、ヒトおよびそれより下等な動物の組織と接触して使用するのが適切な塩であって、合理的な利点/リスク比で釣り合った塩を意味する。薬学的に受容可能な塩は、当該技術分野で周知である。例えば、S.M.Bergeらは、J.Pharmaceutiacal Sciences,66:1〜19(1977)(本明細書中で参考として援用される)において、薬学的に受容可能な塩を詳細に記述している。これらの塩は、本発明の化合物り最終単離および精製中にて、インサイチュで調製できるか、その遊離塩基官能基を適切な有機酸と反応させることにより、別々に調製できる。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例には、無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸)または有機酸(例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸)で、または当該技術分野で使用される他の方法(例えば、イオン交換)を使用することにより形成されるアミノ基の塩がある。他の薬学的に受容可能な塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チアシアン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらに別の薬学的に受容可能な塩には、適切なとき、非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオン(これらは、対イオン(例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩)を使用して、形成された)が挙げられる。
本明細書中で使用する「薬学的に受容可能なエステル」との用語は、インビボで加水分解するエステルを意味し、これには、ヒトの体内で容易に分解して親化合物またはその塩を残すエステルを意味する。適切なエステル基には、例えば、薬学的に受容可能な脂肪族カルボン酸(特に、アルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸)から誘導したものが挙げられ、ここで、各アルキル部分またはアルケニル部分は、有利には、6個以下の炭素原子を有する。特定のエステルの代表的な例には、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチルコハク酸エステルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用する「薬学的に受容可能なプロドラッグ」との用語は、適切な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー応答などがなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのが適切な本発明の化合物のプロドラッグであって、合理的な利点/リスク比で釣り合い、それらの使用目的に有効であるだけでなく、本発明の化合物の双性イオン(適切な場合)の形状であるプロドラッグを意味する。「プロドラッグ」との用語は、例えば、血液中での加水分解により、インビボで急速に変換されて、上記式の親化合物を生じる化合物を意味する。詳細な論述は、T.Higuchi and V.Stella,Pro−drug as Novel Delivery Systems,Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series、およびEdward B.Roche編、Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987(両文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている)で提供されている。
(合成方法)
本発明の化合物の合成は、広範には、以下のようにして、要約できる:1)糖および還元C9ケトン上の遊離アルコールを、そのC12水酸基の比較的に効率的な脱離ができる様式(すなわち、厄介な競合する副生成物なしで)、保護してアルケン中間体を形成する。2)そのアルケン中間体を、エポキシド、ジオールまたはケトン中間体に変換する。3)このエポキシド、ジオールおよびケトンを、次いで、新しいC12置換基を導入するのに使用する。4)次いで、必要に応じて、それ以上の操作を実行して、所望の最終生成物を生成する。
1.有用なC12オレフィンを生成するのに有用な中間体
Lartey特許(米国特許第5,217,960号)の上記開示は、そこで開示されたC9アミンがC12改変と組み合わせたC9ケト類似物にアクセスするようにケトンに変換できないので、限定されている。この選択肢が利用できないことは、C9−ケト基を欠いた化合物が、一般に、弱い抗菌活性しか示さないという事実を考えると、残念なことである。あるいは、Hauske特許(米国特許第4,857,641号)の開示は、典型的には、生成物の複雑な混合物を生じる。それゆえ、Hauskeは、Larteyの欠陥を検討する合成的に合理的な経路を示しておらず、示唆もしていない。
本発明の化合物の合成は、広範には、以下のようにして、要約できる:1)糖および還元C9ケトン上の遊離アルコールを、そのC12水酸基の比較的に効率的な脱離ができる様式(すなわち、厄介な競合する副生成物なしで)、保護してアルケン中間体を形成する。2)そのアルケン中間体を、エポキシド、ジオールまたはケトン中間体に変換する。3)このエポキシド、ジオールおよびケトンを、次いで、新しいC12置換基を導入するのに使用する。4)次いで、必要に応じて、それ以上の操作を実行して、所望の最終生成物を生成する。
1.有用なC12オレフィンを生成するのに有用な中間体
Lartey特許(米国特許第5,217,960号)の上記開示は、そこで開示されたC9アミンがC12改変と組み合わせたC9ケト類似物にアクセスするようにケトンに変換できないので、限定されている。この選択肢が利用できないことは、C9−ケト基を欠いた化合物が、一般に、弱い抗菌活性しか示さないという事実を考えると、残念なことである。あるいは、Hauske特許(米国特許第4,857,641号)の開示は、典型的には、生成物の複雑な混合物を生じる。それゆえ、Hauskeは、Larteyの欠陥を検討する合成的に合理的な経路を示しておらず、示唆もしていない。
それゆえ、1局面では、本発明は、HauskeおよびLarteyの従来の教示よりも有利なマクロライドおよびケトライド合成手順を提供する。驚くべきことに、本発明者らは、C9およびC11ジオールが、酸不安定性アセトニドまたは塩基不安定性カーボネートで保護したとき、C6よりもC12において、比較的に効率的な脱離を生じることを発見した。さらに、本発明者は、このC12アルケンを形成する脱離反応が、従来技術で教示されているような会合した糖の2’位置および4”位置を保護するのに酢酸塩を使用しないとき、より効率的に実行できることを発見した。本発明で提供された新規で驚くべき効果的な合成方法で使用される代表的な保護基には、ベンジルエステルおよびTMSエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。本発明はまた、有用なC12アルケン中間体を生じるさらに他の代替保護基を提供する。例えば、以下の5種の例証的な化合物は、対応するC12アルケンを形成する脱離反応に有用な前駆体であることが分かっている。
2.エポキシド中間体から生じる新しいマクロライドおよびケトライド抗生物質
1局面では、本発明は、マクロライドC12メチル基を、必要に応じて置換したアルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびアリール基で官能化して、新しい一置換C12メチル基を得る手段を提供する。アルキルおよびアリール銅塩であるLiMe2CuおよびLiPh2Cuは、C12エポキシドに効率的に付加して、C12にて、効果的に、各個のエチル置換基およびベンジル置換基を生じ得ることが分かっている。本発明はまた、以下で示す試薬によって同様に導入され得るC12での多数の新規置換基を考慮している。
1局面では、本発明は、マクロライドC12メチル基を、必要に応じて置換したアルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびアリール基で官能化して、新しい一置換C12メチル基を得る手段を提供する。アルキルおよびアリール銅塩であるLiMe2CuおよびLiPh2Cuは、C12エポキシドに効率的に付加して、C12にて、効果的に、各個のエチル置換基およびベンジル置換基を生じ得ることが分かっている。本発明はまた、以下で示す試薬によって同様に導入され得るC12での多数の新規置換基を考慮している。
上記カルボアニオン等価物に加えて、エポキシドと反応することが知られている求核試薬(例えば、アジドおよびチオレート)もまた、本発明により提供された方法および化合物に含まれる。
3.新しいC12ケトン中間体
他の局面では、本発明は、C12位置にケトンを導入する方法に関する。この局面では、C12オレフィンは、オゾン分解を受けて、対応するケトンを形成できる。もし、そのデソサミン糖上のアミノ基が、好ましくは、発生する望ましくない副生成物をできるだけ少なくするために、プロトン化されるなら、この手順は、効率的に実行できる。本発明はまた、C12でケトンを生成する他の方法(例えば、そのアルケンのRuO4による処理、またはその前駆体オレフィンのジヒドロキシル化に続いて、NaIO4でのジオール開裂)も考慮している。
4.ケトン中間体から新しいマクロライドおよびケトライドを生成する方法
A.上面からの求核試薬の付加
一置換C12メチル基にアクセスできるにすぎないエポキシド経路とは異なり、この手順は、さらに、以下の図式Aで示すように、そのC12メチル基を置換基(例えば、HまたはCF3)で完全に置き換える方法に関する。
3.新しいC12ケトン中間体
他の局面では、本発明は、C12位置にケトンを導入する方法に関する。この局面では、C12オレフィンは、オゾン分解を受けて、対応するケトンを形成できる。もし、そのデソサミン糖上のアミノ基が、好ましくは、発生する望ましくない副生成物をできるだけ少なくするために、プロトン化されるなら、この手順は、効率的に実行できる。本発明はまた、C12でケトンを生成する他の方法(例えば、そのアルケンのRuO4による処理、またはその前駆体オレフィンのジヒドロキシル化に続いて、NaIO4でのジオール開裂)も考慮している。
4.ケトン中間体から新しいマクロライドおよびケトライドを生成する方法
A.上面からの求核試薬の付加
一置換C12メチル基にアクセスできるにすぎないエポキシド経路とは異なり、この手順は、さらに、以下の図式Aで示すように、そのC12メチル基を置換基(例えば、HまたはCF3)で完全に置き換える方法に関する。
図式A:C12ケトン経路の要約
B.C12での3級アミンの導入
このC12ケトン部分は、C12アミンでの誘導体の合成で有用である。4”ベンゾエートを含有する以下の「逆カルバメート」類似物を合成した。
このC12ケトン部分は、C12アミンでの誘導体の合成で有用である。4”ベンゾエートを含有する以下の「逆カルバメート」類似物を合成した。
5.他のC12改変化合物の代表例
上記方法を使用して合成され得る類似物のさらに他の例は、以下の章で記述する。
上記方法を使用して合成され得る類似物のさらに他の例は、以下の章で記述する。
図式1a.エポキシド開環を経由したC12類似物(ここで、R=N3、SMeである)
図式1aは、本発明の1実施形態を図示しており、それにより、新規C12修飾は、エポキシド中間体を経由して、導入され得る。化合物1で出発して、その糖部分上の遊離水酸基は、ベンジルエステルで保護され得、続いて、そのC9ケトンが立体選択的に還元されて、化合物2が生じる。残りの2個の第二級アルコールをそれらのギ酸エステルとして保護した後、C12第三級アルコール3は、塩化チオニルおよびアミン塩基で処理されて、環外アルケン4が形成され得る。これらのギ酸エステル保護基は、次いで、MeOHで処理することにより、除去され得る。これらの条件はまた、それらのベンジルエステルの脱保護を起こし得、これは、必要なら、これらのベンゼン保護基を再導入する追加保護工程により、克服できる。次いで、オレフィン5は、エポキシ化され得、得られたC9アルコール6は、選択的に再酸化されて、ケトン7に戻る。求核試薬を使ったエポキシド7の開環により、8が得られ、続いて、その糖保護基を全体的に除去すると、新しいC21置換基を備えた類似物9が提供される。
図式1b.エポキシドを経由したC12類似物(ここで、R=Me、Phである)
図式1bで示した類似の反応手順もまた実行され、この場合、2のC9〜C11ジオールを保護するために、ギ酸エステルではなくアセトニドが使用されて、化合物10が得られる。アルコール10をSOCl2/Et3Nで処理すると、C12オレフィン11が得られ、これは、次いで、エポキシ化される。このエポキシド開環は、LiMe2CuおよびLiPh2Cuを使って、うまく実行され得る。得られた中間体は、C12テリスロマイシン類似物にアクセスするのに有用であり、銅塩で媒介したC12エポキシド開環の実行可能性を立証している。
図式2a.ケトン中間体を経由してケトライド(C3ケトン)を生成するC12修飾
図式2b.C3糖を備えた類似物を生成するケトン中間体を経由したC12修飾
本発明の他の実施形態では、このC12修飾は、ケトン中間体を経由して、導入できる。この実施形態では、オレフィン11は、上記図式2aで示すように、オゾン分解条件下にて、ケトン12に変換される。そのケトン生成物には、HまたはCF3を加えることができる。13の得られたC12アルコールは、4段階プロセスを経由して反転され得、これは、そのアルコールを活性化して14を得、次いで、そのアセトニドを除去する初期工程を含む。ここで、2つの選択肢が可能である。C3にある糖部分はまた、もし、10%HCl/MeCNまたはPPTS(EtOH、90℃)を使用するなら、このアセトニド脱保護中にて、除去され得る;HOAc/H2O/MeOHを使用すると、このアセトニドだけが除去される(図式2b)。15のC3およびC9アルコールは、位置選択的に16に酸化され、次に、塩基性条件下にて、その反転工程が行われて、17が得られる。このプロセス中にて、C10〜C11アルケンもまた形成され、これは、米国特許第5,635,485号で教示されているように、分子内マイケル付加により、再官能化できる。さらに具体的には、18のC12にある活性化カルバメート(これは、アルコール17をカルボニルジイミダゾールで縮合することにより、形成された)は、種々のアルキルアミンにカップリングされ得る。次いで、得られた中間体は、その場で環化されて、環状カルバメート19を形成する。残りの保護基を除去すると、新規ケトライド20が得られる。そのC12−水素シリーズについて利用される類似の経路は、C12−トリフルオロメチルシリーズについて、図式3で概説されている。
図式3.C12ケトンを経由したC12でのトリフルオロメチルの導入
図式4.エリスロマイシンC12アルケン形成
これらの操作はまた、上記図式4で示したように、エリスロマイシンに対して実行され得る。上記例(図式1、エポキシド経路)で示したものと平行したこれらの変換は、さらに要求が過酷な場合(ここで、その中間体は、遊離C6第三級アルコールを含有する)に適用される。アセトニドおよびカーボネート保護基は、C6よりC12でのオレフィン形成を指示する際に、有用である。この目的に代表的な糖保護基には、例えば、TMSおよびベンジルエステルが挙げられる。
図式5a.新規C12 6−O−アルキルケトライド類似物の合成
アルケン30をうまく管理して、エポキシ化またはオゾン分解を行うと、修飾C12置換基を含有する新規化合物を生成するのに有用な中間体を得ることができる。図式5aは、C12,21−エポキシドによってC12−誘導体を調製するプロセスを示す。図式5bは、C12−ケトンの修飾の概略を示している。
図式5b.C12−ケトンを経由した新規6−O−アルキルケトライド類似物の合成
C12での大きい多様性はまた、図式6で示すように、求核試薬を導入する前に、そのC12ケトンをイミンに変換することにより、達成できる。
図式6.C11〜C12「逆」カルバメートの合成
図式7.C12ビニルマクロライドの合成
アルケン30のジヒドロキシル化により、図式7で描写するように、修飾C12置換基を含有する新規化合物を生成するのに有用な中間体を得ることができる。C9〜C12アセトニドを脱保護すると、C12環外オレフィンがジヒドロキシル化でき、テトラオールが生じ、これは、その酢酸塩として、第一級C21アルコールにて、選択的に保護できる。C9ヒドロキシルの選択的酸化およびC11ヒドロキシルのメシル化に続いて、脱離すると、C9〜C11エノンが生じる。そのクラジノース(cladinose)および酢酸塩を除去すると、トリオールが生じ、これは、ビス酸化されて、C12ホルミル置換基が得られ得る。ウィッティヒ反応により、これは、C12ビニル置換基に変換され、次いで、既に記述した様式に従って、環状カルバメートが導入される。
図式8.C12置換マクロライドの合成
ジヒドロキシル化した誘導化合物Aをさらに修飾すると、図式8で描写しているように、さらに別のC12修飾マクロライドを得ることができる。A内の第一級アルコールを選択的にシリル保護することに続いて、C3酸化し、通常の様式で環状カルバメートに変換し、そしてジシリル化すると、C12ヒドロキシメチルマクロライドが生じる。C21ヒドロキシルは、スルホニル化されて、描写しているように、C21メシレートが形成できる。このC12ヒドロキシメチルはまた、酸化されて、C12ホルミルマクロライドが形成できる。C12ホルミルに対するウィッティヒ反応により、または有機金属との反応に続いて、酸化により、描写しているように、それぞれ、C12アルケニルおよびC12アセチル(acteyl)マクロライドが生じる。
図式9は、新規C12無水308を製造する合成方法の概略を示している。経路1は、新規C12エノン−オール305が、図式2bで示したのと類似の様式で、11,12−環状カルバメート306に変換できることを示している。さらに別の修飾には、酸性条件下でのクラジノースの除去、メシレートとしての3−ヒドロキシの活性化、および所望の無水308を得るための塩基性条件下での脱離が挙げられる。あるいは、経路2で示すように、C11,C12−環状カルバメートの形成前に、C2、C3二重結合が形成できる。
図式9.無水物の合成−一般図式
図式10.マクロライドカルバメート側鎖の合成
図式10は、本発明のマクロライドに取り込まれる側鎖を構築するのに使用される代表的な方法を描写している。
前述の反応図式および本明細書中で開示した他の合成方法では、C9〜C11ジオールのジオール保護基(ここで、両方のアルコールは、連結されて、6〜8員環を形成する)には、Greene and Wuts(1991)(上記)で記述されたものが挙げられ得るが、これらに限定されない。例示的な基には、環状アセタール(例えば、メチレン、エチリデン、2,2,2−トリクロロエチリデン、ベンジリデン、p−メトキシベンジリデン、2,4−ジメトキシベンジリデン、3,4−ジメトキシベンジリデン、2−ニトロベンジリデン);ケタール(例えば、1−t−ブチルエチリデン、1−フェニルエチリデンおよび(4−メトキシフェニル)エチリデン、アセトニド、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデンおよびシクロへプチリデン);環状オルトエステル(例えば、メトキシメチレン、エトキシエチレン、ジメトキシメチレン、1−メトキシエチリデン、1−エトキシエチリデン、1,2−ジメトキシエチリデン、α−メトキシベンジリデン、1−(N,N−ジメチルアミノ)エチリデン、α−(N,N−ジメチルアミノ)ベンジリデン、2−オキサシクロペンチリデン);環状シリルエーテル(例えば、ジ−t−ブチルシリレン、1,3−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサニリデン)、テトラ−t−ブトキシジシロキサン−1,2−ジイリデン);環状カーボネート;および環状ボロネート(例えば、エチル、フェニル、それらの重合体型)、および2個以上のマクロライドを連結するボロネートが挙げられる。さらに、このジオールならびに糖アルコールは、個々にかつ別個に、当業者に知られている適切なアルコールブロッキング基で保護され得る。例示的な保護基には、シリルエーテル(例えば、t−ブチルジメチル−クロロシリル、トリメチルクロロシリル、トリイソプロピルクロロシリル、トリエチルクロロシリル、ジフェニルメチルシリル、トリフェニルシリル);必要に応じて置換されたエーテル(例えば、トリフェニルメチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、t−ブトキシメチル、2−メトキシエトキシメチル、テトラヒドロピラニル、1−エトキシエチルエーテル、アリル、ベンジル、p−メトキシベンジル、ニトロベンジル);アリールエステルおよびアルキルエステル(例えば、ギ酸ベンゾイル、ギ酸エステル、酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、ピバロエート);およびカーボネート(例えば、メチル、2,2,2−トリクロロエチル、2−(トリメチルシリル)エチル、ビニル、アリル、p−ニトロフェニル、ベンジル、p−メトキシベンジル)が挙げられるが、これらに限定されない。
(薬学的組成物)
本発明の薬学的組成物は、治療有効量の本発明の化合物を含有し、この化合物は、1種またはそれ以上の薬学的に受容可能な担体と共に処方されている。本明細書中で使用する「薬学的に受容可能な担体」との用語は、非毒性で不活性の固形、半固形または液状の充填剤、希釈剤、カプセル化物質または任意の形式の処方補助剤を意味する。薬学的に受容可能な担体として働くことができる物質の一部の例には、糖(例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース);デンプン(例えば、コーンスターチおよびポテトスターチ);セルロースおよびその誘導体(例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロース);粉末化トラガカント;麦芽;ゼラチン;タルク;賦形剤(例えば、ココアバターおよび座剤ワックス);オイル(例えば、落花生油、綿実油);サフラワー油;ゴマ油;オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油;グリコール(例えば、プロピレングリコール);エステル(例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル);寒天;緩衝剤(例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム);アルギン酸;発熱物質を含まない水;等張性生理食塩水;リンガー液;エチルアルコール、およびリン酸緩衝液だけでなく、他の非毒性で相溶性の潤滑剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム)だけでなく、着色剤、離型剤、被覆剤、甘味料、香味料および香料、防腐剤および酸化防止剤があり、処方者の判断に従って、この組成物中でもまた存在できる。本発明の薬学的組成物は、経口的、直腸的、非経口的、大槽内的、膣内的、腹腔内的、局所的(粉末、軟膏または小滴として)、口腔的に、または経口スプレーもしくは鼻内スプレーとして、または吸入用の液状エアロゾルもしくは乾燥粉末処方として、ヒトおよび他の動物に投与できる。
本発明の薬学的組成物は、治療有効量の本発明の化合物を含有し、この化合物は、1種またはそれ以上の薬学的に受容可能な担体と共に処方されている。本明細書中で使用する「薬学的に受容可能な担体」との用語は、非毒性で不活性の固形、半固形または液状の充填剤、希釈剤、カプセル化物質または任意の形式の処方補助剤を意味する。薬学的に受容可能な担体として働くことができる物質の一部の例には、糖(例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース);デンプン(例えば、コーンスターチおよびポテトスターチ);セルロースおよびその誘導体(例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロース);粉末化トラガカント;麦芽;ゼラチン;タルク;賦形剤(例えば、ココアバターおよび座剤ワックス);オイル(例えば、落花生油、綿実油);サフラワー油;ゴマ油;オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油;グリコール(例えば、プロピレングリコール);エステル(例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル);寒天;緩衝剤(例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム);アルギン酸;発熱物質を含まない水;等張性生理食塩水;リンガー液;エチルアルコール、およびリン酸緩衝液だけでなく、他の非毒性で相溶性の潤滑剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム)だけでなく、着色剤、離型剤、被覆剤、甘味料、香味料および香料、防腐剤および酸化防止剤があり、処方者の判断に従って、この組成物中でもまた存在できる。本発明の薬学的組成物は、経口的、直腸的、非経口的、大槽内的、膣内的、腹腔内的、局所的(粉末、軟膏または小滴として)、口腔的に、または経口スプレーもしくは鼻内スプレーとして、または吸入用の液状エアロゾルもしくは乾燥粉末処方として、ヒトおよび他の動物に投与できる。
経口投与用の液状剤形には、薬学的に受容可能な乳濁液、微小乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられる。それらの活性化合物に加えて、これらの液状剤形は、当該技術分野で通例使用される不活性希釈剤(例えば、水または他の溶媒)、可溶化剤および乳化剤(例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル(特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルおよびそれらの混合物)を含有し得る。不活性希釈剤以外に、これらの経口処方はまた、補助剤、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味料および香料を含有できる。
注射可能製剤(例えば、無菌注射可能な水性または油性の懸濁液)は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁液を使用して、公知技術に従って、処方され得る。この無菌注射可能製剤はまた、非毒性で非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌注射可能溶液、懸濁液または乳濁液(例えば、1,3−ブタンジオール中の溶液)であり得る。使用され得る受容可能な媒体および溶媒には、水、リンガー液、U.S.P.および等張性塩化ナトリウム溶液がある。それに加えて、無菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として、便利に使用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含めて、任意のブランドの不揮発性油が使用できる。それに加えて、この注射可能製剤では、脂肪酸(例えば、オレイン酸)が使用される。
これらの注射可能処方は、例えば、細菌保持フィルターで濾過することにより、または無菌固形組成物(これは、使用前に、滅菌水または他の無菌注射可能媒体に溶解または分散できる)の形状で滅菌剤を取り込むことにより、滅菌できる。
薬剤の効果を長くするために、しばしば、皮下注射または筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅くすることが望まれている。これは、水溶性に乏しい結晶性物質または非晶質物質の液状懸濁液を使用することにより、達成され得る。次いで、薬剤の吸収速度は、その溶解速度に依存しており、これは、順に、結晶の大きさおよび結晶形状に依存し得る。あるいは、非経口的に投与した薬剤形状の遅延吸収は、その薬剤をオイル媒体に溶解または懸濁することにより、達成され得る。生物分解性重合体(例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド)中で薬剤のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより、注射可能デポー形状が製造される。薬剤と重合体との割合および使用する特定の重合体の性質に依存して、その薬剤放出速度が制御できる。他の生物分解性重合体の例には、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)が挙げられる。デポー注射可能処方はまた、体組織に相溶性のリポソームまたは微小乳濁液に薬剤を取り込むことにより、調製され得る。
直腸または膣に投与する組成物は、好ましくは、座剤であり、これは、本発明の化合物を、適切な非刺激性の賦形剤または担体(例えば、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは座剤ワックスであって、これらは、室温で固体であるが体温で液体であり、そのため直腸または膣内で融解して活性化合物を放出する)と混合することにより、調製できる。
経口投与用の固形剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、粉末および顆粒が挙げられる。このような固形剤形では、その活性化合物は、少なくとも1種の不活性で薬学的に受容可能な賦形剤または担体(例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム)および/またはa)充填剤または増量剤(例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸)、b)結合剤(例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシア)、c)加湿剤(例えば、グリセロール)、d)崩壊剤(例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカのデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウム)、e)溶液遅延剤(例えば、パラフィン)、f)吸収促進剤(例えば、四級アンモニウム化合物)、g)湿潤剤(例えば、アセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート)、h)吸収剤(例えば、カオリンおよびベントナイト粘土)、およびi)潤滑剤(例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物)と混合される。カプセル、錠剤および丸薬の場合、この剤形はまた、緩衝剤を含み得る。
類似の種類の固形組成物はまた、ラクトースまたは乳糖だけでなく高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質および硬質の充填ゼラチン中の充填剤として、使用され得る。
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒の固形剤形は、被覆および外殻(例えば、腸溶性被覆および医薬処方技術分野で周知の他の被覆)を付けて調製できる。それらは、必要に応じて、不透明化剤を含有し得、また、活性成分のみを放出する組成であり得、または優先的には、必要に応じて、遅延様式で、腸管の特定部分にあり得る。使用できる包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが挙げられる。
類似の種類の固形組成物はまた、ラクトースまたは乳糖だけでなく高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質および硬質の充填ゼラチン中の充填剤として、使用され得る。
これらの活性化合物はまた、上で述べた1種またはそれ以上の賦形剤でマイクロカプセル化した形状であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒の固形剤形は、被覆および外殻(例えば、腸溶性被覆、放出制御被覆および医薬処方技術分野で周知の他の被覆)を付けて調製できる。このような固形剤形では、その活性化合物は、少なくとも1種の不活性希釈剤(例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプン)と混合され得る。このような剤形はまた、通常実行されているように、不活性希釈剤以外の追加物質(例えば、錠剤化潤滑剤および他の錠剤化助剤(例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロース))を含有し得る。カプセル、錠剤および丸薬の場合には、その剤形はまた、緩衝剤を含有し得る。それらは、必要に応じて、不透明化剤を含有し得、また、活性成分のみを放出する組成であり得、または優先的には、必要に応じて、遅延様式で、腸管の特定部分にあり得る。使用できる包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが挙げられる。
本発明の化合物を局所または経皮投与する剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤およびパッチが挙げられる。その活性成分は、無菌条件下にて、必要とされ得る場合、薬学的に受容可能な担体および任意の必要であり得る防腐剤または緩衝液と混合される。眼科処方、点耳液などもまた、本発明の範囲内であると見なされる。
これらの軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、賦形剤(例えば、動物性および植物性の脂肪、オイル、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物)を含有し得る。
本発明の組成物はまた、液体エアロゾルまたは吸入可能乾燥粉末として、送達用に処方され得る。液体エアロゾル処方は、主に、気管支感染(例えば、慢性気管支炎および肺炎)に罹った患者において、細菌が存在している末端および呼吸気管支梢に送達できる粒径に霧化され得る。病原菌は、通例、気管支、気管支梢および肺柔組織に下がる気道全体にわたって、特に、末端および呼吸気管支梢に、存在している。感染が悪化しているときには、細菌はまた、肺胞にも存在し得る。液状エアロゾルおよび吸入可能な乾燥末処方物は、好ましくは、末端気管支梢から最終的には柔組織に至る気管支内樹状部分全体にわたって、送達される。
本発明のエアロゾル化処方物は、エアロゾル形成装置(例えば、ジェット振動多孔プレートまたは超音波噴霧器であって、これは、好ましくは、主に1〜5μの間の質量中間平均粒径を有するエアロゾル粒子の形成を可能にするように、選択される)を使用して、送達され得る。さらに、この処方は、好ましくは、浸透圧イオン強度および塩素濃度が均衡されており、かつ、本発明の化合物の有効用量を感染部位に送達できる最小のエアロゾル化可能容量を有する。さらに、このエアロゾル化可能処方は、好ましくは、気道の機能性を損なわず、望ましくない副作用を引き起こさない。
本発明のエアロゾル処方物を投与するのに適切なエアロゾル化装置には、例えば、ジェット振動多孔性プレート、超音波噴霧器およびエネルギーを加えた乾燥粉末吸入器であり、これらは、主に、本発明の処方物を、1〜5μの範囲サイズのエアロゾル粒径に霧化できる。「主に」とは、本願では、発生した全てのエアロゾル粒子の少なくとも70%、好ましくは、90%より多くが1〜5μの範囲内にあることを意味する。ジェット噴霧器は、液体溶液をエアロゾル小滴に壊すために、空気圧により機能する。振動多孔性プレート噴霧器は、急速に振動している多孔性プレートにより生じた音波真空を使用して多孔性プレートを通って溶媒小滴を押し出すことにより、機能する。超音波噴霧器は、液体をエアロゾル小滴に剪断する圧電性結晶により、機能する。種々の適切な装置が利用でき、これには、例えば、AeroNeb(商標)およびAeroDose(商標)振動多孔性プレート噴霧器(AeroGen,Inc.,Sunnyvale,California)、Sidestream(登録商標)噴霧器(Medic−Aid Ltd.,West Sussex,England)、Pari LC(登録商標)およびPari LC Star(登録商標)ジェット噴霧器(Pari Respiratory Equipment,Inc.,Richmond,Virginia)およびAerosonic(商標)(DeVilbiss Medizinische Produkte(Deutschland)GmbH,Heiden,Germany)およびUltraAire(登録商標)(Omron Healthcare,Inc.,Vernon Hills,Illinois)超音波噴霧器が挙げられる。
本発明の化合物はまた、局所粉末およびスプレーとして使用するように処方され得、これは、本発明の化合物に加えて、賦形剤(例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物)を含有できる。スプレーは、さらに、通例の推進剤(例えば、クロロフルオロヒドロカーボン)を含有できる。
経皮パッチは、身体への化合物の送達を制御するというさらなる利点がある。このような剤形は、その化合物を適切な媒体に溶解または分散することにより、製造できる。皮膚を横切る化合物の流動を高めるために、吸収向上剤もまた、使用できる。その速度は、速度制御膜を設けることにより、またはその化合物を高分子マトリックスまたはゲルに分散することのいずれかにより、制御できる。
本発明の治療方法によれば、細菌感染は、患者(例えば、ヒトまたはそれより下等な動物)において、所望の結果を得るのに必要な時間にわたって必要な量で、本発明の化合物の治療有効量を患者に投与することにより、治療または予防される。本発明の化合物の「治療有効量」とは、その化合物が、いずれかの治療に適用できる合理的な利得/危険比で、細菌感染を治療するのに十分な量を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の全1日使用量は、適切な医学的判断の範囲内で、担当医により決定されることが分かる。任意の特定の患者に対する特定の治療有効用量レベルは、種々の要因に依存しており、これには、治療する障害およびその障害の重症度;使用する特定の化合物の活性;使用する特定の組成;患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および常食;使用する特定の化合物の投与時間、投与経路および排出速度;治療の持続時間;使用する特定の化合物と併用または偶然に使用する薬剤;医学分野で周知の同様な要因が挙げられる。
単一用量または分割用量でヒトまたは他の動物に投与される本発明の化合物の全1日用量は、例えば、0.01〜50mg/体重1kg、さらに普通には、0.1〜25mg/体重1kgの量であり得る。単一用量組成物は、この1日用量を構成するこのような量またはその約数を含有し得る。一般に、本発明による治療レジメンは、単一用量または複数用量で、1日あたり、約10mg〜約2000mgの本発明の化合物をこのような治療が必要な患者に投与することを包含する。
(略語)
以下の図式および実施例の説明で使用する略語は、以下である:AcOHは、酢酸である;AIBNは、アゾビスイソブチロニトリルである;Bu3SnHは、水素化トリブチルスズである;CDIは、カルボニルジイミダゾールである;DBUは、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エンである;DCMは、ジクロロメタンである;DEADは、ジエチルアゾジカルボキシレートである;DMFは、ジメチルホルムアミドである;DMPは、2,2−ジメトキシプロパンである;DMSOは、ジメチルスルホキシドである;DPPAは、ジフェニルホスホリルアジドである;Et3Nは、トリエチルアミンである;EtOAcは、酢酸エチルである;Et2Oは、ジエチルエーテルである;EtOHは、エタノールである;HOAcは、酢酸である;LiHMDSまたはLiN(TMS)2は、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドである;MCPBAは、メタ−クロロ過安息香酸である;MeOHは、メタノールである;MsClは、塩化メタンスルホニルである;NaHMDSまたはNaN(TMS)2は、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドである;NMOは、N−メチルモルホリンN−オキシドである;SOCl2は、塩化チオニルである;PPTSは、ピリジニウムp−トルエンスルホネートである;Pyは、ピリジンである;TEAは、トリエチルアミンである;THFは、テトラヒドロフランである;TMSClは、トリメチルシリルクロライドである;;TMSCF3は、トリメチル(トリフルオロメチル)−シランである;TPPは、トリフェニルホスフィンである;TPAPは、テトラ−n−プロピルアンモニウムペルセネート(perruthenate)である;DMAPは、4−ジメチルアミノピリジンである;TsOHは、p−トルエンスルホン酸である。
以下の図式および実施例の説明で使用する略語は、以下である:AcOHは、酢酸である;AIBNは、アゾビスイソブチロニトリルである;Bu3SnHは、水素化トリブチルスズである;CDIは、カルボニルジイミダゾールである;DBUは、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エンである;DCMは、ジクロロメタンである;DEADは、ジエチルアゾジカルボキシレートである;DMFは、ジメチルホルムアミドである;DMPは、2,2−ジメトキシプロパンである;DMSOは、ジメチルスルホキシドである;DPPAは、ジフェニルホスホリルアジドである;Et3Nは、トリエチルアミンである;EtOAcは、酢酸エチルである;Et2Oは、ジエチルエーテルである;EtOHは、エタノールである;HOAcは、酢酸である;LiHMDSまたはLiN(TMS)2は、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドである;MCPBAは、メタ−クロロ過安息香酸である;MeOHは、メタノールである;MsClは、塩化メタンスルホニルである;NaHMDSまたはNaN(TMS)2は、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドである;NMOは、N−メチルモルホリンN−オキシドである;SOCl2は、塩化チオニルである;PPTSは、ピリジニウムp−トルエンスルホネートである;Pyは、ピリジンである;TEAは、トリエチルアミンである;THFは、テトラヒドロフランである;TMSClは、トリメチルシリルクロライドである;;TMSCF3は、トリメチル(トリフルオロメチル)−シランである;TPPは、トリフェニルホスフィンである;TPAPは、テトラ−n−プロピルアンモニウムペルセネート(perruthenate)である;DMAPは、4−ジメチルアミノピリジンである;TsOHは、p−トルエンスルホン酸である。
(特性付けおよび精製方法)
以下の実施例を参照して、本発明の化合物は、2690 Separation Moduleを備えたWaters Milleniumクロマトグラフィーシステム(Milford,Massachusetts)を使用して、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により、特性付けた。その分析用カラムは、Alltech(Deerfield,Illinois)製のAlltima C−18逆相、4.6×250mmであった。勾配溶出を使用し、これは、典型的には、5%アセトニトリル/95%水から開始して、40分間にわたって、100%アセトニトリルに進行させた。全ての溶媒は、0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)を含有していた。化合物は、220nmまたは254nmのいずれかでの紫外光(UV)吸収により、検出した。HPLC溶媒は、BurdickおよびJackson(Muskegan,Michigan)またはFisher Scientific(Pittsburg,Pennsylvania)製であった。ある場合には、純度は、ガラスまたはプラスチックで裏打ちしたシリカゲルプレート(例えば、Baker−Flex Silica Gel 1B2−F)可撓性シートを使用して、薄層クロマトグラフィー(TLC)により、評価した。TLCの結果は、紫外光下にて、または周知のヨウ素蒸気および他の種々の染色技術を使用することにより、視覚的に容易に検出された。
以下の実施例を参照して、本発明の化合物は、2690 Separation Moduleを備えたWaters Milleniumクロマトグラフィーシステム(Milford,Massachusetts)を使用して、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により、特性付けた。その分析用カラムは、Alltech(Deerfield,Illinois)製のAlltima C−18逆相、4.6×250mmであった。勾配溶出を使用し、これは、典型的には、5%アセトニトリル/95%水から開始して、40分間にわたって、100%アセトニトリルに進行させた。全ての溶媒は、0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)を含有していた。化合物は、220nmまたは254nmのいずれかでの紫外光(UV)吸収により、検出した。HPLC溶媒は、BurdickおよびJackson(Muskegan,Michigan)またはFisher Scientific(Pittsburg,Pennsylvania)製であった。ある場合には、純度は、ガラスまたはプラスチックで裏打ちしたシリカゲルプレート(例えば、Baker−Flex Silica Gel 1B2−F)可撓性シートを使用して、薄層クロマトグラフィー(TLC)により、評価した。TLCの結果は、紫外光下にて、または周知のヨウ素蒸気および他の種々の染色技術を使用することにより、視覚的に容易に検出された。
質量スペクトル分析は、2種のLCMS器具のうちの1種で実行した:Waters System(Alliance HT HPLCおよびMicromass ZQ質量分析計;カラム:Eclipse XDB−C18、2.1×50mm;溶媒系:0.05% TFAと共に水中の5〜95%(または35〜95%、または65〜95%または95〜95%)アセトニトリル;流速0.8mL/分;分子量範囲500〜1500;コーン電圧20V;カラム温度40℃)、またはHewlett Packard System(Series 1100 HPLC;カラム:Eclipse XDB−C18、2.1×50mm;溶媒系:0.05% TFAと共に水中の1〜95%アセトニトリル;流速0.4mL/分;分子量範囲150〜850;コーン電圧50V;カラム温度30℃)。全ての質量は、プロトン化した親イオンのものとして報告する。
GCMS分析は、Hewlet Packard器具(Mass Selective Detector 5973を備えたHP6890 Seriesガスクロマトグラフ;注入器容量:1μL;初期カラム温度:50℃;最終カラム温度:250℃;ランプ時間:20分間;気体流速:1mL/分;カラム:5%フェニルメチルシロキサン、Model#HP 190915−443、寸法:30.0m×25m×0.25m)。
核磁気共鳴(NMR)分析は、Varian 300Mhz NMR(Palo Alto,California)を使って実行した。そのスペクトル参照は、TMSまたはその溶媒の公知の化学シフトのいずれかであった。一部の化合物試料は、試料溶解度を高めるために、高温(すなわち、75℃)で運転した。
本発明化合物の一部の純度は、元素分析(Desert Analytics,Tuscon,Arizona)により、評価した。
融点は、Laboratory Devices Mel−Temp装置(Holliston,Massachusetts)で測定した。
調製用分離は、Flash 40クロマトグラフィーシステムおよびKP−Sil,60A(Biotage,Charlottesville,Virginia)、またはシリカゲル(230〜400メッシュ)充填材料を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、またはC−18逆相カラムを使用するHPLCにより、実行した。Flash 40 Biotageシステムおよびフラッシュカラムクロマトグラフィーに使用される典型的な溶媒は、ジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、ヘキサン、アセトン、水性ヒドロキシアミンおよびトリエチルアミンであった。逆相HPLCに使用される典型的な溶媒は、0.1%トリフルオロ酢酸と共に、濃度を変化させたアセトニトリルおよび水であった。
前述のことは、以下の実施例を参照して、さらによく理解され得るが、これらは、例示のために提示されており、本発明の概念の範囲を限定するものではない。
(実施例1)
(ビスTMS 9,11−カーボネートを経由する12,21−アンヒドロ−9−ジヒドロエリスロマイシンAの合成)
(ビスTMS 9,11−カーボネートを経由する12,21−アンヒドロ−9−ジヒドロエリスロマイシンAの合成)
ビスTMS 9−ジヒドロエリスロマイシンAトリオール(公知手順により調製した)のTHF溶液(0.15M)に、CDI(1.1当量)およびK2CO3(4.2当量)を加えた。3時間後、EtOAcおよび飽和NaHCO3を加えた。その有機層を5%KH2PO4、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(Hx中の25%〜50%のEtOAc勾配)で精製することにより、白色発泡体として、所望のカーボネートが得られた。MS m/z 906.9(MH+)。
上記カーボネートの0℃ EtOAc溶液(0.06M)に、Et3N(4.0当量)に続いて、SOCl2(1.2当量)を加えた。1時間後、その反応を飽和NaHCO3でクエンチし、その有機層を5% KH2PO4(3×)、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(2% Et3Nと共にHx中の20% EtOAc)で精製することにより、所望の脱離生成物が得られた。MS m/z 888.9(MH+)。
このC12アルケンを、iPrOH中の10%HCOOHと混ぜ合わせて、0.35M溶液を得た。1時間後、そのpHが約8〜9になるまで、1M K2CO3を加えた。次いで、その反応物をEtOAcで希釈し、その有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、白色発泡体として、その粗生成物を得た。MS m/z 744.6(MH+)。次いで、この粗生成物をMeOH(0.3M)に懸濁し、これに、1M K2CO3(1.5当量)を加えた。その反応をTLCでモニターし、2.5時間後、5% KH2PO4およびEtOAcを加えた。その水層をさらに多くのEtOAc(2×)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。MeCNから結晶化することにより精製すると、所望生成物が得られた。MS m/z 718.6(MH+)。
(実施例2)
(ビスTMS 9,11−アセトニドを経由する12,21−アンヒドロ−9−ジヒドロエリスロマイシンAの合成)
(ビスTMS 9,11−アセトニドを経由する12,21−アンヒドロ−9−ジヒドロエリスロマイシンAの合成)
1:1のアセトン:2,2−ジメトキシプロパン溶液(0.22M)(これは、9−ジヒドロエリスロマイシンAを含有する)に、PPTS(3当量)を加え、得られた溶液を還流した。その反応をTLCでモニターして、クラジノース糖の開裂を見た。約1.5時間後、この反応物を冷却し、Et3Nでクエンチし、そして濃縮した。その残留物をCHCl3に懸濁し、5% KH2PO4、1N NH4OHおよびブラインで洗浄し、そして濃縮した。次いで、有機抽出物を、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0.5% NH4OHと共にCHCl3中の3% MeOH〜0.5% NH4OHと共にCHCl3中の10% MeOH)により精製すると、所望生成物が得られた。MS m/z 776(MH+)。
このアセトニドのEtOAc溶液(0.13M)に、カニューレを経由して、TMSCl(1.5当量)およびTMSIm(1.5当量)を含有するEtOAc(0.8M)溶液を滴下した。2時間後、飽和NaHCO3を加え、その有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(Hx中の25%〜50%のEtOAc勾配)で精製することにより、白色発泡体として、所望のビスTMSアセトニドが得られた。
上記アセトニドの0℃ EtOAc溶液(0.06M)に、Et3N(4.0当量)に続いて、SOCl2(1.2当量)を加えた。1.5時間後、その反応を飽和NaHCO3でクエンチし、その有機層を5% KH2PO4(3×)、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して、白色発泡体として、所望の脱離生成物を得た。
上記アルケンを含有する1:1のAcOH/MeOH溶液(0.24M)に、H2O(12当量)を加え、その溶液を2時間還流した。次いで、この反応物を冷却し、そして濃縮した。その残留物をCHCl3に懸濁し、pH10のNH4OH溶液(2×)、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0.5% NH4OHと共にCHCl3中の5% MeOH〜0.5% NH4OHと共にCHCl3中の7.5% MeOH)により精製することに続いて、MeCNから結晶化すると、所望生成物が得られた。MS m/z 718.6(MH+)。
(実施例3)
(ビスベンゾエート9,11ホルメートまたは9,11アセトニドを経由するC12類似物)
(ビスベンゾエート9,11ホルメートまたは9,11アセトニドを経由するC12類似物)
(実施例3(a);化合物2の合成)
共沸乾燥した化合物1およびDMAP(5当量)を含有する無水塩化メチレン(0.13M)の溶液に、無水トリエチルアミン(5当量)および無水安息香酸(5当量)を加えた。一晩攪拌した後、その反応物を氷冷飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注いだ。その水層を塩化メチレン(3×)で抽出し、合わせた有機層を、1N NaH2PO4、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(8% MeOH/1% NH4OH/91% DCM)で精製することに続いて、アセトニトリルから再結晶すると、所望のジベンゾエート生成物が得られた。ES/MS m/z 956.6(MH+)。
共沸乾燥した化合物1およびDMAP(5当量)を含有する無水塩化メチレン(0.13M)の溶液に、無水トリエチルアミン(5当量)および無水安息香酸(5当量)を加えた。一晩攪拌した後、その反応物を氷冷飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注いだ。その水層を塩化メチレン(3×)で抽出し、合わせた有機層を、1N NaH2PO4、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(8% MeOH/1% NH4OH/91% DCM)で精製することに続いて、アセトニトリルから再結晶すると、所望のジベンゾエート生成物が得られた。ES/MS m/z 956.6(MH+)。
上記工程から得た化合物のTHF溶液に、エタノール(0.06Mの11:1のEtOH:THF)を加え、続いて、新鮮なホウ水素化ナトリウム(3.3当量)を加えた。僅かに曇った混合物をLC/MSでモニターし、そして室温で、24時間攪拌した。この混合物に、トリエタノールアミン(7.8当量)を加え、そして8時間攪拌した。次いで、その反応混合物を濃縮して濃厚残留物とし、これに、10% NaH2PO4水溶液を注意深く加えたのに続いて、20分間激しく攪拌した。その水層のpHをK2CO3で約9に矯正し(もし必要なら)、等量の酢酸エチルを加えた。その有機層を分離し、その水層を酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質は、アセトニトリルから再結晶し得るかシリカゲルクロマトグラフィー(1% TEAと共に、4:1のヘキサン:アセトン)で精製し得る。ES/MS m/z 958.6(MH+)。
(実施例3(b);化合物3の合成)
化合物2の0℃CH2Cl2溶液(0.12M)に、DMAP(2当量)を加え、続いて、FAA(3当量;ホルミル酢酸FAAの合成については、参考文献Krimen,L.I.Organic Synthesis,1970,vol.50,p.1を参照)を滴下した。次いで、その反応物を室温まで暖め、そして18時間攪拌した。約3日間の過程で、0℃で、LC/MSが所望生成物の90%を超える形成を示すまで、追加のDMAP(2当量)およびFAA(3当量)を定期的(約24時間ごと)に加えたのに続いて、室温まで暖めた。その反応物を、冷NaHCO3(水層は、pH9を有する)に注ぐことにより、クエンチした。次に、この溶液をCH2Cl2で抽出し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をDCMに再溶解し、10%HCl水溶液、ブラインで洗浄し、そして減圧下にて濃縮して、白色発泡体(>90%)を得たが、これは、さらに精製することなく、次の工程で使用できるか、CH3CNから再結晶され得る。ES/MS 1014(MH+)。
化合物2の0℃CH2Cl2溶液(0.12M)に、DMAP(2当量)を加え、続いて、FAA(3当量;ホルミル酢酸FAAの合成については、参考文献Krimen,L.I.Organic Synthesis,1970,vol.50,p.1を参照)を滴下した。次いで、その反応物を室温まで暖め、そして18時間攪拌した。約3日間の過程で、0℃で、LC/MSが所望生成物の90%を超える形成を示すまで、追加のDMAP(2当量)およびFAA(3当量)を定期的(約24時間ごと)に加えたのに続いて、室温まで暖めた。その反応物を、冷NaHCO3(水層は、pH9を有する)に注ぐことにより、クエンチした。次に、この溶液をCH2Cl2で抽出し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をDCMに再溶解し、10%HCl水溶液、ブラインで洗浄し、そして減圧下にて濃縮して、白色発泡体(>90%)を得たが、これは、さらに精製することなく、次の工程で使用できるか、CH3CNから再結晶され得る。ES/MS 1014(MH+)。
(実施例3(c);化合物4の合成)
化合物3の0℃EtOAc溶液に、無水Et3N(4当量)を加え、続いて、塩化チオニル(1.7当量)を急速に加えた。直ちに、ピンク色の沈殿物が形成される。その反応物を、0℃で、さらに2時間攪拌し、次いで、氷冷飽和NaHCO3でクエンチした。その水層をCH2Cl2(3×)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。アセトニトリルから再結晶すると、純粋な生成物が得られた。ES/MS 996(MH+)。
化合物3の0℃EtOAc溶液に、無水Et3N(4当量)を加え、続いて、塩化チオニル(1.7当量)を急速に加えた。直ちに、ピンク色の沈殿物が形成される。その反応物を、0℃で、さらに2時間攪拌し、次いで、氷冷飽和NaHCO3でクエンチした。その水層をCH2Cl2(3×)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。アセトニトリルから再結晶すると、純粋な生成物が得られた。ES/MS 996(MH+)。
(実施例3(d);化合物10の合成)
共沸乾燥したトリオール2を含有する1.75:1のアセトン:2,2−ジメトキシプロパン(0.02M)溶液に、ピリジニウムp−トルエンスルホネート(PPTS、3当量)を加え、得られた溶液を、3.5時間にわたって、還流状態まで加熱した。反応の進行は、その反応ポットからのアリコートをEt3Nを含有するCH2Cl2でクエンチすることにより、TLC(4:1のヘキサン:アセトン、約1%のEt3N、Rf=0.27)により、モニターされ得る。出発物質が消費されると、その反応混合物を室温まで冷却し、そしてEt3N(5.8当量)を加えて、このPPTSをクエンチした。減圧下にて溶媒を除去し、得られた発泡体をCH2Cl2に再溶解し、そして5%NaH2PO4水溶液(2×)、水(2×)およびブラインで洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(1%Et3Nと共に4:1のヘキサン:アセトン)で精製すると、所望のアセトニドが得られた。MS m/z 998.7(MH+)。
共沸乾燥したトリオール2を含有する1.75:1のアセトン:2,2−ジメトキシプロパン(0.02M)溶液に、ピリジニウムp−トルエンスルホネート(PPTS、3当量)を加え、得られた溶液を、3.5時間にわたって、還流状態まで加熱した。反応の進行は、その反応ポットからのアリコートをEt3Nを含有するCH2Cl2でクエンチすることにより、TLC(4:1のヘキサン:アセトン、約1%のEt3N、Rf=0.27)により、モニターされ得る。出発物質が消費されると、その反応混合物を室温まで冷却し、そしてEt3N(5.8当量)を加えて、このPPTSをクエンチした。減圧下にて溶媒を除去し、得られた発泡体をCH2Cl2に再溶解し、そして5%NaH2PO4水溶液(2×)、水(2×)およびブラインで洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(1%Et3Nと共に4:1のヘキサン:アセトン)で精製すると、所望のアセトニドが得られた。MS m/z 998.7(MH+)。
(実施例3(e);化合物11の合成)
アセトニド10を含有する無水酢酸エチル(0.05M)の0℃溶液に、無水トリエチルアミン(4.3当量)を加え、続いて、15分間にわたって、塩化チオニル(1.4当量)をゆっくりと加えた。直ちに、ピンク色の沈殿物が形成される。その反応を、LC/MSでモニターし、0℃で、さらに1.5時間攪拌した。次いで、この反応混合物を、氷および飽和NaHCO3に注いだ。その水層をCH2Cl2(2×)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(15%アセトン/ヘキサンおよび1%Et3N)で精製すると、アルケン11が得られた。MS m/z 980.6(MH+)。
アセトニド10を含有する無水酢酸エチル(0.05M)の0℃溶液に、無水トリエチルアミン(4.3当量)を加え、続いて、15分間にわたって、塩化チオニル(1.4当量)をゆっくりと加えた。直ちに、ピンク色の沈殿物が形成される。その反応を、LC/MSでモニターし、0℃で、さらに1.5時間攪拌した。次いで、この反応混合物を、氷および飽和NaHCO3に注いだ。その水層をCH2Cl2(2×)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(15%アセトン/ヘキサンおよび1%Et3N)で精製すると、アルケン11が得られた。MS m/z 980.6(MH+)。
(実施例4)
(エポキシド開環を経由するC12類似物)
(実施例4(a);図式1aの化合物5の合成)
上記図式1aを参照して、4の0.06M MeOH溶液に、Et3N(4当量)を加え、その混合物を14時間還流した。次いで、追加Et3N(1当量)を加え、還流をさらに3時間継続した。その溶液を室温まで冷却し、そして減圧下にて濃縮して、約1.2:1の比の2’−OH:2”−OBzを得た。次に、その粗中間体をCH2Cl2(0.14M)に懸濁し、そしてBz2O(3当量)で処理した。室温で一晩攪拌した後、さらに多くのBz2O(1当量)およびCH2Cl2を加えた。23時間攪拌した後、CH2Cl2を加え、その反応を飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。その水層をCH2Cl2(2×)で抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(1%Et3Nと共に5:1のヘキサン:アセトン)で精製すると、所望のジオール生成物5が得られた。ES/MS m/z 941(MH+)、C52H77NO14=940g/mol。
(エポキシド開環を経由するC12類似物)
(実施例4(a);図式1aの化合物5の合成)
上記図式1aを参照して、4の0.06M MeOH溶液に、Et3N(4当量)を加え、その混合物を14時間還流した。次いで、追加Et3N(1当量)を加え、還流をさらに3時間継続した。その溶液を室温まで冷却し、そして減圧下にて濃縮して、約1.2:1の比の2’−OH:2”−OBzを得た。次に、その粗中間体をCH2Cl2(0.14M)に懸濁し、そしてBz2O(3当量)で処理した。室温で一晩攪拌した後、さらに多くのBz2O(1当量)およびCH2Cl2を加えた。23時間攪拌した後、CH2Cl2を加え、その反応を飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。その水層をCH2Cl2(2×)で抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(1%Et3Nと共に5:1のヘキサン:アセトン)で精製すると、所望のジオール生成物5が得られた。ES/MS m/z 941(MH+)、C52H77NO14=940g/mol。
(実施例4(b);化合物6の合成)
アルケン5の0.05M CH2Cl2溶液に、0℃で、mCPBA(4当量)を加えた。次いで、その反応物を室温まで暖め、そして一晩攪拌した。追加のmCPBA(1当量)およびCH2Cl2を加え、そして5時間攪拌した。この反応を、シクロヘキセン(3当量)を加えることによりクエンチし、そして1時間攪拌した。次に、3M NaHSO3水溶液を加えて、そのデソサミンN−オキシドを還元した。一晩攪拌した後、その溶液をNaHCO3およびCH2Cl2で抽出した。それらの有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(1%Et3Nと共に2:1のヘキサン:アセトン)で精製すると、生成物6が得られた。ES/MS m/z 957(MH+)、C52H77NO15=956g/mol。
アルケン5の0.05M CH2Cl2溶液に、0℃で、mCPBA(4当量)を加えた。次いで、その反応物を室温まで暖め、そして一晩攪拌した。追加のmCPBA(1当量)およびCH2Cl2を加え、そして5時間攪拌した。この反応を、シクロヘキセン(3当量)を加えることによりクエンチし、そして1時間攪拌した。次に、3M NaHSO3水溶液を加えて、そのデソサミンN−オキシドを還元した。一晩攪拌した後、その溶液をNaHCO3およびCH2Cl2で抽出した。それらの有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(1%Et3Nと共に2:1のヘキサン:アセトン)で精製すると、生成物6が得られた。ES/MS m/z 957(MH+)、C52H77NO15=956g/mol。
(実施例4(c);化合物7の合成)
エポキシド6の0.1M CH2Cl2溶液に、0℃で、Dess Martin periodinane(1.2当量)を加えた。1時間後、その反応物を室温まで暖め、6時間攪拌し、CH2Cl2で希釈し、セライトで濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(1%Et3Nと共に6:1〜4:1のヘキサン:アセトン勾配)で精製すると、ケトン7が得られた。ES/MS m/z 955(MH+)、C52H75NO15=954g/mol。
エポキシド6の0.1M CH2Cl2溶液に、0℃で、Dess Martin periodinane(1.2当量)を加えた。1時間後、その反応物を室温まで暖め、6時間攪拌し、CH2Cl2で希釈し、セライトで濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(1%Et3Nと共に6:1〜4:1のヘキサン:アセトン勾配)で精製すると、ケトン7が得られた。ES/MS m/z 955(MH+)、C52H75NO15=954g/mol。
(実施例4(d);化合物8の合成)
エポキシド7の0.05M DMF溶液に、LiClO4(2当量)およびNaN3(6当量)を加えた。60℃で2日間加熱した後、その反応をNaHCO3水溶液でクエンチし、そしてCH2Cl2で抽出した。その有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー(1%Et3Nと共に7:1〜5:1のヘキサン:アセトン勾配)で精製すると、所望生成物8aが得られた。ES/MS m/z 997.5(MH+)、C52H76N4O15=996.5g/mol。類似の様式(反応物を室温で2時間攪拌した)で、このエポキシドをNaSMeで開環すると、チオールエーテル8bが得られた。ES/MS m/z 1002.5(MH+)、C53H79NO15S=1001.5g/mol。
(実施例4(e);化合物9の合成)
8を含有する0.02M MeOH溶液を、65℃で、16時間加熱し、そして室温まで冷却した。次に、K2CO3を加え、そして40℃で、46時間加熱した。この溶液をCH2Cl2で希釈し、そしてNaHCO3水溶液で洗浄した。その水層をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー(1%Et3Nと共に3:1〜2:1のヘキサン:アセトン勾配)で精製すると、最終生成物が得られた。9a:ES/MS m/z 789(MH+)、C38H68N4O13=788g/mol。9b:ES/MS m/z 794(MH+)、C39H71NO13S=793g/mol。
(実施例5)
(エポキシドを経由したC12類似物(図式1b))
(エポキシドを経由したC12類似物(図式1b))
上記図式1bを参照して、2’,4”OBz、C9,C11−ジメチルケタール、C12,21アルケンマクロライド(実施例3、化合物11)を含有する0℃ジクロロメタン溶液(0.13M)に、3−クロロペルオキシ安息香酸(4.4当量)を加えた。30分間攪拌した後、その氷浴を取り除き、この溶液を、4時間攪拌した。シクロヘキセン(3.9当量)を加え、その溶液を、さらに15分間攪拌した。次いで、この溶液をジクロロメタンで希釈し、そして飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0.1%トリエチルアミンと共に2.5〜5〜10%のMeOH/CH2Cl2勾配)で精製すると、白色固形物として、生成物であるエポキシドN−オキシドが得られた。
このエポキシドを含有する0℃ジクロロメタン溶液(0.1M)に、2−プロパノール(4当量)、4Å粉末化モレキュラーシーブおよび(テトラプロピル)アンモニウム過ルテネート(0.05当量)を加えた。2時間攪拌した後、その氷浴を取り除き、この溶液を、さらに2時間攪拌した。その反応混合物をカラムクロマトグラフィー(0.1%トリエチルアミンと共に15%アセトン/CH2Cl2)で直接精製すると、白色固形物として、生成物であるエポキシドが得られた。MS m/z 996.4(MH+)。
オーブンで乾燥した二ッ口フラスコ(これは、そのマニホルドに、14/20本のサイドアーム連結部を備えている)を、Ar下にて、冷却した。内部熱電対を挿入し、CuBr硫化ジメチル錯体(5当量)を加えた。その系を高真空下にて脱気し、そしてArで3回パージした。ジエチルエーテル(CuBr中の0.05M)を加え、その不均一溶液を、−78℃浴中にて、冷却した。−60℃以下の内部温度で、注射器を経由して、メチルリチウム(10当量)を加えた。この溶液を−78℃浴で10分間保持し、次いで、その浴を取り外した。−20℃まで暖めると、均一な溶液が得られた。次いで、この溶液を−30℃で保持した。オーブンで乾燥した二ッ口フラスコ(これは、そのマニホルドに、14/20本のサイドアーム連結部を備えている)を、Ar下にて、冷却した。C12,C21エポキシドを加え、その系を高真空下で脱気し、そしてArで3回パージした。ジエチルエーテル(0.07M)を加え、そのエポキシドを攪拌し、そして穏やかに加熱して、全てのものを溶解した。冷却すると、上記銅塩溶液に、注射器を経由して、このエポキシド溶液を加えた(−30℃;ジエチルエーテルによるリンスも含めて)。この添加中の内部温度は、−10℃以下であった。得られた淡黄色の不均一溶液を、攪拌しながら、0℃で、6時間保持した。その内部温度を10℃以下にしつつ、飽和NH4Cl(40mL)を加えて、この反応を停止した。その反応物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和NH4Cl(2×)、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0.1%トリエチルアミンと共に15%アセトン/ヘキサン)で精製すると、白色固形物として、C12エチルヒドロキシマクロライドが得られた。MS m/z 1012.4(MH+)。
オーブンで乾燥した二ッ口フラスコ(これは、そのマニホルドに、14/20本のサイドアーム連結部を備えている)を、Ar下にて、冷却した。内部熱電対を挿入し、CuBr硫化ジメチル錯体(5当量)を加えた。その系を高真空下にて脱気し、そしてArで3回パージした。ジエチルエーテル(CuBr中の0.05M)を加え、その不均一溶液を、−78℃浴中にて、冷却した。5℃以下の内部温度で、注射器を経由して、フェニルリチウム(9.6当量)を加えた。次いで、この溶液を0℃浴で45分間保持した。オーブンで乾燥した二ッ口フラスコ(これは、そのマニホルドに、14/20本のサイドアーム連結部を備えている)を、Ar下にて、冷却した。C12,C21エポキシドを加え、その系を高真空下で脱気し、そしてArで3回パージした。ジエチルエーテル(0.07M)を加え、そのエポキシドを攪拌し、そして穏やかに加熱して、全てのものを溶解した。冷却すると、上記銅塩溶液に、注射器を経由して、このエポキシド溶液を加えた(0℃;ジエチルエーテルによる2回のリンスも含めて)。この添加中の内部温度は、5℃以下であった。得られた不均一溶液を、0℃で、2.5時間攪拌し、次いで、室温で、5時間攪拌した。この溶液を0℃まで冷却し、そして内部温度を10℃以下にしつつ、飽和NH4Clを加えて、この反応を停止した。その反応物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和NH4Cl、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0.1%トリエチルアミンと共に15%アセトン/ヘキサン)で精製すると、白色固形物として、C12フェニルヒドロキシマクロライドが得られた。MS m/z 1074.5(MH+)。
2:1のアセトニトリル/水中のC9,C11ケタールC12エチル,C12ヒドロキシマクロライド(0.1M)に、ピリジニウムp−トルエンスルホネート(5当量)を加えた。この溶液を、68℃油浴中にて、46時間加熱した。冷却すると、その反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(0.1%トリエチルアミンと共に15%アセトン/ヘキサン)で精製すると、白色固形物として、C12エチル,C9,C11,C12トリオールマクロライドが得られた。MS m/z 972.4(MH+)。
2:1のアセトニトリル/水中のC9,C11ケタールC12フェニル,C12ヒドロキシマクロライド(上記のようにして得た)(0.09M)に、ピリジニウムp−トルエンスルホネート(5当量)を加えた。この溶液を、68℃油浴中にて、21時間加熱した。冷却すると、その反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(0.1%トリエチルアミンと共に20%アセトン/ヘキサン)で精製すると、白色固形物として、C12フェニル,C9,C11,C12トリオールマクロライドが得られた。MS m/z 1034.4(MH+)。
ジクロロメタン中のC12エチル,C9,C11,C12トリオールマクロライド(上記のようにして得た)(0.05M)に、−5℃で、Dess−Martin Periodinane(1.3当量)を加えた。その溶液を5分間攪拌し、次いで、−10℃の冷蔵庫に入れた。22時間放置した後、さらに多くのDess−Martin Periodinane(0.22当量)を加え、この溶液を、−10℃の冷蔵庫中で、さらに8時間放置した。この溶液を酢酸エチルで希釈し、そして1:1の10%Na2S2O3/飽和NaHCO3で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで逆抽出し、合わせた有機層を、次いで、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(0.1%トリエチルアミンと共に15%アセトン/ヘキサン)で精製すると、白色固形物として、C12エチル,C9ケト,C11,C12ジオールマクロライドが得られた。MS m/z 970.5(MH+)。
ジクロロメタン中のC12フェニル,C9,C11,C12トリオールマクロライド(上記のようにして得た)(0.05M)に、−5℃で、Dess−Martin Periodinane(1.1当量)を加えた。その溶液を5分間攪拌し、次いで、−10℃の冷蔵庫に入れた。40時間放置した後、さらに多くのDess−Martin Periodinane(0.68当量)を加え、この溶液を、−10℃の冷蔵庫中で、さらに8時間放置した。この溶液をジクロロメタンで希釈し、そして1:1の10%Na2S2O3/NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(0.1%トリエチルアミンと共に15%アセトン/ヘキサン)で精製すると、白色固形物として、C12フェニル,C9ケト,C11,C12ジオールマクロライドが得られた。MS m/z 1032.3(MH+)。
(C12ベンジルC9ケト,C11 OMs,C12 OHマクロライド)
ピリジン中のC12ベンジル,C9ケト,C11,C12ジオールマクロライド(1当量)に、0℃で、注射器を経由して、5分間にわたって、塩化メタンスルホニル(5当量)を加えた。その溶液は、室温まで暖めつつ、20時間攪拌した。濃縮すると、その物質を酢酸エチルに溶解し、そしてNaHCO3(飽和)、NaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(0.1%トリエチルアミンと共に25%アセトン/ヘキサン)で精製すると、白色固形物として、C12ベンジル,C9ケト,C11 OMs,C12ヒドロキシマクロライドが得られた(収率90%)。MH+(1110.5)。
(C12ベンジルC9,C10,C11エノン,C12 OHジオールマクロライド)
アセトン中のC12ベンジル,C9,C11 OMs,C12 OHマクロライド(1当量)に、DBU(1.5当量)を加えた。その溶液を、室温で、16時間攪拌し、次いで、60℃で、26時間攪拌した。この溶液を酢酸エチルで希釈し、H2Oで洗浄し、NaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮すると、灰白色固形物として、C12ベンジルC9,C10,C11エノン,C12 OHマクロライドが得られた(収率81%)。MH+(1014.5)。
(C12ベンジルC9,C10,C11エノン,C3,C12ジオールマクロライド)
アセトニトリル中のC12ベンジル,C9,C10,C11エノン,C12 OHマクロライド(1当量)に、3M HCl水溶液(10%)を加えた。22時間放置した後、その溶液を酢酸エチルで希釈し、NaHCO3(飽和)、NaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(0.1%トリエチルアミンと共に30%アセトン/ヘキサン)で精製すると、白色固形物として、C12ベンジルC9,C10,C11エノン,C3,C12ジオールマクロライドが得られた(収率76%)。MH+(752.4)。
(C12ベンジルC9,C10,C11エノン,C3オキソ,C12 OHマクロライド)
ジクロロメタン中のC12ベンジルC9,C10,C11エノン,C3,C12ジオールマクロライド(1当量)に、Dess−Martin Periodinane(1.3当量)を加えた。4時間攪拌した後、その溶液を酢酸エチルで希釈し、そして1:1の10%Na2S2O3/NaHCO3(飽和)、NaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(0.1%トリエチルアミンと共に30%アセトン/ヘキサン)で精製すると、白色固形物として、C12ベンジルC9,C10,C11エノン,C3オキソ,C12 OHマクロライドが得られた(収率96%)。MH+(750.5)。
(C9,C10,C11エノン,C3オキソ,C12ベンジル,C12 OCOImマクロライド)
C12ベンジルC9,C10,C11エノン,C3オキソ,C12 OHマクロライド(1当量)およびカルボニルジイミダゾール(3当量)のテトラヒドロフラン溶液に、0℃で、水素化ナトリウム(2当量)を加えた。その溶液を、0℃で、4.5時間攪拌し、次いで、酢酸エチルを加えた。0℃で静置しつつ、NaHCO3(飽和)を加えた。次いで、その混合物を酢酸エチルで希釈し、そしてNaHCO3(飽和)、NaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてポンプ上げすると、粗C12ベンジル,C9,C10,C11エノン,C3オキソ,C12 OCOImマクロライドが得られた。その粗製物質を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
(実施例6)
((3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a−ベンジル−4−エチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−[4−(4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ブチル]テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
((3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a−ベンジル−4−エチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−[4−(4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ブチル]テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
粗C12フェニル,C9,C10,C11エノン,C3オキソ,C12ベンジル,C12 OCOImマクロライド(1当量)のアセトニトリル(1.5mL)溶液を、4−(4−(3−ピリジル)イミダゾリル)ブチルアミン(10当量)に加え、そして水(10%)を加えた。この溶液を、60℃で、21時間加熱した。冷却すると、その反応物を酢酸エチルで希釈し、そしてNaHCO3(飽和)、NaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質にメタノール(10mL)を加え、その溶液を、還流状態で、18時間加熱した。濃縮すると、この物質をシリカゲルクロマトグラフィー(0.1%トリエチルアミンと共に0〜3〜5〜10%メタノール/ジクロロメタン)に次いでRP HPLCで精製して、白色固形物として、(3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a−ベンジル−4−エチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−[4−(4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ブチル]テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドを得た(収率35%)。MH+(888.5)。
(C12エチルアナログ)
(実施例7〜実施例43)
(実施例7)
(C12エチルC9ケト,C11 OMs,C12ヒドロキシマクロライドの合成)
(実施例7〜実施例43)
(実施例7)
(C12エチルC9ケト,C11 OMs,C12ヒドロキシマクロライドの合成)
実施例5のC12エチル,C9ケト,C11,C12ジオールマクロライド(1当量)を含有する0℃の0.2Mピリジン溶液に、注射器を経由して、5分間にわたって、塩化メタンスルホニル(5当量)を加えた。その溶液は、室温まで暖めつつ、18時間攪拌した。濃縮すると、その物質を酢酸エチルに吸収し、そしてNaHCO3(2×)で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで逆抽出し、合わせた有機層を、次いで、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(0.1%トリエチルアミンと共に20〜25%アセトン/ヘキサン)で精製すると、白色固形物として、C12エチルC9ケト,C11 OMs,C12ヒドロキシマクロライドが得られた。MH+(1048.5)。
(実施例8)
(C12エチルC9,C10,C11エノン,C12 OHマクロライドの合成)
(C12エチルC9,C10,C11エノン,C12 OHマクロライドの合成)
アセトン(0.07M)中の実施例6のC12エチル,C9,C11 OMs,C12 OHマクロライド(1当量)に、DBU(1.2当量)を加えた。その溶液を、室温で、6時間攪拌し、次いで、61℃で、14時間攪拌した。この溶液を酢酸エチルで希釈し、H2O、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、灰白色固形物として、C12エチルC9,C10,C11エノン,C12 OHマクロライドを得た。MH+(952.5)。
(実施例9)
(C12エチルC9,C10,C11エノン,C3,C12ジオールマクロライドの合成)
(C12エチルC9,C10,C11エノン,C3,C12ジオールマクロライドの合成)
アセトニトリル(0.08M)中の実施例7のC12エチル,C9,C10,C11エノン,C12 OHマクロライド(1当量)に、3M HCl水溶液(19当量)を加えた。22時間放置した後、その溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(0.1%トリエチルアミンと共に30%アセトン/ヘキサン)で精製すると、白色固形物として、C12エチルC9,C10,C11エノン,C3,C12ジオールマクロライドが得られた。MH+(690.4)。
(実施例10)
(C12エチルC9,C10,C11エノン,C3オキソ,C12 OHマクロライドの合成)
(C12エチルC9,C10,C11エノン,C3オキソ,C12 OHマクロライドの合成)
ジクロロメタン(0.04M)中の実施例8のC12エチルC9,C10,C11エノン,C3,C12ジオールマクロライド(1当量)に、Dess−Martin Periodinane(1.5当量)を加えた。1時間攪拌した後、その溶液を酢酸エチルで希釈し、そして1:1の10%Na2S2O3/NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(0.1%トリエチルアミンと共に30%アセトン/ヘキサン)で精製すると、白色固形物として、C12エチルC9,C10,C11エノン,C3オキソ,C12 OHマクロライドが得られた。MH+(688.5)。
(実施例11)
(C12エチルC9,C10,C11エノン,C3オキソ,C12 OCOImマクロライドの合成)
(C12エチルC9,C10,C11エノン,C3オキソ,C12 OCOImマクロライドの合成)
実施例10のC12エチル,C9,C10,C11エノン,C3オキソ,C12 OHマクロライド(1当量)およびカルボニルジイミダゾール(3当量)のテトラヒドロフラン(0.1M)溶液に、−15℃で、水素化ナトリウム(2当量)を加えた。その溶液を、−15℃で、5分間攪拌し、次いで、0℃氷浴に入れた。4時間攪拌した後、酢酸エチルを加えた。0℃で静置しつつ、NaHCO3(飽和)を加えた。次いで、その混合物を酢酸エチルで希釈し、そしてNaHCO3(2×)、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして高真空下で乾燥すると、粗C12エチルC9,C10,C11エノン,C3オキソ,C12 OCOImマクロライドが得られ、これを、次の実施例で、さらに精製することなく使用した。MH+(782.5)。
(実施例12)
((3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−[4−(4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ブチル]テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
((3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−[4−(4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ブチル]テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
実施例11の粗製C12エチル,C9,C10,C11エノン,3オキソ,C12 OCOImマクロライド(1当量)のアセトニトリル溶液を、4−(4−(3−ピリジル)イミダゾリル)ブチルアミン(8当量)に加え、そして水を加えた。この溶液を、60℃で、20時間加熱した。冷却すると、その反応物を酢酸エチルで希釈し、そしてNaHCO3(飽和)、NaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質にメタノールを加え、その溶液を、還流状態で、19時間加熱した。濃縮すると、この物質をRP HPLCで精製した。このHPLCから出てくる合わせた生成物画分を酢酸エチルで希釈し、そしてNaHCO3(飽和)で洗浄した。その水層を酢酸エチルで逆抽出し、次いで、合わせた有機抽出物をNaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、アセトニトリル/水に溶解し、そして凍結乾燥すると、白色固形物として、(3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−[4−(4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ブチル]テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドを得た(収率44%)。MH+(826.5)。
(実施例13)
((3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−[4−(4−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)ブチル]テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
((3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−[4−(4−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)ブチル]テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
実施例11の粗製C12エチル,C9,C10,C11エノン,3オキソ,C12 OCOImマクロライド(1当量)のアセトニトリル溶液を、4−(4−フェニル)ブチルアミン(4当量)に加え、そして水を加えた。この溶液を、60℃で、60時間加熱した。冷却すると、その反応物を酢酸エチルで希釈し、そしてNaHCO3(飽和)、NaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質にメタノールを加え、その溶液を、還流状態で、19時間加熱した。濃縮すると、この物質をRP HPLCで精製した。このHPLCから出てくる合わせた生成物画分を酢酸エチルで希釈し、そしてNaHCO3(飽和)で洗浄した。その水層を酢酸エチルで逆抽出し、次いで、合わせた有機抽出物をNaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、アセトニトリル/水に溶解し、そして凍結乾燥すると、白色固形物として、(3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−[4−(4−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)ブチル]テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた(収率42%)。MH+(825.5)。
(実施例14)
((3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−1−[4−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)ブチル]−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
((3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−1−[4−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)ブチル]−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
実施例11のC12エチル,C9,C10,C11エノン,3オキソ,C12 OCOImマクロライド(1当量)を、4−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−ブチルアミン(2.5当量)に加えた;アセトニトリルおよび水を加えた。この溶液を、65℃で、20時間加熱した。冷却すると、その反応物を酢酸エチルで希釈し、そしてNaHCO3(飽和)、NaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質にメタノールを加え、その溶液を、60℃で、19時間加熱した。濃縮すると、この物質をRP HPLCで精製した。このHPLCから出てくる合わせた生成物画分を酢酸エチルで希釈し、そしてNaHCO3を加えた。その水層を分離し、その有機層をNaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、アセトニトリル/水に溶解し、そして凍結乾燥すると、白色固形物として、(3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−1−[4−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)ブチル]−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた(収率38%)。MH+(800.00)。
(実施例15)
((3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−(4−キノリン−4−イルブチル)テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
((3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−(4−キノリン−4−イルブチル)テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
実施例11のC12エチル,C9,C10,C11エノン,3オキソ,C12 OCOImマクロライド(1当量)を、4−キノリン−4−イル−ブチルアミン(4当量)に加えた;アセトニトリルおよび水を加えた。この溶液を、65℃で、20時間加熱した。冷却すると、その反応物を酢酸エチルで希釈し、そしてNaHCO3(飽和)、NaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。RP HPLCで精製すると、純粋なベンゾイル化ケトライド、ならびにベンゾイル化ケトライドおよび(3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−(4−キノリン−4−イルブチル)テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの混合物が得られた。ベンゾイル化ケトライドおよび生成物の混合物に、メタノールを加え、その溶液を、60℃で、19時間加熱した。濃縮すると、この物質をカラムクロマトグラフィー(0.1%トリエチルアミンと共に0〜2〜5〜10%MeOH/CH2Cl2)で精製し、そしてMeCN:H2Oから凍結乾燥して、白色固形物として、(3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−(4−キノリン−4−イルブチル)テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドを得た(収率46%)。MH+(810.05)。
(実施例16)
((3aS,4R,7S,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−7−フルオロ−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−[4−(4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ブチル]テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
((3aS,4R,7S,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−7−フルオロ−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−[4−(4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ブチル]テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
DMF中の2’−ベンゾイル化(6S,1R,2R,4R,7R,8R,10R,13R)−7−[(4S,2R,3R,6R)−4−(ジメチルアミノ)−3−ヒドロキシ−6−メチル(2H−3,4,5,6−テトラヒドロピラン−2−イル)オキシ]−17−アザ−13,14−ジエチル−6−メトキシ−2,4,6,8,10−ペンタメチル−12,15−ジオキサ−17−(4−(4−キノリル)ブチル)−ビシクロ[12.3.0]ヘプタデカン−3,9,11,16−テトラオンに、0℃で、60%NaH(2当量)を加えた。0℃で1時間攪拌した後、N−フルオロベンゼンスルホンイミド(1当量)を加えた。0℃でさらに1時間攪拌した後。その溶液を酢酸エチルで希釈し、そしてNaHCO3(飽和)を慎重に加えて、クエンチした。次いで、その反応物を酢酸エチルに加え、NaHCO3(飽和)、NaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてRP HPLCで精製した。このHPLCから出てくる合わせた生成物画分を酢酸エチルで希釈し、そしてNaHCO3を加えた。その水層を分離し、その有機層をNaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、ベンゾリル化2−フルオロケトライドを得た。メタノールを加え、その溶液を、60℃で、19時間加熱した。濃縮すると、この物質をカラムクロマトグラフィー(0.1%トリエチルアミンと共に0〜2〜5〜10%MeOH/CH2Cl2)で精製し、そしてMeCN:H2Oから凍結乾燥して、白色固形物として、(3aS,4R,7S,9R,10R,11R,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−7−フルオロ−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−[4−(4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ブチル]テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドを得た(収率62%)。MH+(844.50)。
(実施例17)
((3aS,4R,7S,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−7−フルオロ−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−(4−キノリン−4−イルブチル)テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
((3aS,4R,7S,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−7−フルオロ−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−(4−キノリン−4−イルブチル)テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
DMF中の2’−ベンゾイル化(6S,1R,2R,4R,7R,8R,10R,13R)−7−[(4S,2R,3R,6R)−4−(ジメチルアミノ)−3−ヒドロキシ−6−メチル(2H−3,4,5,6−テトラヒドロピラン−2−イル)オキシ]−17−アザ−13,14−ジエチル−6−メトキシ−2,4,6,8,10−ペンタメチル−12,15−ジオキサ−17−(4−(4−キノリル)ブチル)−ビシクロ[12.3.0]ヘプタデカン−3,9,11,16−テトラオン(1当量)に、0℃で、60%NaH(2当量)を加えた。0℃で1時間攪拌した後、N−フルオロベンゼンスルホンイミド(1.1当量)を加えた。0℃でさらに1時間攪拌した後、その溶液を酢酸エチルで希釈し、そしてNaHCO3(飽和)を加えて、反応物をクエンチした。次いで、その反応混合物を酢酸エチルに加え、NaHCO3(飽和)、NaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてRP HPLCで精製した。このHPLCから出てくる合わせた生成物画分を酢酸エチルで希釈し、そしてNaHCO3を加えた。その水層を分離し、その有機層をNaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、このベンゾイル化2−フルオロケトライドを得た。メタノールを加え、その溶液を、60℃で、19時間加熱した。濃縮すると、この物質をカラムクロマトグラフィー(0.1%トリエチルアミンと共に0〜2〜5〜10%MeOH/CH2Cl2)で精製し、そしてMeCN:H2Oから凍結乾燥して、白色固形物として、(3aS,4R,7S,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−7−フルオロ−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−(4−キノリン−4−イルブチル)テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドを得た(収率57%)。MH+(828.50)。
(実施例18)
((3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−(4−キノリン−2−イルブチル)テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
((3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−(4−キノリン−2−イルブチル)テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
実施例11のC12エチル,C9,C10,C11エノン,3オキソ,C12 OCOImマクロライド(1当量)を、4−キノリン−2−イル−ブチルアミン(4当量)に加えた;アセトニトリルおよび水を加えた。この溶液を、65℃で、24時間加熱した。冷却すると、その反応物を酢酸エチルで希釈し、そしてNaHCO3(飽和)、NaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。RP HPLCで精製すると、このベンゾイル化ケトライドが得られた。このベンゾイル化ケトライドにメタノールを加え、その溶液を、60℃で、19時間加熱した。濃縮すると、この物質をカラムクロマトグラフィー(0.1%トリエチルアミンと共に0〜2〜5〜10%MeOH/CH2Cl2)で精製し、そしてMeCN:H2Oから凍結乾燥して、白色固形物として、(3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−(4−キノリン−2−イルブチル)テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた(収率40%)。MH+(810.50)。
(実施例19)
((3aS,4R,7S,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−7−フルオロ−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−(4−キノリン−2−イルブチル)テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
((3aS,4R,7S,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−7−フルオロ−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−(4−キノリン−2−イルブチル)テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
(3aS,4R,7S,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−7−フルオロ−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−(4−キノリン−4−イルブチル)テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの調製について上で記述した手順を使用し、出発物質として、2’−ベンゾイル化(3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−(4−キノリン−2−イルブチル)テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドを利用して、白色固形物として、(3aS,4R,7S,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−7−フルオロ−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−(4−キノリン−2−イルブチル)テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた(収率52%)。MH+(828.50)。
(実施例20)
((3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−1−[4−(2−メチル−4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ブチル]−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
((3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−1−[4−(2−メチル−4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ブチル]−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
実施例11のC12エチル,C9,C10,C11エノン,3オキソ,C12 OCOImマクロライド(1当量)を、4−(2−メチル−4−ピリジン−3−イル−イミダゾール−1−イル)−ブチルアミン(4当量)、アセトニトリルおよび水に加えた。この溶液を、65℃で、48時間加熱した。冷却すると、その反応物を酢酸エチルで希釈し、そしてNaHCO3(飽和)、NaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質にメタノールを加え、その溶液を、60℃で、24時間加熱した。濃縮すると、この物質をカラムクロマトグラフィー(0.1%トリエチルアミンと共に0〜5〜10%MeOH/CH2Cl2)で精製し、次いで、RP HPLCで精製した。このHPLCから出てくる合わせた生成物画分を酢酸エチルで希釈し、そしてNaHCO3を加えた。混合した後、その水層を分離し、その有機層をNaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、アセトニトリル/水に溶解し、そして凍結乾燥すると、白色固形生成物として、(3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−1−[4−(2−メチル−4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ブチル]−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた(収率28%)。MH+(840.50)。
(実施例21)
((3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−1−[4−(5−メチル−4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ブチル]−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
((3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−1−[4−(5−メチル−4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ブチル]−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
実施例11のC12エチル,C9,C10,C11エノン,3オキソ,C12 OCOImマクロライド(1当量)を、4−(5−メチル−4−ピリジン−3−イル−イミダゾール−1−イル)−ブチルアミン(4当量)、アセトニトリルおよび水に加えた。この溶液を、65℃で、20時間加熱した。冷却すると、その反応物を酢酸エチルで希釈し、そしてNaHCO3(飽和)、NaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質にメタノールを加え、その溶液を、60℃で、24時間加熱した。濃縮すると、この物質をカラムクロマトグラフィー(0.1%トリエチルアミンと共に0〜5〜10%MeOH/CH2Cl2)で精製し、次いで、RP HPLCで精製した。このHPLCから出てくる合わせた生成物画分を酢酸エチルで希釈し、そしてNaHCO3を加えた。混合した後、その水層を分離し、その有機層をNaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、アセトニトリル/水に溶解し、そして凍結乾燥すると、白色固形物として、(3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−1−[4−(5−メチル−4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ブチル]−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた(収率37%)。MH+(840.50)。
(実施例22)
((3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−1−[4−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ブチル]−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
((3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−1−[4−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ブチル]−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
実施例11のC12エチル,C9,C10,C11エノン,C3オキソ,C12 OCOImマクロライド(1当量)を、4−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル−ブチルアミン(6当量)、アセトニトリルおよび水に加えた。この溶液を、65℃で、20時間加熱した。冷却すると、その反応物を酢酸エチル(350mL)で希釈し、そしてNaHCO3(飽和)、NaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質にメタノールを加え、その溶液を、60℃で、19時間加熱した。濃縮すると、この物質をRP HPLCで精製した。このHPLCから出てくる合わせた生成物画分を酢酸エチルで希釈し、そしてNaHCO3を加えた。その水層を分離し、その有機層をNaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、アセトニトリル/水に溶解し、そして凍結乾燥すると、白色固形物として、(3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−1−[4−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ブチル]−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた(収率31%)。MH+(800.00)。
(実施例23)
((3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−1−{2−[メチル(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]エチル}−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
((3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−1−{2−[メチル(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]エチル}−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
実施例11のC12エチル,C9,C10,C11エノン,C3オキソ,C12 OCOImマクロライド(1当量)を、N1−メチル−N1−ピリジン−3−イルメチル−エタン−1,2−ジアミン(6当量)、アセトニトリル(3mL)および水(10%)に加えた。その反応条件は、(3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−1−[4−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ブチル]−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドについて先に記述したものと同じである。白色固形物として、(3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−1−{2−[メチル(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]エチル}−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた(収率47%)。MH+(775.50)。
(実施例24)
(3aS,4R,7S,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−7−フルオロ−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−(4−キノリン−4−イルブチル)テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの調製について上で記述した手順を使用し、出発物質として、2’−ベンゾイル化(3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−1−[4−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)ブチル]−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドを利用して、白色固形物として、(3aS,4R,7S,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−7−フルオロ−1−[4−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)ブチル]−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた(収率49%)。MH+(818.50)。
(実施例25)
((3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−[4−(4−ピリジン−5−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ブチル]テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
((3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−[4−(4−ピリジン−5−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ブチル]テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
実施例11のC12エチル,C9,C10,C11エノン,C3オキソ,C12 OCOImマクロライド(1当量)を、4−(4−ピリジン−5−イル−1H−イミダゾール−1−イル)−ブチルアミン(4当量)、アセトニトリルおよび水(10%)に加えた。その反応条件は、(3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−1−[4−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ブチル]−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドについて先に記述したものと同じである。白色固形物として、(3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−[4−(4−ピリジン−5−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ブチル]テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた(収率27%)。MH+(827.50)。
(実施例26)
((3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−[4−(4−ピラジン−2−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ブチル]テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
((3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−[4−(4−ピラジン−2−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ブチル]テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
実施例11のC12エチル,C9,C10,C11エノン,C3オキソ,C12 OCOImマクロライド(1当量)を、4−(4−ピラジン−2−イル−イミダゾール−1−イル)−ブチルアミン(6当量)、アセトニトリルおよび水(10%)に加えた。その反応条件は、(3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−1−[4−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ブチル]−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドについて先に記述したものと同じである。白色固形物として、(3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−[4−(4−ピラジン−2−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ブチル]テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた(収率29%)。MH+(827.50)。
(実施例27)
((3aS,4R,7S,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−7−フルオロ−1−[4−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ブチル]−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
((3aS,4R,7S,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−7−フルオロ−1−[4−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ブチル]−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
(3aS,4R,7S,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−7−フルオロ−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−(4−キノリン−4−イルブチル)テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの調製について上で記述した手順を使用し、出発物質として、2’−ベンゾイル化(3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−1−[4−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ブチル]−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドを利用して、白色固形物として、(3aS,4R,7S,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−7−フルオロ−1−[4−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ブチル]−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた(収率31%)。MH+(818.50)。
(実施例28)
((3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−[4−(4−ピリジン−4−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ブチル]テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
((3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−[4−(4−ピリジン−4−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ブチル]テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
実施例11のC12エチル,C9,C10,C11エノン,C3オキソ,C12 OCOImマクロライド(1当量)を、4−(4−ピリジン−4−イル−イミダゾール−1−イル)−ブチルアミン(5当量)、アセトニトリルおよび水(10%)に加えた。その反応条件は、(3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−1−[4−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ブチル]−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドについて先に記述したものと同じである。白色固形物として、(3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−[4−(4−ピリジン−4−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ブチル]テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた(収率31%)。MH+(826.50)。
(実施例29)
((3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−1−{4−[4−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル]ブチル}−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
((3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−1−{4−[4−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル]ブチル}−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
実施例11のC12エチル,C9,C10,C11エノン,C3オキソ,C12 OCOImマクロライド(1当量)を、4−[4−(6−メチルピリジン−3−イル)−イミダゾール−1−イル]−ブチルアミン(3当量)、アセトニトリルおよび水(10%)に加えた。その反応条件は、(3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−1−[4−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ブチル]−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドについて先に記述したものと同じである。白色固形物として、(3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−1−{4−[4−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル]ブチル}−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた(収率44%)。MH+(840.50)。
(実施例30)
((3aS,4R,7S,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−7−フルオロ−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−1−{4−[4−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル]ブチル}−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
((3aS,4R,7S,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−7−フルオロ−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−1−{4−[4−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル]ブチル}−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
(3aS,4R,7S,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−7−フルオロ−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−(4−キノリン−4−イルブチル)テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの調製について上で記述した手順を使用し、出発物質として、2’−ベンゾイル化(3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−1−{4−[4−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル]ブチル}−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドを利用して、白色固形物として、(3aS,4R,7S,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−7−フルオロ−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−1−{4−[4−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル]ブチル}−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた(収率61%)。MH+(858.50)。
(実施例31)
((3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−1−[4−メチル−4−(4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ペンチル]−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
((3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−1−[4−メチル−4−(4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ペンチル]−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
実施例11のC12エチル,C9,C10,C11エノン,C3オキソ,C12 OCOImマクロライド(1当量)を、4−メチル−4−(4−ピリジン−3−イル−イミダゾール−1−イル)−ペンチルアミン(3当量)、アセトニトリルおよび水(10%)に加えた。その反応条件は、(3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−1−[4−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ブチル]−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドについて先に記述したものと同じである。白色固形物として、(3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−1−[4−メチル−4−(4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ペンチル]−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた(収率40%)。MH+(958.50)。
(実施例32)
((3aS,4R,7S,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−7−フルオロ−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−1−[4−メチル−4−(4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ペンチル]−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
((3aS,4R,7S,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−7−フルオロ−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−1−[4−メチル−4−(4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ペンチル]−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
(3aS,4R,7S,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−7−フルオロ−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−(4−キノリン−4−イルブチル)テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの調製について上で記述した手順を使用し、出発物質として、2’−ベンゾイル化(3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−1−[4−メチル−4−(4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ペンチル]−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドを利用して、白色固形物として、(3aS,4R,7S,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−7−フルオロ−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−1−[4−メチル−4−(4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ペンチル]−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた(収率42%)。MH+(872.50)。
(実施例33)
((3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−1−{4−[4−(6−フルオロピリジン−3−イル)−1H−イミダ
ゾール−1−イル]ブチル}−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
((3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−1−{4−[4−(6−フルオロピリジン−3−イル)−1H−イミダ
ゾール−1−イル]ブチル}−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
実施例11のC12エチル,C9,C10,C11エノン,C3オキソ,C12 OCOImマクロライド(1当量)を、4−[4−(6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−イミダゾール−1−イル]−ブチルアミン(4当量)、アセトニトリルおよび水(10%)に加えた。その反応条件は、(3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−1−[4−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ブチル]−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドについて先に記述したものと同じである。白色固形物として、(3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−1−{4−[4−(6−フルオロピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル]ブチル}−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた(収率79%)。MH+(844.50)。
(実施例34)
((3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−1−{4−[5−(3−アミノフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]ブチル}−3a,4−ジエチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
((3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−1−{4−[5−(3−アミノフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]ブチル}−3a,4−ジエチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
実施例11のC12エチル,C9,C10,C11エノン,C3オキソ,C12 OCOImマクロライド(1当量)を、3−[2−(4−アミノ−ブチル)−チアゾール−5−イル]−フェニルアミン(4当量)、アセトニトリルおよび水(10%)に加えた。その反応条件は、(3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−1−[4−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ブチル]−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドについて先に記述したものと同じである。白色固形物として、(3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−1−{4−[5−(3−アミノフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]ブチル}−3a,4−ジエチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた(収率12%)。MH+(857.50)。
(実施例35)
((3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−[3−(3−ピリジン−3−イルフェノキシ)プロピル]−テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
((3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−[3−(3−ピリジン−3−イルフェノキシ)プロピル]−テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
実施例11のC12エチル,C9,C10,C11エノン,3オキソ,C12 OCOImマクロライド(1当量)を、3−(3−ピリジン−3−イルフェノキシ)−プロピルアミン(3当量)、アセトニトリルおよび水に加えた。その反応条件は、(3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−1−[4−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ブチル]−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドについて先に記述したものと同じである。白色固形物として、(3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−[3−(3−ピリジン−3−イルフェノキシ)プロピル]−テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた(収率30%)。MH+(838.50)。
(実施例36)
((3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−[3−(4−ピリジン−3−イルフェノキシ)プロピル]−テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
((3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−[3−(4−ピリジン−3−イルフェノキシ)プロピル]−テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
実施例11のC12エチル,C9,C10,C11エノン,3オキソ,C12 OCOImマクロライド(1当量)を、3−(4−ピリジン−3−イルフェノキシ)−プロピルアミン(3当量)、アセトニトリルおよび水(10%)に加えた。その反応条件は、(3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−1−[4−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ブチル]−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドについて先に記述したものと同じである。白色固形物として、(3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−[3−(4−ピリジン−3−イルフェノキシ)プロピル]−テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた(収率31%)。MH+(838.50)。
(実施例37)
((3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−1−[4−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)−4−メチルフェニル]−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
((3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−1−[4−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)−4−メチルフェニル]−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
実施例11のC12エチル,C9,C10,C11エノン,3オキソ,C12 OCOImマクロライド(1当量)を、4−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル−4−メチル−フェニルアミン(4当量)、アセトニトリルおよび水(10%)に加えた。その反応条件は、(3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−1−[4−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ブチル]−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドについて先に記述したものと同じである。白色固形物として、(3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−1−[4−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)−4−メチルフェニル]−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた(収率22%)。MH+(828.50)。
(実施例38)
((3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−1−[4−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル]−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
((3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−1−[4−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル]−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
実施例11のC12エチル,C9,C10,C11エノン,C3オキソ,C12 OCOImマクロライド(1当量)を、4−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−4−メチル−フェニルアミン(3.8当量)、アセトニトリルおよび水(10%)に加えた。その反応条件は、(3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−1−[4−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ブチル]−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドについて先に記述したものと同じである。白色固形物として、(3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−1−[4−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル]−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた(収率76%)。MH+(828.50)。
(実施例39)
((3aS,4R,7S,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−7−フルオロ−1−[4−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)−4−メチルフェニル]−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
((3aS,4R,7S,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−7−フルオロ−1−[4−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)−4−メチルフェニル]−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
(3aS,4R,7S,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−7−フルオロ−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−(4−キノリン−4−イルブチル)テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの調製について上で記述した手順を使用し、出発物質として、2’−ベンゾイル化(3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−1−[4−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)−4−メチルフェニル]−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドを利用して、白色固形物として、(3aS,4R,7S,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−7−フルオロ−1−[4−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)−4−メチルフェニル]−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた(収率58%)。MH+(846.50)。
(実施例40)
((3aS,4R,7S,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−7−フルオロ−1−[4−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル]−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
((3aS,4R,7S,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−7−フルオロ−1−[4−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル]−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
(3aS,4R,7S,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−7−フルオロ−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−(4−キノリン−4−イルブチル)テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの調製について上で記述した手順を使用し、出発物質として、2’−ベンゾイル化(3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−1−[4−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル]−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドを利用して、白色固形物として、(3aS,4R,7S,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−7−フルオロ−1−[4−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル]−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた(収率63%)。MH+(846.50)。
(実施例41)
((3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−1−{2−[メチル(キノリン−2−イルメチル)アミノ]エチル}−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
((3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−1−{2−[メチル(キノリン−2−イルメチル)アミノ]エチル}−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
実施例11のC12エチル,C9,C10,C11エノン,3オキソ,C12 OCOImマクロライド(1当量)を、N1−メチル−N1−キノリン−2−イルメチル−エタン−1,2−ジアミン(6当量)、アセトニトリルおよび水(10%)に加えた。その反応条件は、(3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−1−[4−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ブチル]−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドについて先に記述したものと同じである。収率13%で、(3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−1−{2−[メチル(キノリン−2−イルメチル)アミノ]エチル}−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた。MH+(825.50)。
(実施例42)
((3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−1−{2−[メチル(キノリン−4−イルメチル)アミノ]エチル}−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
((3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−1−{2−[メチル(キノリン−4−イルメチル)アミノ]エチル}−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
実施例11のC12エチル,C9,C10,C11エノン,3オキソ,C12 OCOImマクロライド(1当量)を、N1−メチル−N1−キノリン−4−イルメチル−エタン−1,2−ジアミン(6当量)、アセトニトリルおよび水(10%)に加えた。その反応条件は、(3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−1−[4−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ブチル]−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドについて先に記述したものと同じである。灰白色固形物として、(3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−1−{2−[メチル(キノリン−4−イルメチル)アミノ]エチル}−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた(収率18%)。MH+(825.50)。
(実施例43)
((3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−1−{2−[3,3’−ビピリジン−5−イルメチル)(メチル)アミノ]エチル}−3a,4−ジエチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
((3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−1−{2−[3,3’−ビピリジン−5−イルメチル)(メチル)アミノ]エチル}−3a,4−ジエチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
実施例11のC12エチル,C9,C10,C11エノン,3オキソ,C12 OCOImマクロライド(1当量)を、N1−[3,3’]ビピリジニル−5−イルメチル−N1−メチル−エタン−1,2−ジアミン(3当量)、アセトニトリルおよび水(10%)に加えた。その反応条件は、(3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−1−[4−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ブチル]−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドについて先に記述したものと同じである。白色固形物として、(3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−1−{2−[3,3’−ビピリジン−5−イルメチル)(メチル)アミノ]エチル}−3a,4−ジエチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた(収率27%)。MH+(852.50)。
(実施例44)
((3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−1−{2−[メチル(キノリン−3−イルメチル)アミノ]エチル}−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
((3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−1−{2−[メチル(キノリン−3−イルメチル)アミノ]エチル}−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
実施例11のC12エチル,C9,C10,C11エノン,3オキソ,C12 OCOImマクロライド(1当量)を、N1−メチル−N1−キノリン−3−イルメチル−エタン−1,2−ジアミン(6当量)、アセトニトリルおよび水(10%)にそれぞれ加えた。この溶液を、65℃で、20時間加熱した。冷却すると、その反応物を酢酸エチルで希釈し、そしてNaHCO3(飽和)、NaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質にメタノールを加え、その溶液を、65℃で、18時間加熱した。濃縮すると、この物質をフラッシュクロマトグラフィー(0.1%トリエチルアミンと共に5%メタノール/ジクロロメタン)で精製したのに続いて、RP HPLCでさらに精製した。このHPLCから出てくる合わせた生成物画分を酢酸エチルで希釈し、そしてNaHCO3を加えた。その水層を分離し、その有機層をNaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、アセトニトリル/水に溶解し、そして凍結乾燥すると、灰白色固形物として、(3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−1−{2−[メチル(キノリン−3−イルメチル)アミノ]エチル}−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた(収率35%)。MH+(825.50)。
(実施例45)
((3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−[4−(3−フェニルイソキサゾール−5−イル)ブチル]テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
((3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−[4−(3−フェニルイソキサゾール−5−イル)ブチル]テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
実施例11のC12エチル,C9,C10,C11エノン,3オキソ,C12 OCOImマクロライド(1当量)を、4−(3−フェニル−イソキサゾール−5−イル)−ブチルアミン(6当量)に加えた。その反応条件は、実施例44で先に記述されている。灰白色固形物として、収率50%で、(3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−[4−(3−フェニルイソキサゾール−5−イル)ブチル]テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた。MH+(826.50)。
(実施例46)
((3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−1−{4−[3−(4−メチルフェニル)イソキサゾール−5−イル]ブチル}−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
((3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−1−{4−[3−(4−メチルフェニル)イソキサゾール−5−イル]ブチル}−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
実施例11のC12エチル,C9,C10,C11エノン,3オキソ,C12 OCOImマクロライド(1当量)を、4−(3−p−トリル−イソキサゾール−5−イル)−ブチルアミン(6当量)に加えた。その反応条件は、実施例44で先に記述されている。灰白色固形物として、収率73%で、(3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−1−{4−[3−(4−メチルフェニル)イソキサゾール−5−イル]ブチル}−2,6,8,14−テトラオキソテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた。MH+(840.06)。
(実施例47)
(C12ビニルマクロライドの合成(図式7))
(実施例47(a);C12アルケン,C9,C11ジオールマクロライド)
(C12ビニルマクロライドの合成(図式7))
(実施例47(a);C12アルケン,C9,C11ジオールマクロライド)
2:1のアセトニトリル/水中の2’,4” Obz,C9,C11−ジメチルケタール C12,21アルケンマクロライド(1当量)に、ピリジニウムp−トルエンスルホネート(5当量)を加えた。その溶液を、68℃の油浴中にて、17時間加熱した。冷却すると、この溶液を酢酸エチルで希釈し、固形NaHCO3(12当量)を加えた。次いで、その有機層を酢酸エチルで希釈し、NaHCO3(飽和)およびNaCl(飽和)で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで逆抽出し、そして合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、白色固形物として、C12アルケン,C9,C11ジオールを得た(収率90%)。この物質は、次の工程でそのまま使用する。MH+(940.4)。
(実施例47(b);C12,C21,C11,C9テトラオールマクロライド)
9:1のアセトン/水中のC12アルケン,C9,C11ジオールマクロライド(1当量)に、N−メチルモルホリンN−オキシド一水和物(2当量)に続いて、第三級ブタノール中の0.08M四酸化オスミウムを加えた。その溶液を、室温で、4時間攪拌させた。次いで、この溶液を酢酸エチルで希釈し、そして0℃まで冷却した。冷却すると、Na2SO3(飽和)を加え、その溶液を10分間攪拌させた。次いで、その反応物を室温まで暖め、酢酸エチルで希釈し、そしてNaHCO3(飽和)およびNaCl(飽和)で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで逆抽出し、そして合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。ジエチルエーテルを加え、そのスラリーを17時間攪拌させ、次いで、濾過し、そしてジエチルエーテルでリンスして、灰白色固形物として、C9,C11,C12,C21テトラオールマクロライドを得た(収率82%)。MH+(974.5)。
(実施例47(c);C21アセテートC9,C11,C12トリオールマクロライド)
ジクロロメタン中のC9,C11,C12,C21テトラオールマクロライド(1当量)に、0℃で、アルゴン下にて、無水酢酸(1.1当量)、ジイソプロピルエチルアミン(1.1当量)およびジメチルアミノピリジン(0.1当量)を加えた。15分間攪拌した後、その溶液を、−10℃で、17時間冷却した。この溶液を酢酸エチルで希釈し、そしてNaHCO3(飽和)およびNaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、灰白色固形物として、定量収率で、C21アセテート,C12,C11,C9トリオールマクロライドを得た。この物質は、次の工程でそのまま使用する。
(実施例47(d);C21アセテートC9ケト,C11,C12ジオールマクロライド)
ジクロロメタン中のC21アセテート,C9,C11,C12トリオールマクロライド(1当量)に、0℃で、Dess−Martin Periodinane(1.2当量)を加えた。その溶液を、0℃で、14時間攪拌した。その反応物を酢酸エチルで希釈し、そして1:1の10%Na2S2O3/NaHCO3(飽和)を加えた。この二層溶液を、1時間にわたって、激しく攪拌した。層分離し、その有機層をNaCl(飽和)で洗浄し、MaSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、灰白色固形物として、C21アセテート,C9ケト,C11,C12ジオールマクロライドを得た(収率99%)。この物質は、次の工程でそのまま使用する。MH+(1014.5)。
(実施例47(e);C21アセテートC9ケト,C11 OMs,C12 OHマクロライド)
ピリジン中のC21アセテート,C9ケト,C11,C12ジオールマクロライド(1当量)に、0℃にて、注射器を経由して、メタンスルホニルクロライド(5当量)を加えた。その溶液を、室温まで暖めるため、18時間攪拌した。その反応混合物を濃縮した後、水を加え、そのスラリーを、17時間にわたって、激しく攪拌した;このスラリーを濾過し、そして乾燥して、黄色固形物として、C21アセテート,C9ケト,C11 OMs,C12ヒドロキシマクロライドを得た(収率100%)。MH+(1092.4)。
(実施例47(f);C21アセテートC9,C10,C11エノン,C12 OHジオールマクロライド)
アセトン中のC21アセテート,C9ケト,C11 OMs,C12 OHマクロライド(1当量)に、DBU(2当量)を加えた。その溶液を、室温で、5時間攪拌し、次いで、68℃で、40時間攪拌した。この溶液を酢酸エチルで希釈し、H2O、NaHCO3(飽和)、NaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、灰白色固形物として、C21アセトンC9,C10,C11エノン,C12 OHマクロライドを得た(収率90%)。MH+(996.4)。
(実施例47(g);C9,C10,C11エノン,C3,C12,C21トリオールマクロライド)
アセトニトリル中のC21アセテート,C9,C10,C11エノンC12 OHマクロライド(1当量)に、3M HCl(水溶液)を加えた。その溶液を、40℃で、22時間加熱した;冷却すると、この溶液を酢酸エチルで希釈し、そして固形NaHCO3を加えた。この溶液をNaHCO3(飽和)、NaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、灰白色固形物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(0.1%トリエチルアミンと共に35%アセトン/ヘキサン)で精製すると、白色固形物として、粗生成物が得られた。この物質を、ジエチルエーテル/ヘキサンから倍散することにより、さらに精製して、C9,C10,C11エノン,C3,C12,C21トリオールマクロライドを得た(24%)。MH+(690.4)。
(実施例47(h);C3,C21オキソ,C9,C10,C11エノン−12−オールマクロライド)
ジクロロメタン中のN−クロロスクシンイミド(1当量)に、0℃で、硫化メチル(1.2当量)を加えた。5分間攪拌した後、その溶液を−20℃まで冷却した。この溶液に、ジクロロメタン中のC21,C3ヒドロキシマクロライド(0.4当量)を加えた。得られた溶液を、−23℃で、95分間攪拌し、その時点で、トリエチルアミン(1当量)を滴下した。−20℃で5分間攪拌した後、その溶液を室温まで暖めた。次いで、この溶液を酢酸エチルに加え、NaHCO3(飽和)、NaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、灰白色固形物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(0.1%トリエチルアミンと共に15〜20%アセトン/ヘキサン)で精製すると、白色固形物として、C3,C21オキソ,C9,C10,C11エノン−12−オールマクロライドが得られた(収率75%)。MH+(688.4)。
(実施例47(i);C12ビニル,C3,オキソ,C9,C10,C11エノン−12−オールマクロライド)
テトラヒドロフラン中のメチルトリフェニルホスホニウムブロマイド(1当量)に、−78℃で、ビス(トリメチルシリル)アミドカリウム/トルエン中で0.5M(1当量)を加えた。冷却浴を除去し、そのアニオン溶液を1時間攪拌した。冷却後、このアニオン溶液を−78℃に戻し、テトラヒドロフラン中のC21アルデヒドマクロライド(0.5当量)を加えた。冷却浴を除去し、このアニオン溶液を4時間攪拌し、その時点で、酢酸エチルおよびNH4Cl(飽和)を加えた。2層が形成された後、その反応物を酢酸エチルおよびNH4Cl(飽和)に加えた。その水層を混合し分離すると、その有機層をNaHCO3(飽和)、NaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(0.1%トリエチルアミンと共に15〜20%アセトン/ヘキサン)で精製すると、白色固形物として、C12ビニル,C3−オキソ,C9,C10,C11エノン−12−オールマクロライドが得られた(収率50%)。MH+(686.4)。
(実施例47(j);C12ビニル,C10,C11エノン,C3オキソ,C12 OCOImマクロライド)
C12ビニル,C9,C10,C11エノン,C3オキソ,C12 OHマクロライド(1当量)およびカルボニルジイミダゾール(3当量)のテトラヒドロフラン溶液に、0℃で、水素化ナトリウム(2当量)を加えた。6時間攪拌した後、酢酸エチルを加えた。依然として0℃にしつつ、NaHCO3(飽和)を慎重に加えた。次いで、その混合物を酢酸エチルで希釈し、そしてNaHCO3(飽和)、NaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてポンプ上げして、C12ビニル,C9,C10,C11エノン,C3オキソ,C12 OCOImマクロライドを得た。この粗製物質は、次の工程で、さらに精製することなく使用した。MH+(780.5、および加水分解した686.5)。
(実施例48)
((3aS,4R,7R,9R,10R,11R,13R,15R,15aR)−4−エチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−[4−(4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ブチル]−3a−ビニルテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
((3aS,4R,7R,9R,10R,11R,13R,15R,15aR)−4−エチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−[4−(4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ブチル]−3a−ビニルテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
C12ビニル,C9,C10,C11エノン,3オキソ,C12 OCOImマクロライド(1当量)を4−(4−(3−ピリジル)イミダゾリル)ブチルアミン(4当量)に加え、アクリロニトリルおよび水を加えた。その溶液を、65℃で、14時間加熱した。冷却すると、その反応物を酢酸エチルで希釈し、そしてNaHCO3(飽和)、NaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質に、ジクロロメタン、無水安息香酸、トリエチルアミンおよびジメチルアミノピリジンを加えた。12時間放置した後、この溶液を濃縮し、そしてRP HPLCで精製した。このHPLCから出てくる合わせた生成物画分を酢酸エチルで希釈し、そしてNaHCO3を加えた。混合した後、その水層を分離し、その有機層をNaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、白色固形物として、ベンゾイル化(3aS,4R,7R,9R,10R,11R,13R,15R,15aR)−4−エチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−[4−(4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ブチル]−3a−ビニルテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドを得た(収率35%)。このベンゾイル化化合物にメタノールを加え、その溶液を、65℃で、16時間加熱した。濃縮すると、その物質をRP HPLCで精製した。このHPLCから出てくる合わせた生成物画分を酢酸エチルで希釈し、そしてNaHCO3を加えた。混合した後、その水層を分離し、その有機層をNaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、アセトニトリル/水に溶解し、そして凍結乾燥して、白色固形物として、(3aS,4R,7R,9R,10R,11R,13R,15R,15aR)−4−エチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−[4−(4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ブチル]−3a−ビニルテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドを得た(収率83%)。MH+(824.50)。
(実施例49)
((3aS,4R,7S,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−4−エチル−7−フルオロ−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−[4−(4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ブチル]−3a−ビニルテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
((3aS,4R,7S,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−4−エチル−7−フルオロ−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−[4−(4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ブチル]−3a−ビニルテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
DMF(5.3mL)中のベンゾイル化(3aS,4R,7R,9R,10R,11R,13R,15R,15aR)−4−エチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−[4−(4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ブチル]−3a−ビニルテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシド(1当量)に、0℃で、60%NaH(2当量)を加えた。0℃で1時間攪拌した後、N−フルオロベンゼンスルホンアミド(1当量)を加えた。0℃でさらに1時間攪拌した後、その溶液を酢酸エチルで希釈し、そしてNaHCO3(飽和)を慎重に加えて、クエンチした。次いで、その反応物を酢酸エチルに加え、そしてNaHCO3(飽和)、NaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてRP HPLCで精製した。このHPLCから出てくる合わせた生成物画分を酢酸エチルで希釈し、そしてNaHCO3を加えた。その水層を分離し、その有機層をNaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。メタノールを加え、この溶液を、60℃で、15時間加熱した。濃縮すると、その物質をRP HPLCで精製した。このHPLCから出てくる合わせた生成物画分を酢酸エチルで希釈し、そしてNaHCO3を加えた。その水層を分離し、その有機層をNaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてMeCN:H2Oから凍結乾燥して、白色固形物として、(3aS,4R,7S,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−4−エチル−7−フルオロ−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−[4−(4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ブチル]−3a−ビニルテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドを得た(収率47%)。MH+(842.50)。
(実施例50)
((3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−4−エチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−1−[4−メチル−4−(4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ペンチル)−2,6,8,14−テトラオキソ−3a−ビニルテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
((3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−4−エチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−1−[4−メチル−4−(4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ペンチル)−2,6,8,14−テトラオキソ−3a−ビニルテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
C12ビニル,C9,C10,C11エノン,3オキソ,C12 OCOImマクロライド(1当量)を4−メチル−4−(4−ピリジン−3−イル−イミダゾール−1−イル)−ペンチルアミン(3当量)に加え、アクリロニトリルおよび水(10%)を加えた。その溶液を、65℃で、16時間加熱した。冷却すると、その反応物を酢酸エチルで希釈し、そしてNaHCO3(飽和)、NaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質に、ジクロロメタン、無水安息香酸、トリエチルアミン(10%)およびジメチルアミノピリジン(2%)を加えた。17時間放置した後、この溶液を濃縮し、そしてRP HPLCで精製した。このHPLCから出てくる合わせた生成物画分を酢酸エチルで希釈し、そしてNaHCO3を加えた。混合した後、その水層を分離し、その有機層をNaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、その2’ベンゾイル化生成物を得た(収率21%)。メタノールを加え、その溶液を、65℃で、16時間加熱した。濃縮すると、その物質をRP HPLCで精製した。このHPLCから出てくる合わせた生成物画分を酢酸エチルで希釈し、そしてNaHCO3を加えた。混合した後、その水層を分離し、その有機層をNaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、アセトニトリル/水に溶解し、そして凍結乾燥して、白色固形物として、(3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−4−エチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−1−[4−メチル−4−(4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ペンチル)−2,6,8,14−テトラオキソ−3a−ビニルテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドを得た(収率73%)。MH+(852.50)。
(実施例51)
(C12ビニル類似物(3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−4−エチル−1−[4−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)ブチル]−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−3a−ビニルテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
(C12ビニル類似物(3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−4−エチル−1−[4−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)ブチル]−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−3a−ビニルテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
実施例47のC12ビニル,C9,C10,C11エノン,3オキソ,C12 OCOImマクロライド(1当量)を、4−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−ブチルアミン(5当量)に加えた。その反応条件は、実施例44で先に記述されている。灰白色固形物として、収率70%で、(3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−4−エチル−1−[4−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)ブチル]−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−3a−ビニルテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた。MH+(798.00)。
(実施例52)
((3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−4−エチル−1−[4−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ブチル]−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−3a−ビニルテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
((3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−4−エチル−1−[4−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ブチル]−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−3a−ビニルテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
実施例47のC12ビニル,C9,C10,C11エノン,3オキソ,C12 OCOImマクロライド(1当量)を、4−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル−ブチルアミン(6当量)に加えた。その反応条件は、実施例44で先に記述されている。灰白色固形物として、収率26%で、(3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−4−エチル−1−[4−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ブチル]−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−3a−ビニルテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた。MH+(798.00)。
(実施例53)
((3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−4−エチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−1−{4−[4−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル]ブチル}−2,6,8,14−テトラオキソ−3a−ビニルテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
((3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−4−エチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−1−{4−[4−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル]ブチル}−2,6,8,14−テトラオキソ−3a−ビニルテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
実施例47のC12ビニル,C9,C10,C11エノン,3オキソ,C12 OCOImマクロライド(1当量)を、4−[4−(6−メチルピリジン−3−イル)−イミダゾール−1−イル]−ブチルアミン(3当量)に加えた。その反応条件は、実施例44で先に記述されている。灰白色固形物として、収率25%で、(3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−4−エチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−1−{4−[4−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル]ブチル}−2,6,8,14−テトラオキソ−3a−ビニルテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた。MH+(838.05)。
(実施例54)
((3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−1−{2−[(3,3’−ビピリジン−5−イルメチル)(メチル)アミノ]エチル}−4−エチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−3a−ビニルテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
((3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−1−{2−[(3,3’−ビピリジン−5−イルメチル)(メチル)アミノ]エチル}−4−エチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−3a−ビニルテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
実施例47のC12ビニル,C9,C10,C11エノン,3オキソ,C12 OCOImマクロライド(1当量)を、N1−[3,3’]ビピリジン−5−イルメチル−N1−メチル−エタン−1,2−ジアミン(5当量)に加えた。その反応条件は、実施例44で先に記述されている。灰白色固形物として、収率27%で、(3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−1−{2−[(3,3’−ビピリジン−5−イルメチル)(メチル)アミノ]エチル}−4−エチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−3a−ビニルテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた。MH+(850.50)。
(実施例55)
((3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−4−エチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−[4−(4−ピラジン−2−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ブチル]−3a−ビニルテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
((3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−4−エチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−[4−(4−ピラジン−2−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ブチル]−3a−ビニルテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
実施例47のC12ビニル,C9,C10,C11エノン,3オキソ,C12 OCOImマクロライド(1当量)を、4−(4−ピラジン−2−イル−イミダゾール−1−イル)−ブチルアミン(4当量)に加えた。その反応条件は、実施例44で先に記述されている。灰白色固形物として、収率12%で、(3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−4−エチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−[4−(4−ピラジン−2−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ブチル]−3a−ビニルテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた。MH+(825.01)。
(実施例56)
((3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−4−エチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−[4−(4−ピリミジン−5−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ブチル]−3a−ビニルテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
((3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−4−エチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−[4−(4−ピリミジン−5−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ブチル]−3a−ビニルテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
実施例47のC12ビニル,C9,C10,C11エノン,3オキソ,C12 OCOImマクロライド(1当量)を、4−(4−ピリミジン−5−イル−イミダゾール−1−イル)−ブチルアミン(4当量)に加えた。その反応条件は、実施例44で記述されている。灰白色固形物として、収率16%で、(3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−4−エチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−[4−(4−ピリミジン−5−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ブチル]−3a−ビニルテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d]−[1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた。MH+(825.01)。
(実施例57)
((3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−4−エチル−1−[4−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)−4−メチルペンチル]−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−3a−ビニルテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
((3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−4−エチル−1−[4−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)−4−メチルペンチル]−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−3a−ビニルテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
実施例47のC12ビニル,C9,C10,C11エノン,3オキソ,C12 OCOImマクロライド(1当量)を、4−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル−4−メチルペンチルアミン(4当量)に加えた。その反応条件は、実施例44で記述されている。灰白色固形物として、収率16%で、(3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−4−エチル−1−[4−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)−4−メチルペンチル]−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−3a−ビニルテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた。MH+(826.04)。
(実施例58)
((3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−4−エチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−(4−キノリン−4−イルブチル)−3a−ビニルテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノ
シドの合成)
((3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−4−エチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−(4−キノリン−4−イルブチル)−3a−ビニルテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノ
シドの合成)
実施例47のC12ビニル,C10,C11エノン,3オキソ,C12 OCOImマクロライド(1当量)を、4−キノリン−4−イルブチルアミン(20当量)に加えた。その反応条件は、実施例44で記述されている。灰白色固形物として、収率19%で、(3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−4−エチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−(4−キノリン−4−イルブチル)−3a−ビニルテトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた。MH+(808.50)。
(実施例59)
(C12置換マクロライドの合成(図式8)) (実施例59(a);C3ヒドロキシ,C21 OTBMDS,C9,C10,C11エノン−12−オールマクロライド)
(C12置換マクロライドの合成(図式8)) (実施例59(a);C3ヒドロキシ,C21 OTBMDS,C9,C10,C11エノン−12−オールマクロライド)
図式8を参照して、ジメチルホルムアミド10mL中のC21,C3ヒドロキシマクロライド(1当量)に、イミダゾール(4当量)およびtert−ブチルジメチルシリルクロライド(1.3当量)を加えた。14時間攪拌した後、さらに多くのtert−ブチルジメチルシリルクロライド(1.3当量)を加えた。さらに2時間攪拌した後、その反応物を酢酸エチルに加え、NaHCO3(飽和)で洗浄し、H2Oで洗浄し、NaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(0.1%トリエチルアミンと共に30%アセトン/ヘキサン)で精製すると、白色固形物として、C3ヒドロキシ,C21 OTBDMS,C9,C10,C11エノン−12−オールマクロライドが得られた(収率77%)。MH+(806.5)。
(実施例59(b);C21 OTBDMS,C9,C10,C11エノン,C3オキソ,C12 OHマクロライド)
ジクロロメタン中のC21 OTBDMS,C9,C10,C11エノン,C3,C12ジオールマクロライド(1当量)に、Dess−Martin Periodinane(2当量)を加えた。2時間攪拌した後、その溶液を酢酸エチルで希釈し、そして1:1の10%Na2S2O3/NaHCO3(飽和)で洗浄し、NaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(0.1%トリエチルアミンと共に15〜20%アセトン/ヘキサン)で精製すると、白色固形物として、C21 OTBDMS,C9,C10,C11エノン,C3オキソ,C12 OHマクロライドが得られた(収率59%)。MH+(804.5)。
(実施例59(c);C21 OTBDMS,C10,C11エノン,C3オキソ,C12 OCOImマクロライド)
C21 OTBDMS,C9,C10,C11エノン,C3オキソ,C12 OHマクロライド(1当量)およびカルボニルジイミダゾール(3当量)のテトラヒドロフラン溶液に、0℃で、水素化ナトリウム(2当量)を加えた。0℃で10時間攪拌した後、酢酸エチルを加えた。依然として0℃にしつつ、NaHCO3(飽和)を慎重に加えた。次いで、その混合物を酢酸エチルで希釈し、そしてNaHCO3(飽和)で洗浄し、NaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてポンプ吸引して、粗C21 OTBDMS,C9,C10,C11エノン,C3オキソ,C12 OCOImマクロライドを得た。この粗製物質は、次の工程で、さらに精製することなく使用した。M
H+(898.5)。
H+(898.5)。
(実施例60)
((3aR,4R,7R,9R,10R,11R,13R,15R,15aR)−3a−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキソ}メチル)−4−エチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−[4−(4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ブチル]テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘ
キソピラノシドの合成)
((3aR,4R,7R,9R,10R,11R,13R,15R,15aR)−3a−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキソ}メチル)−4−エチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−[4−(4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ブチル]テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘ
キソピラノシドの合成)
C21 OTBDMS,C9,C10,C11エノン,3オキソ,C12 OCOImマクロライド(1当量)を、4−(4−(3−ピリジル)イミダゾリル)ブチルアミン(6当量)に加え、アクリロニトリルおよび水を加えた。その溶液を、60℃で、3日間加熱した。冷却すると、その反応物を酢酸エチルで希釈し、そしてNaHCO3(飽和)で洗浄し、NaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質に、ジクロロメタン、無水安息香酸、トリエチルアミンおよびジメチルアミノピリジンを加えた(それぞれ、1:20:3:1)。12時間放置した後、この溶液を濃縮し、そしてRP HPLCで精製した。このHPLCから出てくる合わせた生成物画分を酢酸エチルで希釈し、そしてNaHCO3を加えた。混合した後、その水層を分離し、その有機層をNaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、白色固形物として、ベンゾイル化(3aR,4R,7R,9R,10R,11R,13R,15R,15aR)−3a−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−4−エチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−[4−(4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ブチル]テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドを得た(収率41%)。ベンゾイル化(3aR,4R,7R,9R,10R,11R,13R,15R,15aR)−3a−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−4−エチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−[4−(4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ブチル]テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシド(1当量)にメタノールを加え、その溶液を、65℃で、16時間加熱した。濃縮すると、その物質をRP HPLCで精製した。このHPLCから出てくる合わせた生成物画分を酢酸エチルで希釈し、そしてNaHCO3を加えた。混合した後、その水層を分離し、その有機層をNaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、アセトニトリル/水に溶解し、そして凍結乾燥して、白色固形物として、(3aR,4R,7R,9R,10R,11R,13R,15R,15aR)−3a−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−4−エチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−[4−(4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ブチル]テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドを得た(収率72%)。MH+(942.60)。
(実施例61)
((3aR,4R,7R,9R,10R,11R,13R,15R,15aR)−4−エチル−3a−(ヒドロキシメチル)−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−[4−(4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ブチル]テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
((3aR,4R,7R,9R,10R,11R,13R,15R,15aR)−4−エチル−3a−(ヒドロキシメチル)−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−[4−(4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ブチル]テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
テトラヒドロフラン中の(3aR,4R,7R,9R,10R,11R,13R,15R,15aR)−3a−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−4−エチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−[4−(4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ブチル]テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシド(1当量)に、酢酸(2当量)およびテトラブチルアンモニウムフルオライド/テトラヒドロフラン中で1.0M(2当量)を加えた。48時間放置した後、酢酸エチルを加え、その溶液をNaHCO3(飽和)で洗浄し、NaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。RP HPLCで精製すると、白色固形物として、(3aR,4R,7R,9R,10R,11R,13R,15R,15aR)−4−エチル−3a−(ヒドロキシメチル)−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−[4−(4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ブチル]テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた(収率48%)。MH+(828.50)。
(実施例62)
([(3aR,4R,7R,9R,10R,11R,13R,15R,15aR)−4−エチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−[4−(4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ブチル]−10−{[3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシル]オキシ}ドデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−3a(4H)−イル]メチルメタンスルホネート
の合成)
([(3aR,4R,7R,9R,10R,11R,13R,15R,15aR)−4−エチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−[4−(4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ブチル]−10−{[3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシル]オキシ}ドデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−3a(4H)−イル]メチルメタンスルホネート
の合成)
ピリジン中のベンゾイル化(3aR,4R,7R,9R,10R,11R,13R,15R,15aR)−4−エチル−3a−(ヒドロキシメチル)−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−[4−(4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ブチル]テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシド(1当量)に、メタンスルホニルクロライド(5当量)を加えた。5時間放置した後、その溶液を濃縮し、DMSOに吸収し、そしてRP HPLCで精製して、白色固形物として、ベンゾイル化(3aR,4R,7R,9R,10R,11R,13R,15R,15aR)−4−エチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−[4−(4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ブチル]−10−{[3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシル]オキシ}ドデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−3a(4H)−イル]メチルメタンスルホネートを得た(収率81%)。ベンゾイル化(3aR,4R,7R,9R,10R,11R,13R,15R,15aR)−4−エチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−[4−(4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ブチル]−10−{[3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシル]オキシ}ドデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−3a(4H)−イル]メチルメタンスルホネート(0.03ミリモル)にメタノールを加え、その溶液を、65℃で、17時間加熱した。冷却すると、この溶液を濃縮し、そしてRP HPLCで精製して、白色固形物として、[(3aS,4R,7R,9R,10R,11R,13R,15R,15aR)−4−エチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−[4−(4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ブチル]−10−{[3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシル]オキシ}ドデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−3a(4H)−イル]メチルメタンスルホネートを得た(収率55%)。MH+(906.50)。
(実施例63)
((3aS,4R,7R,9R,10R,11R,13R,15R,15aR)−4−エチル−3a−ホルミル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−[4−(4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ブチル]テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
((3aS,4R,7R,9R,10R,11R,13R,15R,15aR)−4−エチル−3a−ホルミル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−[4−(4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ブチル]テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
ジクロロメタン中の(3aR,4R,7R,9R,10R,11R,13R,15R,15aR)−4−エチル−3a−(ヒドロキシメチル)−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−[4−(4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ブチル]テトラヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシド(1当量)に、Dess−Martin Periodinane(1.1当量)を加えた。3時間攪拌した後、さらに多くのDess−Martin Periodinane(1当量)を加えた。さらに15時間攪拌した後、その溶液を酢酸エチルで希釈し、そして1:1の10%Na2S2O3/NaHCO3(飽和)で洗浄し、NaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。RP HPLCで精製すると、白色固形物として、(3aS,4R,7R,9R,10R,11R,13R,15R,15aR)−4−エチル−3a−ホルミル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−[4−(4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ブチル]テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドが得られた(収率19%)。MH+(82
6.5)。
6.5)。
(実施例64)
((3aS,4R,7R,9R,10R,11R,13R,15R,15aR)−3a−アセチル−4−エチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−[4−(4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ブチル]テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
((3aS,4R,7R,9R,10R,11R,13R,15R,15aR)−3a−アセチル−4−エチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−[4−(4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ブチル]テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
ジクロロメタン中のベンゾイル化(3aR,4R,7R,9R,10R,11R,13R,15R,15aR)−4−エチル−3a−(ヒドロキシメチル)−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−[4−(4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ブチル]テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d]−[1,3]−オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシド(1当量)に、Dess−Martin Periodinane(2当量)を加えた。2.5時間攪拌した後、その溶液を酢酸エチルで希釈し、そして1:1の10%Na2S2O3/NaHCO3(飽和)で洗浄し、NaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、C21アルデヒドを得た(94%)。テトラヒドロフラン(2mL)中のアルデヒド(1当量)に、−78℃で、メチルリチウム(0.5当量)を加えた。−78℃で、30分間攪拌した後、アセトンを加えた。冷却浴を除去し、NaHCO3(飽和)を加え、室温まで暖めると、その溶液を酢酸エチルで希釈し、NaHCO3(飽和)で洗浄し、NaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。RP HPLCで精製すると、C12ヒドロキシエチルマクロライドが得られた(50%)。ジクロロメタン中のこの物質に、Dess−Martin Periodinane(1当量)を加えた。2時間攪拌した後、その溶液を酢酸エチルで希釈し、そして1:1の10%Na2S2O3/NaHCO3(飽和)で洗浄し、NaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、C12アセチルマクロライドを得た(99%)。メタノールを加え、その溶液を、65℃で、19時間加熱した。冷却すると、この溶液を濃縮し、そしてRP HPLCで精製して、白色固形物として、(3aS,4R,7R,9R,10R,11R,13R,15R,15aR)−3a−アセチル−4−エチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−[4−(4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ブチル]テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドを得た(16.4mg、収率51%)。MH
+(840.5)。
+(840.5)。
(実施例65)
((3aS,4R,7S,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−7−フルオロ−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−(4−キノリン−2−イルブチル)テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドおよび(3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−4−エチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−3a−[(1E)−プロプ−1−エニル]−1−[4−(4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ブチル]テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
((3aS,4R,7S,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−7−フルオロ−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−(4−キノリン−2−イルブチル)テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドおよび(3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−4−エチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−3a−[(1E)−プロプ−1−エニル]−1−[4−(4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ブチル]テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
テトラヒドロフラン中のエチルトリフェニルホスホニウムブロマイド(1当量)に、−78℃で、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド/テトラヒドロフラ中で1.0M(1当量)を加えた。冷却浴を除去し、その溶液を1時間攪拌した。冷却後、この溶液を−78℃に戻し、テトラヒドロフラン中のC21アルデヒドマクロライド(3当量)を加えた。冷却浴を除去し、この溶液を64時間攪拌し、その時点で、酢酸エチルを加えた。その溶液をNaHCO3(飽和)、NaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(0.1%トリエチルアミンと共に0〜3〜5〜10%メタノール/ジクロロメタン)で精製するのに続いて、調製用RP HPLCで精製すると、白色固形物として、Z−C12−プレニルマクロライド(より短い滞留時間、収率23%)が得られ、また、白色固形物として、E−C12プレニルマクロライド(より長い滞留時間、収率10%)が得られた。ベンゾイル化異性体(1当量)に、メタノールを加え、その溶液を、65℃で、14時間加熱した。濃縮すると、その物質をRP HPLCで精製した。このHPLCから出てくる合わせた生成物画分を酢酸エチルで希釈し、そしてNaHCO3を加えた。混合した後、その水層を分離し、その有機層をNaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、アセトニトリル/水に溶解し、そして凍結乾燥して、白色固形物として、生成物である(3aS,4R,7S,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−7−フルオロ−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−(4−キノリン−2−イルブチル)テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドおよび(3aS,4R,7R,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−4−エチル−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−3a−[(1E)−プロプ−4−エニル]−1−[4−(4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ブチル]テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドを得た(収率71%)。MH+(838.04)。
(実施例66)
((3aS,4R,7S,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−4−エチル−7−フルオロ−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−3a−[(1Z)−プロプ−1−エニル]−1−[4−(4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ブチル]テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
((3aS,4R,7S,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−4−エチル−7−フルオロ−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−3a−[(1Z)−プロプ−1−エニル]−1−[4−(4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ブチル]テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドの合成)
DMF中のベンゾイル化(3aS,4R,7S,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−3a,4−ジエチル−7−フルオロ−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−1−(4−キノリン−2−イルブチル)テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシド(1当量)に、0℃で、60%NaH(2当量)を加えた。0℃で1時間攪拌した後、N−フルオロベンゼンスルホンアミド(1.1当量)を加えた。0℃でさらに1時間攪拌した後、その溶液を酢酸エチルで希釈し、そしてNaHCO3(飽和)を慎重に加えて、クエンチした。次いで、その反応物を酢酸エチルに加え、そしてNaHCO3(飽和)で洗浄し、NaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。メタノールを加え、その溶液を、60℃で、15時間加熱した。濃縮すると、その物質をシリカゲルクロマトグラフィー(0.1%トリエチルアミンと共に0〜5〜10%メタノール/ジクロロメタン)で精製し、次いで、RP HPLCで精製した。このHPLCから出てくる合わせた生成物画分を酢酸エチルで希釈し、そしてNaHCO3を加えた。その水層を分離し、その有機層をNaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてMeCN:H2Oから凍結乾燥して、白色固形物として、(3aS,4R,7S,9R,10R,11S,13R,15R,15aR)−4−エチル−7−フルオロ−11−メトキシ−7,9,11,13,15−ペンタメチル−2,6,8,14−テトラオキソ−3a−[(1Z)−プロプ−1−エニル]−1−[4−(4−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−1−イル)ブチル]テトラデカヒドロ−2H−オキサシクロテトラデシノ[4,3−d][1,3]オキサゾール−10−イル 3,4,6−トリデオキシ−3−(ジメチルアミノ)−D−キシロ−ヘキソピラノシドを得た(収率40%)。MH+(856.50)。
(実施例67)
(ケトン中間体を介したC12修飾によりケトライドを生成する(図式2a、R=H))
(実施例67(a);化合物12の合成)
図式2aを参照して、−78℃の0.02M CH2Cl2:MeOH(19:1のv/v)溶液(これは、アルケン11(実施例3)を含有する)および1.2当量のTsOH・H2O(両方は、使用前に、ベンゼンと共に共沸乾燥した)を、中程度の青色が現れるまで、O3に泡立たせた。その反応物をさらに10分間攪拌し、次いで、その溶液が無色になるまで、N2を散布した。硫化ジメチル(3.0当量)を加えた後、この溶液を10分間攪拌し、Et3N(5当量)で処理し、室温まで暖め、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(1%Etを含有する7:1のヘキサン:アセトン)で精製すると、ケトン生成物12が得られた。ES/MS m/z 982.5(MH+)、C54H79NO15=981.5g/mol。
(ケトン中間体を介したC12修飾によりケトライドを生成する(図式2a、R=H))
(実施例67(a);化合物12の合成)
図式2aを参照して、−78℃の0.02M CH2Cl2:MeOH(19:1のv/v)溶液(これは、アルケン11(実施例3)を含有する)および1.2当量のTsOH・H2O(両方は、使用前に、ベンゼンと共に共沸乾燥した)を、中程度の青色が現れるまで、O3に泡立たせた。その反応物をさらに10分間攪拌し、次いで、その溶液が無色になるまで、N2を散布した。硫化ジメチル(3.0当量)を加えた後、この溶液を10分間攪拌し、Et3N(5当量)で処理し、室温まで暖め、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(1%Etを含有する7:1のヘキサン:アセトン)で精製すると、ケトン生成物12が得られた。ES/MS m/z 982.5(MH+)、C54H79NO15=981.5g/mol。
(実施例67(b);化合物13の合成)
ケトン12の0.2M EtOH溶液に、NaBH4(4当量)を加えた。室温で20時間攪拌した後、その反応物を4:1のCH2Cl2:NaHCO3(水溶液)に注ぎ、そして1時間にわたって、激しく攪拌した。その水層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をMeOHに再懸濁し、そして一晩攪拌した。このMeOHを減圧して除去した後、この残留物をEtOAcに溶解した。得られた溶液をNaHCO3(水溶液)、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗生成物13を得た。ES/MS m/z 985(MH+)、C54H81NO15=984g/mol。
ケトン12の0.2M EtOH溶液に、NaBH4(4当量)を加えた。室温で20時間攪拌した後、その反応物を4:1のCH2Cl2:NaHCO3(水溶液)に注ぎ、そして1時間にわたって、激しく攪拌した。その水層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をMeOHに再懸濁し、そして一晩攪拌した。このMeOHを減圧して除去した後、この残留物をEtOAcに溶解した。得られた溶液をNaHCO3(水溶液)、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗生成物13を得た。ES/MS m/z 985(MH+)、C54H81NO15=984g/mol。
(実施例67(c);化合物14の合成)
アルコール13およびDMAP(0.5当量)を含有する0℃の0.2M CH2Cl2溶液に、0.5時間にわたって、Et3N(3当量)を加えたのに続いて、MsCl(1.5当量)を加えた。15分後、その反応物を飽和NaHCO3(水溶液)でクエンチし、そしてEtOAcに注いだ。その有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗生成物14を得た。ES/MS m/z 1063(MH+)、C55H83NO17S=1062g/mol。
アルコール13およびDMAP(0.5当量)を含有する0℃の0.2M CH2Cl2溶液に、0.5時間にわたって、Et3N(3当量)を加えたのに続いて、MsCl(1.5当量)を加えた。15分後、その反応物を飽和NaHCO3(水溶液)でクエンチし、そしてEtOAcに注いだ。その有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗生成物14を得た。ES/MS m/z 1063(MH+)、C55H83NO17S=1062g/mol。
(実施例67(d);化合物15の合成)
アセトニド14の0.08M MeCN溶液に、10%HCl(水溶液)を加えて、2:1(v/v)のMeCN:H2O混合物を得た。14時間攪拌した後、pH約9の溶液が残るまで、1N NaOHを加えた。次いで、有機溶媒を減圧して除去し、残留している溶液をCH2Cl2(2×)で抽出した。それらの有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(1%Et3Nを含有する3:1〜2:1のヘキサン:アセトンの勾配)で精製して、トリオール15を得た。ES/MS m/z 760(MH+)、C37H61NO13S=759g/mol。
アセトニド14の0.08M MeCN溶液に、10%HCl(水溶液)を加えて、2:1(v/v)のMeCN:H2O混合物を得た。14時間攪拌した後、pH約9の溶液が残るまで、1N NaOHを加えた。次いで、有機溶媒を減圧して除去し、残留している溶液をCH2Cl2(2×)で抽出した。それらの有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(1%Et3Nを含有する3:1〜2:1のヘキサン:アセトンの勾配)で精製して、トリオール15を得た。ES/MS m/z 760(MH+)、C37H61NO13S=759g/mol。
(実施例67(e);化合物16の合成)
トリオール6の0.1M CH2Cl2に、0℃で、Dess Martin periodinane(2.1当量)を加えた。26時間後、その反応物を飽和NaHCO3(水溶液)でクエンチし、CH2Cl2で希釈し、セリットで濾過し、MgSO4で乾燥し、濾過し、ブラインで洗浄し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(1%Et3Nを含有する4:1のヘキサン:アセトン)で精製すると、ジケトン16が得られた。ES/MS m/z 756(MH+)、C37H57NO13S=755g/mol。
トリオール6の0.1M CH2Cl2に、0℃で、Dess Martin periodinane(2.1当量)を加えた。26時間後、その反応物を飽和NaHCO3(水溶液)でクエンチし、CH2Cl2で希釈し、セリットで濾過し、MgSO4で乾燥し、濾過し、ブラインで洗浄し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(1%Et3Nを含有する4:1のヘキサン:アセトン)で精製すると、ジケトン16が得られた。ES/MS m/z 756(MH+)、C37H57NO13S=755g/mol。
(実施例67(f);化合物17の合成)
アルコール16の0.1Mアセトン溶液に、DBU(2当量)を素早く加え、そして室温で、一晩攪拌した。次いで、その混合物を濃縮し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(1%Et3Nを含有する4:1のヘキサン:アセトン)で精製して、エノン17を得た。ES/MS m/z 660(MH+)、C36H53NO10=659g/mol。
アルコール16の0.1Mアセトン溶液に、DBU(2当量)を素早く加え、そして室温で、一晩攪拌した。次いで、その混合物を濃縮し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(1%Et3Nを含有する4:1のヘキサン:アセトン)で精製して、エノン17を得た。ES/MS m/z 660(MH+)、C36H53NO10=659g/mol。
(実施例67(g);化合物18の合成)
アルコール17およびカルボニルジイミダゾール(2当量)の−15℃の0.2M THF溶液に、NaH(1.2当量)を加えた。15分間攪拌した後、その溶液を0℃まで暖め、EtOAcで希釈し、そして飽和NaHCO3(水溶液)でクエンチした。その水層をEtOAc(2×)で抽出し、それらの抽出物を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗カルバメート18を得た。
アルコール17およびカルボニルジイミダゾール(2当量)の−15℃の0.2M THF溶液に、NaH(1.2当量)を加えた。15分間攪拌した後、その溶液を0℃まで暖め、EtOAcで希釈し、そして飽和NaHCO3(水溶液)でクエンチした。その水層をEtOAc(2×)で抽出し、それらの抽出物を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗カルバメート18を得た。
(実施例67(h);化合物19の合成)
カルバメート18およびアンモニア(4当量)を含有する0.2M MeCN:H2O(9:1のv/v)を、70℃で、23時間加熱した。次いで、その反応物をEtOAcに注ぎ、そしてNaHCO3、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(1%Et3Nを含有する1:1〜1:2のヘキサン:アセトンの勾配)で精製すると、環状カルバメート19が得られた。19a:R’=H、ES/MS m/z 703(MH+)、C37H54N2O11=702g/mol。
R’を変えた化合物は、19aの合成に関する手順に従って、アンモニアに代えて適切なアミンで置換することにより、得た。以下の類似物を得るのに必要なアミン出発物質は、以下で示す:
(実施例67(i);化合物20の合成)
19a〜19wの各0.06M MeOH溶液を、70℃で、23時間加熱した。減圧して溶媒を除去し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(2%Et3Nを含有する2:3のヘキサン:アセトン)で精製して、以下の表で示す所望生成物20a〜20wを得た:
(実施例68)
(ケトン中間体を介したC12修飾によりC3糖を有する類似物を生成する(図式2b))
(実施例68(a);化合物21の合成)
図式2bを参照して、MeCN中のアセトニド14(実施例67(c))に、酢酸(84当量)の水溶液を加えて、0.08M MeCN:H2O溶液(2:1 v/v)を得た。その反応物を、65〜70℃で、16時間攪拌し、次いで、トルエン/iPrOH(2×)およびトルエン(1×)から濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(1%Et3Nを含有する4:1のヘキサン:アセトンの勾配)で精製すると、ジオール21が得られた。ES/MS m/z 1022.5(MH+)、C52H79NO17S=1021.5g/mol。
(ケトン中間体を介したC12修飾によりC3糖を有する類似物を生成する(図式2b))
(実施例68(a);化合物21の合成)
図式2bを参照して、MeCN中のアセトニド14(実施例67(c))に、酢酸(84当量)の水溶液を加えて、0.08M MeCN:H2O溶液(2:1 v/v)を得た。その反応物を、65〜70℃で、16時間攪拌し、次いで、トルエン/iPrOH(2×)およびトルエン(1×)から濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(1%Et3Nを含有する4:1のヘキサン:アセトンの勾配)で精製すると、ジオール21が得られた。ES/MS m/z 1022.5(MH+)、C52H79NO17S=1021.5g/mol。
(実施例68(b);化合物22の合成)
ジオール21の0.1M CH2Cl2溶液に、0℃で、Dess−Martin periodinane(1.05当量)を加え、得られた混合物を、1.5時間にわたって、室温まで暖めた。3時間後、追加periodinane(0.1当量)を加え、攪拌を2時間継続した。その反応物を飽和NaHCO3(水溶液)に続いてEtOAcでクエンチした。15分間にわたって激しく攪拌した後、その溶液を、追加EtOAcと共に、セリットで濾過した。その有機層をNaHCO3(水溶液)およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(1%Et3Nを含有する6:1のヘキサン:アセトン)で精製すると、ケトン22が得られた。ES/MS m/z 1022(MH+)、C52H77NO17S=1019g/mol。
ジオール21の0.1M CH2Cl2溶液に、0℃で、Dess−Martin periodinane(1.05当量)を加え、得られた混合物を、1.5時間にわたって、室温まで暖めた。3時間後、追加periodinane(0.1当量)を加え、攪拌を2時間継続した。その反応物を飽和NaHCO3(水溶液)に続いてEtOAcでクエンチした。15分間にわたって激しく攪拌した後、その溶液を、追加EtOAcと共に、セリットで濾過した。その有機層をNaHCO3(水溶液)およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(1%Et3Nを含有する6:1のヘキサン:アセトン)で精製すると、ケトン22が得られた。ES/MS m/z 1022(MH+)、C52H77NO17S=1019g/mol。
(実施例68(c);化合物23の合成)
アルコール22の0.08Mアセトン溶液に、DBU(3.3当量)を迅速に加え、23時間攪拌し、次いで、濃縮した。その残留物をEtOAcに懸濁し、NaHCO3(水溶液)およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして再度濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(1%Et3Nを含有する4:1のヘキサン:アセトン)で精製すると、エノン23が得られた。ES/MS m/z 924(MH+)、C51H73NO14=923g/mol。
アルコール22の0.08Mアセトン溶液に、DBU(3.3当量)を迅速に加え、23時間攪拌し、次いで、濃縮した。その残留物をEtOAcに懸濁し、NaHCO3(水溶液)およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして再度濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(1%Et3Nを含有する4:1のヘキサン:アセトン)で精製すると、エノン23が得られた。ES/MS m/z 924(MH+)、C51H73NO14=923g/mol。
(実施例68(d);化合物24の合成)
アルコール23およびカルボニルジイミダゾール(2当量)の−15℃の0.2M THF溶液に、NaH(1.2当量)を加えた。0.5時間攪拌した後、その溶液を0℃まで暖め、さらに2時間攪拌した。次に、その反応物をEtOAcで希釈し、そして飽和NaHCO3(水溶液)でクエンチした。その有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗カルバメート24を得た。
アルコール23およびカルボニルジイミダゾール(2当量)の−15℃の0.2M THF溶液に、NaH(1.2当量)を加えた。0.5時間攪拌した後、その溶液を0℃まで暖め、さらに2時間攪拌した。次に、その反応物をEtOAcで希釈し、そして飽和NaHCO3(水溶液)でクエンチした。その有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗カルバメート24を得た。
(実施例68(e);化合物25の合成)
カルバメート24の0.1M MeCN:THF(5:1)溶液に、NH4OH(20当量)を加え、そして50℃で、23時間加熱した。次いで、その反応物をCH2Cl2に注ぎ、そしてブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(1%Et3Nを含有する7:2のヘキサン:アセトン)で精製すると、環状カルバメート25aが得られた。ES/MS m/z 967.5(MH+)、C52H74N2O15=966.5g/mol。類似の様式で、4−(4−フェニル−イミダゾール−1−イル)−ブチルアミンを使用した環状カルバメートの形成を実行して、化合物25bを得た。ES/MS m/z 1166(MH+)、C65H88N4O15=1165g/mol。
(実施例68(f);化合物26の合成)
25aの0.05M MeOH溶液を、75℃で、24時間加熱した。減圧して溶媒を除去し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(1%Et3Nを含有する3:1のヘキサン:アセトン)で精製して、所望生成物26を得た。ES/MS m/z 863(MH+)、C45H70N2O14=862g/mol。
(実施例69)
(エリスロマイシンC12アルケン形成(図式4))
(実施例69(a);化合物28の合成)
図式4を参照して、0.07MのCH2Cl2:ジメトキシプロパン(2:1)溶液(これは、9−ジヒドロエリスロマイシンA27およびPPTS(2当量)を含有する)を、50〜55℃で、2.5時間加熱した。その反応物を室温まで冷却し、Et3N(2.1当量)でクエンチし、そしてCH2Cl2で希釈した。次に、その溶液を飽和NaHCO3(水溶液)、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(1%Et3Nを含有する2:1のヘキサン:アセトン)で精製すると、所望アセトニド28が得られた。ES/MS m/z 776(MH+)、C40H73NO13=775g/mol。
(エリスロマイシンC12アルケン形成(図式4))
(実施例69(a);化合物28の合成)
図式4を参照して、0.07MのCH2Cl2:ジメトキシプロパン(2:1)溶液(これは、9−ジヒドロエリスロマイシンA27およびPPTS(2当量)を含有する)を、50〜55℃で、2.5時間加熱した。その反応物を室温まで冷却し、Et3N(2.1当量)でクエンチし、そしてCH2Cl2で希釈した。次に、その溶液を飽和NaHCO3(水溶液)、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(1%Et3Nを含有する2:1のヘキサン:アセトン)で精製すると、所望アセトニド28が得られた。ES/MS m/z 776(MH+)、C40H73NO13=775g/mol。
(実施例69(b);化合物29の合成)
0.15M EtOAc溶液(これは、化合物28(ベンゼンと共に共沸乾燥した)、DMAP(4当量;ベンゼンと共に共沸乾燥した)、Bz2O(4当量)およびEt3N(4当量)を含有する)を20時間攪拌し、その後、その溶液をEtOAcで希釈し、そして飽和NaHCO3(水溶液)でクエンチした。次いで、その有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(1%Et3Nを含有する8:1のヘキサン:アセトン)で精製すると、ベンゾエート29が得られた。ES/MS m/z 985(MH+)、C54H8NO15=984g/mol。
0.15M EtOAc溶液(これは、化合物28(ベンゼンと共に共沸乾燥した)、DMAP(4当量;ベンゼンと共に共沸乾燥した)、Bz2O(4当量)およびEt3N(4当量)を含有する)を20時間攪拌し、その後、その溶液をEtOAcで希釈し、そして飽和NaHCO3(水溶液)でクエンチした。次いで、その有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(1%Et3Nを含有する8:1のヘキサン:アセトン)で精製すると、ベンゾエート29が得られた。ES/MS m/z 985(MH+)、C54H8NO15=984g/mol。
(実施例69(c);化合物30の合成)
化合物29の0℃の0.1M EtOAc溶液に、Et3N(4当量)に続いてSOCl2(1.1当量)を迅速に加えた。その反応物を80分間攪拌し、次いで、飽和NaHCO3(水溶液)でクエンチし、そしてEtOAcに注いだ。次いで、その有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(1%Et3Nを含有する3:2のヘキサン:酢酸エチル)で精製すると、アルケン生成物30が得られた。ES/MS m/z 967(MH+)、C54H79NO14=966g/mol。
化合物29の0℃の0.1M EtOAc溶液に、Et3N(4当量)に続いてSOCl2(1.1当量)を迅速に加えた。その反応物を80分間攪拌し、次いで、飽和NaHCO3(水溶液)でクエンチし、そしてEtOAcに注いだ。次いで、その有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(1%Et3Nを含有する3:2のヘキサン:酢酸エチル)で精製すると、アルケン生成物30が得られた。ES/MS m/z 967(MH+)、C54H79NO14=966g/mol。
(実施例70;6−O−アルキルケトライド類似物の合成(図式5a))
(実施例70(a);化合物300の合成(R=Me))
(工程1)
図式5aを参照して、0℃の0.1M CH2Cl2溶液(これは、30を含有する)に、mCPBA(5当量)を加えた。その反応物を室温まで暖め、そして16時間攪拌した。シクロヘキサン(4当量)を加え、さらに16時間攪拌し続けた。冷NaHCO3水溶液に注ぎ、そしてCH2Cl2(3×)で抽出した。その有機層を飽和NaHCO3水溶液(6×)で洗浄し、そしてブライン(2×)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして減圧中で濃縮して、N−オキシドエポキシド中間体を得た。この中間体をCH2Cl2(0.1M)に溶解した。この溶液に、0℃で、イソプロパノール(2当量)およびテトラ−n−プロピルアンモニウムペルルテナート(perruthenate)(5モル%)を連続的に加えた。室温まで暖め、そして16時間攪拌した。減圧して濃縮すると、黒色残留物が得られた。シリカゲルクロマトグラフィー(1%Et3Nを含有する5:1のヘキサン:アセトン)で精製すると、このエポキシド生成物が得られた。ES/MS m/z 982.5(MH+)、C54H79NO15=981.5g/mol。
(実施例70(a);化合物300の合成(R=Me))
(工程1)
図式5aを参照して、0℃の0.1M CH2Cl2溶液(これは、30を含有する)に、mCPBA(5当量)を加えた。その反応物を室温まで暖め、そして16時間攪拌した。シクロヘキサン(4当量)を加え、さらに16時間攪拌し続けた。冷NaHCO3水溶液に注ぎ、そしてCH2Cl2(3×)で抽出した。その有機層を飽和NaHCO3水溶液(6×)で洗浄し、そしてブライン(2×)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして減圧中で濃縮して、N−オキシドエポキシド中間体を得た。この中間体をCH2Cl2(0.1M)に溶解した。この溶液に、0℃で、イソプロパノール(2当量)およびテトラ−n−プロピルアンモニウムペルルテナート(perruthenate)(5モル%)を連続的に加えた。室温まで暖め、そして16時間攪拌した。減圧して濃縮すると、黒色残留物が得られた。シリカゲルクロマトグラフィー(1%Et3Nを含有する5:1のヘキサン:アセトン)で精製すると、このエポキシド生成物が得られた。ES/MS m/z 982.5(MH+)、C54H79NO15=981.5g/mol。
(工程2)
工程1から得た化合物の溶液(無水ジエチルエーテル中の0.1M)を、−78℃で、銅ジメチルリチウム(LiMe2Cu)溶液(無水ジエチルエーテル中の0.1M;5当量)に加えた。その混合物を0℃まで暖め、そしてこの温度下にて、8時間攪拌した。冷NH4Cl水溶液に注いだところ、水溶液のpHは、約7であった。エーテルおよびCH2Cl2で抽出した。それらの有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして減圧中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(1%Et3Nを含有する5:1のヘキサン:アセトン)で精製して、C12−エチル中間体を得た。ES/MS m/z 999(MH+)、C55H83NO15=988g/mol。
工程1から得た化合物の溶液(無水ジエチルエーテル中の0.1M)を、−78℃で、銅ジメチルリチウム(LiMe2Cu)溶液(無水ジエチルエーテル中の0.1M;5当量)に加えた。その混合物を0℃まで暖め、そしてこの温度下にて、8時間攪拌した。冷NH4Cl水溶液に注いだところ、水溶液のpHは、約7であった。エーテルおよびCH2Cl2で抽出した。それらの有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして減圧中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(1%Et3Nを含有する5:1のヘキサン:アセトン)で精製して、C12−エチル中間体を得た。ES/MS m/z 999(MH+)、C55H83NO15=988g/mol。
(工程3)
酢酸(100当量)の水溶液を、工程2から得たアセトニド(MeCN中)に加えて、0.08M MeCN:H2O溶液(2:1のv/v)を得た。その反応物を、65〜70℃で、70時間攪拌し、そして飽和NaHCO3水溶液で中和した。この反応物をCH2Cl2で抽出し、その有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(1%Et3Nを含有する4:1のヘキサン:アセトン)で精製して、9,11−ジオールを得た。ES/MS m/z 959(MH+)、C52H79NO15=958g/mol。
酢酸(100当量)の水溶液を、工程2から得たアセトニド(MeCN中)に加えて、0.08M MeCN:H2O溶液(2:1のv/v)を得た。その反応物を、65〜70℃で、70時間攪拌し、そして飽和NaHCO3水溶液で中和した。この反応物をCH2Cl2で抽出し、その有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(1%Et3Nを含有する4:1のヘキサン:アセトン)で精製して、9,11−ジオールを得た。ES/MS m/z 959(MH+)、C52H79NO15=958g/mol。
(工程4)
工程3から得た生成物の0℃のCH2Cl2溶液(0.2M)に、テトラ−n−プロピルアンモニウムペルルテナート(5モル%)、N−メチルモルホリンN−オキシド(1.2当量)および3Aモレキュラーシーブ(100重量%)を加えた。反応物をアルゴン下で0℃にて16時間攪拌した。EtOAcで希釈し、そしてセリットパッドで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、残留物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(2:1のヘキサン/EtOAc+1%Et3N)で精製した。白色発泡体として、化合物300(R=Me)を得た。ES/MS m/z 956(MH+)、C52H77NO15=955g/mol。
工程3から得た生成物の0℃のCH2Cl2溶液(0.2M)に、テトラ−n−プロピルアンモニウムペルルテナート(5モル%)、N−メチルモルホリンN−オキシド(1.2当量)および3Aモレキュラーシーブ(100重量%)を加えた。反応物をアルゴン下で0℃にて16時間攪拌した。EtOAcで希釈し、そしてセリットパッドで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、残留物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(2:1のヘキサン/EtOAc+1%Et3N)で精製した。白色発泡体として、化合物300(R=Me)を得た。ES/MS m/z 956(MH+)、C52H77NO15=955g/mol。
(実施例70(b);301(R=Me)の合成)
(工程1)
ヒドロキシアミン(13当量)の50%(w/w)水溶液を、化合物300の0.5M 2−プロパノール水溶液に加えた。氷酢酸(4.2当量)を加えた。その混合物を、50℃で、18時間攪拌し、次いで、室温に戻した。この反応混合物をジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。その水層のpHを6N水酸化ナトリウムで9に調整し、層分離した。その有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(2:1のヘキサン/EtOAc+2%トリエチルアミン)で精製して、所望生成物を得た。ES/MS m/z 868(M+H+)、C45H74N2O14=867g/mol。
(工程1)
ヒドロキシアミン(13当量)の50%(w/w)水溶液を、化合物300の0.5M 2−プロパノール水溶液に加えた。氷酢酸(4.2当量)を加えた。その混合物を、50℃で、18時間攪拌し、次いで、室温に戻した。この反応混合物をジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。その水層のpHを6N水酸化ナトリウムで9に調整し、層分離した。その有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(2:1のヘキサン/EtOAc+2%トリエチルアミン)で精製して、所望生成物を得た。ES/MS m/z 868(M+H+)、C45H74N2O14=867g/mol。
(工程2)
工程1から得た化合物の0.3Mジクロロメタン溶液を、0℃まで冷却した。2,2−ジメトキシプロパン(10当量)およびピリジニウムp−トルエンスルホネート(2当量)を加えた。0.5時間後、その反応物を室温にした。その混合物を48時間攪拌し、そしてジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。層分離した。次いで、その有機相を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質をトルエンに再溶解し、そして濃縮した。この物質を、さらに精製することなく使用した。ES/MS m/z 940(M+H+)、C49H82N2O15=939g/mol。
工程1から得た化合物の0.3Mジクロロメタン溶液を、0℃まで冷却した。2,2−ジメトキシプロパン(10当量)およびピリジニウムp−トルエンスルホネート(2当量)を加えた。0.5時間後、その反応物を室温にした。その混合物を48時間攪拌し、そしてジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。層分離した。次いで、その有機相を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質をトルエンに再溶解し、そして濃縮した。この物質を、さらに精製することなく使用した。ES/MS m/z 940(M+H+)、C49H82N2O15=939g/mol。
(工程3)
工程2から得た化合物の0.2M EtOAc溶液に、無水安息香酸(1.5当量)を加えた。その混合物を、室温で、6時間攪拌し、次いで、EtOAcおよび飽和炭酸水素ナトリウムに注いだ。層分離した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(6:1のヘキサン:アセトン+1%TEAで溶出)で精製して、化合物301を得た。ES/MS m/z 1044(M+H+)、C56H86N2O16=1043g/mol。
工程2から得た化合物の0.2M EtOAc溶液に、無水安息香酸(1.5当量)を加えた。その混合物を、室温で、6時間攪拌し、次いで、EtOAcおよび飽和炭酸水素ナトリウムに注いだ。層分離した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(6:1のヘキサン:アセトン+1%TEAで溶出)で精製して、化合物301を得た。ES/MS m/z 1044(M+H+)、C56H86N2O16=1043g/mol。
(実施例70(c);302(R=Me)の合成)
(工程1;6−O−アルキル化)
A.アリル化(O−Z=O−アリル)
化合物301の0.1M溶液(1:1のTHF:DMSO中)を5℃まで冷却した。新たに蒸留した臭化アリル(4当量)を加えた。その反応混合物を5〜7℃で保ちつつ、2時間にわたって、カリウム第三級ブトキシドの0.5M溶液(1:1のTHF:DMSO中)(3当量)を加えた。この混合物をEtOAcおよび飽和炭酸水素ナトリウムに注いだ。層分離した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質を、さらに精製することなく使用した。ES/MS m/z 1084(M+H+)、C59H90N2O16=1083g/mol。B.プロパルギル化(O−Z=O−プロパルギル) 化合物301の0.15M溶液(2:1のTHF:DMSO中)を10℃まで冷却した。3−ブロモ−1−(トリメチルシリル)プロピン(6当量)を加えた。その反応混合物を12〜15℃で保ちつつ、2時間にわたって、カリウム第三級ブトキシドの0.67M溶液(2:1のTHF:DMSO中)(5当量)を加えた。この混合物をEtOAcおよび飽和炭酸水素ナトリウムに注いだ。層分離した。その有機層を水およびブラインで連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質を、さらに精製することなく使用した。ES/MS m/z 1140(M+H+)、C61H94N2O16Si=1139g/mol。
(工程1;6−O−アルキル化)
A.アリル化(O−Z=O−アリル)
化合物301の0.1M溶液(1:1のTHF:DMSO中)を5℃まで冷却した。新たに蒸留した臭化アリル(4当量)を加えた。その反応混合物を5〜7℃で保ちつつ、2時間にわたって、カリウム第三級ブトキシドの0.5M溶液(1:1のTHF:DMSO中)(3当量)を加えた。この混合物をEtOAcおよび飽和炭酸水素ナトリウムに注いだ。層分離した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質を、さらに精製することなく使用した。ES/MS m/z 1084(M+H+)、C59H90N2O16=1083g/mol。B.プロパルギル化(O−Z=O−プロパルギル) 化合物301の0.15M溶液(2:1のTHF:DMSO中)を10℃まで冷却した。3−ブロモ−1−(トリメチルシリル)プロピン(6当量)を加えた。その反応混合物を12〜15℃で保ちつつ、2時間にわたって、カリウム第三級ブトキシドの0.67M溶液(2:1のTHF:DMSO中)(5当量)を加えた。この混合物をEtOAcおよび飽和炭酸水素ナトリウムに注いだ。層分離した。その有機層を水およびブラインで連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質を、さらに精製することなく使用した。ES/MS m/z 1140(M+H+)、C61H94N2O16Si=1139g/mol。
(工程2)
A.工程1から得た0.1M溶液(2:1:1のアセトニトリル:水:HOAc中)を、室温で、一晩攪拌した。トルエンおよび2−プロパノールを加え、その混合物を減圧下にて濃縮した。その残留物をトルエンに再溶解し、そして減圧下にて濃縮した。その粗製物質を、さらに精製することなく使用した。ES/MS m/z 1012(M+H+)、C55H82N2O15=1011g/mol。
B.プロパルギル化合物のみ
工程2から得た化合物の0.05M溶液に、炭酸カリウム(2当量)を加えた。その混合物を、室温で、2時間攪拌し、次いで、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウムに注いだ。層分離した。その有機層を水およびブラインで連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質を、さらに精製することなく使用した。ES/MS m/z 1010(M+H+)、C59H80N2O15=1009g/mol。
A.工程1から得た0.1M溶液(2:1:1のアセトニトリル:水:HOAc中)を、室温で、一晩攪拌した。トルエンおよび2−プロパノールを加え、その混合物を減圧下にて濃縮した。その残留物をトルエンに再溶解し、そして減圧下にて濃縮した。その粗製物質を、さらに精製することなく使用した。ES/MS m/z 1012(M+H+)、C55H82N2O15=1011g/mol。
B.プロパルギル化合物のみ
工程2から得た化合物の0.05M溶液に、炭酸カリウム(2当量)を加えた。その混合物を、室温で、2時間攪拌し、次いで、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウムに注いだ。層分離した。その有機層を水およびブラインで連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質を、さらに精製することなく使用した。ES/MS m/z 1010(M+H+)、C59H80N2O15=1009g/mol。
(工程3)
工程2から得た化合物の0.1M溶液(1:1のEtOH:水中)をヒドロ亜硫酸ナトリウム(5.5当量)およびギ酸(4.7当量)で処理した。その混合物を、80℃で、6時間攪拌し、次いで、室温に戻した。炭酸水素ナトリウムを加えることにより、その反応をクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を、炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで連続的に洗浄した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、化合物302(O−Z=O−アリル)を得た。ES/MS m/z 997(M+H+)、C55H81NO15=996g/mol。
工程2から得た化合物の0.1M溶液(1:1のEtOH:水中)をヒドロ亜硫酸ナトリウム(5.5当量)およびギ酸(4.7当量)で処理した。その混合物を、80℃で、6時間攪拌し、次いで、室温に戻した。炭酸水素ナトリウムを加えることにより、その反応をクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を、炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで連続的に洗浄した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、化合物302(O−Z=O−アリル)を得た。ES/MS m/z 997(M+H+)、C55H81NO15=996g/mol。
(実施例70(d);303の合成(R=Me、O−Z=O−アリル))
(工程1)
化合物302の0.3Mピリジン溶液を0℃まで冷却し、そして塩化メタンスルホニル(6当量)で処理した。その反応物を室温にし、そして一晩攪拌した。この反応混合物をEtOAcおよび飽和炭酸水素ナトリウムに注いだ。層分離した。その有機層を水およびブラインで連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質を、さらに精製することなく使用した。ES/MS m/z 1075(M+H+)、C56H83NO17S=1074g/mol。
(工程1)
化合物302の0.3Mピリジン溶液を0℃まで冷却し、そして塩化メタンスルホニル(6当量)で処理した。その反応物を室温にし、そして一晩攪拌した。この反応混合物をEtOAcおよび飽和炭酸水素ナトリウムに注いだ。層分離した。その有機層を水およびブラインで連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質を、さらに精製することなく使用した。ES/MS m/z 1075(M+H+)、C56H83NO17S=1074g/mol。
(工程2)
工程1から得た化合物の0.2Mアセトン溶液を1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(5.0当量)で処理した。その反応物を室温にし、そして一晩攪拌した。この反応混合物をEtOAcおよび飽和炭酸水素ナトリウムに注いだ。層分離した。その有機層を水およびブラインで連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望化合物を得た。ES/MS m/z 979(M+H+)、C55H79NO14=978g/mol。
工程1から得た化合物の0.2Mアセトン溶液を1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(5.0当量)で処理した。その反応物を室温にし、そして一晩攪拌した。この反応混合物をEtOAcおよび飽和炭酸水素ナトリウムに注いだ。層分離した。その有機層を水およびブラインで連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望化合物を得た。ES/MS m/z 979(M+H+)、C55H79NO14=978g/mol。
(工程3)
工程2から得た化合物の0.05M溶液(2:1のアセトニトリル:3N HCl水溶液中)を、室温で、一晩攪拌した。その混合物を0℃まで冷却し、そして6N水酸化ナトリウム水溶液で中和した。減圧下にて、揮発性物質を除去し、得られたシロップをEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を、炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで連続的に洗浄した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望化合物を得た。ES/MS m/z 717(M+H+)、C40H61NO10=716g/mol。
工程2から得た化合物の0.05M溶液(2:1のアセトニトリル:3N HCl水溶液中)を、室温で、一晩攪拌した。その混合物を0℃まで冷却し、そして6N水酸化ナトリウム水溶液で中和した。減圧下にて、揮発性物質を除去し、得られたシロップをEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を、炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで連続的に洗浄した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望化合物を得た。ES/MS m/z 717(M+H+)、C40H61NO10=716g/mol。
(工程4)
工程3から得た化合物の0.1M溶液を0℃まで冷却し、そしてDess Martin periodinane(1.5当量)で処理した。その溶液を3時間攪拌し、そしてEtOAcおよび飽和炭酸水素ナトリウムに注いだ。層分離した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望化合物を得た。ES/MS m/z 715(M+H+)、C40H59NO10=714g/mol。
工程3から得た化合物の0.1M溶液を0℃まで冷却し、そしてDess Martin periodinane(1.5当量)で処理した。その溶液を3時間攪拌し、そしてEtOAcおよび飽和炭酸水素ナトリウムに注いだ。層分離した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望化合物を得た。ES/MS m/z 715(M+H+)、C40H59NO10=714g/mol。
(工程5)
工程4から得た化合物および1,1−カルボニルジイミダゾール(3.0当量)の0.1Mテトラヒドロフラン溶液を−15℃まで冷却した。水素化ナトリウム(鉱油中の60%分散液;2当量)を加えた。その混合物を、−15℃で、20分間攪拌した。その溶液を、室温で、さらに1時間攪拌し、そしてEtOAcおよび飽和炭酸水素ナトリウムに注いだ。層分離した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質を、さらに精製することなく使用した。ES/MS m/z 809(M+H+)、C44H61N3O11=808g/mol。
工程4から得た化合物および1,1−カルボニルジイミダゾール(3.0当量)の0.1Mテトラヒドロフラン溶液を−15℃まで冷却した。水素化ナトリウム(鉱油中の60%分散液;2当量)を加えた。その混合物を、−15℃で、20分間攪拌した。その溶液を、室温で、さらに1時間攪拌し、そしてEtOAcおよび飽和炭酸水素ナトリウムに注いだ。層分離した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質を、さらに精製することなく使用した。ES/MS m/z 809(M+H+)、C44H61N3O11=808g/mol。
(工程6)
工程5から得た化合物の0.15M溶液(10:1のアセトニトリル:テトラヒドロフラン中)に、水酸化アンモニウム(90当量)を加えた。その混合物を、室温で、4日間攪拌した。その反応混合物をEtOAcおよび飽和炭酸水素ナトリウムに注いだ。層分離した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(4:1のヘキサン:アセトン+1%TEA)で精製して、化合物303を得た。ES/MS m/z 757(M+H+)、C41H60N2O11=756g/mol。
工程5から得た化合物の0.15M溶液(10:1のアセトニトリル:テトラヒドロフラン中)に、水酸化アンモニウム(90当量)を加えた。その混合物を、室温で、4日間攪拌した。その反応混合物をEtOAcおよび飽和炭酸水素ナトリウムに注いだ。層分離した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(4:1のヘキサン:アセトン+1%TEA)で精製して、化合物303を得た。ES/MS m/z 757(M+H+)、C41H60N2O11=756g/mol。
(実施例70(e);304(R=Me)の合成)
(工程1;複素環のカップリング)
A.Heckカップリング
化合物V(1.0当量)、3−ブロモキノリン(10当量)およびトリエチルアミン(2.0当量)の脱気した0.1Mアセトニトリル溶液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(0.25当量)およびトリ−O−トリルホスフィン(1.0当量)を加えた。その混合物を、75℃で、42時間攪拌し、そして周囲温度に戻した。その反応混合物をEtOAcおよび飽和炭酸水素ナトリウムに注いだ。層分離した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、セリットで濾過し、そして濃縮した。その粗製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(3:1のヘキサン:アセトン+2%TEA)で精製して、所望化合物を得た。ES/MS m/z 884(M+H+)、C50H65N3O11=883g/mol。
(工程1;複素環のカップリング)
A.Heckカップリング
化合物V(1.0当量)、3−ブロモキノリン(10当量)およびトリエチルアミン(2.0当量)の脱気した0.1Mアセトニトリル溶液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(0.25当量)およびトリ−O−トリルホスフィン(1.0当量)を加えた。その混合物を、75℃で、42時間攪拌し、そして周囲温度に戻した。その反応混合物をEtOAcおよび飽和炭酸水素ナトリウムに注いだ。層分離した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、セリットで濾過し、そして濃縮した。その粗製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(3:1のヘキサン:アセトン+2%TEA)で精製して、所望化合物を得た。ES/MS m/z 884(M+H+)、C50H65N3O11=883g/mol。
B.Sonogashira
化合物V、3−ブロモキノリン(10当量)およびトリエチルアミン(2.0当量)の脱気した0.1M N,N−ジメチルホルムアミド溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.25当量)およびヨウ化銅(I)(0.25当量)を加えた。その混合物を、80℃で、16時間攪拌し、そして周囲温度に戻した。その反応混合物をEtOAcおよび飽和炭酸水素ナトリウムに注いだ。層分離した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、セリットで濾過し、そして濃縮した。その粗製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望化合物を得た。
化合物V、3−ブロモキノリン(10当量)およびトリエチルアミン(2.0当量)の脱気した0.1M N,N−ジメチルホルムアミド溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.25当量)およびヨウ化銅(I)(0.25当量)を加えた。その混合物を、80℃で、16時間攪拌し、そして周囲温度に戻した。その反応混合物をEtOAcおよび飽和炭酸水素ナトリウムに注いだ。層分離した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、セリットで濾過し、そして濃縮した。その粗製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望化合物を得た。
(工程2)
工程1Aから得た化合物の0.05M溶液を、メタノール中にて、20時間還流した。その混合物を周囲温度に戻し、そして減圧下にて、揮発性物質を除去した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(1:1のヘキサン:アセトン+2%TEA)で精製して、化合物304を得た。ES/MS m/z 780(M+H+)、C43H61N3O10=779g/mol。
工程1Aから得た化合物の0.05M溶液を、メタノール中にて、20時間還流した。その混合物を周囲温度に戻し、そして減圧下にて、揮発性物質を除去した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(1:1のヘキサン:アセトン+2%TEA)で精製して、化合物304を得た。ES/MS m/z 780(M+H+)、C43H61N3O10=779g/mol。
上記図式に従って、以下の一般構造304aを有する化合物を製造する。Heck反応の工程では、ArX(ここで、Xは、I、BrまたはClである)を使用する。上記図式に従って、一般構造304bを有する化合物を製造する。Sonogashira反応の工程では、ArX(ここで、Xは、I、BrまたはClである)を使用する。
一般構造:
ここで、Arは、以下である:2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、5−キノリル、6−キノリル、7−キノリル、8−キノリル、1−ナフチル、2−ナフチル、
ここで、Yは、Hであり、そしてXは、F、Cl、OH、CN、NO2、NH2、ピリジル、ORまたはAcである;またはXは、Hであり、そしてYは、NO2、NH2、CH3またはCF3;
であり、ここで、Ar’は、ピリジル、置換ピリジル、フェニル、置換フェニル、チオフェン、置換チオフェン、フラニル、置換フラニル、チアゾール、置換チアゾール、イミダゾール、置換イミダゾール、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルである。
(実施例71)
(6−O−アルキル化,12−H誘導体の合成)
(図式5b)
(実施例71(a);化合物IIの合成、図式5b)
(工程1;C3−クラジノースの除去)
上記図式5bを参照して、2’,4’’−OBz−9,11−ジメチルケタール−12,21−エンマクロライド(I)(1当量)を、1:1のCH3CN/HCl(6M)に溶解し、その反応混合物を、室温で、24時間攪拌した。その反応系をCH2Cl2で希釈し、そしてNaHCO3(飽和)に注ぎ、約8のpHが得られるまで、K2CO3溶液で中和した。その生成物を分離し、その水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧中にて濃縮した。その粗製発泡体を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。ES/MS m/z 実測値664.9(M+H+)、C36H58NO10の正確な質量(M+H+)=664.85。
(6−O−アルキル化,12−H誘導体の合成)
(図式5b)
(実施例71(a);化合物IIの合成、図式5b)
(工程1;C3−クラジノースの除去)
上記図式5bを参照して、2’,4’’−OBz−9,11−ジメチルケタール−12,21−エンマクロライド(I)(1当量)を、1:1のCH3CN/HCl(6M)に溶解し、その反応混合物を、室温で、24時間攪拌した。その反応系をCH2Cl2で希釈し、そしてNaHCO3(飽和)に注ぎ、約8のpHが得られるまで、K2CO3溶液で中和した。その生成物を分離し、その水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧中にて濃縮した。その粗製発泡体を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。ES/MS m/z 実測値664.9(M+H+)、C36H58NO10の正確な質量(M+H+)=664.85。
(工程2;9,11−アセトニドの再導入)
工程1からの粗製物(上記)(CH2Cl2中)(0.02M)に、PPTS(4当量)およびDMP(23当量)を加えた。その反応混合物を、4時間にわたって、還流状態まで加熱した。室温まで冷却した後、この反応混合物をNaHCO3(飽和)およびブラインで洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その発泡体をシリカゲルクロマトグラフィー(0.1%トリエチルアミンと共に4:1のヘキサン/アセトン)にかけて、白色固形物として、所望生成物を得た。ES/MS m/z 実測値705.0(M+H+)、C39H62NO10の正確な質量(M+H+)=704.91。
工程1からの粗製物(上記)(CH2Cl2中)(0.02M)に、PPTS(4当量)およびDMP(23当量)を加えた。その反応混合物を、4時間にわたって、還流状態まで加熱した。室温まで冷却した後、この反応混合物をNaHCO3(飽和)およびブラインで洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その発泡体をシリカゲルクロマトグラフィー(0.1%トリエチルアミンと共に4:1のヘキサン/アセトン)にかけて、白色固形物として、所望生成物を得た。ES/MS m/z 実測値705.0(M+H+)、C39H62NO10の正確な質量(M+H+)=704.91。
(工程3;C3−シリルエーテルの形成)
工程2(上記)で得たアルコールをCH2Cl2(0.1M)に溶解し、イミダゾール(5当量)を一度に加え、続いて、注射器を経由して、0℃で、TMSCl(1.8当量)を加えた。その反応混合物を1時間攪拌し、その後、NaHCO3(飽和)を加え、層分離し、その有機層をブラインで洗浄した。その生成物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(0.2%トリエチルアミンと共に5:1のヘキサン/アセトン)にかけて、白色発泡体として、化合物IIを得た(98%)。ES/MS m/z 実測値705.0(M+H+)、C39H62NO10の正確な質量(M+H+)=704.91。
工程2(上記)で得たアルコールをCH2Cl2(0.1M)に溶解し、イミダゾール(5当量)を一度に加え、続いて、注射器を経由して、0℃で、TMSCl(1.8当量)を加えた。その反応混合物を1時間攪拌し、その後、NaHCO3(飽和)を加え、層分離し、その有機層をブラインで洗浄した。その生成物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(0.2%トリエチルアミンと共に5:1のヘキサン/アセトン)にかけて、白色発泡体として、化合物IIを得た(98%)。ES/MS m/z 実測値705.0(M+H+)、C39H62NO10の正確な質量(M+H+)=704.91。
(実施例71(b);IIIの合成、図式5b)
(化合物IIの6O−アルキル化)
無水THF中の化合物II(0.1M)に、炭酸アリルメチル(1.6当量)を加え、その溶液を、10分間にわたって、アルゴンの定常流で脱気した。Pd(OAc)2(0.05モル当量)およびPPh3(0.1モル当量)をボンベに入れ、THFで懸濁し、引き続いて、10分間にわたって、アルゴンで脱気した。この炭酸エステルおよび化合物Iを含有する溶液を、注射器を経由して、このボンベに移し、その反応混合物を、一晩にわたって、90℃まで加熱した。飽和NaHCO3でのワークアップ後、その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。濃縮すると、その生成物をシリカゲル(0.1%TEAと共に4:1のヘキサン/アセトン)で精製して、所望アルキル化生成物である化合物IIIを得た。そのTMS基の除去は、水性ワークアップして、長期間にわたる攪拌と共に達成した。R=TMSについて:ES/MS m/z 実測値816.8(M+H+)、C45H74NO10Siの正確な質量(M+H+)=817.16。R=Hについて:ES/MS m/z 実測値744.9(M+H+)、C42H66NO10の正確な質量(M+H+)=744.97。
(化合物IIの6O−アルキル化)
無水THF中の化合物II(0.1M)に、炭酸アリルメチル(1.6当量)を加え、その溶液を、10分間にわたって、アルゴンの定常流で脱気した。Pd(OAc)2(0.05モル当量)およびPPh3(0.1モル当量)をボンベに入れ、THFで懸濁し、引き続いて、10分間にわたって、アルゴンで脱気した。この炭酸エステルおよび化合物Iを含有する溶液を、注射器を経由して、このボンベに移し、その反応混合物を、一晩にわたって、90℃まで加熱した。飽和NaHCO3でのワークアップ後、その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。濃縮すると、その生成物をシリカゲル(0.1%TEAと共に4:1のヘキサン/アセトン)で精製して、所望アルキル化生成物である化合物IIIを得た。そのTMS基の除去は、水性ワークアップして、長期間にわたる攪拌と共に達成した。R=TMSについて:ES/MS m/z 実測値816.8(M+H+)、C45H74NO10Siの正確な質量(M+H+)=817.16。R=Hについて:ES/MS m/z 実測値744.9(M+H+)、C42H66NO10の正確な質量(M+H+)=744.97。
(実施例71(c);IVの合成、図式5b)
(工程1;化合物IIIのオゾン分解開裂)
化合物IIIおよびTsOH(1.2当量)をEtOAc(0.04M)に溶解し、そして−78℃まで冷却した。その溶液に、青色が残るまで、オゾンを泡立たせた。過剰のオゾンを窒素を置き換え、その反応物をDMS(3当量)でクエンチし、続いて、TEA(4当量)を加えた。この反応混合物をNaHCO3(飽和)およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、カラムクロマトグラフィーで精製した。
(工程1;化合物IIIのオゾン分解開裂)
化合物IIIおよびTsOH(1.2当量)をEtOAc(0.04M)に溶解し、そして−78℃まで冷却した。その溶液に、青色が残るまで、オゾンを泡立たせた。過剰のオゾンを窒素を置き換え、その反応物をDMS(3当量)でクエンチし、続いて、TEA(4当量)を加えた。この反応混合物をNaHCO3(飽和)およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、カラムクロマトグラフィーで精製した。
(工程2;アルデヒドのオレフィン化)
メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド(2当量)のTHF(0.45M)溶液に、−78℃で、KN(TMS)2(0.5Mトルエン溶液1.9当量)を加える。イリドの形成が完結した後、このイリドに、−78℃で、THF溶液(0.2M)として、工程1から得たアルデヒドを加える。その反応混合物を4時間攪拌し、この間、室温まで暖める。この溶液に、NH4Clを加え、そしてEtOAcで希釈する。2層を分離し、その有機層をNaHCO3(飽和)およびブラインで洗浄する。この有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下にて濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、表題化合物
IVを得る。
メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド(2当量)のTHF(0.45M)溶液に、−78℃で、KN(TMS)2(0.5Mトルエン溶液1.9当量)を加える。イリドの形成が完結した後、このイリドに、−78℃で、THF溶液(0.2M)として、工程1から得たアルデヒドを加える。その反応混合物を4時間攪拌し、この間、室温まで暖める。この溶液に、NH4Clを加え、そしてEtOAcで希釈する。2層を分離し、その有機層をNaHCO3(飽和)およびブラインで洗浄する。この有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下にて濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、表題化合物
IVを得る。
(実施例71(d);Vの合成、図式5b)
(工程1;12−ケトの還元)
化合物IVを無水エタノール(0.2M)に溶解するのに続いて、NaBH4(3当量)を加える。その反応混合物を、アルゴン下にて、周囲温度で、16時間攪拌する。次いで、その溶液をEtOAcで希釈し、そして2時間にわたって激しく攪拌しつつ、NaHCO3(飽和)で中和する。2相を分離し、その有機相を水およびブラインで洗浄する。この有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮する。次いで、その粗製物を、さらに精製することなく、メシル化にかける。
(工程1;12−ケトの還元)
化合物IVを無水エタノール(0.2M)に溶解するのに続いて、NaBH4(3当量)を加える。その反応混合物を、アルゴン下にて、周囲温度で、16時間攪拌する。次いで、その溶液をEtOAcで希釈し、そして2時間にわたって激しく攪拌しつつ、NaHCO3(飽和)で中和する。2相を分離し、その有機相を水およびブラインで洗浄する。この有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮する。次いで、その粗製物を、さらに精製することなく、メシル化にかける。
(工程2;12−ヒドロキシのメシル化)
工程1から得た化合物の0.3Mピリジン溶液を0℃まで冷却し、そして塩化メタンスルホニル(7当量)で処理する。その反応物を周囲温度にし、そして一晩攪拌する。この反応混合物をEtOAcおよび飽和炭酸水素ナトリウムに注ぐ。層分離する。その有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮する。その粗製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望化合物を得る。
工程1から得た化合物の0.3Mピリジン溶液を0℃まで冷却し、そして塩化メタンスルホニル(7当量)で処理する。その反応物を周囲温度にし、そして一晩攪拌する。この反応混合物をEtOAcおよび飽和炭酸水素ナトリウムに注ぐ。層分離する。その有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮する。その粗製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望化合物を得る。
(工程3;アセトニドおよび3O−保護基の除去)
工程2からの0.02M溶液(1:1のアセトニド:3N HCl水溶液中)を、周囲温度で、2時間攪拌する。その混合物を0℃まで冷却し、そしてNaHCO3(飽和)で中和する。減圧下にて、揮発性物質を除去し、得られたシロップをEtOAcで抽出する。合わせた抽出物を、炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで連続的に洗浄する。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮する。その粗製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望化合物を得る。
工程2からの0.02M溶液(1:1のアセトニド:3N HCl水溶液中)を、周囲温度で、2時間攪拌する。その混合物を0℃まで冷却し、そしてNaHCO3(飽和)で中和する。減圧下にて、揮発性物質を除去し、得られたシロップをEtOAcで抽出する。合わせた抽出物を、炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで連続的に洗浄する。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮する。その粗製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望化合物を得る。
(工程4;Corey−Kim酸化)
N−クロロスクシンイミド(3.0当量)の0.1Mジクロロメタン溶液に、−10℃で、硫化メチル(3.5当量)を加える。その混合物を15分間攪拌する。工程3からの化合物(1.0当量)の0.1Mジクロロメタン溶液を、10分間にわたって、滴下する。この混合物をさらに30分間攪拌し、次いで、トリエチルアミン(2.0当量)でクエンチする。その反応物を、30分間にわたって、0℃にし、次いで、EtOAcおよび飽和炭酸水素ナトリウムに注ぐ。層分離する。その有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮する。その粗製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望化合物を得る。
N−クロロスクシンイミド(3.0当量)の0.1Mジクロロメタン溶液に、−10℃で、硫化メチル(3.5当量)を加える。その混合物を15分間攪拌する。工程3からの化合物(1.0当量)の0.1Mジクロロメタン溶液を、10分間にわたって、滴下する。この混合物をさらに30分間攪拌し、次いで、トリエチルアミン(2.0当量)でクエンチする。その反応物を、30分間にわたって、0℃にし、次いで、EtOAcおよび飽和炭酸水素ナトリウムに注ぐ。層分離する。その有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮する。その粗製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望化合物を得る。
(工程5;脱離)
工程3から得た化合物の0.3Mアセトン溶液を0℃まで冷却し、そして1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(5.0当量)で処理する。その反応物を周囲温度にし、そして5時間攪拌する。この反応混合物をEtOAcおよび飽和炭酸水素ナトリウムに注ぐ。層分離する。その有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮する。その粗製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、化合物Vを得る。
工程3から得た化合物の0.3Mアセトン溶液を0℃まで冷却し、そして1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(5.0当量)で処理する。その反応物を周囲温度にし、そして5時間攪拌する。この反応混合物をEtOAcおよび飽和炭酸水素ナトリウムに注ぐ。層分離する。その有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮する。その粗製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、化合物Vを得る。
(実施例71(e);VIの合成、図式5b)
(工程1;イミダゾールカルバメート)
工程4から得た化合物および1,1−カルボニルジイミダゾール(2.0当量)の0.2Mテトラヒドロフラン溶液を−15℃まで冷却した。水素化ナトリウム(鉱油中の60%分散液;1.2当量)を加える。その混合物を、−15℃で、15分間攪拌し、そして0℃で、さらに10分間攪拌する。その反応物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチする。層分離する。その有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮する。その粗製物質を、さらに精製することなく使用する。
(工程1;イミダゾールカルバメート)
工程4から得た化合物および1,1−カルボニルジイミダゾール(2.0当量)の0.2Mテトラヒドロフラン溶液を−15℃まで冷却した。水素化ナトリウム(鉱油中の60%分散液;1.2当量)を加える。その混合物を、−15℃で、15分間攪拌し、そして0℃で、さらに10分間攪拌する。その反応物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチする。層分離する。その有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮する。その粗製物質を、さらに精製することなく使用する。
(工程2;環状カルバメート)
工程5から得た化合物の0.5M溶液(10:1のアセトニトリル:テトラヒドロフラン中)に、水酸化アンモニウム(90当量)を加える。その混合物を、50℃で、16時間攪拌し、次いで、室温に戻す。この反応混合物をEtOAcおよび飽和炭酸水素ナトリウムに注ぐ。層分離する。その有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮する。その粗製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、化合物Vを得る。
工程5から得た化合物の0.5M溶液(10:1のアセトニトリル:テトラヒドロフラン中)に、水酸化アンモニウム(90当量)を加える。その混合物を、50℃で、16時間攪拌し、次いで、室温に戻す。この反応混合物をEtOAcおよび飽和炭酸水素ナトリウムに注ぐ。層分離する。その有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮する。その粗製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、化合物Vを得る。
(工程3;複素環のカップリング:Heckカップリング)
化合物V、トリ−O−トリルホスフィン(1.0当量)、3−ブロモキノリン(10当量)およびトリエチルアミン(2.0当量)の脱気した0.1Mアセトニトリル溶液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(0.25当量)を加える。その混合物を、70℃で、30時間攪拌し、そして周囲温度に戻す。この反応混合物をEtOAcおよび飽和炭酸水素ナトリウムに注ぐ。層分離する。その有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、セリットで濾過し、そして濃縮する。その粗製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望化合物を得る。
化合物V、トリ−O−トリルホスフィン(1.0当量)、3−ブロモキノリン(10当量)およびトリエチルアミン(2.0当量)の脱気した0.1Mアセトニトリル溶液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(0.25当量)を加える。その混合物を、70℃で、30時間攪拌し、そして周囲温度に戻す。この反応混合物をEtOAcおよび飽和炭酸水素ナトリウムに注ぐ。層分離する。その有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、セリットで濾過し、そして濃縮する。その粗製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望化合物を得る。
(工程4;脱保護)
工程1から得た化合物の0.05M溶液を、メタノール中にて、70℃で、16時間攪拌する。その混合物を周囲温度に戻し、減圧下にて、揮発性物質を除去する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、化合物VIが得られる。
工程1から得た化合物の0.05M溶液を、メタノール中にて、70℃で、16時間攪拌する。その混合物を周囲温度に戻し、減圧下にて、揮発性物質を除去する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、化合物VIが得られる。
上記図式に従って、以下の構造VIaを有する化合物を製造する。Heck反応の工程では、ArX(ここで、Xは、I、BrまたはClである)を使用する。
ここで、Arは、C12−エチル,06−アリル/プロパルギル誘導体(上記)について、実施例70(e)で記述したとおりである。
(実施例72)
(C12−トリフルオロメチル誘導体208a〜cの合成、図式3)
(実施例72(a);202a〜cの合成、図式3)
(工程1;CF3の付加、R=TMS)
上記合成図式3を参照して、無水THF(0.4M)中のケトン12(1当量)に、無水KF(0.25当量)およびTMSCF3(2当量)を加えた。0℃で10分間攪拌した後、カリウムt−ブトキシド(THF中の1.0M溶液)をゆっくりと加えた。発熱が観察され、その溶液は、無色から山吹色に変わった。氷浴を取り除き、15分後、TLCおよびLCMSの両方により、その反応が完結していた。この反応をNaHCO3(飽和)でクエンチし、その生成物をジクロロメタン(3×)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、そして減圧中にて濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0.5%トリエチルアミンと共に5:1のヘキサン/アセトン)で精製すると、白色固形物として、生成物である12−トリフルオロメチル−12−トリメチルシリルエーテル202aが得られた。LCMS(ES)(M+H)=1125.3;C58H89F3NO15Siの正確な質量(M+H)=1124.60。
(C12−トリフルオロメチル誘導体208a〜cの合成、図式3)
(実施例72(a);202a〜cの合成、図式3)
(工程1;CF3の付加、R=TMS)
上記合成図式3を参照して、無水THF(0.4M)中のケトン12(1当量)に、無水KF(0.25当量)およびTMSCF3(2当量)を加えた。0℃で10分間攪拌した後、カリウムt−ブトキシド(THF中の1.0M溶液)をゆっくりと加えた。発熱が観察され、その溶液は、無色から山吹色に変わった。氷浴を取り除き、15分後、TLCおよびLCMSの両方により、その反応が完結していた。この反応をNaHCO3(飽和)でクエンチし、その生成物をジクロロメタン(3×)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、そして減圧中にて濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0.5%トリエチルアミンと共に5:1のヘキサン/アセトン)で精製すると、白色固形物として、生成物である12−トリフルオロメチル−12−トリメチルシリルエーテル202aが得られた。LCMS(ES)(M+H)=1125.3;C58H89F3NO15Siの正確な質量(M+H)=1124.60。
(工程2;脱シリル化、R=H)
上記工程1から得たトリフルオロメチル−シリルエーテル(1当量)(202a)をTHF(0.14M)に溶解し、そして0℃で、TBAF(2〜3当量)を加えた。氷浴を除去し、その反応混合物を1.5時間攪拌した。このシリルエーテルの完全な脱保護は、LCMSおよびTLCのデータを分析することにより、観察した。反応容器にブラインを加え、そして塩化メチレンで希釈した。層分離し、その水層を塩化メチレン(2×)で逆抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。得られた残留物をシリカゲル(0.2%トリエチルアミンと共に4:1のヘキサン/アセトン)で精製して、白色固形物として、生成物である12−トリフルオロメチル−12−OH−クラリスロマイシン誘導体202aを得た。LCMS(ES)(M+H)=1052.9;C55H81F3NO15の正確な質量(M+H)=1052.56。
上記工程1から得たトリフルオロメチル−シリルエーテル(1当量)(202a)をTHF(0.14M)に溶解し、そして0℃で、TBAF(2〜3当量)を加えた。氷浴を除去し、その反応混合物を1.5時間攪拌した。このシリルエーテルの完全な脱保護は、LCMSおよびTLCのデータを分析することにより、観察した。反応容器にブラインを加え、そして塩化メチレンで希釈した。層分離し、その水層を塩化メチレン(2×)で逆抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。得られた残留物をシリカゲル(0.2%トリエチルアミンと共に4:1のヘキサン/アセトン)で精製して、白色固形物として、生成物である12−トリフルオロメチル−12−OH−クラリスロマイシン誘導体202aを得た。LCMS(ES)(M+H)=1052.9;C55H81F3NO15の正確な質量(M+H)=1052.56。
(工程3;メシル化、R=Ms)
工程2から得たアルコール(202b)(1当量)を無水THF(0.4M)に溶解し、0℃まで冷却し、そして注射器を経由して、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中の1M LiHMDSを3〜4当量)を加えた。0℃で20分間攪拌した後、塩化メタンスルホニル(2当量)を滴下した。0℃の温度を1時間維持し、その後、その反応は、完結した。過剰の塩基をNaHCO3(飽和)でクエンチし、その生成物をジクロロメタン(4×30mL)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧中にて濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0.5%トリエチルアミンと共に4:1のヘキサン/アセトン)で精製すると、白色固形物として、生成物である12−トリフルオロメチル−12−メシレートクラリスロマイシン誘導体202cが得られた。LCMS(ES)(M+H)=1130.9;C38H61F3NO13Sの正確な質量(M+H+)=1130.53。
工程2から得たアルコール(202b)(1当量)を無水THF(0.4M)に溶解し、0℃まで冷却し、そして注射器を経由して、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中の1M LiHMDSを3〜4当量)を加えた。0℃で20分間攪拌した後、塩化メタンスルホニル(2当量)を滴下した。0℃の温度を1時間維持し、その後、その反応は、完結した。過剰の塩基をNaHCO3(飽和)でクエンチし、その生成物をジクロロメタン(4×30mL)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧中にて濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0.5%トリエチルアミンと共に4:1のヘキサン/アセトン)で精製すると、白色固形物として、生成物である12−トリフルオロメチル−12−メシレートクラリスロマイシン誘導体202cが得られた。LCMS(ES)(M+H)=1130.9;C38H61F3NO13Sの正確な質量(M+H+)=1130.53。
(実施例72(b);203の合成、図式3)
(工程1;アセトニドの脱保護)
アセトニトリル(0.02M)中のC12−トリフルオロメチル−C12−メシレートクラリスロマイシン誘導体202c(1当量)に、3N塩酸(水溶液)を加え(3:1のCH3CN:3N HClにした)、その反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を、氷およびNaHCO3(飽和)に注ぎ、その生成物を酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧中にて濃縮した。白色発泡体として、表題化合物203を得、これを、精製することなく、粗製で使用した。LCMS(ES)質量実測値(M+H)=1091.2;C53H79F3NO17Sの正確な質量(M+H+)=1090.50。
(工程1;アセトニドの脱保護)
アセトニトリル(0.02M)中のC12−トリフルオロメチル−C12−メシレートクラリスロマイシン誘導体202c(1当量)に、3N塩酸(水溶液)を加え(3:1のCH3CN:3N HClにした)、その反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を、氷およびNaHCO3(飽和)に注ぎ、その生成物を酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧中にて濃縮した。白色発泡体として、表題化合物203を得、これを、精製することなく、粗製で使用した。LCMS(ES)質量実測値(M+H)=1091.2;C53H79F3NO17Sの正確な質量(M+H+)=1090.50。
(工程2;C9の酸化)
塩化メチレン(0.02M)中の上記工程1で得た粗製物(1当量)に、0℃で、Dess Martin periodinane(1.5当量)を加えた。その反応混合物を、0℃で、1時間攪拌した。この反応をNaHCO3(飽和)でクエンチし、層分離し、次いで、その有機層をNa2S2O3(水溶液)で洗浄し、続いて、ブラインで洗浄した。この有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧中にて濃縮した。その粗発泡体をシリカゲル(0.5%トリエチルアミンと共に3:1のヘキサン/アセトン)で精製して、表題C9−ケトン化合物203を得た。
塩化メチレン(0.02M)中の上記工程1で得た粗製物(1当量)に、0℃で、Dess Martin periodinane(1.5当量)を加えた。その反応混合物を、0℃で、1時間攪拌した。この反応をNaHCO3(飽和)でクエンチし、層分離し、次いで、その有機層をNa2S2O3(水溶液)で洗浄し、続いて、ブラインで洗浄した。この有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧中にて濃縮した。その粗発泡体をシリカゲル(0.5%トリエチルアミンと共に3:1のヘキサン/アセトン)で精製して、表題C9−ケトン化合物203を得た。
(実施例72(c);204の合成、図式3)
(C12の反転:エノン形成)
アセトン(0.1M)中の化合物203に、室温で、DBU(3当量)を加えた。その反応混合物を、48時間にわたって、60℃まで加熱した。TLCおよびLCMSにより、単一の生成物が観察され、この時点の後、出発物質は残留していなかった。減圧下にて溶媒を除去し、その残留物を塩化メチレンに溶解し、NaHCO3(飽和)に続いてブラインで洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧中にて濃縮した。その粗発泡体をシリカゲル(0.5%TEAと共に3:1のヘキサン/アセトン)で精製して、所望のエノンである化合物204を得た。LCMS(ES):質量実測値(M+H)=992.9;C52H73F3NO14 +の正確な質量(M+H+)=992.50。13C NMR:そのC9信号は、205ppmで現れ、また、C10に対する新しいビニル信号は、143ppmで現れる。
(C12の反転:エノン形成)
アセトン(0.1M)中の化合物203に、室温で、DBU(3当量)を加えた。その反応混合物を、48時間にわたって、60℃まで加熱した。TLCおよびLCMSにより、単一の生成物が観察され、この時点の後、出発物質は残留していなかった。減圧下にて溶媒を除去し、その残留物を塩化メチレンに溶解し、NaHCO3(飽和)に続いてブラインで洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧中にて濃縮した。その粗発泡体をシリカゲル(0.5%TEAと共に3:1のヘキサン/アセトン)で精製して、所望のエノンである化合物204を得た。LCMS(ES):質量実測値(M+H)=992.9;C52H73F3NO14 +の正確な質量(M+H+)=992.50。13C NMR:そのC9信号は、205ppmで現れ、また、C10に対する新しいビニル信号は、143ppmで現れる。
(実施例72(d);205の合成、図式3)
(C12−カーボネートの形成)
THF(0.08M)中の化合物204に、0℃で、LiHMDS(5当量)を加えた。その反応混合物を1時間攪拌し、続いて、(4−ニトロフェニル)クロロホルメート(4当量)を加えた、反応容器を0℃から室温までゆっくりと暖めつつ、さらに1時間にわたって攪拌を継続した。この反応をNaHCO3(飽和)でクエンチし、EtOAcで希釈し、分離し、その有機層を水(5×)およびブラインで洗浄した。その生成物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧中にて濃縮して、その粗発泡体である化合物205を、以下の工程で直ちに使用した。LCMS(ES):質量実測値(M+H)=1157.8;C59H76F3N2O18 +の正確な質量(M+H)=1157.50。
(C12−カーボネートの形成)
THF(0.08M)中の化合物204に、0℃で、LiHMDS(5当量)を加えた。その反応混合物を1時間攪拌し、続いて、(4−ニトロフェニル)クロロホルメート(4当量)を加えた、反応容器を0℃から室温までゆっくりと暖めつつ、さらに1時間にわたって攪拌を継続した。この反応をNaHCO3(飽和)でクエンチし、EtOAcで希釈し、分離し、その有機層を水(5×)およびブラインで洗浄した。その生成物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧中にて濃縮して、その粗発泡体である化合物205を、以下の工程で直ちに使用した。LCMS(ES):質量実測値(M+H)=1157.8;C59H76F3N2O18 +の正確な質量(M+H)=1157.50。
(実施例72(e);206の合成、図式3)
(11,12−環状カルバメート:一般手順)
(上で得た)化合物205の溶液(4:1のアセトニトリル/水中)に、特定の実施例について記述したように、アルキル−アリールアミン(5〜10当量)を加えた。その反応物を、2時間にわたって、60℃まで加熱し、その後、TLCおよびLCMSデータの両方により、そのカルバメートへの変換が完結していた。その反応をNaHCO3(飽和)でクエンチし、EtOAcで希釈し、分離し、その有機層を水(8×)およびブラインで洗浄した。その生成物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧中にて濃縮して、その粗発泡体をシリカゲルクロマトグラフィー(5:4のヘキサン/アセトンおよび1%TEA)にかけて、所望生成物である206a〜cを得た。全ての生成物は、LCMSデータでの通常のM+Hではなく、(M+2H)/2イオンとして観察した。
(11,12−環状カルバメート:一般手順)
(上で得た)化合物205の溶液(4:1のアセトニトリル/水中)に、特定の実施例について記述したように、アルキル−アリールアミン(5〜10当量)を加えた。その反応物を、2時間にわたって、60℃まで加熱し、その後、TLCおよびLCMSデータの両方により、そのカルバメートへの変換が完結していた。その反応をNaHCO3(飽和)でクエンチし、EtOAcで希釈し、分離し、その有機層を水(8×)およびブラインで洗浄した。その生成物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧中にて濃縮して、その粗発泡体をシリカゲルクロマトグラフィー(5:4のヘキサン/アセトンおよび1%TEA)にかけて、所望生成物である206a〜cを得た。全ての生成物は、LCMSデータでの通常のM+Hではなく、(M+2H)/2イオンとして観察した。
化合物206a:アルキルは、ブチルであり、そしてアリールは、イミダゾール−3−フェニルである。LCMS(ES):質量実測値[(M+2H)/2]=617.7;C66H89F3N4O15 2+の正確な質量[(M+2H)/2]=617.32。
化合物206b:アルキルは、ブチルであり、そしてアリールは、イミダゾール−3−ピリジルである。LCMS(ES):質量実測値[(M+2H)/2]=618.3;C65H88F3N5O15 2+の正確な質量[(M+2H)/2]=617.81。
化合物206c:アルキルは、ブチルであり、そしてアリールは、4−キノリルである。LCMS(ES):質量実測値[(M+2H)/2]=610.1;C66H88F3N3O15 2+の正確な質量[(M+2H)/2]=609.81。
(実施例72(f);207の合成、図式3)
(C3−:ケトライド)
CH3CNおよび6N HCl(3:1のCH3CN/6N HCl)中の化合物206を、室温で、3時間攪拌し、その後、加水分解が完結した。激しく攪拌しつつ、その反応混合物をNaHCO3(飽和)に注ぎ、EtOAcで希釈し、そしてpH=8に達するまで、K2CO3を加えた。層分離し、その有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧中にて濃縮した。その粗発泡体をCH2Cl2(3.0mL)に溶解したのに続いて、0℃で、Dess Martin periodinane(2.5当量)を加え、1.5時間にわたって、室温まで暖めた。その3−ケト生成物への完全な変換は、TLCおよびLCMSの両方で決定した。その反応を1:1のNaHCO3(水溶液)/Na2S2O3(水溶液)でクエンチし、そして10分間攪拌した。層分離し、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。濃縮すると、その発泡体をシリカゲル(0.5%TEAと共に3:2のヘキサン/アセトン)で精製して、所望の3−ケト生成物207a〜cを得た。
(C3−:ケトライド)
CH3CNおよび6N HCl(3:1のCH3CN/6N HCl)中の化合物206を、室温で、3時間攪拌し、その後、加水分解が完結した。激しく攪拌しつつ、その反応混合物をNaHCO3(飽和)に注ぎ、EtOAcで希釈し、そしてpH=8に達するまで、K2CO3を加えた。層分離し、その有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧中にて濃縮した。その粗発泡体をCH2Cl2(3.0mL)に溶解したのに続いて、0℃で、Dess Martin periodinane(2.5当量)を加え、1.5時間にわたって、室温まで暖めた。その3−ケト生成物への完全な変換は、TLCおよびLCMSの両方で決定した。その反応を1:1のNaHCO3(水溶液)/Na2S2O3(水溶液)でクエンチし、そして10分間攪拌した。層分離し、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。濃縮すると、その発泡体をシリカゲル(0.5%TEAと共に3:2のヘキサン/アセトン)で精製して、所望の3−ケト生成物207a〜cを得た。
化合物207a:アルキルは、ブチルであり、そしてアリールは、イミダゾール−3−フェニルである。LCMS(ES):質量実測値[(M+2H)/2]=486.4;C51H69F3N4O11 2+の正確な質量[(M+2H)/2]=485.25。
化合物207b:アルキルは、ブチルであり、そしてアリールは、イミダゾール−3−ピリジルである。LCMS(ES):質量実測値[(M+2H)/2]=486.1;C43H64F3N5O10 2+の正確な質量[(M+2H)/2]=485.75。
化合物207c:アルキルは、ブチルであり、そしてアリールは、4−キノリルである。LCMS(ES):質量実測値[(M+2H)/2]=478.0;C51H68F3N3O11 2+の正確な質量[(M+2H)/2]=477.74。
(実施例72(g);208の合成、図式3)
化合物207をMeOH(0.01M)に溶解し、その反応混合物を一晩還流した。このMeOHを減圧下にて除去し、次いで、その粗発泡体をシリカゲル(0.5%TEAと共に1:1のヘキサン/アセトン)で精製して、表題化合物208a〜cを得た。
化合物207をMeOH(0.01M)に溶解し、その反応混合物を一晩還流した。このMeOHを減圧下にて除去し、次いで、その粗発泡体をシリカゲル(0.5%TEAと共に1:1のヘキサン/アセトン)で精製して、表題化合物208a〜cを得た。
化合物208a:アルキルは、ブチルであり、そしてアリールは、イミダゾール−3−フェニルである。LCMS(ES):質量実測値[(M+2H)/2]=865.8;C44H64F3N4O10 2+の正確な質量[(M+2H)/2]=865.46。
化合物208b:アルキルは、ブチルであり、そしてアリールは、イミダゾール−3−ピリジルである。LCMS(ES):質量実測値[(M+2H)/2]=434.3;C43H64F3N4O10 2+の正確な質量[(M+2H)/2]=434.00。
化合物208c:アルキルは、ブチルであり、そしてアリールは、4−キノリルである。LCMS(ES):質量実測値(M+2H)=426.1;C44H64F3N3O10 2+の正確な質量[(M+2H)/2]=425.50。
(実施例73)
(12−CF3 11,12−カルバザートケトライドへの一般図式)
(12−CF3 11,12−カルバザートケトライドへの一般図式)
(実施例73(a);209の合成、カルバザートの形成)
このカルバザートは、ニトロフェニルカーボネート205(これは、実施例72(a)から得た)の形成に続いて、ワークアップ前に、同じ反応ポットにヒドラジン(約10当量)を加えることにより、このニトロフェニルカーボネートから直接形成する。次いで、その反応混合物を室温まで暖め、そして2.5時間攪拌する。TLCおよびLCMSの両方により、カーボネートが消費されてカルバザートの形成が完結したことが明らかとなった。その反応をNaHCO3(飽和)でクエンチし、EtOAcで希釈し、分離し、その有機層を水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した。その生成物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧中で濃縮して、その粗発泡体をシリカゲルクロマトグラフィー(0.1%TEAと共に4:1のヘキサン/アセトン)にかけて、表題化合物209を得た。LCMS(ES):質量実測値(M+H)=1051.1;C53H75F3N3O15 +の正確な質量(M+H)=1050.52。
このカルバザートは、ニトロフェニルカーボネート205(これは、実施例72(a)から得た)の形成に続いて、ワークアップ前に、同じ反応ポットにヒドラジン(約10当量)を加えることにより、このニトロフェニルカーボネートから直接形成する。次いで、その反応混合物を室温まで暖め、そして2.5時間攪拌する。TLCおよびLCMSの両方により、カーボネートが消費されてカルバザートの形成が完結したことが明らかとなった。その反応をNaHCO3(飽和)でクエンチし、EtOAcで希釈し、分離し、その有機層を水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した。その生成物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧中で濃縮して、その粗発泡体をシリカゲルクロマトグラフィー(0.1%TEAと共に4:1のヘキサン/アセトン)にかけて、表題化合物209を得た。LCMS(ES):質量実測値(M+H)=1051.1;C53H75F3N3O15 +の正確な質量(M+H)=1050.52。
(210aの合成;図式2d)
メタノール(0.1M)中の化合物209に、室温で、4−(3−プロパノール)−キノリン(2当量)および氷酢酸(4当量)を加えた。4時間後、その反応容器に、NaCNBH3(5.3当量)を加え、その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。その反応をNaHCO3(飽和)でクエンチし、EtOAcで希釈し、分離し、その有機層をブラインで洗浄した。その生成物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧中で濃縮して、その粗発泡体をシリカゲルクロマトグラフィー(0.1%TEAと共に4:1のヘキサン/アセトン)にかけて、210aを得た。LCMS(ES):質量実測値[(M+2H)/2]=610.1;C65H87F3N4O15 2+の正確な質量[(M+2H)/2]=610.31。
メタノール(0.1M)中の化合物209に、室温で、4−(3−プロパノール)−キノリン(2当量)および氷酢酸(4当量)を加えた。4時間後、その反応容器に、NaCNBH3(5.3当量)を加え、その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。その反応をNaHCO3(飽和)でクエンチし、EtOAcで希釈し、分離し、その有機層をブラインで洗浄した。その生成物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧中で濃縮して、その粗発泡体をシリカゲルクロマトグラフィー(0.1%TEAと共に4:1のヘキサン/アセトン)にかけて、210aを得た。LCMS(ES):質量実測値[(M+2H)/2]=610.1;C65H87F3N4O15 2+の正確な質量[(M+2H)/2]=610.31。
(実施例73(b);210bの合成)
氷酢酸(0.05M)中のカルバザート209に、室温で、4−(3−ピリジル)−イミダゾール(8当量)およびアクロレイン(1.2当量)を加えた。2時間後、その反応をNaHCO3(飽和)でクエンチし、そのイミンをEtOAcで抽出し、そして減圧下にて濃縮した。その粗中間体をMeOH(0.02M)に溶解し、HOAc(2滴)を加え、続いて、NaCNBH3(10当量)を加え、その反応混合物を、室温で、8時間攪拌した。その反応をNaHCO3(飽和)でクエンチし、EtOAcで希釈し、分離し、その有機層をブラインで洗浄した。その粗カルバザート生成物210bを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。LCMS(ES):質量実測値[(M+2H)/2]=618.6;C64H87F3N6O15 2+の正確な質量[(M+2H)/2]=6
18.70。
氷酢酸(0.05M)中のカルバザート209に、室温で、4−(3−ピリジル)−イミダゾール(8当量)およびアクロレイン(1.2当量)を加えた。2時間後、その反応をNaHCO3(飽和)でクエンチし、そのイミンをEtOAcで抽出し、そして減圧下にて濃縮した。その粗中間体をMeOH(0.02M)に溶解し、HOAc(2滴)を加え、続いて、NaCNBH3(10当量)を加え、その反応混合物を、室温で、8時間攪拌した。その反応をNaHCO3(飽和)でクエンチし、EtOAcで希釈し、分離し、その有機層をブラインで洗浄した。その粗カルバザート生成物210bを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。LCMS(ES):質量実測値[(M+2H)/2]=618.6;C64H87F3N6O15 2+の正確な質量[(M+2H)/2]=6
18.70。
(実施例73(c);211a〜bの合成)
(工程1;C3−糖の除去、一般手順)
カルバザート210を、室温で、CH3CN/HCl(6N)(1.5:1)に溶解した。2時間後、TLCにより、このクラジノース糖の加水分解が完結していることが明らかとなった。その反応をNaHCO3(飽和)でクエンチし、EtOAcで希釈し、そのpHを、K2CO3(固体)で、約8に調節した。層分離し、その水層をEtOAC(3×)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄した。その生成物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧中にて濃縮し、その粗発泡体を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
(工程1;C3−糖の除去、一般手順)
カルバザート210を、室温で、CH3CN/HCl(6N)(1.5:1)に溶解した。2時間後、TLCにより、このクラジノース糖の加水分解が完結していることが明らかとなった。その反応をNaHCO3(飽和)でクエンチし、EtOAcで希釈し、そのpHを、K2CO3(固体)で、約8に調節した。層分離し、その水層をEtOAC(3×)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄した。その生成物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧中にて濃縮し、その粗発泡体を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
(工程2;C3−OHの酸化、一般手順)
工程1(上記)から得た粗11,12−カルバザート(CH2Cl2(0.01M)中)に、0℃で、Dess−Martin periodinane(2当量)を加えた。その反応混合物を、2時間にわたって、室温まで暖めた後、酸化が完結した。その反応をNaHCO3(飽和)およびNa2S2O3(1M)の1:1溶液でクエンチした。層分離し、その水層を追加CH2Cl2(2×)で抽出した。次いで、合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧中にて濃縮し、その粗発泡体をシリカゲル(0.1%TEAと共に4:1のヘキサン/アセトン)で精製して、純粋ケトライドを得た。
工程1(上記)から得た粗11,12−カルバザート(CH2Cl2(0.01M)中)に、0℃で、Dess−Martin periodinane(2当量)を加えた。その反応混合物を、2時間にわたって、室温まで暖めた後、酸化が完結した。その反応をNaHCO3(飽和)およびNa2S2O3(1M)の1:1溶液でクエンチした。層分離し、その水層を追加CH2Cl2(2×)で抽出した。次いで、合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧中にて濃縮し、その粗発泡体をシリカゲル(0.1%TEAと共に4:1のヘキサン/アセトン)で精製して、純粋ケトライドを得た。
(工程3;2’ベンゾエートの脱保護、一般手順)
工程2(上記)から得たケトライドをMeOH(0.01M)に溶解し、そして一晩還流した。そのメタノールを減圧下にて除去し、その粗発泡体をシリカゲルクロマトグラフィー(0.1%TEAと共に3:1〜1:1のヘキサン/アセトン)にかけて、最終カルバザート誘導体である211a〜bを得た。
工程2(上記)から得たケトライドをMeOH(0.01M)に溶解し、そして一晩還流した。そのメタノールを減圧下にて除去し、その粗発泡体をシリカゲルクロマトグラフィー(0.1%TEAと共に3:1〜1:1のヘキサン/アセトン)にかけて、最終カルバザート誘導体である211a〜bを得た。
化合物211a:アリールは、4−キノリルである。LCMS(ES):質量実測値[(M+2H)/2]=426.8;C43H63F3N4O10 2+の正確な質量[(M+2H)/2]=426.49。
化合物211b:アリールは、イミダゾール−3−ピリジルである。LCMS(ES):質量実測値[(M+2H)/2]=434.6;C49H67F3N6O11 2+の正確な質量[(M+2H)/2]=434.49。
(実施例74)
(C11〜C12「逆」カルバメートの合成(図式6の合成))
(C11〜C12「逆」カルバメートの合成(図式6の合成))
EtOH(0.04M)中の2’,4”−OBz−9,11−ジメチルケタール−12−ケト−マクロライドに、Et3N(9.5当量)を加え、続いて、ヒドロキシアミン塩酸塩(4.7当量)を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩攪拌し、その後、そのオキシムへの完全な変換が観察された。減圧下にて溶媒を除去し、その残留物をCH2Cl2に吸収し、そしてNaHCO3(飽和)で洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧中にて濃縮した。その12−オキシム誘導体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0.5%トリエチルアミンと共に2:1のヘキサン/アセトン)で精製して、白色固形物として、所望の12−オキシム−9,11−アセトニドを得た。その粗生成物を、還元工程に直接使用した。ES/MS 997.6(MH+)。
EtOH(0.02M)中の2’,4”−OBz−9,11−ジメチルケタール−12−オキシム−マクロライドに、NH3(エタノール中の2M;33当量)を加え、続いて、NaCNBH3(7.9当量)を加えた。その反応混合物を0℃まで冷却し、そして5分間にわたって、TiCl3(5当量)を滴下した。氷浴を除去し、室温で、攪拌を継続した。反応の進行は、TLCおよびLCMSでモニターした;両方により、30分後、このアミンへの還元が完結に達したことが明らかとなった。この時点で、9位置および11位置でのアセトニドは、依然として無傷であった。脱保護は、0℃で、HCl(6M;70当量)をゆっくりと加えることにより、達成した。この青色のスラリーを氷に注ぎ、そのpHを、無水NaHCO3で、約10に調節した。その灰色のスラリーを水で希釈して、抽出工程での乳濁液を少なくした。その生成物を、CHCl3(5×)で、その水層から抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥した。減圧中にて濃縮することに続いて、シリカゲル(2%MeOH/97%CH2Cl2および1%トリエチルアミン)で精製すると、白色固形物として、単一の異性体である12−アミノ−9,11−ジオールが得られた。その構造およびC−12での空間的配置は、X線分析により確認した。ES/MS 943.2(MH+)。この脱保護工程を省略するなら、その中間体アセトニドもまた、単離できる。ES/MS 983.5(MH+)。
CH2Cl2(0.05M)中の2’,4”−OBz−9,11−ヒドロキシ−12−アミノ−マクロライドに、0℃で、TEA(2.2当量)およびトリホスゲン(1.1当量)を加えた。その反応容器を室温まで暖め、そして15分間攪拌し、その後、出発物質が残留していなかった。反応混合物にNaHCO3(飽和)水溶液を加え、層分離した。その生成物を、追加CH2Cl2(3×)で、その水層からさらに抽出した。次いで、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧中にて濃縮した。シリカゲル(5:1のヘキサン/アセトンおよび0.5%トリエチルアミン)で精製すると、白色固形物として、9−ヒドロキシ−11,12−オキサゾリドノン誘導体が得られた。X線分析により、構造を確認した。ES/MS 969.5(MH+)。
CH2Cl2(0.1M)中の2’,4”−OBz−9−ヒドロキシ−11,12−オキサゾリドノン−マクロライドに、0℃で、Dess−Martin periodinane(1.2当量)を加えた。その反応容器を室温まで暖め、そして30分間攪拌し、その後、出発物質が残留していなかった。反応混合物にNaHCO3(飽和)水溶液を加え、層分離した。その水層を、CH2Cl2(3×)で抽出した。次いで、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧中にて濃縮した。シリカゲル(5:1のヘキサン/アセトンおよび0.5%トリエチルアミン)で精製すると、白色固形物として、9−ケト−11,12−オキサゾリドノン誘導体が得られた。ES/MS 967.4
(MH+)。
(MH+)。
この2’,4”−OBz−9−ケト−11,12−オキサゾリドノン−マクロライドをMeOH(0.01M)に溶解し、そして3日間にわたって、還流状態まで加熱した。減圧中にて溶媒を除去し、続いて、シリカゲル(3:1のヘキサン/アセトンおよび0.5%トリエチルアミン)で精製すると、白色固形物として、9−ケト−11,12−オキサゾリドノン誘導体が得られた。ES/MS 863.6(MH+)。
(実施例75)
(2−フルオロ類似物)
(2−フルオロ類似物)
−15℃(MeOH/氷浴)0.15M THF溶液(これは、10,11アンヒドロケトライド(17、実施例67)を含有する)に、KOtBu(1.15当量、THF中の1.0M)を加えた。5分後、N−フルオロベンゼンスルホンイミド(1.2当量)を加え、その溶液を10分間攪拌した後、0.5時間にわたって、0℃まで暖めた。次に、この反応物をEtOAcで希釈し、そして飽和NaHCO3でクエンチした。その有機層を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(1%Et3Nと共に4:1のヘキサン:アセトン)で精製すると、所望のハロ生成物45が得られた。ESMS m/z 678(MH+)、C36H52FNO10=677g/mol。
−15℃(MeOH/氷浴)0.18M THF溶液(これは、C2フッ素45およびCDI(2当量)を含有する)に、NaH(60%、1.2当量)を加えた。10分間攪拌した後、その溶液を、10分間にわたって、−5℃まで暖めた。次に、その反応物をEtOAcで希釈し、そして飽和NaHCO3でクエンチした。その有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。生成物46を、さらに精製することなく、使用した。
粗カルバメート生成物46を0.25M MeCN溶液(これは、適切なアミンR’NH2(4当量)を含有する)に加え、そして室温で、2時間攪拌した後、16時間にわたって、70℃まで加熱した。次に、その反応物をEtOAcで希釈し、そして飽和NaHCO3でクエンチした。その有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(2%Et3Nと共に5:2のヘキサン:アセトン)で精製すると、所望の環状カルバメート生成物が得られた。47a:R’=4−キノリン−4−イル−ブチル、ESMS m/z 904(MH+)、C50H66FN3O11=903g/mol。47b:R’=4−(4−フェニル−イミダゾール−1−イル)−ブチル、ESMS m/z 919(MH+)、C50H67FN4Oll=918g/mol。47c:R’=4−キノリン−4−イル−ブチル、ESMS m/z 904(MH+)。47d:R’=4−(4−(3−ピリジル)イミダゾリル)ブチル、ESMS m/z 920.5。
このベンゾエートを含有する0.05M MeOH溶液を、3時間にわたって、70℃まで加熱し、次いで、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(2%Et3Nと共に1:1のヘキサン:アセトン)で精製すると、所望生成物が得られた。48a:R’=4−キノリン−4−イル−ブチル、ESMS m/z 800(MH+)、C43H62FN3O10=799g/mol。48b:R’=4−(4−フェニル−イミダゾール−1−イル)−ブチル、ESMS m/z 815(MH+)、C43H63FN4Ol0=814g/mol。48c:R’=4−(2−キノリル)ブチル、ESMS m/z 815(MH+)。48d:R’=4−(4−(3−ピリジル)イミダゾリル)ブチル、ESMS m/z 816.5。
(実施例76)
(2−Fアクロレインピリジル−イミダゾールカルバザートの合成)
(2−Fアクロレインピリジル−イミダゾールカルバザートの合成)
出発物質として化合物46(実施例75)を使用したこと以外は、類似の2−H化合物について実施例80で記述するようにして、化合物51を調製した。ES/MS m/z 369[(M+2H+)/2]、C37H54FN3O11=736g/mol。
類似の2−H化合物について実施例80で記述するようにして、化合物52を化合物51から調製した。ES/MS m/z 461[(M+2H+)/2]、C48H65FN6O11=921g/mol。
類似の2−H化合物について実施例80で記述するようにして、化合物53を化合物52から調製した。ES/MS m/z 409[(M+2H+)/2]、C41H61FN6O10=817g/mol。
(実施例77)
(2−Fキノリニルカルバザートの合成)
(2−Fキノリニルカルバザートの合成)
出発物質51(実施例76、1.0当量)および4−キノリンカルボキシアルデヒド(1.2当量)をメタノールに溶解した。氷酢酸(4.0当量)を加えた。その溶液を、周囲温度で、5.5時間攪拌した。シアノホウ水素化ナトリウム(2.0当量)を加えた。その混合物を一晩攪拌した。その反応物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をを加えることにより、クエンチし、次いで、EtOAcに注いだ。相分離した。その有機層をブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー(1:1のヘキサン:EtOAc+2%Et3N)により、所望の生成物61が得られた。ES/MS m/z 906(MH+)、C49H65FN4O11=905g/mol。
出発物質61の0.05Mメタノール溶液を、15時間還流した。その混合物を周囲温度にし、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー(2:3のヘキサン:EtOAc+2%Et3N)により、所望生成物62が得られた。ES/MS m/z 401[(M+2H+)/2]、C48H67N5O11=801g/mol。
(実施例78)
(2−Fクロトンアルデヒドピリジル−イミダゾールカルバザートの合成)
(2−Fクロトンアルデヒドピリジル−イミダゾールカルバザートの合成)
出発物質として化合物51(実施例76)を使用したこと以外は、類似の2−H化合物について実施例82の工程1で記述するようにして、化合物71を得た。ES/MS m/z 468[(M+2H+)/2]、C49H67FN6O11=935g/mol。
出発物質として化合物71を使用したこと以外は、類似の2−H化合物について実施例82の工程2で記述するようにして、化合物72を得た。ES/MS m/z 416[(M+2H+)/2]、C42H63FN6O10=831g/mol。
(実施例79)
先に記述した粗カルバメート中間体18(実施例67)を、0.22M MeCN溶液(これは、適切なアミン(2当量[エチレンジアミン;(S)−(−)−1,2−ジアミノプロパン2HCl])を含有する)に加え、そして室温で、2時間〜一晩攪拌した。次に、その反応物をEtOAcで希釈し、そして水(2×)、ブラインでクエンチし、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。それらの生成物を、必要な場合、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、そして0.2M MeCN(これは、Et3N(10当量)を含有する)に再溶解し、そして55〜60℃で15〜39時間加熱した後、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、2%Et3Nと共に1:1のヘキサン/アセトン)にかけた。74a:R’=H、ESMS m/z 746(MH+)、C39H59N3O11=745g/mol。74b:R’=Me、ESMS m/z 760(MH+)、C40H61N3O11=759g/mol。
カルバメート74および安息香酸またはピバリン酸(2当量)を含有する0.05Mトルエン溶液を、70℃で、3日間攪拌し、次いで、80℃で、さらに2日間攪拌した。シリカゲルクロマトグラフィー(2%Et3Nと共に2:1のヘキサン:アセトン)で精製すると、環状イミン生成物が得られた。75a:R’=H、ESMS m/z 728(MH+)、C39H57N3O10=727g/mol。75b:R’=Me、ESMS m/z 742(MH+)、C40H59N3O10=741g/mol。
ベンゾエート75を含有する0.05M MeOH溶液を、3時間にわたって、70℃まで加熱し、次いで、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(2%Et3Nと共に1:2のヘキサン:アセトン)で精製すると、所望生成物が得られた。76a:R’=H、ESMS m/z 624(MH+)、C32H53N3O9=623g/mol。76b:R’=Me、ESMS m/z 638(MH+)、C33H55N3O9=637
g/mol。
g/mol。
(実施例80)
(2−Hアクロレインピリジル−イミダゾールカルバザート類似物の合成)
(2−Hアクロレインピリジル−イミダゾールカルバザート類似物の合成)
実施例67の化合物18(1.00当量)をDMFに溶解した。ヒドラジン水和物(4.0当量)を加えた。その溶液を、周囲温度で、3時間攪拌した。その反応混合物をEtOAcに注ぎ、そして水およびブラインで連続的に洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー(5:2のヘキサン:EtOAc+2%Et3N)にかけると、環状カルバザート77が得られた。ES/MS m/z 360[(M+2H+)/2]、C37H55N3O11=718g/mol。
環状カルバザート77(1.0当量)および4−(3−ピリジル)−イミダゾール(3.0当量)をHOAcに溶解した。新たに蒸留したアクロレイン(1.2当量)を加えた。その溶液を、周囲温度で、16時間攪拌し、そしてトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(8.0当量)を加えた。この溶液を、さらに8.5時間攪拌した。その反応混合物をEtOAcに注ぎ、そして6N水酸化ナトリウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることにより、クエンチした。層分離し、その有機層をブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー(2:1のヘキサン:アセトン+2%Et3N〜1:2のヘキサン:アセトン+2%Et3N)により、78が得られた。ES/MS m/z 452[(M+2H+)/2]、C48H66N6O11=903g/mol。
78の0.05Mメタノール溶液を15時間還流した。その混合物を周囲温度にし、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー(94:5:1のCHCl3:MeOH:NH4OH)により、79が得られた。ES/MS m/z 400[(M+2H+)/2]、C41H62N6O10=799g/mol。
(実施例81)
(2−Hキノリルカルバザートの合成)
(2−Hキノリルカルバザートの合成)
環状カルバザート77(実施例80、1.0当量)および4−キノリンカルボキシアルデヒド(1.2当量)をメタノールに溶解した。氷酢酸(4.0当量)を加えた。その溶液を、室温で、5時間攪拌した。シアノホウ水素化ナトリウム(2.0当量)を加えた。その混合物を一晩攪拌した。その反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水を加えることによりクエンチし、次いで、EtOAcに注いだ。相分離した。その有機層をブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー(1:1のヘキサン:EtOAc+2%Et3N)により、所望生成物81が得られた(78.3%)。ES/MS m/z 888(MH+)、C49H66N4O11=887g/mol。
81の0.05Mメタノール溶液を15時間還流した。その混合物を室温にし、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー(2:3のヘキサン:EtOAc+2%Et3N)により、所望の2−Hキノリルカルバザート82が得られた。ES/MS m/z 392[(M+2H+)/2]、C48H67N5O11=783g/mol。
(実施例82)
(2−Hクロトンアルデヒドピリジル−イミダゾールカルバザートの合成)
(2−Hクロトンアルデヒドピリジル−イミダゾールカルバザートの合成)
アクロレインに代えてクロトンアルデヒドを使用したこと以外は、類似のアクロレイン由来化合物について実施例80で記述したようにして、化合物77(実施例80)を化合物83に変換した。ES/MS m/z 459[(M+2H+)/2]、C49H68N6O11=917g/mol。
類似のアクロレイン由来化合物について実施例80で記述したようにして、化合物83を化合物84に変換した。ES/MS m/z 407[(M+2H+)/2]、C41H62N6O10=813g/mol。
(実施例83)
(2−ゲム−ジメチルカルバメートの合成)
(2−ゲム−ジメチルカルバメートの合成)
実施例67から得た化合物18(1.0当量)および適切なブタナミンをアセトニトリルに溶解した。その反応物を、70℃で、14時間攪拌した。その混合物を室温にし、EtOAcで希釈し、そして水およびブラインで連続的に洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー(3:2のヘキサン:EtOAc+2%Et3N)により、85が得られた。ES/MS m/z 439[(M+2H+)/2]、C47H65N5O11=876g/mol。
化合物85(1.0当量)を1:1のTHF:DMSOに溶解し、そして0℃まで冷却した。MeBrのエーテル(3.0当量)溶液を加えた。カリウム第三級ブトキシドのTHF溶液を、20分間にわたって滴下した。その反応物を、0℃で、2.5時間攪拌した。その混合物をEtOAcで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで連続的に洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー(3:2のヘキサン:EtOAc+2%Et3N)により、86が得られた。ES/MS m/z 446[(M+2H+)/2]、C48H67N5O11=890g/mol。
86の0.05Mメタノール溶液を15時間還流した。その混合物を室温にし、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー(2:3のヘキサン:EtOAc+2%Et3N)により、所望の2−ゲム−ジメチルカルバメート87が得られた。ES/MS m/z 394[(M+2H+)/2]、C48H67N5O11=786g/mol。
(実施例84)
(工程1)
アルデヒド97(R1=4−(4−(3−ピリジル)イミダゾリル)ブチル)の攪拌溶液について、97を、出発物質として実施例63の生成物を使用して、合成する。この出発物質の塩化メチレン溶液(0.2M)に、無水安息香酸(2当量)を加える。その混合物を、アルゴン下にて、室温で、この出発物質が消失するまで攪拌し、飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、そしてEtOAcで抽出する。その有機部分を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして減圧中にて濃縮する。その粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/アセトン)で精製して、化合物97を得、CH2Cl2(0.1M)中にて、0℃で、アルゴン下にて、トリフェニルホスフィン(2.3当量)を加える。その混合物を10分間攪拌し、そして四臭化炭素(1.15当量)を加える。この混合物を、その出発物質が完全に変換するまで、攪拌しつつ、0℃で保持し、水で希釈し、そしてCH2Cl2で抽出する。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥し、そして減圧下にて濃縮する。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)で精製して、1,1−ジブロモ−オレフィン中間体を得る。
アルデヒド97(R1=4−(4−(3−ピリジル)イミダゾリル)ブチル)の攪拌溶液について、97を、出発物質として実施例63の生成物を使用して、合成する。この出発物質の塩化メチレン溶液(0.2M)に、無水安息香酸(2当量)を加える。その混合物を、アルゴン下にて、室温で、この出発物質が消失するまで攪拌し、飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、そしてEtOAcで抽出する。その有機部分を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして減圧中にて濃縮する。その粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/アセトン)で精製して、化合物97を得、CH2Cl2(0.1M)中にて、0℃で、アルゴン下にて、トリフェニルホスフィン(2.3当量)を加える。その混合物を10分間攪拌し、そして四臭化炭素(1.15当量)を加える。この混合物を、その出発物質が完全に変換するまで、攪拌しつつ、0℃で保持し、水で希釈し、そしてCH2Cl2で抽出する。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥し、そして減圧下にて濃縮する。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)で精製して、1,1−ジブロモ−オレフィン中間体を得る。
(工程2)
工程1から得た物質の無水THF(0.1M)攪拌溶液に、−78℃で、アルゴン下にて、n−BuLi溶液(ヘキサン中の1.6M、2.1当量)を加える。この混合物を、その出発物質が完全に変換するまで、−78℃で保持し、塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、そしてCH2Cl2で抽出する。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥し、そして減圧下にて濃縮する。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)で精製して、12−アルキン(R2=H)中間体を得る。
工程1から得た物質の無水THF(0.1M)攪拌溶液に、−78℃で、アルゴン下にて、n−BuLi溶液(ヘキサン中の1.6M、2.1当量)を加える。この混合物を、その出発物質が完全に変換するまで、−78℃で保持し、塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、そしてCH2Cl2で抽出する。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥し、そして減圧下にて濃縮する。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)で精製して、12−アルキン(R2=H)中間体を得る。
(工程3)
工程2から得た化合物の0.05M溶液を、メタノール中にて、70℃で、16時間攪拌する。その混合物を室温に戻し、減圧下にて、揮発性物質を除去する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、化合物98が得られる。
工程2から得た化合物の0.05M溶液を、メタノール中にて、70℃で、16時間攪拌する。その混合物を室温に戻し、減圧下にて、揮発性物質を除去する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、化合物98が得られる。
上記手順に従って、以下の化合物を製造する。98b:R1=4−(4−フェニル−イミダゾール−1−イル)−ブチル;98c:R1=4−キノリン−4−イル−ブチル;98d:R1=4−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−ブチル;98e:R1=4−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル−ブチル;および98f:R1=4−(2−キノリル)ブチル。
(実施例85)
(工程1)
アルデヒド97(R1=4−(4−(3−ピリジル)イミダゾリル)ブチル、0.1M、実施例84)、粉末化した活性化Zn(16当量)およびブロモジフルオロメチル[トリス(ジメチルアミノ)]ホスホニウムブロマイド(8当量;これは、Houlton,S.J.ら、Tetrahedron 1993,8087による手順に従って、ジブロモジフルオロメタンおよびヘキサメチル亜リン酸トリアミドから製造した)の無水THF溶液を、アルゴン下にて、その出発物質が完全に変換するまで、50℃まで加熱する。その反応物を室温まで冷却する。その固形物を濾過により除き、その濾液をCHCl3とNaHCO3水溶液との間で分配する。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして減圧下にて濃縮する。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)で精製して、1,1−ジフルオロ−オレフィン中間体を得る。
アルデヒド97(R1=4−(4−(3−ピリジル)イミダゾリル)ブチル、0.1M、実施例84)、粉末化した活性化Zn(16当量)およびブロモジフルオロメチル[トリス(ジメチルアミノ)]ホスホニウムブロマイド(8当量;これは、Houlton,S.J.ら、Tetrahedron 1993,8087による手順に従って、ジブロモジフルオロメタンおよびヘキサメチル亜リン酸トリアミドから製造した)の無水THF溶液を、アルゴン下にて、その出発物質が完全に変換するまで、50℃まで加熱する。その反応物を室温まで冷却する。その固形物を濾過により除き、その濾液をCHCl3とNaHCO3水溶液との間で分配する。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして減圧下にて濃縮する。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)で精製して、1,1−ジフルオロ−オレフィン中間体を得る。
(工程2)
工程1から得た化合物の0.05M溶液を、メタノール中にて、70℃で、16時間攪拌する。その混合物を室温に戻し、減圧下にて、揮発性物質を除去する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、化合物99が得られる。
工程1から得た化合物の0.05M溶液を、メタノール中にて、70℃で、16時間攪拌する。その混合物を室温に戻し、減圧下にて、揮発性物質を除去する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、化合物99が得られる。
上記手順に従って、以下の化合物を製造する。99b:R1=4−(4−フェニル−イミダゾール−1−イル)−ブチル;99c:R1=4−キノリン−4−イル−ブチル;99d:R1=4−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−ブチル;99e:R1=4−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル−ブチル;および99f:R1=4−(2−キノリル)ブチル。
(実施例86)
(工程1)
アルデヒド97(R1=4−(4−(3−ピリジル)イミダゾリル)ブチル、0.1M、実施例84)およびヨウ化フルオロヨードメチルトリフェニルホスホニウム(1.2当量;これは、Burton and Greenlimb,J.Org.Chem.,1975,40,2796による手順に従って、市販物質を使用して合成される)の無水DMF溶液に、0℃で、アルゴン下にて、亜鉛−銅カップル(1.5当量)を加える。その混合物を、その出発物質が完全に変換するまで、0℃で、次いで、それより高い温度(5℃〜25℃)で攪拌する。その固形物を濾過により除き、その濾液をCHCl3とNaHCO3水溶液との間で分配する。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして減圧下にて濃縮する。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)で精製して、E/Z異性体の混合物として、フルオロ−オレフィン中間体を得る。
アルデヒド97(R1=4−(4−(3−ピリジル)イミダゾリル)ブチル、0.1M、実施例84)およびヨウ化フルオロヨードメチルトリフェニルホスホニウム(1.2当量;これは、Burton and Greenlimb,J.Org.Chem.,1975,40,2796による手順に従って、市販物質を使用して合成される)の無水DMF溶液に、0℃で、アルゴン下にて、亜鉛−銅カップル(1.5当量)を加える。その混合物を、その出発物質が完全に変換するまで、0℃で、次いで、それより高い温度(5℃〜25℃)で攪拌する。その固形物を濾過により除き、その濾液をCHCl3とNaHCO3水溶液との間で分配する。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして減圧下にて濃縮する。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)で精製して、E/Z異性体の混合物として、フルオロ−オレフィン中間体を得る。
(工程2)
工程1から得た化合物の0.05M溶液を、メタノール中にて、70℃で、16時間攪拌する。その混合物を室温に戻し、減圧下にて、揮発性物質を除去する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、化合物100が得られる。
工程1から得た化合物の0.05M溶液を、メタノール中にて、70℃で、16時間攪拌する。その混合物を室温に戻し、減圧下にて、揮発性物質を除去する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、化合物100が得られる。
上記手順に従って、以下の化合物を製造する。100b:R1=4−(4−フェニル−イミダゾール−1−イル)−ブチル;100c:R1=4−キノリン−4−イル−ブチル;100d:R1=4−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−ブチル;100e:R1=4−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル−ブチル;および100f:R1=4−(2−キノリル)ブチル。
(実施例87)
(工程1)
フッ化テトラブチルアンモニウムの1M THF(10当量)溶液に、モレキュラーシーブ(4A、粉末)を加え、その混合物を、室温で、アルゴン下にて、一晩攪拌する。この混合物に、アルデヒド97(R1=4−(4−(3−ピリジル)イミダゾリル)ブチル、0.2M、実施例84)および2,2,2−トリフルオロエチルジフェニルホスフィンオキシド(2当量;これは、Ishibashi,H.ら、J.Org.Chem.,2002,67,3156による手順に従って、市販物質を使用して合成した)のTHF溶液を加える。この混合物を1時間攪拌した後、モレキュラーシーブを濾過により除去する。その濾液に水を加え、その全体をEtOAcで抽出する。その有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして減圧下にて濃縮する。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)で精製して、E/Z異性体の混合物として、トリフルオロメチルオレフィン中間体を得る。
フッ化テトラブチルアンモニウムの1M THF(10当量)溶液に、モレキュラーシーブ(4A、粉末)を加え、その混合物を、室温で、アルゴン下にて、一晩攪拌する。この混合物に、アルデヒド97(R1=4−(4−(3−ピリジル)イミダゾリル)ブチル、0.2M、実施例84)および2,2,2−トリフルオロエチルジフェニルホスフィンオキシド(2当量;これは、Ishibashi,H.ら、J.Org.Chem.,2002,67,3156による手順に従って、市販物質を使用して合成した)のTHF溶液を加える。この混合物を1時間攪拌した後、モレキュラーシーブを濾過により除去する。その濾液に水を加え、その全体をEtOAcで抽出する。その有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして減圧下にて濃縮する。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)で精製して、E/Z異性体の混合物として、トリフルオロメチルオレフィン中間体を得る。
(工程2)
工程1から得た化合物の0.05M溶液を、メタノール中にて、70℃で、16時間攪拌する。その混合物を室温に戻し、減圧下にて、揮発性物質を除去する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、化合物101が得られる。
工程1から得た化合物の0.05M溶液を、メタノール中にて、70℃で、16時間攪拌する。その混合物を室温に戻し、減圧下にて、揮発性物質を除去する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、化合物101が得られる。
上記手順に従って、以下の化合物を製造する。101b:R1=4−(4−フェニル−イミダゾール−1−イル)−ブチル;101c:R1=4−キノリン−4−イル−ブチル;101d:R1=4−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−ブチル;101e:R1=4−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル−ブチル;および101f:R1=4−(2−キノリル)ブチル。
(実施例88)
(工程1)
NaH(オイル中の60%分散体、1.2当量)の乾燥DMSO(0.3M)攪拌懸濁液に、0℃で、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム(1.2当量)を加える。15分後、DMSO(0.2M)中の化合物97(R1=4−(4−(3−ピリジル)イミダゾリル)ブチル、1当量、実施例84)を導入する。その反応物を、室温で、30分間(または出発物質が完全に変換するまで)攪拌し、水で希釈し、そしてEtOAcで抽出する。その有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして減圧下にて濃縮する。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)で精製して、12−エポキシ中間体を得る。
NaH(オイル中の60%分散体、1.2当量)の乾燥DMSO(0.3M)攪拌懸濁液に、0℃で、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム(1.2当量)を加える。15分後、DMSO(0.2M)中の化合物97(R1=4−(4−(3−ピリジル)イミダゾリル)ブチル、1当量、実施例84)を導入する。その反応物を、室温で、30分間(または出発物質が完全に変換するまで)攪拌し、水で希釈し、そしてEtOAcで抽出する。その有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして減圧下にて濃縮する。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)で精製して、12−エポキシ中間体を得る。
(工程2)
工程1から得た化合物の0.05M溶液を、メタノール中にて、70℃で、16時間攪拌する。その混合物を室温に戻し、減圧下にて、揮発性物質を除去する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、化合物102が得られる。
工程1から得た化合物の0.05M溶液を、メタノール中にて、70℃で、16時間攪拌する。その混合物を室温に戻し、減圧下にて、揮発性物質を除去する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、化合物102が得られる。
上記手順に従って、以下の化合物を製造する。102b:R1=4−(4−フェニル−イミダゾール−1−イル)−ブチル;102c:R1=4−キノリン−4−イル−ブチル;102d:R1=4−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−ブチル;102e:R1=4−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル−ブチル;および102f:R1=4−(2−キノリル)ブチル。
(実施例89)
(無水物誘導体の合成(図式9))
(実施例89(a);化合物305の調製)
R1=H、R2=OMe、実施例68(c)の化合物23。
(無水物誘導体の合成(図式9))
(実施例89(a);化合物305の調製)
R1=H、R2=OMe、実施例68(c)の化合物23。
R1=CF3、R2=OMe、実施例72(c)の化合物204。
R1=Et、R2=OMe、実施例8の生成物。
R1=Et、R2=O−アリル、実施例70(d)で303を製造するための工程4から得られた化合物を参照。
(実施例89(b);化合物306の調製)
R1=H、R2=OMe。
R1=H、R2=OMe。
(工程1)
実施例68(d)での24の合成と同じ。
実施例68(d)での24の合成と同じ。
(工程2)
R3−W=4−(4−フェニル−イミダゾール−1−イル)−ブチル。実施例68(e)での25bの合成と同じ。
R3−W=4−(4−フェニル−イミダゾール−1−イル)−ブチル。実施例68(e)での25bの合成と同じ。
(実施例89(c);化合物307の調製)
R1=Et、R2=O−アリルまたはO−プロパルギル。
R1=Et、R2=O−アリルまたはO−プロパルギル。
(工程1)
化合物305をアセトニトリル/3N HCl水溶液(2:1)の混合物(0.1M)に溶解する。その混合物を、アルゴン下にて、その出発物質が消失するまで攪拌し、飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、そしてEtOAcで抽出する。その有機部分を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして減圧中にて濃縮する。その粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/アセトン)で精製する。
化合物305をアセトニトリル/3N HCl水溶液(2:1)の混合物(0.1M)に溶解する。その混合物を、アルゴン下にて、その出発物質が消失するまで攪拌し、飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、そしてEtOAcで抽出する。その有機部分を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして減圧中にて濃縮する。その粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/アセトン)で精製する。
(工程2)
工程1から得た物質(ジクロロメタン中)(0.1M)に、0℃で、トリエチルアミン(2当量)および塩化メタンスルホニル(1.1当量)を加える。その混合物を、25℃で、その出発物質が完全に変換するまで(これは、TLCおよびLC/MSでモニターする)攪拌し、飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、そしてEtOAcで抽出する。その有機部分を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして減圧中にて濃縮する。その粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/アセトン)で精製する。
工程1から得た物質(ジクロロメタン中)(0.1M)に、0℃で、トリエチルアミン(2当量)および塩化メタンスルホニル(1.1当量)を加える。その混合物を、25℃で、その出発物質が完全に変換するまで(これは、TLCおよびLC/MSでモニターする)攪拌し、飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、そしてEtOAcで抽出する。その有機部分を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして減圧中にて濃縮する。その粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/アセトン)で精製する。
(工程3)
工程2から得た物質(THF中)(0.1M)に、0℃で、水素化ナトリウム(2.2当量)を加える。その混合物を、室温で、その出発物質が完全に変換するまで(これは、TLCおよびLC/MSでモニターする)攪拌し、飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、そしてEtOAcで抽出する。その有機部分を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして減圧中にて濃縮する。その粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/アセトン)で精製して、化合物307を得る。
工程2から得た物質(THF中)(0.1M)に、0℃で、水素化ナトリウム(2.2当量)を加える。その混合物を、室温で、その出発物質が完全に変換するまで(これは、TLCおよびLC/MSでモニターする)攪拌し、飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、そしてEtOAcで抽出する。その有機部分を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして減圧中にて濃縮する。その粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/アセトン)で精製して、化合物307を得る。
(実施例89(d);化合物308の調製(経路1)) R1=H、R2=OMe、R3−W=4−(4−フェニル−イミダゾール−1−イル)−ブチル。
(工程1)
化合物306をアセトニトリル/3N HCl水溶液(2:1)の混合物に溶解する。その混合物を、アルゴン下にて、その出発物質が消失するまで攪拌し、飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、そしてEtOAcで抽出する。その有機部分を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして減圧中にて濃縮する。その粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/アセトン)で精製する。
化合物306をアセトニトリル/3N HCl水溶液(2:1)の混合物に溶解する。その混合物を、アルゴン下にて、その出発物質が消失するまで攪拌し、飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、そしてEtOAcで抽出する。その有機部分を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして減圧中にて濃縮する。その粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/アセトン)で精製する。
(工程2)
工程1から得た物質(ジクロロメタン中)に、0℃で、トリエチルアミン(2当量)および塩化メタンスルホニル(1.1当量)を加えた。その混合物を、室温で、その出発物質が完全に変換するまで(これは、TLCおよびLC/MSでモニターする)攪拌し、飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、そしてEtOAcで抽出する。その有機部分を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして減圧中にて濃縮する。その粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/アセトン)で精製する。
工程1から得た物質(ジクロロメタン中)に、0℃で、トリエチルアミン(2当量)および塩化メタンスルホニル(1.1当量)を加えた。その混合物を、室温で、その出発物質が完全に変換するまで(これは、TLCおよびLC/MSでモニターする)攪拌し、飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、そしてEtOAcで抽出する。その有機部分を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして減圧中にて濃縮する。その粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/アセトン)で精製する。
(工程3)
工程2から得た物質(THF中)に、0℃で、水素化ナトリウム(1.2当量)を加える。その混合物を、室温で、その出発物質が完全に変換するまで(これは、TLCおよびLC/MSでモニターする)攪拌し、飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、そしてEtOAcで抽出する。その有機部分を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして減圧中にて濃縮する。その粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/アセトン)で精製する。
工程2から得た物質(THF中)に、0℃で、水素化ナトリウム(1.2当量)を加える。その混合物を、室温で、その出発物質が完全に変換するまで(これは、TLCおよびLC/MSでモニターする)攪拌し、飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、そしてEtOAcで抽出する。その有機部分を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして減圧中にて濃縮する。その粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/アセトン)で精製する。
(工程4)
工程3から得た物質のMeOH(0.05M)溶液を、その出発物質が消失するまで、60℃まで加熱する。減圧下にて溶媒を除去する。次いで、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/アセトン)を使用して精製すると、所望物質308が得られる。
工程3から得た物質のMeOH(0.05M)溶液を、その出発物質が消失するまで、60℃まで加熱する。減圧下にて溶媒を除去する。次いで、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/アセトン)を使用して精製すると、所望物質308が得られる。
(実施例89(e)、化合物308の調製(経路2)) R1=Et、R3−W=H。
(工程1)
化合物307および1,1−カルボニルジイミダゾール(2.0当量)の0.2Mテトラヒドロフラン溶液を、−15℃まで冷却する。水素化ナトリウム(鉱油中の60%分散体、1.2当量)を加える。その混合物を、−15℃で、15分間、そして0℃で、さらに10分間攪拌する。その反応物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチする。層分離する。その有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮する。その粗製物質を、さらに精製することなく使用する。
化合物307および1,1−カルボニルジイミダゾール(2.0当量)の0.2Mテトラヒドロフラン溶液を、−15℃まで冷却する。水素化ナトリウム(鉱油中の60%分散体、1.2当量)を加える。その混合物を、−15℃で、15分間、そして0℃で、さらに10分間攪拌する。その反応物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチする。層分離する。その有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮する。その粗製物質を、さらに精製することなく使用する。
(工程2)
工程1から得た化合物の0.15M溶液(10:1のアセトニトリル:テトラヒドロフラン中)に、水酸化アンモニウム(90当量)を加える。その混合物を、50℃で、16時間攪拌し、次いで、室温に戻す。この反応混合物をEtOAcおよび飽和炭酸水素ナトリウムに注ぐ。層分離する。その有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮する。その粗製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する。
工程1から得た化合物の0.15M溶液(10:1のアセトニトリル:テトラヒドロフラン中)に、水酸化アンモニウム(90当量)を加える。その混合物を、50℃で、16時間攪拌し、次いで、室温に戻す。この反応混合物をEtOAcおよび飽和炭酸水素ナトリウムに注ぐ。層分離する。その有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮する。その粗製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する。
(工程3;Heck反応)
R2=(2E)−3−(3−キノリル)プロプ−2−エン−1−オキシ 工程2から得た化合物、トリ−O−トリルホスフィン(1.0当量)、3−ブロモキノリン(10当量)およびトリエチルアミン(2.0当量)の脱気した0.1Mアセトニトリル溶液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(0.25当量)を加える。その混合物を、70℃で、30時間攪拌し、そして室温に戻す。この反応混合物をEtOAcおよび飽和炭酸水素ナトリウムに注ぐ。層分離する。その有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、セライトで濾過し、そして濃縮する。その粗製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望化合物を得る。
R2=(2E)−3−(3−キノリル)プロプ−2−エン−1−オキシ 工程2から得た化合物、トリ−O−トリルホスフィン(1.0当量)、3−ブロモキノリン(10当量)およびトリエチルアミン(2.0当量)の脱気した0.1Mアセトニトリル溶液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(0.25当量)を加える。その混合物を、70℃で、30時間攪拌し、そして室温に戻す。この反応混合物をEtOAcおよび飽和炭酸水素ナトリウムに注ぐ。層分離する。その有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、セライトで濾過し、そして濃縮する。その粗製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望化合物を得る。
(工程3;Sonogashira反応)
R2=3−(5−(2−ピリジル)−2−チエニル)プロプ−2−イン−1−オキシ 工程2から得た化合物、5−ブロモ−2−(2−ピリジル)チオフェン(10当量)およびトリエチルアミン(2.0当量)の脱気した0.1M N,N−ジメチルホルムアミド溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.25当量)およびヨウ化銅(I)(0.25当量)を加える。その混合物を、80℃で、16時間攪拌し、そして室温に戻す。その反応混合物をEtOAcおよび飽和炭酸水素ナトリウムに注ぐ。層分離する。その有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、セライトで濾過し、そして濃縮する。その粗製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望化合物を得る。
R2=3−(5−(2−ピリジル)−2−チエニル)プロプ−2−イン−1−オキシ 工程2から得た化合物、5−ブロモ−2−(2−ピリジル)チオフェン(10当量)およびトリエチルアミン(2.0当量)の脱気した0.1M N,N−ジメチルホルムアミド溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.25当量)およびヨウ化銅(I)(0.25当量)を加える。その混合物を、80℃で、16時間攪拌し、そして室温に戻す。その反応混合物をEtOAcおよび飽和炭酸水素ナトリウムに注ぐ。層分離する。その有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、セライトで濾過し、そして濃縮する。その粗製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望化合物を得る。
(工程4)
工程3から得た化合物の0.05M溶液を、メタノール中にて、70℃で、16時間攪拌する。その混合物を室温に戻し、減圧下にて、揮発性物質を除去する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、化合物308が得られる。
工程3から得た化合物の0.05M溶液を、メタノール中にて、70℃で、16時間攪拌する。その混合物を室温に戻し、減圧下にて、揮発性物質を除去する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、化合物308が得られる。
上記図式に従って、以下の一般構造308aを有する化合物を製造する。Heck反応の工程では、ArX(X=I、Br、Cl)を使用する。上記図式に従って、一般構造308bを有する化合物を製造する。Sonogashira反応の工程では、ArX(X=I、Br、Cl)を使用する。
ここで、Arは、以下である:2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、5−キノリル、6−キノリル、7−キノリル、8−キノリル、1−ナフチル、2−ナフチル、
であり、ここで、Yが、Hであるとき、Xは、F、Cl、OH、CN、NO2、NH2、ピリジルまたはAcであり;そしてX=Hのとき、Y=NO2、NH2、CH3、CF3、
であり、ここで、Ar’は、ピリジル、置換ピリジル、フェニル、置換フェニルである。
(実施例90)
(4−ヨード−1−トリチル−1H−イミダゾールの合成)
(4−ヨード−1−トリチル−1H−イミダゾールの合成)
4−ヨードイミダゾール(1当量)のDMF溶液に、室温で、塩化トリフェニルメチル(1.2当量)を加えた。室温で24時間攪拌した後、この溶液を氷水に注ぎ、そして30分間攪拌したままにした。その固形物を濾過し、そして数時間ポンプ上げして、粗化合物を得た。その粗化合物にエチルエーテルを加え、その溶液を濾過して、白色固形物として、4−ヨード−1−トリチル−1H−イミダゾール(92%)を得た。MH+(437)。
(実施例91)
(5−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチル−ピリジンの合成)
(5−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチル−ピリジンの合成)
4−ヨード−1−トリチル−1H−イミダゾール(1当量)のTHF溶液に、室温で、無水条件下にて、臭化エチルマグネシウム(1.2)を加えた。90分間攪拌した後、その反応混合物に、塩化亜鉛(1.2当量)を加えた。さらに90分間攪拌した後、この反応混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(10%)および5−ブロモ−2−メチルピリジン(1.2当量)を加えた。それに続いて、この反応混合物を、70℃の油浴中にて、一晩加熱した。冷却すると、その反応物をジクロロメタンで希釈し、そしてEDTA緩衝液(pH約9)、NaCl(飽和)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物をエタノールに溶解し、その溶液に、室温で、濃HClを加えた。その反応混合物を、50℃の油浴中にて、2時間加熱した。冷却すると、その反応物を濾過し、そしてエチルエーテルで洗浄して、5−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチル−ピリジン(63%)を得た。MH+(160)。
(実施例92)
(イソインドール−1,3−ジオンの合成)
(実施例92(a);2−[4−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾール−1−イルメチル]−イソインドール−1,3−ジオンの合成)
(イソインドール−1,3−ジオンの合成)
(実施例92(a);2−[4−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾール−1−イルメチル]−イソインドール−1,3−ジオンの合成)
5−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチル−ピリジン(1当量)のDMF溶液に、室温で、無水条件下にて、炭酸カリウム(4当量)を加えた。その反応混合物を、80℃油浴中にて、1時間加熱した後、この混合物に、N−(4−ブロモブチル)フタルイミド(3.9当量)を加えた。その溶液を、80℃油浴中にて、24時間攪拌したままにした。冷却すると、その反応物を濾過し、その固形物を酢酸エチルで洗浄した。その濾液を酢酸エチルで希釈し、そしてNH4Cl(飽和)、H2O、NaCl(飽和)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(これは、97%DCM、3%MeOHおよび0.1%TEA(1L)の初期溶媒勾配を使用する)で精製して、生成物(37%)を得た。MH+(361)。
(実施例92(b);2−フルオロ−5−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−ピリジンの合成)
4−ヨード−1−トリチル−1H−イミダゾール(1当量)のTHF溶液に、室温で、無水条件下にて、臭化エチルマグネシウム(1.2当量)を加えた。90分間攪拌した後、その反応混合物に、塩化亜鉛(1.2当量)を加えた。さらに90分間攪拌した後、この反応混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(10%)および5−ブロモ−2−フルオロピリジン(1.2当量)を加えた。引き続いた反応条件およびワークアップは、実施例73で先に記述したとおりであり、固形2−フルオロ−5−(1H−イミダゾール−4−イル)−ピリジン(46%)を得た。MH+(164)。
(実施例92(c);2−{4−[4−(6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−イミダゾール−1−イルメチル]−ブチル}−イソインドール−1,3−ジオンの合成)
2−フルオロ−5−(1H−イミダゾール−4−イル)−ピリジン(1当量)のDMF溶液に、室温で、無水条件下にて、炭酸カリウム(5当量)を加えた。その反応混合物を、80℃油浴中にて、1時間加熱した後、この混合物に、N−(4−ブロモブチル)フタルイミド(4当量)を加えた。その溶液を、80℃油浴中にて、24時間攪拌したままにした。冷却すると、その反応物を濾過し、その固形物を酢酸エチルで洗浄した。その濾液を酢酸エチルで希釈し、そしてNH4Cl(飽和)、H2O、NaCl(飽和)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(これは、97%DCM、3%MeOHおよび0.1%TEA(1L)の初期溶媒勾配を使用する)で精製して、2−{4−[4−(6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−イミダゾール−1−イルメチル]−ブチル}−イソインドール−1,3−ジオン(55%)を得た。MH+(365)。
(実施例92(d);5−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−ピリミジン(A)の合成)
4−ヨード−1−トリチル−1H−イミダゾール(A)(1当量)のTHF(100mL)溶液に、室温で、無水条件下にて、臭化エチルマグネシウム(1.2当量)を加えた。90分間攪拌した後、その反応混合物に、塩化亜鉛(1.2当量)を加えた。さらに90分間攪拌した後、この反応混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(10%)および5−ブロモピリミジン(1.2当量)を加えた。引き続いた反応条件およびワークアップは、実施例73で先に記述したとおりであり、得られた固形5−(1H−イミダゾール−4−イル)−ピリミジン(46%)を濾過により集め、さらに精製することなく使用した。MH+(147)。
(実施例92(e);2−[4−(4−ピリミジン−5−イル−イミダゾール−1−イル)−ブチル]−イソインドール−1,3−ジオンの合成)
実施例74のように合成を実行して、2−[4−(4−ピリミジン−5−イル−イミダゾール−1−イル)−ブチル]−イソインドール−1,3−ジオン(48%)を得た。
MH+(348)。
(実施例92(f);2−(1H−イミダゾール−4−イル)−ピラジンの合成)
4−ヨード−1−トリチル−1H−イミダゾール(1当量)のTHF溶液に、室温で、無水条件下にて、臭化エチルマグネシウム(1.2当量)を加えた。90分間攪拌した後、その反応混合物に、塩化亜鉛(1.2当量)を加えた。さらに90分間攪拌した後、この反応混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(10%)および5−ブロモピラジン(1.3当量)を加えた。引き続いた反応条件およびワークアップは、実施例73で先に記述したとおりであり、得られた固形2−(1H−イミダゾール−4−イル)−ピラジン(37%)を濾過により集めた。MH+(147)。
(実施例92(g);2−[4−(4−ピラジン−2−イル−イミダゾール−1−イル)−ブチル]−イソインドール−1,3−ジオンの合成)
実施例74のように合成を実行して、2−[4−(4−ピラジン−2−イル−イミダゾール−1−イル)−ブチル]−イソインドール−1,3−ジオン(A)(48%)を得た。MH+(348)。
(実施例92(h);2−メトキシ−5−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−ピリジンの合成)
4−ヨード−1−トリチル−1H−イミダゾール(A)(1当量)のTHF溶液に、室温で、無水条件下にて、臭化エチルマグネシウム(1.2当量)を加えた。90分間攪拌した後、その反応混合物に、塩化亜鉛(1.2当量)を加えた。さらに90分間攪拌した後、この反応混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(10%)および5−ブロモ−2−メトキシピリジン(1.2当量)を加えた。冷却すると、その反応物をジクロロメタンで希釈し、そしてEDTA緩衝液(pH約9)、NaCl(飽和)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。MH+(418)。
(実施例92(i);3−(5−メチル−1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−ピリジンの合成)
4−ヨード−5−メチル−1−トリチル−1H−イミダゾール(1当量)のTHF溶液に、室温で、無水条件下にて、臭化エチルマグネシウム(1.2当量)を加えた。90分間攪拌した後、その反応混合物に、塩化亜鉛(1.2当量)を加えた。さらに90分間攪拌した後、この反応混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(10%)および3−ブロモピリジン(1.2当量)を加えた。引き続いた反応条件は、実施例73のとおりに実行して、3−(5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−ピリジン(92%)を得た。MH+(160)。
(実施例92(j);2−[4−(5−メチル−4−ピリジン−3−イル−イミダゾール−1−イル)−ブチル]−イソインドール−1,3−ジオン(A)および2−[4−(4−メチル−5−ピリジン−3−イル−イミダゾール−1−イル)−ブチル]−イソインドール−1,3−ジオン(B)の合成)
水素化ナトリウム(4.5当量)のDMF溶液に、3−(5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−ピリジン(1当量)のDMF溶液をゆっくりと加えた。一旦、その反応混合物を、室温で、30分間攪拌したままにすると、この混合物に、N−(4−ブロモブチル)フタルイミド(2当量)を加えた。その溶液を、80℃油浴中にて、90分間攪拌したままにした。冷却すると、その反応物を酢酸エチルで希釈し、そしてNH4Cl(飽和)、H2O、NaCl(飽和)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(97%DCM、3%MeOHおよび0.1%TEA)で精製して、(A)および(B)の6:1混合物(28%)を得た。MH+(361)。
(実施例92(k);3−(2−メチル−1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−ピリジンの合成)
4−ヨード−3−トリチル−1H−イミダゾール(1当量)のTHF溶液に、室温で、無水条件下にて、臭化エチルマグネシウム(1.2当量)を加えた。90分間攪拌した後、その反応混合物に、塩化亜鉛(1.2当量)を加えた。さらに90分間攪拌した後、この反応混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(10%)および3−ブロモピリジン(1.1当量)を加えた。引き続いた反応条件およびワークアップは、実施例91(b)で先に記述したとおりに実行して、3−(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−ピリジン(88%)を得た。MH+(160)。
(実施例92(l);2−メチル−2−(4−ピリジン−3−イル−イミダゾール−1−イル)−プロピオン酸エチルエステルの合成)
3−(1H−イミダゾール−4−イル)−ピリジン(1当量)のDMF溶液に、無水条件下にて、炭酸カリウム(2当量)を加えた。1時間攪拌した後、その混合物に、2−ブロモイソ酪酸エチル(5当量)を加えた。その溶液を、室温で、36時間攪拌したままにした。減圧中にて反応溶媒を除去し、その固形物を酢酸エチルで希釈し、H2O、NaCl(飽和)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(97%DCM、3%MeOHおよび0.1%TEAの溶媒勾配を使用する)で精製して、2−メチル−2−(4−ピリジン−3−イル−イミダゾール−1−イル)−プロピオン酸エチルエステル(33%)を得た。MH+(260)。
(実施例92(m);2−メチル−2−(4−ピリジン−3−イル−イミダゾール−1−イル)−プロピオンアルデヒドの合成)
2−メチル−2−(4−ピリジン−3−イル−イミダゾール−1−イル)−プロピオン酸エチルエステル(1当量)のDCM溶液に、−78℃で、水素化ジイソブチルアルミニウム(4当量)を加えた。その反応混合物を−78℃で3時間攪拌したままにした後、この反応混合物に、−78℃で、メタノール(4当量)を加え、その溶液を、60分間にわたって、室温まで暖めた。この溶液に酢酸エチルを加え、30分後、その溶液を濾過し、そして濃縮して、2−メチル−2−(4−ピリジン−3−イル−イミダゾール−1−イル)−プロピオンアルデヒド(70%)を得た。MH++H2O(234)。
(実施例92(n);4−メチル−4−(4−ピリジン−3−イル−イミダゾール−1−イル)−ペンタン酸メチルエステルの合成)
水素化ナトリウム(1.2当量)のTHF溶液に、0℃で、無水条件下にて、ジエチルホスホノ酢酸メチル(1.2当量)をゆっくりと加え、その混合物を、室温で、30分間攪拌した。2−メチル−2−(4−ピリジン−3−イル−イミダゾール−1−イル)−プロピオンアルデヒド(1当量)のTHF溶液を、室温で滴下し、その混合物を、同じ温度で、1時間攪拌した。この混合物をH2Oに注ぎ、その全部を酢酸エチルで抽出した。その有機層をNaCl(飽和)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物の酢酸エチル溶液に、活性炭上パラジウム(10重量%)を加え、1atmの水素下にて、一晩攪拌したままにした。この触媒を濾過により除去した後、その濾液をフラッシュクロマトグラフィー(97%DCM、3%MeOHおよび0.1%TEAの溶媒勾配を使用する)で精製して、4−メチル−4−(4−ピリジン−3−イル−イミダゾール−1−イル)−ペンタン酸メチルエステル(75%)を得た。MH+(274)。
(実施例92(o);4−メチル−4−(4−ピリジン−3−イル−イミダゾール−1−イル)−ペンタン−1−オールの合成)
4−メチル−4−(4−ピリジン−3−イル−イミダゾール−1−イル)−ペンタン酸メチルエステル(1当量)のエタノール溶液に、室温で、ホウ水素化ナトリウム(4当量)を加えた。その反応混合物を、50℃油浴中にて、60分間加熱し、次いで、H2Oを加えてクエンチした。一旦、減圧中にて反応溶媒を除去すると、その残留物のジクロロメタン溶液をNaCl(飽和)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、4−メチル−4−(4−ピリジン−3−イル−イミダゾール−1−イル)−ペンタン−1−オール(68%)を得た。MH+(246)。
(実施例92(p);2−[4−メチル−4−(4−ピリジン−3−イル−イミダゾール−1−イル)−ペンチル]−イソインドール−1,3−ジオンの合成)
4−メチル−4−(4−ピリジン−3−イル−イミダゾール−1−イル)−ペンタン−1−オール(1当量)のTHF(20mL)溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル(1.1当量)、トリフェニルホスフィン(1.1当量)およびフタルイミド(1.1当量)を滴下した。その黄色溶液を、室温で、一晩攪拌し、この溶液を濃縮した。その粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(97%DCM、3%MeOHおよび0.1%TEAの溶媒勾配を使用する)で直接精製して、2−[4−メチル−4−(4−ピリジン−3−イル−イミダゾール−1−イル)−ペンチル]−イソインドール−1,3−ジオン(66%)を得た。MH+(375)。
(実施例92(q);2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(1)および2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(2)の合成)
4−アザベンズイミダゾール(1当量)のDMF溶液に、無水条件下にて、炭酸カリウム(2当量)を加えた。1時間攪拌した後、その混合物に、2−ブロモイソ酪酸エチル(5当量)を加えた。その溶液を、室温で、7日間攪拌したままにした。減圧中にて反応溶媒を除去し、その固形物をジクロロメタンで希釈し、H2O、NaCl(飽和)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(98%DCM、2%MeOHおよび0.1%TEAの溶媒勾配を使用する)で精製して、2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(1)(33%)を得、そして続いて2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(2)(66%)を得た。MH+(234)。
(実施例93)
(2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル−2−メチル−プロパン−1−オール)
(2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル−2−メチル−プロパン−1−オール)
2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル(1当量)のエタノール溶液に、室温で、ホウ水素化ナトリウム(4当量)を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩攪拌したままにし、次いで、H2Oを加えてクエンチした。一旦、減圧中にて反応溶媒を除去すると、その残留物をジクロロメタンに溶解し、NaCl(飽和)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、化合物2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル−2−メチル−プロパン−1−オール(92%)を得た。MH+(192)。
(実施例94)
(4−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル−4−メチル−ペント−2−エノ酸メチルエステル)
(4−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル−4−メチル−ペント−2−エノ酸メチルエステル)
塩化オキサリル(1当量)の−78℃に冷却したジクロロメタン攪拌溶液に、ジメチルスルホキシド(2当量)を加えた。さらに5分後、カニューレを経由して、この冷却溶液に、ジクロロメタンに溶解した2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル−2−メチル−プロパン−1−オール(1当量)を加えた。得られた不均一混合物を、−78℃で、30分間攪拌し、そしてトリエチルアミン(5当量)を加えて、濃厚白色スラリーを生成した。−78℃で15分間攪拌した後、その混合物を0℃までゆっくりと暖め、ジクロロメタンで希釈し、NaCl(飽和)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。これに続いて、水素化ナトリウム(1当量)のTHF溶液に、0℃で、ジエチルホスホノ酢酸メチル(1当量)を加えた。この混合物を、室温で、30分間攪拌し、その混合物に、後者の濃縮した残留物をTHFに溶解した溶液を滴下した。その溶液を、同じ温度で、1時間攪拌し、次いで、H2Oに注ぎ、続いて、酢酸エチルで抽出した。その有機層をNaCl(飽和)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(97%DCM、3%MeOHおよび0.1%TEAの溶媒勾配を使用する)で精製して、4−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル−4−メチル−ペント−2−エノ酸メチルエステル(93%)を得た。MH+(246)。
(実施例95)
(2−(4−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル−4−メチル−ペンチル)−イソインドール−1,3−ジオン)
(2−(4−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル−4−メチル−ペンチル)−イソインドール−1,3−ジオン)
4−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル−4−メチル−ペント−2−エノ酸メチルエステル(1当量)の溶液に、10%活性炭上パラジウム(10重量%)を加え、そして水素の大気圧下にて、2日間攪拌したままにした。その触媒を濾過により除去した後、その混合物を濃縮し、そしてエタノールに溶解した。この溶液に、室温で、ホウ水素化ナトリウム(4当量)を加えた。その反応混合物を、50℃油浴中にて、60分間加熱し、次いで、H2Oを加えてクエンチした。一旦、減圧中にて溶媒を除去すると、その残留物のジクロロメタン溶液をNaCl(飽和)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物のTHF溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル(1当量)、トリフェニルホスフィン(1当量)およびフタルイミド(1当量)を滴下した。その黄色溶液を、室温で、一晩攪拌し、この溶液を濃縮した。その粗固形物を3N HClおよび酢酸エチルで処理した。一旦、その水層を分離すると、酢酸エチルに加え、そして激しい攪拌下にて、炭酸水素ナトリウムで処理して、塩基性pH(約7)を得た。その有機相を分離し、そしてNaCl(飽和)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、2−(4−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル−4−メチル−ペンチル)−イソインドール−1,3−ジオン(40%)を得た。MH+(349)。
(実施例95(a);2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−2−メチル−プロパン−1−オール)
実施例93のように還元を実行して、2−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−2−メチル−プロパン−1−オール(A)(16.53g、80.7%)を得た。MH+(192)。
(実施例95(b);4−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−4−メチル−ペント−2−エノ酸メチルエステル)
実施例94のように還元を実行して、4−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−4−メチル−ペント−2−エノ酸メチルエステル(A)(15.8g、75%)を得た。MH+(246)。
(実施例95(c);2−(4−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−4−メチル−ペンチル)−イソインドール−1,3−ジオン)
実施例95のように保護を実行して、2−(4−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−4−メチル−ペンチル)−イソインドール−1,3−ジオン(13.9g、77%)を得た。MH+(349)。
(実施例95(d);2−[2−(メチル−ピリジン−3−イル−メチル−アミノ)−エチル]−イソインドール−1,3−ジオン)
2−(2−メチルアミノ−エチル)−イソインドール−1,3−ジオン(1当量)のジクロロメタン溶液に、ニコチンアルデヒド(1.5当量)、アセトホウ水素化ナトリウム(4.5当量)および酢酸(1.5当量)を加えた。室温で1時間攪拌した後、その反応混合物にNaHCO3(飽和)を加えたのに続いて、ジクロロメタンで抽出した。その有機相をH2O、NaCl(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(97%DCM、3%MeOHおよび0.1%TEA(2L)の溶媒勾配を使用する)で精製して、2−[2−(メチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノ)−エチル]−イソインドール−1,3−ジオン(57%)を得た。MH+(296)。
(実施例95(e);[3,3’]ビピリジニル−5−カルボン酸エチルエステル)
5−ブロモ−ニコチン酸エチルエステル(1当量)のTHF溶液に、ジエチル(3−ピリジル)ボラン(2当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(10%)、炭酸カリウム(3当量)およびH2Oを加えた。その溶液を、80℃油浴中にて、60時間攪拌したままにした。冷却すると、その反応物を濾過し、そして濃縮した。その粗固形を3N HClおよび酢酸エチルで処理した。一旦、その水層を分離すると、酢酸エチルに加え、その全体を、激しい攪拌下にて、炭酸水素ナトリウムで処理して、塩基性pH(約7)を得た。その有機相を分離し、そしてNaCl(飽和)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、[3,3’]ビピリジニル−5−カルボン酸エチルエステル(82%)を得た。MH+(229)。
(実施例95(f);[3,3’]ビピリジニル−5−イル−メタノール)
[3,3’]ビピリジニル−5−カルボン酸エチルエステル(1当量)のエタノール溶液に、室温で、ホウ水素化ナトリウム(2当量)を加えた。その反応混合物を、50℃油浴中にて、60分間加熱し、次いで、H2Oを加えてクエンチした。一旦、減圧中にて反応溶媒を除去すると、その残留物のジクロロメタン溶液をNaCl(飽和)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗固形物をフラッシュクロマトグラフィー(95%DCM、5%MeOHおよび0.1%TEAの溶媒勾配を使用する)で精製して、[3,3’]ビピリジニル−5−イル−メタノール(34%)を得た。MH+(187)。
(実施例95(g);2−[2−(2,3’]ビピリジニル−5−イルメチル−メチル−アミノ)−エチル]−イソインドール−1,3−ジオン)
実施例95のように反応を実行して、2−[2−(2,3’]ビピリジニル−5−イルメチル−メチル−アミノ)−エチル]−イソインドール−1,3−ジオン(A)(48%)を得た。MH+(373)。
(実施例96)
(2−(2−メチルアミノ−エチル)−イソインドール−1,3−ジオン)
(2−(2−メチルアミノ−エチル)−イソインドール−1,3−ジオン)
ジクロロメタン中の2−(2−メチルアミノ−エチル)−イソインドール−1,3−ジオン(1当量)のHCl塩に、室温で、キノリン−2−カルボアルデヒド(1.2当量)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2当量)および酢酸(1.2当量)を加えた;その溶液を16時間攪拌させた。濃縮後、この溶液を酢酸エチルで希釈し、NaHCO3(飽和)、NaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてポンプ上げした。次いで、その黄色オイルを、フラッシュクロマトグラフィー(0.1%トリエチルアミンと共に2%メタノール/ジクロロメタン)を使用して精製して、緑色固形物として、2−[2−(メチル−キノリン−2−イルメチル−アミノ)−エチル]−イソインドール−1,3−ジオンを得た。MH+(346)。
(実施例96(a);2−[2−(メチル−キノリン−2−イルメチル−アミノ)−エチル]−イソインドール−1,3−ジオン)
エタノール中の2−[2−(メチル−キノリン−2−イルメチル−アミノ)−エチル]−イソインドール−1,3−ジオン(1当量)に、ヒドラジン(2当量)を加えた。還流冷却器を取り付け、その溶液を、65℃で、19時間加熱した。次いで、この溶液を濾過し、濃縮し、そしてトルエンから共に蒸発させて、黒色オイルとして、定量収率で、N1−メチル−N1−キノリン−2−イルメチル−エタン−1,2−ジアミンを得た。MH+(216)。
(実施例96(b);2−(2−メチルアミノ−エチル)−イソインドール−1,3−ジオン)
実施例96のように反応を実行して、灰白色固形物として、2−[2−(メチル−キノリン−4−イルメチル−アミノ)−エチル]−イソインドール−1,3−ジオンを得た。
MH+(346)。
MH+(346)。
(実施例96(c);2−[2−(メチル−キノリン−4−イルメチル−アミノ)−エチル]−イソインドール−1,3−ジオン)
実施例96のように脱保護を実行して、黒色オイルとして、定量収率で、N1−メチル−N1−キノリン−4−イルメチル−エタン−1,2−ジアミンを得た。MH+(216)。
(実施例97;キノリン)
(工程1)
1,4−ジオキサン中のN−(3−ブテン−1−イル)フタルイミド(1当量)、4−クロロキナルジン(1当量)、ジシクロヘキシルメチルアミン(1.1当量)およびt−Bu3P(0.200M 1,4−ジオキサン溶液)の混合物を、15分間脱気した。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(15%)を加えた。その混合物を、90℃で、46時間攪拌した。室温まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。この混合物をシリカゲルパッドで濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(1:1のEtOAc/ヘキサンで溶出する)で精製して、キナルジン309a(63%)を得た。
1,4−ジオキサン中のN−(3−ブテン−1−イル)フタルイミド(1当量)、4−クロロキナルジン(1当量)、ジシクロヘキシルメチルアミン(1.1当量)およびt−Bu3P(0.200M 1,4−ジオキサン溶液)の混合物を、15分間脱気した。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(15%)を加えた。その混合物を、90℃で、46時間攪拌した。室温まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。この混合物をシリカゲルパッドで濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(1:1のEtOAc/ヘキサンで溶出する)で精製して、キナルジン309a(63%)を得た。
(工程2)
化合物309a(1当量)のEtOH溶液および10%Pd/Cを、H2(1.0atm)下にて、17時間攪拌した。セリットで濾過し、その濾液を濃縮して、粗製物2を得た(定量収率)。
化合物309a(1当量)のEtOH溶液および10%Pd/Cを、H2(1.0atm)下にて、17時間攪拌した。セリットで濾過し、その濾液を濃縮して、粗製物2を得た(定量収率)。
(工程3)
粗製物質309b(1当量)をEtOHに懸濁した。この混合物に、ヒドラジン水和物(2当量)を加えた。この混合物を、5時間にわたって、90℃まで加熱した。室温まで冷却し、そしてセリットで濾過した。その濾液を減圧中にて濃縮して、残留物を得た。この残留物に、2N NaOH水溶液を加えた。ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして減圧中にて濃縮して、褐色オイルとして、生成物309cを得た(79%)。ES/MS m/z 215(MH+)、C14H18N2=214g/mol。
粗製物質309b(1当量)をEtOHに懸濁した。この混合物に、ヒドラジン水和物(2当量)を加えた。この混合物を、5時間にわたって、90℃まで加熱した。室温まで冷却し、そしてセリットで濾過した。その濾液を減圧中にて濃縮して、残留物を得た。この残留物に、2N NaOH水溶液を加えた。ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして減圧中にて濃縮して、褐色オイルとして、生成物309cを得た(79%)。ES/MS m/z 215(MH+)、C14H18N2=214g/mol。
上記と同じ様式で、アミン310を合成した。工程1では、出発物質として、1,4−クロロ−2−トリフルオロメチルキノリンを使用した。ES/MS m/z 269(MH+)、C14H15F3N2=268.12g/mol。
上記と同じ様式で、アミン311を合成した。工程1では、出発物質として、1,4−クロロ−8−トリフルオロメチルキノリンを使用した。ES/MS m/z 269(MH+)、C14H15F3N2=268.12g/mol。
(実施例98;チアゾール(312の合成))
(工程1)
THF中のフタルイミド(1当量)、トリフェニルホスフィン(1当量)および3−ブチン−1−オール(1当量)の混合物を、0℃まで冷却した。アゾジカルボン酸ジエチル(1当量)のTHF溶液を、25分間にわたって加えた。この溶液を、室温で、5時間攪拌し、次いで、1:1のEtOAc:エーテルに注いだ。この溶液を水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その固形物をシリカゲルクロマトグラフィー(1:1のDCM:ヘキサンで溶出する)で精製することに続いて、EtOAc/ヘキサン/DCMから再結晶して、化合物312aを得た。
THF中のフタルイミド(1当量)、トリフェニルホスフィン(1当量)および3−ブチン−1−オール(1当量)の混合物を、0℃まで冷却した。アゾジカルボン酸ジエチル(1当量)のTHF溶液を、25分間にわたって加えた。この溶液を、室温で、5時間攪拌し、次いで、1:1のEtOAc:エーテルに注いだ。この溶液を水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その固形物をシリカゲルクロマトグラフィー(1:1のDCM:ヘキサンで溶出する)で精製することに続いて、EtOAc/ヘキサン/DCMから再結晶して、化合物312aを得た。
(工程2)
無水条件下にて、脱気した溶媒だけを使用した。2:1のTHF:TFA中の312a(1.5当量)、2,5−ジブロモチアゾール(1当量)、ビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)クロライド(3%)およびCuI(3%)の混合物を、70℃で、5時間攪拌した。室温まで冷却し、シリカゲルパッドで濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(3:1:1のヘキサン:EtOAc:DCMで溶出する)で精製して、312b(55%)を得た。
無水条件下にて、脱気した溶媒だけを使用した。2:1のTHF:TFA中の312a(1.5当量)、2,5−ジブロモチアゾール(1当量)、ビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)クロライド(3%)およびCuI(3%)の混合物を、70℃で、5時間攪拌した。室温まで冷却し、シリカゲルパッドで濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(3:1:1のヘキサン:EtOAc:DCMで溶出する)で精製して、312b(55%)を得た。
(工程3)
無水条件下にて、脱気した溶媒だけを使用した。2:1のTHF:2M Na2CO3(水溶液)中の312b(1当量)、フェニルボロン酸(1当量)および10%テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)の混合物を、70℃で、4時間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。減圧下にて、揮発性物質を除去した。その残留物をDCMに懸濁し、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで連続的に洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(2:1:1のヘキサン:EtOAc:DCMで溶出する)で精製して、収率58%の312cを得、そして20%の未反応312bを回収した。
無水条件下にて、脱気した溶媒だけを使用した。2:1のTHF:2M Na2CO3(水溶液)中の312b(1当量)、フェニルボロン酸(1当量)および10%テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)の混合物を、70℃で、4時間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。減圧下にて、揮発性物質を除去した。その残留物をDCMに懸濁し、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで連続的に洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(2:1:1のヘキサン:EtOAc:DCMで溶出する)で精製して、収率58%の312cを得、そして20%の未反応312bを回収した。
(工程4)
化合物312c(1当量)のEtOH溶液および10%Pd/C(412mg)を、H2(1.0atm)下にて、48時間攪拌した。セリットで濾過し、その濾液を濃縮して、粗製物312d(97%)を得た。
化合物312c(1当量)のEtOH溶液および10%Pd/C(412mg)を、H2(1.0atm)下にて、48時間攪拌した。セリットで濾過し、その濾液を濃縮して、粗製物312d(97%)を得た。
(工程5)
粗製物質312d(工程4から得た;1当量)をEtOHに懸濁した。その混合物に、ヒドラジン水和物(2当量)を加えた。この混合物を、70℃で、5時間加熱した。室温まで冷却し、そしてセリットで濾過した。その濾液を減圧中にて濃縮して、残留物を得た。この残留物を1:1のEtOAc:DCMに再懸濁し、セリットで濾過し、そして濃縮した。その残留物をトルエンから濃縮し、そして高真空下で24時間放置して、黄色固形物として、所望生成物(312)を得た(定量収率)。ES/MS m/z 233(MH+)、C13H16N2S=232g/mol。
粗製物質312d(工程4から得た;1当量)をEtOHに懸濁した。その混合物に、ヒドラジン水和物(2当量)を加えた。この混合物を、70℃で、5時間加熱した。室温まで冷却し、そしてセリットで濾過した。その濾液を減圧中にて濃縮して、残留物を得た。この残留物を1:1のEtOAc:DCMに再懸濁し、セリットで濾過し、そして濃縮した。その残留物をトルエンから濃縮し、そして高真空下で24時間放置して、黄色固形物として、所望生成物(312)を得た(定量収率)。ES/MS m/z 233(MH+)、C13H16N2S=232g/mol。
(実施例99)
(抗菌活性)
本発明の代表的な化合物を、以下のようにして、表1で列挙した細菌単離体に対する抗菌活性について、インビトロで、アッセイした:
(菌株)
表1で列挙した細菌単離体を、35℃で、5%血液寒天(Remel,Lenexa,KS)上で2回連続して一晩継代する(P1、P2)ことにより、−70℃凍結ストックから培養した。インフルエンザ菌には、チョコレート寒天(Remel)を使用する。5〜10%CO2中にて、インフルエンザ菌および肺炎連鎖球菌をインキュベートする。
(抗菌活性)
本発明の代表的な化合物を、以下のようにして、表1で列挙した細菌単離体に対する抗菌活性について、インビトロで、アッセイした:
(菌株)
表1で列挙した細菌単離体を、35℃で、5%血液寒天(Remel,Lenexa,KS)上で2回連続して一晩継代する(P1、P2)ことにより、−70℃凍結ストックから培養した。インフルエンザ菌には、チョコレート寒天(Remel)を使用する。5〜10%CO2中にて、インフルエンザ菌および肺炎連鎖球菌をインキュベートする。
(薬剤ストックの調製)
所望の最終濃度を与えるのに使用する溶媒の量を決定するために、「得られる重量(mg)/最終濃度(mg/mL)」の式を使用する。それにより、所望濃度を得るために加える必要がある溶媒の量(mL)が得られる。例えば、もし、2.5mg/mLが所望濃度であり、13.7mgが化合物の重量であるなら、次いで加える溶媒の量は、3.94mL(13.7mg/2.5mg/mL=3.94mL)である。試験化合物を溶解する溶媒として、メタノールを使用する。滅菌脱イオン水中にて、ストックをさらに希釈する。薬剤ストックは、−70℃で凍結したまま保持し、光から保護する。
所望の最終濃度を与えるのに使用する溶媒の量を決定するために、「得られる重量(mg)/最終濃度(mg/mL)」の式を使用する。それにより、所望濃度を得るために加える必要がある溶媒の量(mL)が得られる。例えば、もし、2.5mg/mLが所望濃度であり、13.7mgが化合物の重量であるなら、次いで加える溶媒の量は、3.94mL(13.7mg/2.5mg/mL=3.94mL)である。試験化合物を溶解する溶媒として、メタノールを使用する。滅菌脱イオン水中にて、ストックをさらに希釈する。薬剤ストックは、−70℃で凍結したまま保持し、光から保護する。
(感受性試験)
NCCLS指針に従って、ブロス微量希釈法により、MICを決定する。要約すると、生物体懸濁液を0.5 McFarland標準に調整して、3×105CFU/mLと7×105 CFU/mLの間の最終種菌を得る。薬剤希釈および接種は、肺炎連鎖球菌[2〜5%の溶解したウマの血液(Remel)を含むCAMHB]およびインフルエンザ菌[Haemophilus Test Medium(Remel)]以外の全てについて、滅菌したカチオン調節Mueller−Hinton Broth(CAMHB)(Remel)で行う。薬剤を2倍段階希釈して、100μlのブロスを含有するウェルに、100μlの接種容量を加える。接種した微量希釈トレイは、肺炎連鎖球菌およびインフルエンザ菌(共に、5〜10%のCO2)を除いて、全て、外気中にて、35℃で、18〜24時間インキュベートする。
NCCLS指針に従って、ブロス微量希釈法により、MICを決定する。要約すると、生物体懸濁液を0.5 McFarland標準に調整して、3×105CFU/mLと7×105 CFU/mLの間の最終種菌を得る。薬剤希釈および接種は、肺炎連鎖球菌[2〜5%の溶解したウマの血液(Remel)を含むCAMHB]およびインフルエンザ菌[Haemophilus Test Medium(Remel)]以外の全てについて、滅菌したカチオン調節Mueller−Hinton Broth(CAMHB)(Remel)で行う。薬剤を2倍段階希釈して、100μlのブロスを含有するウェルに、100μlの接種容量を加える。接種した微量希釈トレイは、肺炎連鎖球菌およびインフルエンザ菌(共に、5〜10%のCO2)を除いて、全て、外気中にて、35℃で、18〜24時間インキュベートする。
適切なインキュベーションに続いて、そのMICを決定するが、MICは、目に見える成長を防止した最低薬剤濃度として、定義される。このアッセイの結果は、以下の表3で示すが、表2で示した生物体株パネルに対する、表1で示した本発明の代表的な化合物の抗菌活性が立証される。
(表1)
(代表的な化合物)
(代表的な化合物)
(表2)
(試験した菌株)
(試験した菌株)
(表3)
(化合物の活性)
(化合物の活性)
表4で示した菌株パネルを使用して、前述の手順を繰り返して、表5で示す本発明の代表的な化合物の抗菌活性が立証される。
(表4)
(試験した菌株)
(試験した菌株)
(表5)
(化合物の活性)
(化合物の活性)
本発明の好ましい実施形態が説明され記述されているものの、本明細書中にて、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、種々の変更を行うことができることが分かる。
Claims (1)
- 明細書中に記載の化合物。
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