JP2009545645A5

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Publication number: JP2009545645A5
Application number: JP2009522326A
Authority: JP
Filing date: 2007-07-31
Publication date: 2010-08-26
Anticipated expiration: 2027-07-31

Claims

以下の式Ｉの色素コンジュゲート。
［ＢＴＭ］−(Ｌ)_j−Ｃｙ^D （Ｉ）
式中、
ＢＴＭは生物学的ターゲティング部分であり、
Ｃｙ^Dは以下の式ＩＩを有するシアニン色素であり、

（式中、
Ｑは、１、２又は３つの炭素−炭素二重結合を含み、Ｂとのコンジュゲート系を形成する基であり、
Ｒ¹、Ｒ⁶及びＲ⁷はＣ_1-4アルキル及び−(ＣＨ₂)_k−ＳＯ₃Ｍ¹から独立に選択され（）、
Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵はＨ、Ｆ、−ＳＯ₃Ｍ¹及び−(ＣＦ₂)_m−Ｆ（式中、ｍは１〜４の値を有する整数である。）から独立に選択され、
Ｍ¹はＨ又はＢ^c（式中、Ｂ^cは生体適合性陽イオンである。）であり、
ｋは１〜１０の値を有する整数であり、
Ｂはベンゾ［ｂ］ピリリウム発色団、キノリニウム発色団及びアクリジニウム発色団から選択される芳香族発色団であり、
ただし、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵の少なくとも１つはＦ又は−(ＣＦ₂)_m−Ｆであることを条件とする。）
ｊは０又は１であり、
Ｌは以下の（ｉ）〜（ｉｉｉ）：
（ｉ）１〜１０のアミノ酸残基からなるペプチド鎖、
（ｉｉ）次の式Ｂｉｏ１又はＢｉｏ２の単分散ポリエチレングリコール構造

（式中、ｐは１〜１０の整数であり、ｑは３〜１５の整数である。）、及び
（ｉｉｉ）式−(ＣＨＲ′) _p −Ｍ−(ＣＨＲ′) _r −の基
（式中、Ｍは−ＣＨＲ′−、−ＮＲ′−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ａｒ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ′−及び−Ｃ(Ｏ)Ｏ−から選択され、Ｒ′はＨ又はＣ _1-4 アルキルであり、Ａｒはスルホネートで適宜置換されたフェニルであり、ｐ及びｒは１〜５の値を有する整数である。）
から選択される合成リンカー基である。
Ｑが次式の基である、請求項１記載のコンジュゲート。

（式中、ｎは１、２又は３である。）
Ｂが以下の式ＩＩａを有する、請求項１又は請求項２記載のコンジュゲート。

式中、
ＹはＯ⁺及びＮ⁺−Ｒ⁸（式中、Ｒ⁸はＨ、Ｃ_1-4アルキル及び−(ＣＨ₂)_k−ＳＯ₃Ｍ¹から選択される。）から選択され、
Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ^e、Ｒ^f及びＲ^gはＱ、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_6-10アリール、ヘテロアリール、アラルキル、Ｈａｌ、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ_1-4アルキル置換アミノ、第四級アンモニウム、−ＳＯ₃Ｍ¹、−ＯＲ⁹及び−ＣＯＯＲ⁹（式中、Ｒ⁹はＨ及びＣ_1-4アルキルから選択される。）から独立に選択され、
Ｚは任意の縮合フェニル環を表し、Ｚが存在する場合にはＲ^f及びＲ^gはＺ環に結合し、Ｚが存在しない場合にはＲ^f及びＲ^gはＹ環に結合し、
ただし、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ^e、Ｒ^f及びＲ^gの１つはＱであることを条件とする。
ＹがＯ⁺であり、Ｚが存在せず、Ｒ^eが請求項２記載のＱ基であって、前記色素が以下の式（ＩＩＩ）を有する、請求項３記載のコンジュゲート。
ＹがＮ⁺−Ｒ⁸であり、Ｚが存在せず、Ｑ基が請求項２に定義された通りであって、前記色素が以下の式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）及び（ＩＶｃ）から選択された構造を有する、請求項３記載のコンジュゲート。
ＹがＮ⁺−Ｒ⁸であり、Ｚが存在し、Ｑ基が請求項２に定義された通りであって、前記色素が以下の式（Ｖ）を有する、請求項３記載のコンジュゲート。
Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵の少なくとも１つがＦである、請求項１乃至請求項６のいずれか１項記載のコンジュゲート。
ＢＴＭが
（ｉ）３〜１００アミノ酸長ペプチド、
（ｉｉ）酵素基質、酵素拮抗剤又は酵素阻害剤、
（ｉｉｉ）レセプター結合化合物、
（ｉｖ）オリゴヌクレオチド、及び
（ｖ）オリゴＤＮＡフラグメント又はオリゴＲＮＡフラグメント
から選択される、請求項１乃至請求項７のいずれか１項記載のコンジュゲート。
請求項１乃至請求項８のいずれか１項記載のコンジュゲートを、哺乳動物への投与に適した形態で生体適合性担体と共に含んでなる医薬組成物。
請求項９記載の医薬組成物を製造するためのキットであって、当該キットは請求項１乃至８のいずれか１項記載のコンジュゲートを無菌固体形態で含んでいて、生体適合性担体の無菌供給物で再構成すれば溶解して所望の医薬組成物を与える、キット。
請求項１乃至請求項８のいずれか１項記載のコンジュゲートの製造において有用な官能化色素であって、当該官能化色素は請求項１乃至請求項７のいずれか１項に定義された式ＩＩのＣｙ^Dからなると共に、前記Ｃｙ^DはさらにＱ^a基（式中、Ｑ^aは請求項１又は請求項８で定義されたＢＴＭへのコンジュゲーションに適した反応性官能基であって、Ｑ ^a はカルボキシル、活性化エステル、イソチオシアネート、マレイミド、ハロアセトアミド、ヒドラジド、ジクロロトリアジン及びホスホルアミダイトから選択される。）を含む、官能化色素。
請求項１乃至請求項８のいずれか１項記載のコンジュゲートの製造方法であって、
（ｉ）請求項１又は請求項８で定義されたＢＴＭを請求項１１記載のＱ^a官能化Ｃｙ^Dと混合する段階、
（ｉｉ）Ｑ^a基とＢＴＭとの反応に適した条件下で前記Ｑ^a官能化Ｃｙ^Dを前記ＢＴＭと共にインキュベートして所望のコンジュゲートを得る段階、並びに
（ｉｉｉ）適宜、段階（ｉｉ）の反応混合物からコンジュゲートを分離及び／又は精製する段階
を含んでなる方法。