JP2010527922A5

JP2010527922A5 -

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Publication number: JP2010527922A5
Application number: JP2010507980A
Authority: JP
Filing date: 2008-05-16
Publication date: 2012-06-14

Claims

哺乳類の体のインビボ光学イメージングに好適な造影剤であって、次の式Ｉのコンジュゲートを含む造影剤。
［ＢＴＭ］−（Ｌ）_ｎ−Ｃｙ^Ｄ（Ｉ）
式中、
ＢＴＭは合成生物学的ターゲティング部分であり、
Ｃｙ^Ｄは式ＩＩのシアニン色素であり、

（式中、
Ｙ^１及びＹ^２は独立に−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ^６−又は−ＣＲ^７Ｒ^８−であって、Ｙ^１及びＹ^２の少なくとも一方が−ＣＲ^７Ｒ^８−であるように選択され、
Ｒ^１及びＲ^２は独立にＨ、−ＳＯ_３Ｍ^１又はＲ^ａであり（式中、Ｍ^１はＨ又はＢ^ｃであり、Ｂ^ｃは生体適合性陽イオンである。）、
Ｒ^３はＨ、Ｃ_１〜５アルキル、Ｃ_１〜６カルボキシアルキル又はＲ^ａ基であり、
Ｒ^４〜Ｒ^６は独立にＣ_１〜５アルキル、Ｃ_１〜６カルボキシアルキル又はＲ^ａであり、
Ｒ^７はＨ又はＣ_１〜３アルキルであり、
Ｒ^８はＲ^ａ又はＣ_１〜６カルボキシアルキルであり、
Ｒ^ａはＣ_１〜４スルホアルキルである。）、
Ｌは式−（Ａ）_ｍ−の合成リンカー基であり（式中、各Ａは独立に−ＣＲ_２−、−ＣＲ＝ＣＲ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＲ_２ＣＯ_２−、−ＣＯ_２ＣＲ_２−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ−、−ＳＯ_２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ_２−、−ＣＲ_２ＯＣＲ_２−、−ＣＲ_２ＳＣＲ_２−、−ＣＲ_２ＮＲＣＲ_２−、Ｃ_４〜８シクロヘテロアルキレン基、Ｃ_４〜８シクロアルキレン基、Ｃ_５〜１２アリーレン基若しくはＣ_３〜１２ヘテロアリーレン基、アミノ酸、糖又は単分散ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）構成ブロックであって、各ＲはＨ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニル、Ｃ_１〜４アルコキシアルキル又はＣ_１〜４ヒドロキシアルキルから独立に選択され、ｍは１〜２０の整数である。）、
ｎは０又は１の整数であるが、ただし、
（ｉ）シアニン色素は１以上のＲ^ａ基と、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^ａ基から合計３〜６個のスルホン酸置換基とを含むこと、
（ｉｉ）当該造影剤が蛍光消光剤を含まないこと、及び
（ｉｉｉ）ＢＴＭがペプチドであって、該ペプチドの少なくとも一方の末端が、該ＢＴＭペプチドの酵素代謝を阻害又は抑制する生体適合性基である代謝阻害基Ｍ ^ＩＧに結合していること
を条件とする。
Ｒ^３がＨである、請求項１記載の造影剤。
Ｙ^１及びＹ^２が各々独立に−ＣＲ^７Ｒ^８−である、請求項１又は請求項２記載の造影剤。
Ｃｙ^Ｄが、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^ａ基から選択される合計４個のスルホン酸置換基を有する、請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載の造影剤。
Ｒ^ａ基が独立に式−（ＣＨ_２）_ｋＳＯ_３Ｍ^１のものである（式中、Ｍ^１は請求項１で定義した通りであり、ｋは１〜４の整数である。）、請求項１乃至請求項４のいずれか１項記載の造影剤。
Ｃｙ^Ｄが式ＩＩＩのものである、請求項１乃至請求項５のいずれか１項記載の造影剤。

式中、
Ｒ^ｂは独立にＲ^ａ基又はＣ_１〜６カルボキシアルキルであり、
Ｒ^９〜Ｒ^１２は独立にＣ_１〜５アルキル又はＲ^ｂ基であって、Ｒ^９＝Ｒ^１０＝Ｒ^ｃ又はＲ^１１＝Ｒ^１２＝Ｒ^ｃのいずれかとなるように選択され（式中、Ｒ^ｃはＣ_１〜２アルキルである。）、
Ｒ^ａ及びＭ^１は請求項１で定義した通りである。
ＢＴＭが以下の（ｉ）〜（ｖ）から選択される、請求項１乃至請求項６のいずれか１項記載の造影剤。
（ｉ）３〜１００アミノ酸長のペプチド、
（ｉｉ）酵素基質、酵素拮抗剤又は酵素阻害剤、
（ｉｉｉ）受容体結合性化合物、
（ｉｖ）オリゴヌクレオチド、
（ｖ）オリゴＤＮＡ又はオリゴＲＮＡ断片。
ＢＴＭが３〜１００アミノ酸長のペプチドであり、当該造影剤が以下の式ＩＶａ又は式ＩＶｂのものである、請求項７記載の造影剤。
［Ｃｙ ^Ｄ］−（Ｌ） _ｎ −［ＢＴＭ］−Ｚ ^２（ＩＶａ）
Ｚ ^１ −［ＢＴＭ］−（Ｌ） _ｎ −［Ｃｙ ^Ｄ］（ＩＶｂ）
式中、
Ｚ ^１はＢＴＭペプチドのＮ末端に結合していて、Ｈ又はＭ ^ＩＧであり、
Ｚ ^２はＢＴＭペプチドのＣ末端に結合していて、ＯＨ、ＯＢ ^ｃ又はＭ ^ＩＧであり、
Ｂ ^ｃ及びＭ ^ＩＧは請求項１で定義した通りである。
請求項１乃至請求項８のいずれか１項記載の造影剤を生体適合性担体と共に哺乳類への投与に適した形態で含む医薬組成物。
請求項９記載の医薬組成物の調製用キットであって、生体適合性担体の無菌供給で再構成すれば溶解が起きて所望の医薬組成物が得られるように請求項１乃至請求項８のいずれか１項記載の造影剤を無菌固体形態で含むキット。
次の式Ｉａのコンジュゲート。
［ＢＴＭ］−（Ｌ）_ｎ−Ｃｙ^Ｄ（Ｉ）
［ＢＴＭ］−（Ｌ）_ｎ−Ｃｙ^Ｄ（Ｉａ）
式中、ＢＴＭ、Ｌ及びｎは請求項１で定義した通りであり、Ｃｙ^Ｄは次の式ＩＩＩａのものである。

式中、
Ｒ^９〜Ｒ^１２は独立にＲ^ｂ又はＲ^ｃ基であって、Ｒ^９〜Ｒ ^１２の１つがＲ^ａ基で、その他が各々Ｒ^ｃ基であるように選択され（式中、Ｒ^ｃはＣ_１〜２アルキルである。）、
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ及びＭ^１は請求項６で定義した通りである。
請求項１１記載のコンジュゲートの調製に有用な、請求項１１に記載された式ＩＩＩａのシアニン色素。
Ｑ^ａ基（式中、Ｑ^ａはＢＴＭとの結合に適した反応性官能基である。）をさらに含む、請求項１２記載のシアニン色素。
哺乳類の体のインビボ光学イメージング方法に用いられる医薬品組成物の製造に用いられる請求項１乃至請求項８のいずれか１項記載の造影剤であって、インビボでのＢＴＭの局在の画像化部位を含む造影剤。
前記インビボ光学イメージングが、哺乳類の体の病勢進行の検出、ステージング、診断、モニタリング又は病気の治療のモニタリングの方法を含む、請求項１４記載の造影剤。