JP2010527922A - 光学造影剤 - Google Patents
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- C09B23/02—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes the polymethine chain containing an odd number of >CH- or >C[alkyl]- groups
- C09B23/08—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes the polymethine chain containing an odd number of >CH- or >C[alkyl]- groups more than three >CH- groups, e.g. polycarbocyanines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
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-
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Abstract
【選択図】 なし
Description
R1及びR2は同一又は異なるもので、各々置換又は非置換アルキルであり、
Z1及びZ2は各々置換又は非置換縮合ベンゾ環又は縮合ナフト環の形成に必要な非金属原子であり、
rは0、1又は2であり、
L1〜L7は同一又は異なるもので、各々置換又は非置換メチンであるが、rが2のときに2度現れるL6及びL7は同一でも異なるものでもよく、
X及びYは同一又は異なるもので、各々式−O−、−S−、−CH=CH−又は−C(R3R4)−の基である(式中、R3及びR4は同一又は異なるもので、各々置換又は非置換アルキルである。)。
式A:R1、R2、Z1及び/又はZ2の位置、
式B:R1、R2、R5、R7、R11及び/又はR13の位置、
式C:アルキレンのような二価基を介した位置A。
R2及びR12は独立にアルキル又はスルホアルキルであり、
R3はカルボキシアルキルであり、
R4R13及びR14は独立にアルキルであり、
R6〜R9及びR16〜R19は独立にH又はスルホであり、
nは1、2又は3である。
R1及びR2はC1〜6アルキル、非置換又はスルホン酸若しくは−(CH2)k−Wで置換されたベンジルであり(式中、Wはスルホン酸又はホスホン酸であり、kは1〜10の整数である。)、
R3〜R6はH、SO3H又は−E−Fであり(式中、Eは単結合又はC、N及びOから選択される1〜20個の連結原子の鎖を有するスペーサー基であり、Fは標的結合基である。)、
R11、R12、R13及びR14はC1〜6アルキル又は−(CH2)k−Wであり、
Z1及びZ2は独立に単環式又は二環式芳香系の完成に必要な炭素原子であるが、
(i)R11、R12、R13及びR14の1つ以上が独立に−(CH2)k−Wであること、
(ii)R1〜R7の1つ以上が−E−Fであること
を条件とする。
式中、
BTMは生物学的ターゲティング分子であり、
CyDは式IIのシアニン色素であり、
Y1及びY2は独立に−O−、−S−、−NR6−又は−CR7R8−であって、Y1及びY2の少なくとも一方が−CR7R8−であるように選択され、
R1及びR2は独立にH、−SO3M1又はRaであり(式中、M1はH又はBcであり、Bcは生体適合性陽イオンである。)、
R3はH、C1〜5アルキル、C1〜6カルボキシアルキル又はRa基であり、
R4〜R6は独立にC1〜5アルキル、C1〜6カルボキシアルキル又はRaであり、
R7はC1〜3アルキルであり、
R8はRa又はC1〜6カルボキシアルキルであり、
RaはC1〜4スルホアルキルである。)、
Lは式−(A)m−の合成リンカー基であり(式中、各Aは独立に−CR2−、−CR=CR−、−C≡C−、−CR2CO2−、−CO2CR2−、−NRCO−、−CONR−、−NR(C=O)NR−、−NR(C=S)NR−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CR2OCR2−、−CR2SCR2−、−CR2NRCR2−、C4〜8シクロヘテロアルキレン基、C4〜8シクロアルキレン基、C5〜12アリーレン基若しくはC3〜12ヘテロアリーレン基、アミノ酸、糖又は単分散ポリエチレングリコール(PEG)構成ブロックであって、各RはH、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルコキシアルキル又はC1〜4ヒドロキシアルキルから独立に選択され、mは1〜20の整数である。)、
nは0又は1の整数であるが、ただし、
(i)上記シアニン色素が1以上のRa基と、R1、R2及びRa基から合計3〜6個のスルホン酸置換基とを含むこと、
(ii)当該造影剤が蛍光消光剤を含まない
ことを条件とする。
造影剤の分子量は好適には30000ダルトン以下である。好ましくは、分子量は1000ダルトン〜20000ダルトン、最も好ましくは2000ダルトン〜18000ダルトンの範囲内であり、2500ダルトン〜16000ダルトンが特に好ましい。
(i)スルホアルキル基(Ra)を配置するための追加の好ましい部位が利用できる、
(ii)色素の嵩高さが増して、PPBの低減に役立つ
という利点を有する。
Rbは独立にRa基又はC1〜6カルボキシアルキルであり、
R9〜R12は独立にC1〜5アルキル又はRb基であって、R9=R10=Rc又はR11=R12=Rcのいずれかとなるように選択され(式中、RcはC1〜2アルキルである。)、
Ra及びM1は式IIで定義した通りである。
・ソマトスタチン、オクトレオチド及び類似体、
・ST受容体に結合するペプチド(STとは大腸菌その他の微生物で産生される耐熱性毒素をいう。)、
・ラミニン断片、例えばYIGSR、PDSGR、IKVAV、LRE及びKCQAGTFALRGDPQG、
・白血球蓄積のターゲティング部位用のN−ホルミルペプチド、
・血小板第4因子(PF4)及びその断片、
・RGD(Arg−Gly−Asp)含有ペプチド、これは例えば血管新生をターゲティングすることができる[R.Pasqualini et al.,Nat Biotechnol.1997 Jun;15(6):542−6]、[E.Ruoslahti Kidney Int.1997 May;51(5):1413−7]、
・α2−抗プラスミン、フィブロネクチン又はβ−カゼイン、フィブリノーゲン又はトロンボスポンジンのペプチド断片。α2−抗プラスミン、フィブロネクチン又はβ−カゼイン、フィブリノーゲン又はトロンボスポンジンのアミノ酸配列は、以下の参考文献に記載されている。α2−アンチプラスミン前駆体[M.Tone et al.,J.Biochem,102,1033,(1987)]、β−カゼイン[L.Hansson et al,Gene,139,193,(1994)]、フィブロネクチン[A.Gutman et al,FEBS Lett.,207,145,(1996)]、トロンボスポンジン−1前駆体[V.Dixit et al,Proc.Natl.Acad.Sci.,USA,83,5449,(1986)]、R.F.Doolittle,Ann.Rev.Biochem.,53,195,(1984)、
・アンジオテンシンII:Asp−Arg−Val−Tyr−Ile−His−Pro−Phe(E.C.Jorgensen et al,J.Med.Chem.,1979,Vol22,9,1038−1044)、[Sar,Ile]アンジオテンシンII:Sar−Arg−Val−Tyr−Ile−His−Pro−Ile(R.K.Turker et al.,Science,1972,177,1203)のようなアンジオテンシンの基質又は阻害剤であるペプチド、
・アンジオテンシンI:Asp−Arg−Val−Tyr−Ile−His−Pro−Phe−His−Leu。
Z1−[BTM]−(L)n−[CyD] (IVb)
式中、
Z1はBTMペプチドのN末端に結合していて、H又はMIGであり、
Z2はBTMペプチドのC末端に結合していて、OH、OBc又はMIGであり、
Bcは(上記で定義した通りの)生体適合性陽イオンである。
(i)BTMのアミン官能基と式Y1−(L)n−[CyD]の化合物との反応、又は
(ii)BTMのカルボン酸又は活性化エステル官能基と式Y2−(L)n−[CyD]の化合物との反応、
(iii)BTMのチオール基と式Y3−(L)n−[CyD]の化合物との反応
式中、BTM、MIG、L、n及びCyDは上記で定義した通りであり、
Y1はカルボン酸、活性化エステル、イソチオシアネート又はチオシアネート基であり、
Y2はアミン基であり、
Y3はマレイミド基である。
「保護基」という用語は、望ましくない化学反応は阻止又は抑制するが、残りの分子を変質させない程度の穏和な条件下で官能基から脱離させることのできる十分な反応性をもつように設計された基を意味する。脱保護後に所望の生成物が得られる。アミン保護基は当業者に周知であり、好適にはBoc(tert−ブチルオキシカルボニルの略)、Fmoc(フルオレニルメトキシカルボニルの略)、トリフルオロアセチル、アリルオキシカルボニル、Dde[すなわち1−(4,4−ジメチル−2,6−ジオキソシクロヘキシリデン)エチル]又はNpys(すなわち3−ニトロ−2−ピリジンスルフェニル)から選択される。好適なチオール保護基は、Trt(トリチル)、Acm(アセトアミドメチル)、t−Bu(tert−ブチル)、tert−ブチルチオ、メトキシベンジル、メチルベンジル又はNpys(3−ニトロ−2−ピリジンスルフェニル)である。その他の保護基の使用については、‘Protective Groups in Organic Synthesis’,Theodora W.Greene and Peter G.M.Wuts(John Wiley & Sons,1991)に記載されている。好ましいアミン保護基はBoc及びFmocであり、最も好ましくはBocである。好ましいチオール保護基はTrt及びAcmである。
医薬組成物は、適宜、抗菌保存剤、pH調節剤、充填剤、安定剤又は浸透圧調整剤のような追加の賦形剤を含んでいてもよい。「抗菌保存剤」という用語は、細菌、酵母又はカビなどの有害微生物の増殖を阻害する薬剤を意味する。抗菌保存剤は、使用量に応じてある程度の殺菌作用を示すこともある。本発明の抗菌保存剤の主な役割は、医薬組成物での微生物の増殖を阻害することである。ただし、抗菌保存剤は、投与前に医薬組成物の調製に用いられるキットの1以上の成分における有害微生物の増殖の防止にも適宜使用できる。適当な抗菌保存剤としては、パラベン類、すなわちメチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン又はこれらの混合物、ベンジルアルコール、フェノール、クレゾール、セトリミド及びチオメルサールが挙げられる。好ましい抗菌保存剤はパラベン類である。
式中、BTM、L及びnは第1の態様で定義した通りであり、CyDは式IIIaのものである。
R9〜R12は独立にRb又はRc基であり、R9=R10の1つがRa基で、その他が各々Rc基であるように選択され(式中、RcはC1〜2アルキルである。)、
Ra、Rb及びM1は式IIIで定義した通りである。
(i)哺乳類の体内の関心組織表面に励起光を照射する段階、
(ii)CyDの励起によって生じる造影剤からの蛍光を蛍光検出器を用いて検出する段階、
(iii)蛍光検出器で検出された光を適宜濾光して蛍光成分を分離する段階、及び
(iv)段階(ii)又は(iii)の蛍光から前記関心組織表面の画像を生成させる段階
を含む。段階(i)では、励起光は好ましくは本質的に連続波(CW)である。段階(iii)では、検出した光を好ましくは濾光する。特に好ましいFRI法は蛍光内視鏡検査である。
(a)不均質組成を有する前記哺乳類の体の光散乱生体組織を、所定の経時的変動強度の光源からの光に露光して造影剤を励起する段階であって、組織が励起光を多重散乱させる段階、
(b)前記露光に応答した組織からの多重散乱発光を検出する段階、
(c)組織内の様々な位置での蛍光特性のレベルに各々対応する複数の値をプロセッサーで確定することによって、発光から組織全体の蛍光特性を定量化する段階であって、蛍光特性のレベルが組織の不均質組成に応じて変化する段階、及び
(d)段階(c)の値に従って組織の不均質組成のマッピングを行うことによって組織の画像を生成する段階
を含む。
慣用の一文字又は三文字アミノ酸略号を使用する。
Acm: アセトアミドメチル
ACN: アセトニトリル
Boc: tert−ブチルオキシカルボニル
DMF: N,N’−ジメチルホルムアミド
DMSO: ジメチルスルホキシド
Fmoc: 9−フルオレニルメトキシカルボニル
HCl: 塩酸
HPLC: 高速液体クロマトグラフィー
HSPyU: O−(N−スクシンイミジル)−N,N,N’,N’−テトラメチレンウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Ile: イソロイシン
LC−MS: 液体クロマトグラフィー質量分析
NHS: N−ヒドロキシ−スクシンイミド
NMM: N−メチルモルホリン
NMP: 1−メチル−2−ピロリジノン
Pbf: 2,2,4,6,7−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−5−スルホニル
PBS: リン酸塩緩衝食塩水
PPB: 血漿タンパク結合
TFA: トリフルオロ酢酸
Trt: トリチル
TSTU: O−(N−スクシンイミジル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
例1a:RGD−[Cy5(2)]色素コンジュゲート(化合物1、比較例)の合成
1−(5’−カルボキシペンチル)−2,3,3−トリメチル−インドレニウムブロミド5−スルホン酸K+塩(2.7g)、マロンアルデヒドビス(フェニルイミン)一塩酸塩(960mg)、無水酢酸(36ml)及び酢酸(18ml)を120℃で1時間加熱して暗赤褐色溶液を得た。反応混合物を室温まで冷却した。2,3−ジメチル−1,3−ビス(4−スルホブチル)−3H−インドリウム−5−スルホネート(3c、8.1g)及び酢酸カリウム(4.5g)を混合物に添加し、室温で18時間撹拌した。得られた青色溶液を、酢酸エチルを用いて沈澱させ、真空下で乾燥させた。粗製色素を、液体クロマトグラフィー(RPC18、水+0.1%TFA/MeCN+0.1%TFAの勾配)で精製した。主な色素ピークを含む画分を回収し、プールし、真空下で蒸発させて標記色素2gを得た。紫外/可視(水+0.1%TFA):650nm。MS(MALDI−TOF):MH+887.1。MH+=C38H50N2O14S4の所要m/z887.1。
マウス血漿(非滅菌)はRockland社(米国ペンシルベニア州)から購入した。この血漿はヘパリンナトリウムで安定化されている。PBS及び血漿中に物質をそれぞれ濃度0.1/0.2mg/mLで溶解した。両ブランク試料(ペプチドなしの溶媒)及び血漿/PBSに溶解したペプチドを、37℃で約4時間インキュベートした。インキュベート後、タンパク質をMillipore社製フィルタインサートを備えた非滅菌Ultrafree(商標)MC遠心チューブ(Amicon)を用いた限外濾過で除去した。上記フィルタのカットオフは30000NMWLであった。遠心前に、血漿試料は水で1:1に希釈した。試料は可視光検出を用いたHPLCで分析した。
化合物1〜8を、ヒト血漿及びアッセイ緩衝液(PBS/0.05%Tween)を用いる蛍光偏光タンパク質結合アッセイで試験した。40μlのペプチド(約5μM)を、40μlのPBS又はヒト血漿中でインキュベートした。Tecan Safireプレートリーダ(Ex635/Em678)で蛍光偏光を測定し、データは血漿添加時の偏光値の増加%として報告する。
市販のコラーゲンコート96ウェルプレートを使用した(BD Biocoat商品コードBDAA356649,Becton,Dickinson,Biosciences社(米国マサチューセッツ州ベッドフォード、ツー・オーク・パーク)。30nM、100nM又は300nM(幾つかの事例では1000nMも含む)の各試験化合物から3通りのウェルを作り、プレートをプレートリーダで1分毎に振盪しながら37℃で1時間インキュベートした*。各ウェルの容量は200μlであった。インキュベートが終了したら、150μlの上清を未処理96ウェルプレートに移し、蛍光を励起646nm及び発光678nm波長で読み取った。
*化合物3は、加熱室で5分毎に振盪しながら37℃でインキュベートした(蓋付マイクロプレート)。
αvβ3受容体を発現する膜に対するRGD−CyDコンジュゲート(化合物1〜8)の親和性(Ki)を調べるため、125I−エキスタチンを用いた従来の競合アッセイを実施した。Kiは、ヒト内皮細胞から調製した膜での受容体競合試験で求めた。αvβ3を始めとする数種類のインテグリンを発現するヒト内皮腺癌細胞株EA−Hy926から膜を調製し、受容体源として用いた。αvβ3を含めた数種類のインテグリンに対する公知の基質である125I−エキスタチンの競合的結合を、様々な濃度の非放射性化合物で実施した。結果を表7に示す。
(a)動物モデル
本実験では、雌BALBc/Aヌード(Bom)マウスを使用した。動物の使用については地元の倫理委員会の承認を得た。これらの動物は免疫無防備状態にあるので、HEPAフィルタ濾過空気を供給する個別換気ケージ(IVC,Scanbur社製)に収容した。動物は、「Rat and Mouse nr.3 Breeding」飼料(Scanbur社)及びHClを1mMモル濃度に添加して酸性化した水道水(pH3.0)を随時摂取できる状態にあった。撮像前の取扱い及びすべての手順に際して動物を保護するため、層状HEPAフィルタ濾過空気の条件下で取り扱った。
レーザーは、出力を安定化させるため実験開始の15分以上前に電源を入れておいた。小さな白色プリンター用紙の束を撮像してフラットフィールド画像を得て、これを用いて照明の不均一性を補正した。動的イメージングのため、動物を温度40℃の電気毛布(BioVet社)上の撮像用暗箱内に入れた。呼吸及び体温を用いて撮像中の麻酔深度を監視した。動物は1度に1回撮像した。すべての動物について、レーザ光源及び白色光源で注射前の画像を撮像した。いずれの光源についても、白色光画像を受信周波数で照明された画像にするため発光フィルタを置いた。
例7〜10のインビトロデータに基づいて、化合物1、2、4及び6で得られたインビボ結果を示す。腫瘍増強は、平均腫瘍部強度を平均筋肉部強度で除した比として定義される標的/バックグラウンド比(TBR)として定量化される。
Claims (30)
- 哺乳類の体のインビボ光学イメージングに好適な造影剤であって、次の式Iのコンジュゲートを含む造影剤。
[BTM]−(L)n−CyD (I)
式中、
BTMは生物学的ターゲティング部分であり、
CyDは式IIのシアニン色素であり、
Y1及びY2は独立に−O−、−S−、−NR6−又は−CR7R8−であって、Y1及びY2の少なくとも一方が−CR7R8−であるように選択され、
R1及びR2は独立にH、−SO3M1又はRaであり(式中、M1はH又はBcであり、Bcは生体適合性陽イオンである。)、
R3はH、C1〜5アルキル、C1〜6カルボキシアルキル又はRa基であり、
R4〜R6は独立にC1〜5アルキル、C1〜6カルボキシアルキル又はRaであり、
R7はH又はC1〜3アルキルであり、
R8はRa又はC1〜6カルボキシアルキルであり、
RaはC1〜4スルホアルキルである。)、
Lは式−(A)m−の合成リンカー基であり(式中、各Aは独立に−CR2−、−CR=CR−、−C≡C−、−CR2CO2−、−CO2CR2−、−NRCO−、−CONR−、−NR(C=O)NR−、−NR(C=S)NR−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CR2OCR2−、−CR2SCR2−、−CR2NRCR2−、C4〜8シクロヘテロアルキレン基、C4〜8シクロアルキレン基、C5〜12アリーレン基若しくはC3〜12ヘテロアリーレン基、アミノ酸、糖又は単分散ポリエチレングリコール(PEG)構成ブロックであって、各RはH、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルコキシアルキル又はC1〜4ヒドロキシアルキルから独立に選択され、mは1〜20の整数である。)、
nは0又は1の整数であるが、ただし、
(i)シアニン色素は1以上のRa基と、R1、R2及びRa基から合計3〜6個のスルホン酸置換基とを含むこと、
(ii)当該造影剤が蛍光消光剤を含まない
ことを条件とする。 - R3がHである、請求項1記載の造影剤。
- Y1及びY2が各々独立に−CR7R8−である、請求項1又は請求項2記載の造影剤。
- R7がCH3である、請求項3記載の造影剤。
- CyDが、R1、R2及びRa基から選択される合計4個のスルホン酸置換基を有する、請求項1乃至請求項4のいずれか1項記載の造影剤。
- Ra基が独立に式−(CH2)kSO3M1のものである(式中、M1は請求項1で定義した通りであり、kは1〜4の整数である。)、請求項1乃至請求項5のいずれか1項記載の造影剤。
- kが3又は4である、請求項6記載の造影剤。
- R1=R2=SO3M1である、請求項1乃至請求項7のいずれか1項記載の造影剤。
- SO3M1置換基がインドール/インドレニン環の5位にある、請求項8記載の造影剤。
- CyDが式IIIのものである、請求項1乃至請求項9のいずれか1項記載の造影剤。
Rbは独立にRa基又はC1〜6カルボキシアルキルであり、
R9〜R12は独立にC1〜5アルキル又はRb基であって、R9=R10=Rc又はR11=R12=Rcのいずれかとなるように選択され(式中、RcはC1〜2アルキルである。)、
Ra及びM1は請求項1で定義した通りである。 - BTMが以下の(i)〜(v)から選択される、請求項1乃至請求項10のいずれか1項記載の造影剤。
(i)3〜100アミノ酸長のペプチド、
(ii)酵素基質、酵素拮抗剤又は酵素阻害剤、
(iii)受容体結合性化合物、
(iv)オリゴヌクレオチド、
(v)オリゴDNA又はオリゴRNA断片。 - BTMが3〜100アミノ酸長のペプチドである、請求項11記載の造影剤。
- 式IVa又は式IVbのものである、請求項12記載の造影剤。
[CyD]−(L)n−[BTM]−Z2 (IVa)
Z1−[BTM]−(L)n−[CyD] (IVb)
式中、
Z1はBTMペプチドのN末端に結合していて、H又はMIGであり、
Z2はBTMペプチドのC末端に結合していて、OH、OBc又はMIGであり、
Bcは請求項1で定義した通りであり、
MIGは、BTMペプチドの酵素代謝を阻害又は抑制する生体適合性の基である代謝阻害基である。 - Z1=Z2=MIGである、請求項13記載の造影剤。
- 請求項1乃至請求項14のいずれか1項記載の造影剤を生体適合性担体と共に哺乳類への投与に適した形態で含む医薬組成物。
- 一人の患者に適した用量を有していて、適当なシリンジ又は容器で供給される、請求項15記載の医薬組成物。
- 請求項15又は請求項16記載の医薬組成物の調製用キットであって、生体適合性担体の無菌供給で再構成すれば溶解が起きて所望の医薬組成物が得られるように請求項1乃至請求項14のいずれか1項記載の造影剤を無菌固体形態で含むキット。
- 前記無菌固体形態が凍結乾燥固体である、請求項17記載のキット。
- 次の式Iaのコンジュゲート。
[BTM]−(L)n−CyD (I)
[BTM]−(L)n−CyD (Ia)
式中、BTM、L及びnは請求項1で定義した通りであり、CyDは次の式IIIaのものである。
R9〜R12は独立にRb又はRc基であって、R9=R10の1つがRa基で、その他が各々Rc基であるように選択され(式中、RcはC1〜2アルキルである。)、
Ra、Rb及びM1は請求項10で定義した通りである。 - 請求項19記載のコンジュゲートの調製に有用な、請求項19に記載された式IIIaのシアニン色素。
- Qa基(式中、QaはBTMとの結合に適した反応性官能基である。)をさらに含む、請求項20記載のシアニン色素。
- Rbが独立に−(CH2)kSO3M1である(式中、kは1〜4の整数である。)、請求項20又は請求項21記載のシアニン色素。
- 哺乳類の体のインビボ光学イメージング方法であって、請求項1乃至請求項14のいずれか1項記載の造影剤或いは請求項15又は請求項16記載の医薬組成物のいずれかを用いてインビボでのBTMの局在部位の画像を得ることを含む方法。
- 請求項1乃至請求項14のいずれか1項記載の造影剤或いは請求項15又は請求項16記載の医薬組成物が哺乳類の身体に予め投与されている、請求項23記載の方法。
- (i)哺乳類の体内の関心組織表面に励起光を照射する段階、
(ii)CyDの励起によって生じる造影剤からの蛍光を蛍光検出器を用いて検出する段階、
(iii)蛍光検出器で検出された光を適宜濾光して蛍光成分を分離する段階、及び
(iv)段階(ii)又は(iii)の蛍光から前記関心組織表面の画像を生成させる段階
を含む、請求項24記載の方法。 - 段階(i)の励起光が本質的に連続波(CW)である、請求項25記載の方法。
- (a)不均質組成を有する前記哺乳類の体の光散乱生体組織を、所定の経時的変動強度の光源からの光に露光して造影剤を励起する段階であって、組織が励起光を多重散乱させる段階、
(b)前記露光に応答した組織からの多重散乱発光を検出する段階、
(c)組織内の様々な位置での蛍光特性のレベルに各々対応する複数の値をプロセッサーで確定することによって、発光から組織全体の蛍光特性を定量化する段階であって、蛍光特性のレベルが組織の不均質組成に応じて変化する段階、及び
(d)段階(c)の値に従って組織の不均質組成のマッピングを行うことによって組織の画像を生成する段階
を含む、請求項24記載の方法。 - 当該光学イメージング方法が蛍光内視鏡検査法を含む、請求項23乃至請求項27のいずれか1項記載の方法。
- インビボ光学イメージングが、哺乳類の体の病勢進行の検出、ステージング、診断、モニタリング又は病気の治療のモニタリングを支援するために使用される、請求項23乃至請求項28のいずれか1項記載の方法。
- 哺乳類の体の病勢進行の検出、ステージング、診断、モニタリング又は病気の治療のモニタリングを行う方法であって、請求項23乃至請求項29のいずれか1項記載のインビボ光学イメージング法を含む方法。
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