JP2009540814A - β‐ラクタマーゼ修飾体およびその調製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
NH2‐K‐T‐E‐ΔBL‐COOH (I)
式中、Kはリジン、Tはスレオニン、Eはグルタミン酸、ΔBLは予測されうる二次構造において、第1のαヘリックスの前に4つのβストランドを配置するようにアミノ鎖末端を切断されたメタロ‐β‐ラクタマーゼである。
NH2‐E‐ΔBL‐COOH (II)
式中、EおよびΔBLは上記と同様に定義される。
NH2‐K‐T‐E‐ΔBL‐COOH (I)
式中、Kはリジン、Tはスレオニン、Eはグルタミン酸、ΔBLは予測されうる二次構造において、第1のαヘリックスの前に4つのβストランドを配置するようにアミノ鎖末端を切断されたメタロ‐β‐ラクタマーゼである。
次に、翻訳後修飾により次の一般式で表されるメタロ‐β‐ラクタマーゼ修飾体を生じさせる。
NH2‐E‐ΔBL‐COOH (II)
式中、EおよびΔBLは上記と同様に定義される。
そして、任意的に、得られた翻訳修飾後蛋白質を分離および精製する。
β1 β2 β3β4 β5 α1 β6 α2 β7 α3 β8 β9 β10 β11 α4 β12 α5(Carfiら, 1995 1998a, Gallenrら, 2001)。
NH2‐K‐T‐E‐ΔBL‐COOH (I)
式中、Kはリジン、Tはスレオニン、Eはグルタミン酸、ΔBLはメタロ‐β‐ラクタマーゼ蛋白質である。メタロ‐β‐ラクタマーゼ蛋白質は、第2のβストランドの前のアミノ鎖末端を切断され、以下の公式IIで表される蛋白質となる。
NH2‐E‐ΔBL‐COOH (II)
上記蛋白は、一般式Iの蛋白質において翻訳後修飾が行われた結果形成される。一般式Iの蛋白質は、通常、EΔBLをコードしているDNA配列に、KTをコードしているDNA配列を結合することによって産生される。ここでは、EΔBLは、Bacillus、特に、B. cereusのメタロ‐β‐ラクタマーゼであり、第2のβストランドのグルタミン酸残基Eの直前で切断される。特に、このヌクレオチドコンストラクトは、後述する配列番号2の94−756ヌクレオチド配列を構成する。
バクテリア系統およびこれらに関連するジェノタイプ、フェノタイプを表2に示す。
サンブックやラッセルらによると、レストリクション、アガロースゲル電気泳動、ライゲーションなどに例示されるDNA技術が実施された。染色体DNAは、マーマー法によって分離された。プラスミドDNAは、製造者からの説明によればキアゲンプラスミドメディキットによって分離された。(キアゲンプラスミド精製ハンドブック,1999)。ただし、ペプチドグリカン層を分解するために、リゾチーム(1mg/ml)処理がプロトコルに加えられた。リゾチームは、緩衝剤P1に追加され、細胞は30分間の間37度に保温された。PCRは、全体として、国際公開第03/040352号パンフレットにて描写されているプロトコルに基づいて実行された。
精製されたメタロ‐β‐ラクタマーゼ試料は、アミノ酸配列のN末端の特定、質量分析による定量のために、逆層クロマトグラフィーにかけられた。これにより、この酵素は、0.1%トリフルオロ酢酸と0.075%トリフルオロ酢酸‐アセトニトリルに基づいて、60分間で0%から100%の直線的な勾配に分画された。
全長メタロ‐β‐ラクタマーゼ遺伝子の特定は、順次、PCRおよびベクター断片技術を用いて行われた。構造遺伝子の所定の部分は、PCRによって増幅された。ここでは、Bacillus cereus 569/Hのメタロ‐β‐ラクタマーゼ遺伝子のSQKVEKTVIコード領域(順方向プライマー)およびHTLDLLコード領域(逆方向プライマー)でハイブリダイゼーションするようにプライマーを作成し、臨床分離株B. cereus 98ME1552から分離された染色体DNAを鋳型としてPCRが行われた。また、双方のプライマーは、Hind III制限酵素部位を保有している。増幅されたDNA断片は(およそ700bp)は、Hind IIIによって制限酵素処理され、分泌ベクターpKTH141のHind III部位で結合された。ここでは、Bacillus subtilis 1H6140コンピテント細胞が、核酸連結物質配合物を用いて形質転換された。メタロ‐β‐ラクタマーゼを発現するクローンを宿しているプラスミドは、DNAシークエンシングにより確認された。このプラスミドをpRSH314と命名した。
Bacillus cereus 98ME1552の染色体DNAを制限酵素Hind IIIによって制限酵素処理すると共に、Hind IIIによって制限酵素処理したベクター断片と結合させた。得られたベクター断片ライブラリーを、PCR反応によってスクリーニングした。このPCR反応は、pRSH314の700bpより得られるDNA配列から作成された開始プライマー、MEBLSQ-F(5'-AGGAAATGTTGCGGATGC)、およびEBLSQ-R(5'-CCTTCGTTAATTTGTTATCCC)を用いた。
ベクター断片ライブラリーから得られたDNA配列に基づき、完全長メタロ‐β‐ラクタマーゼをコードしているDNAを挿入するために、新しいプライマーBLC1-F
(5'-CGCGAAGCTTCCGAACAAAAGCTAGAGCAAATAGTAATC)、およびBLC1-R
(5'-GCCGAAGCTTTTATTTTAATAAATCCAATGTATGTAAAAGTAATCCC)を作成した。このプライマーもまた、Hind Ill部位を末端に保有していて、B cereus 98ME1552の精製された染色体DNAが、鋳型として使われた。およそ0.7kbに増幅されたPCR断片は、Hind IIIによって制限酵素処理され、pKTH141分泌ベクターのHind III部位と結合された。Bacillus subtilis RS303コンピテント細胞は、核酸連結物質配合物によって形質転換された。1つの陽性クローンはRS315と命名し、宿している発現コンストラクトをpRSH315と命名した。
更なる評価のために、組み換えメタロ‐β‐ラクタマーゼを、合成培地においてフラスコ振とうや発酵を用いて培養した。分泌されたメタロ‐β‐ラクタマーゼは、培養液の上澄みから効果的に得られた。その酵素は、濃縮された上澄み培養液をイオンクロマトグラフィーにかけることで精製された。酵素活性は2つの分画で観察された。精製された酵素の分画は、NH2末端のシークエンシングおよび質量分析がなされた。この解析により、双方の分画を構成している異型酵素の、アミノ末端の違いを明らかにされた。様々な酵素の型とそれらの相対的な比率を表3に記載する。すべての酵素型は、推定されたアミノ酸配列からみると、NH2末端領域に様々な長さの欠失を有する。全体として、オクタペプチドNH2-QASEQKLEが、すべての酵素で欠失されるように思われる。分画2の短い方の酵素では、上記に加えてペンタペプチドIVIKNを欠失している。NH2末端領域でみられるわずかな変異は、様々な宿主プロテアーゼが作用する翻訳後修飾によって説明される。
NH2末端の異型を減らすために、メタロ‐β‐ラクタマーゼ遺伝子の可変領域NH2-EQKLEQIVIKNをコードしているDNA配列はPCRによって欠失された。PCRでは、次にストップコドンTAAが続く、ETGTISISQをコードする配列とハイブリダイゼーションする順方向プライマー、およびGLLLHTLDLLKをコードする配列とハイブリダイゼーションする逆方向プライマーが用いられた。また、B. cereus 98ME1552の全長メタロ‐β‐ラクタマーゼ遺伝子が、鋳型として使用された。なお、双方のプライマーはHind III部位を保有する。
翻訳後修飾を避けるために、メタロ‐β‐ラクタマーゼ分子の切断が、
NH2-EQKLEQIVIKN領域のDNA配列の欠失と共に、3'-Hind IIIクローニング部位の下流に設置されているKTジペプチドをコードしている配列の挿入を引き起こすように形成した。
P2A酵素の触媒作用の性質の多様性は、セリン‐β‐ラクタマーゼ阻害剤の存在下もしくは非存在下で、ペニシリン系統、第2世代、第3世代セファロスポリン、カルバネム(メロペネム)などの様々なタイプのβ‐ラクタムで研究された。この酵素の反応パラメーターKcatおよびKmは、ハーネスウルフプロットによって初速度から特定された。この反応は、pH7.0、温度30℃の10mMリン酸塩緩衝剤内において実行され、この反応のキュベット(1ml)は、おおよそ5ピコモルの酵素をすべての反応において含んでいた。(メロペネム測定における1.7ピコモルを除く。)様々なβ‐ラクタム基質の加水分解は、分光光度的に各々の基質に特異な波長ごとに記録された。
小腸内標的β‐ラクタマーゼ処理において、腸管内プロテアーゼ耐性は、薬剤基質としてのP2A蛋白質の適用可能性に影響を与える最も重要な因子の1つである。小腸内プロテアーゼ作用に対するメタロ‐β‐ラクタマーゼの感受性は、人回腸粥状液を含む管に、様々な量の活性酵素を加えることで試された。メタロ‐β‐ラクタマーゼの加水分解は、様々な時間点で回腸試料のβ‐ラクタマーゼ活性を測定することで計測された。メロペネムが、活性測定において基質として利用された。
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Claims (22)
- 次の一般式、すなわち
NH2‐K‐T‐E‐ΔBL‐COOH
で表されるメタロ‐β‐ラクタマーゼ修飾体蛋白質において、式中、
Kはリジンであり、
Tはスレオニンであり、
Eはグルタミン酸であり、
ΔBLはメタロ‐β‐ラクタマーゼ蛋白質であって、該蛋白質の予測されうる二次構造の第1のαヘリックスの前に4つのβストランドを配置するようにアミノ鎖末端が切断されたメタロ‐β‐ラクタマーゼ蛋白質であるメタロ‐β‐ラクタマーゼ修飾体蛋白質。 - 請求項1に記載のメタロ‐β‐ラクタマーゼ蛋白質をコードしているヌクレオチド配列を含む単離ヌクレオチド分子。
- 請求項2に記載のヌクレオチド分子において、配列番号2の94〜756のヌクレオチド配列を含むヌクレオチド分子。
- 請求項2に記載のヌクレオチド分子を有する発現ベクター。
- 請求項2に記載のヌクレオチド分子によってコードされているメタロ‐β‐ラクタマーゼ蛋白質を発現可能な宿主細胞。
- 請求項5に記載の宿主細胞において、前記メタロ‐β‐ラクタマーゼ蛋白質を分泌する宿主細胞。
- 請求項5または6に記載の宿主細胞において、前記宿主細胞はBacillus spp、とりわけB. licheniformisあるいはB. subtilisである宿主細胞。
- 次の一般式、すなわち
NH2‐E‐ΔBL‐COOH
で表されるメタロ‐β‐ラクタマーゼ修飾体蛋白質において、式中、
Eはグルタミン酸であり、
ΔBLはメタロ‐β‐ラクタマーゼ蛋白質であって、該蛋白質の予測されうる二次構造の第1のαヘリックスの前に4つのβストランドを配置するようにアミノ鎖末端が切断されたメタロ‐β‐ラクタマーゼ蛋白質であるメタロ‐β‐ラクタマーゼ修飾体蛋白質。 - 請求項8に記載のメタロ‐β‐ラクタマーゼ蛋白質において、B1従属群に属するメタロ‐β‐ラクタマーゼ蛋白質。
- 請求項9に記載のメタロ‐β‐ラクタマーゼ蛋白質において、前記切断されたβ‐ラクタマーゼは、Bacillus spp、とりわけB. licheniformisあるいはB. subtilisにより産生されるメタロ‐β‐ラクタマーゼ蛋白質。
- 請求項10に記載のメタロ‐β‐ラクタマーゼにおいて、前記E‐ΔBLは成熟メタロ‐β‐ラクタマーゼのアミノ末端の最初の11のアミノ酸を欠失させることによって産生されるメタロ‐β‐ラクタマーゼ。
- 請求項9に記載のメタロ‐β‐ラクタマーゼ蛋白質において、前記E‐ΔBLの配列は、配列番号3の6〜221のアミノ酸残基の配列と少なくとも80%以上の相同性を有するメタロ‐β‐ラクタマーゼ蛋白質。
- 請求項9に記載のメタロ‐β‐ラクタマーゼ蛋白質において、前記E‐ΔBLの配列は、配列番号1の配列を有するメタロ‐β‐ラクタマーゼの断形体、またはβ‐ラクタマーゼ活性を有する変異体またはそれらの断片であるメタロ‐β‐ラクタマーゼ蛋白質。
- 請求項9に記載のメタロ‐β‐ラクタマーゼ蛋白質において、前記E‐ΔBLは、メタロ‐β‐ラクタマーゼの、アミノ酸KNとアミノ酸Eとの間の切断によって産生されるメタロ‐β‐ラクタマーゼ蛋白質。
- 請求項5に記載の宿主細胞を、次の一般式、すなわち
NH2‐K‐T‐E‐ΔBL‐COOH
で表されるメタロ‐β‐ラクタマーゼを発現可能な条件下で培養する工程(式中、Kはリジンであり、Tはスレオニンであり、Eはグルタミン酸であり、ΔBLはメタロ‐β‐ラクタマーゼ蛋白質であって、該蛋白質の予測されうる二次構造の第1のαヘリックスの前に4つのβストランドを配置するようにアミノ鎖末端が切断されたメタロ‐β‐ラクタマーゼ蛋白質である)と、
翻訳後修飾により、次の一般式、すなわち
NH2‐E‐ΔBL‐COOH
で表されるメタロ‐β‐ラクタマーゼ修飾体を生じさせる工程(式中、EおよびΔBLは上記と同様に定義される)と、
任意的に、得られた翻訳修飾後蛋白質を分離および精製する工程と、
を含むメタロ‐β‐ラクタマーゼ修飾体蛋白質の調製方法。 - 請求項15に記載の方法において、前記メタロ‐β‐ラクタマーゼ蛋白質はシグナル配列を含む型で発現され、該シグナル配列により宿主細胞から前記蛋白質を分泌する方法。
- 請求項15または16に記載の方法において、前記蛋白質はBacillus spp、とりわけB. licheniformisあるいはB. subtilisによって産生される方法。
- 請求項8に記載のメタロ‐β‐ラクタマーゼ修飾体蛋白質を含む医薬成分。
- 請求項8に記載の、薬剤として利用されるメタロ‐β‐ラクタマーゼ修飾体。
- 腸器官内で有害作用を引き起こすβ‐ラクタムを除去する薬剤の製造用の請求項8に記載のメタロ‐β‐ラクタマーゼ修飾体蛋白質の使用。
- 請求項20に記載の使用において、前記β‐ラクタム抗生物質はセファロスポリン、カルバペネム、ペニシリンからなる群より選択されると共に、セリン‐β‐ラクタマーゼ阻害剤の有無に拘らず除去される使用。
- 請求項8に記載のメタロ‐β‐ラクタマーゼ修飾体または請求項18に記載の医薬成分を、それらを必要とする人へ適量投薬することによって、腸器官内で有害作用を引き起こすβ‐ラクタム抗生物質を処理する方法。
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