KR20190071720A - 주사의 혈관수축성 및 항균성 병용 치료 - Google Patents
주사의 혈관수축성 및 항균성 병용 치료 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 의학 분야, 구체적으로는 주사의 치료 분야에 관한 것이다. 본 발명은 모두 혈관수축성 화합물 및 박테리아 세포, 바람직하게는 그램 양성 박테리아 세포를 특이적으로 표적화하는 화합물을 포함하는 신규한 조성물 및 신규한 부품의 키트에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 의료용, 바람직하게는 주사를 앓고 있는 개체를 치료하기 위한 상기 조성물 및/또는 부품의 키트에 관한 것이다.
Description
본 발명은 의학 분야, 구체적으로 주사(rosacea)의 치료 분야에 관한 것이다. 본 발명은 모두 혈관수축성 화합물 및 박테리아 세포, 바람직하게는 그램 양성 박테리아 세포를 특이적으로 표적화하는 화합물을 포함하는 신규한 조성물 및 신규한 부품의 키트에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 의료용, 바람직하게는 주사를 앓고 있는 개체를 치료하기 위한 상기 조성물 및/또는 부품의 키트에 관한 것이다.
주사는 혈관과 털피지샘 단위에 영향을 미치는 얼굴 피부의 만성 염증성 질환이다. 주사는 흰 살결을 갖는 북유럽 및 서유럽 출신의 사람들에서 더 흔하지만, 이는 어떠한 색깔의 피부에도 영향을 줄 수 있다. 증상은 단기간에 악화되고 약화될 수 있지만, 주사는 시간이 지남에 따라 진행될 수 있다. 환자는 일반적으로 홍조, 얼굴 붉어짐 및 민감한 피부에 대한 불만을 갖는다. 그들은 진단 전에는 이들 증상을 인식하지 못할 수도 있지만, 주사를 유발하거나 악화시키는 다양한 유발제, 또는 인자가 존재한다. 주사는 얼굴의 중앙 1/3에 영향을 미치는 홍반성 홍조, 얼굴 붉어짐, 모세혈관 확장증, 구진 및 농포로서 입증된다. 오래 지속되는 질환의 영역에서, 피지샘 증식으로 인해 황색-오렌지색 플라크(유종)가 가장 흔히 코에서(딸기코종) 발생될 수 있다. 적색 구진, 농포 및 모세혈관 확장증은 아시아인 및 히스패닉계에서 동일한 분포로, 그러나 낮은 빈도로 나타나지만, 색소 침착 때문에 그들은 홍반으로 보일 수 없다. 아프리카계 미국인은 일반적으로 적색 구진과 홍반을 갖지 않고, 대신 그들은 육아종 형태의 주사를 갖는다. 많은 전문가는 주사가 얼굴 이외의 영역에서 발생할 수 있다고 보고한다. 홍반-모세혈관 확장형 주사(ETR)에서, 귀, 외측 안면 윤곽, 목, 가슴의 상부 및 두피의 황반 적열을 관찰할 수 있다. ETR에서 이러한 추가의 얼굴 표시는 흔하지 않고, 일반적으로 홍조 및 만성적 태양 손상에 의해 영향을 받은 영역에서만 나타난다. 여드름양 병변이 가슴의 중앙 부분과 두피, 목 및 때로는 사지에서 관찰되었다.
주사의 가능한 치료는 아젤라산, 국소 메트로니다졸 및 경구 테트라사이클린, 특히 미노사이클린 및 독시사이클린을 포함한다. 다른 국소 치료는 국소 클린다마이신, 저용량의 독시사이클린 및 황 제품을 포함한다. 아지트로마이신 및 조절 방출 미노사이클린은 주사를 치료하기 위한 다른 가능한 옵션이다. 주사에 대한 광범위하고 포괄적인 검토를 위해, 문헌(참조: Culp and Scheinfeld, 2009; Pharmacy and Therapeutics, Vol 34 No.1, page 38-45)을 참조하고, 이는 본원에 참고로 인용된다[8].
따라서, 주사는 복잡한 염증성 피부 장애이고, 어떤 정확한 치료 알고리즘도 표준이 되지 않았고; 치료는 경험적으로 남아 있다. 예를 들어, 국소 및/또는 경구 항생제에 의한 치료는 오히려 그들의 항균 효능보다 증상 효과에 기초한다. 알파1-작용제 옥시메타졸린에 의한 홍반성 발적, 따끔거림 및 화끈거림의 증상적 치료가 보고되어 있다[9].
따라서, 단순한 증상적 및 경험적 치료를 연장하는 주사의 개선된 치료가 필요하다.
도면 범례
도 1. 단일요법 및 혈관수축제 및 Staphefekt TM 에 의한 병용 요법 동안 주사의 전체 증상 스코어
증상 스코어는 요법 없이 전체 스코어에 대해 나타낸다.
- 요법 없음: 백색 막대
- 혈관수축제 요법: 음영처리된 막대(좌측)
- StaphefektTM 요법: 음영처리된 막대(우측)
- 혈관수축제와 StaphefektTM에 의한 병용 요법: 블랙 막대
도 1. 단일요법 및 혈관수축제 및 Staphefekt TM 에 의한 병용 요법 동안 주사의 전체 증상 스코어
증상 스코어는 요법 없이 전체 스코어에 대해 나타낸다.
- 요법 없음: 백색 막대
- 혈관수축제 요법: 음영처리된 막대(좌측)
- StaphefektTM 요법: 음영처리된 막대(우측)
- 혈관수축제와 StaphefektTM에 의한 병용 요법: 블랙 막대
환경적 유발제에 대한 부적절한 선천적 면역 반응은 주사의 병인에서 주요 역할을 하는 것으로 간주된다[1, 2]. 미생물의 항원은 주사 피부에 과도하게 존재하여 염증 효과를 유발하는 것으로 밝혀진 톨형 수용체 2(TLR2)를 자극하여 환경적 유발제로서 작용하는 것으로 간주된다[3-5]. 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)(에스. 아우레우스)는 TLR2를 자극하는 이의 능력이 공지되어 있고, 따라서 이의 존재는 주사의 염증을 유발할 수 있다[2, 6, 7].
본 발명자들은 항균제와 혈관수축제의 조합이 주사, 모세혈관 확장증, 홍반 및/또는 홍조의 효과적인 치료를 초래한다는 것을 확립했다. 이론에 결부시키지 않고, 염증에 대한 박테리아 유발제는 항균제에 의해 억제되어 염증 관련 혈관 확장을 덜 일으키고, 또한 혈관수축 화합물에 대한 요구를 낮추는 것으로 여겨진다. 상기 화합물의 조합의 조합된 효과는 놀라운 상승 효과를 갖는다. 따라서, 제1 양태에서, 본 발명은 제1 및 제2 화합물을 포함하는 신규한 조성물로서, 상기 제1 화합물이 혈관수축제이고, 상기 제2 화합물이 박테리아 세포, 바람직하게는 그램 양성 박테리아 세포를 특이적으로 표적화하는 화합물인, 신규한 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 상기 그램 양성 박테리아 세포는 스타필로코커스, 보다 바람직하게는 스타필로코커스 아우레우스이다. 바람직하게는, 상기 조성물은 바람직하게는 주사의 치료에 사용하기 위한, 보다 바람직하게는 본원에 추가로 상세화된 바와 같이 모세혈관 확장증, 홍반 및/또는 홍조, 바람직하게는 염증 유도 혈관확장과 관련된 모세혈관 확장증, 홍반 및/또는 홍조의 치료에 사용하기 위한 약제이다. 본 발명은 혈관수축성 화합물 및 박테리아 세포, 바람직하게는 그램 양성 박테리아 세포, 바람직하게는 전부는 아니더라도 혈관수축성 화합물 및/또는 통상의 국소 또는 경구 제제 단독의 효과적인 투여 섭생(dosage regime) 또는 조합을 사용하는 단점의 대부분과 경쟁하고 예기치 않은 상승작용을 제공하는 스타필로코커스 아우레우스를 특이적으로 표적화하는 화합물을 모두 포함하는 신규한 조성물을 제공한다. 혈관수축성 화합물 단독 사용과 비교하여, 본 발명에 따르는 조합은 위험을 감소시키고/시키거나, 주사, 보다 바람직하게는 모세혈관 확장증, 홍반 및/또는 홍조, 바람직하게는 염증 유발 혈관확장과 관련된 모세혈관 확장증, 홍반 및/또는 홍조를 치료하는데 더 효과적이다. 또한, 혈관수축제의 단독 사용과 비교하여, 본 발명에 따르는 조성물은 실질적으로 더 낮은 투여량 및/또는 보다 짧은 투여 섭생을 사용하여 혈관수축제의 더 짧은 노출 시간을 초래하여 가능한 부작용을 감소시키면서 혈관수축제만을 사용하는 것만큼 효과적일 수 있다.
종래의 항생제와 조합된 혈관수축제 및/또는 통상적인 항생제 단독 사용과 비교하여, 본 발명의 조성물은 주위 공생하고/하거나 유리한 미생물총에 영향을 미치지 않고 박테리아 세포, 바람직하게는 그램 양성 박테리아 세포, 바람직하게는 스타필로코커스, 더욱 바람직하게는 스타필로코커스 아우레우스를 선택적으로 표적화한다. 또한, 항생제에 대한 내성을 발생시킬 위험은 적은 량의 항생제가 사용되거나 심지어 항생제가 전혀 사용되지 않기 때문에 약화되거나 적어도 감소된다.
그램 양성 박테리아 세포를 특이적으로 표적화하는 제제는 그램 음성 박테리아 세포와 비교하여 그램 양성 박테리아 세포에 대해 적어도 2, 5, 10, 50 또는 100배 더 높은 용해 활성을 나타내는 제제이다. 바람직하게는, 그램 양성 박테리아 세포를 특이적으로 표적화하는 제제는 그램 양성 박테리아 세포를 용해시키는데 효과적인 농도로 그램 음성 박테리아 세포에 영향을 미치지 않는 제제이다. 스타필로코커스 박테리아 세포를 특이적으로 표적화하는 제제는 비-스타필로코커스 박테리아 세포와 비교하여 스타필로코커스 박테리아 세포에 대해 적어도 2, 5, 10, 50 또는 100배 더 높은 용해 활성을 나타내는 제제이다. 바람직하게는, 스타필로코커스 박테리아 세포를 특이적으로 표적화하는 제제는 스타필로코커스 박테리아 세포를 용해시키는데 효과적인 농도로 비-스타필로코커스 박테리아 세포에 영향을 미치지 않는 제제이다. 스타필로코커스 아우레우스 박테리아 세포를 특이적으로 표적화하는 제제는 비-스타필로코커스 아우레우스 박테리아 세포와 비교하여 스타필로코커스 아우레우스 박테리아 세포에 대해 적어도 2, 5, 10, 50 또는 100배 더 높은 용해 활성을 나타내는 제제이다. 바람직하게는, 스타필로코커스 아우레우스 박테리아 세포를 특이적으로 표적화하는 제제는 스타필로코커스 아우레우스 박테리아 세포를 용해시키는데 효과적인 농도로 비-스타필로코커스 아우레우스 박테리아 세포에 영향을 미치지 않는 제제이다. 용해 활성은 바람직하게는 본원의 다른 곳에서 기재된 바와 같은 혼탁도 검정에 의해 평가된다.
바람직하게는, 본 발명은 제1 및 제2 화합물을 포함하는 조성물로서, 상기 제1 화합물이 혈관수축성 화합물이고, 상기 제2 화합물이 박테리아 세포, 바람직하게는 그램 양성 박테리아 세포를 특이적으로 표적화하는 화합물이고, 상기 제2 화합물이 상기 박테리아 세포, 바람직하게는 그램 양성 박테리아 세포의 펩티도글리칸 세포 벽에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 세포 벽 결합 도메인을 포함하는, 조성물을 제공한다. 본 발명의 세포 벽 결합 도메인은 상기 제2 화합물을 박테리아 세포의 박테리아 벽에 지시하는 상기 제2 화합물 내의 요소, 바람직하게는 폴리펩타이드로서 정의된다.
본 발명에 포함된 세포 벽 결합 도메인은 당업자에게 공지된 임의의 세포 벽 결합 도메인일 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 세포 벽 결합 도메인은 상기 제2 화합물을 그램 양성 박테리아 세포의 펩티도글리칸 세포 벽, 바람직하게는 스타필로코커스 박테리아 세포의 펩티도글리칸 세포 벽, 더욱 바람직하게는 스타필로코커스 아우레우스 박테리아 세포의 펩티도글리칸 세포 벽에 지시하는 상기 제2 화합물 내의 요소, 바람직하게는 폴리펩타이드이다.
바람직하게는, 본 발명은 제1 및 제2 화합물을 포함하는 조성물로서, 상기 제1 화합물이 혈관수축성 화합물이고, 상기 제2 화합물이 박테리아 세포, 바람직하게는 그램 양성 박테리아 세포를 특이적으로 표적화하는 화합물이고, 상기 제2 화합물이 스타필로코커스, 보다 바람직하게는 스타필로코커스 아우레우스의 펩티도글리칸 세포 벽에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 세포 벽 결합 도메인을 포함하는, 조성물을 제공한다.
스타필로코커스 속의 펩티도글리칸 세포 벽에 대한 도메인의 결합은 당업자에게 익히 공지된 검정을 사용하여 평가될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 면역조직화학적 기술 및/또는 표지된 작제물을 초래하는 유전자 융합 기술이 펩타이드, 폴리펩타이드, 단백질 또는 박테리오파지와 같은 화합물의 스타필로코커스 속의 펩티도글리칸 세포 벽에의 특이적 결합을 평가하기 위해 사용된다. 상기 언급된 면역조직화학적 또는 융합 기술에 사용된 신호의 정량화 방법은 당업계에 익히 공지되어 있다.
하나의 구현예에서, 스타필로코커스 펩티도글리칸 세포 벽 결합은 관심 있는 세포 벽 도메인을 포함하는 형광성 융합 작제물을 사용하여 정량화된다. 이러한 세포 벽 결합 검정은 문헌[참조: Loessner et al (Molecular Microbiology 2002, 44(2): 335-349)]에 상세히 기재되어 있다. 이 검정에서, 상기 형광성 융합 작제물 또는 음성 대조군, 바람직하게는 그린 형광성 단백질(GFP)을 포함하는 용액을 세포가 결합된 형광성 융합 작제물과 함께 원심분리에 의해 침강된 후 지시된 시간 동안 스타필로코커스 세포, 바람직하게는 에스. 아우레우스 세포, 보다 바람직하게는 에스. 아우레우스 BB255에 적용한다. 음성 대조군, 바람직하게는 GFP에 노출된 스타필로코커스 세포의 형광 신호에 의해 감축된 형광성 융합 작제물에 노출된 스타필로코커스 세포의 형광 신호는 본 개시내용에서 의미하는 바와 같이 세포 결합에 대한 척도이다. 바람직하게는, 본 발명의 맥락 내에서, 도메인은 이 검정을 사용할 때 스타필로코커스 속의 펩티도글리칸 세포 벽에 결합하는 것으로 간주되면, 본원에서 정의된 바와 같은 음성 대조군 위의 침강된 세포의 형광 신호의 증가가 검출된다. 바람직하게는, 본 발명은 바람직하게는 서열번호 1로 코딩된 에스. 아우레우스 박테리오파지 Φ2638a 엔돌리신(서열번호 2로 정의된 Ply2638 엔돌리신)의 펩티도글리칸 세포 벽 결합의 적어도 50, 60, 70, 80, 90 또는 100, 150 또는 200%의 본원에서 정의된 바와 같은 결합을 나타내는 세포 벽 결합 도메인에 관한 것이다. 바람직하게는, 서열번호 95로 제시되고 서열번호 96에 의해 코딩된 융합 작제물은 이 검정에서 양성 대조군으로서 작용한다. 포함된 모든 서열 및 그들의 서열번호의 개요가 표 1에 제시되어 있다.
바람직하게는, 본 발명은 제1 및 제2 화합물을 포함하는 조성물로서, 상기 제1 화합물이 혈관수축성 화합물이고, 상기 제2 화합물이 박테리아 세포, 바람직하게는 그램 양성 박테리아 세포를 특이적으로 표적화하는 화합물이고, 상기 제2 화합물이 스타필로코커스 파지 엔돌리신으로부터 유래되거나 이의 동족체인 적어도 하나의 세포 벽 결합 도메인을 포함하고, 바람직하게는 상기 스타필로코커스 파지 엔돌리신이 에스. 아우레우스 박테리오파지 Φ2638a 엔돌리신, 에스. 아우레우스 박테리오파지 Φ11 엔돌리신, 에스. 아우레우스 박테리오파지 ΦTwort 엔돌리신, 에스. 헤몰리티쿠스 JCSC1435, 에스. 아우레우스 파지 K 엔돌리신, 에스. 와네리 파지 WMY 엔돌리신, 에스. 아우레우스 파지 NM3 엔돌리신 및 에스. 아우레우스 80알파 엔돌리신으로부터 선택되지만, 이에 한정되지 않는, 조성물을 제공한다.
에스. 시물란스(S. simulans) 리소스타핀(서열번호 76으로 표시됨, 바람직하게는 서열번호 75에 의해 코딩됨)으로부터 유래되거나 이의 동족체인 세포 벽 결합 도메인이 또한 바람직하다. 세포 벽 결합 특성을 갖는 에스. 시물란스 리소스타핀의 공지된 동족체는 에스. 캐피티스(S. capitis) ALE-1 효소이다.
바람직하게는, 상기 세포 벽 결합 도메인은 서열번호 4, 6 또는 8 중 어느 하나와 적어도 80% 동일성(identity)을 갖고/갖거나 상기 하나 이상의 효소 활성 도메인은 서열번호 10, 12, 14, 16, 18, 98 또는 100 중 어느 하나와 적어도 80% 동일성을 갖는다. 본 발명의 바람직한 세포 벽 결합 도메인은 서열번호 4에 의해 본원에서 정의되고, 바람직하게는 서열번호 3에 의해 코딩된 에스. 시물란스 리소스타핀의 세포 벽 결합 도메인과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖는 세포 벽 결합 도메인이다. 천연 스타필로코커스 박테리오파지 엔돌리신으로부터 단리된 세포 벽 결합 도메인이 또한 바람직하다. 서열번호 6에 의해 본원에서 정의되고, 바람직하게는 서열번호 5에 의해 코딩된 에스. 아우레우스 박테리오파지 Φ2638a 엔돌리신의 세포 벽 결합 도메인과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖는 본 발명의 세포 벽 결합 도메인이 또한 바람직하다. 천연 스티필로코커스 아우레우스 파지 phiNM3 엔돌리신으로부터 단리된 세포 벽 결합 도메인이 또한 바람직하다. 바람직하게는, 본 발명의 세포 벽 결합 도메인은 서열번호 8에 의해 본원에서 정의되고 바람직하게는 서열번호 7에 의해 코딩된 에스. 아우레우스 파지 phiNM3 엔돌리신의 세포 벽 결합 도메인과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖는다.
바람직하게는, 본 발명은 제1 및 제2 화합물을 포함하는 조성물로서, 상기 제1 화합물이 혈관수축성 화합물이고, 상기 제2 화합물이 박테리아 세포, 바람직하게는 그램 양성 박테리아 세포를 특이적으로 표적화하는 화합물이고, 상기 제2 화합물이 표적 결합 특이성을 나타내는 하나 이상의 효소 활성 도메인을 포함하는, 조성물을 제공한다. 본원에 정의된 "효소 활성 도메인"은 용해 활성을 갖는, 바람직하게는 펩티도글리칸 하이드롤라제 활성을 나타내는 도메인이다. 용해 활성은 당업자에게 익히 공지된 방법에 의해 평가될 수 있다. 한 구현예에서, 용해 활성은 기질 세포 현탁액의 혼탁도의 저하를 측정함으로써 분광광도계로 평가된다. 혼탁도는 595nm의 파장에서 광학 밀도를 측정함으로써 평가되며, 전형적으로 배양액은 595nm의 파장에서 적어도 0.3 OD의 광학 밀도를 나타낼 때 혼탁한 것으로 평가된다. 바람직하게는, 용해 활성은 에스. 아우레우스 현탁액의 혼탁도의 저하를 분광광도계로 측정하여 평가하고, 여기서 혼탁도는 OD595를 분광광도계(Libra S22, Biochrom)로 측정하여 정량화된다. 더욱 바람직하게는, 본원에서 동정된 본 발명의 효소 활성 도메인을 포함하는 200nM 폴리펩타이드는 37℃에서 30분 동안 PBS 완충제 pH 7.4, 120mM 염화나트륨에서, 분광광도계(Libra S22, Biochrom)로 평가된 바와 같이, 1 ± 0.05의 초기 OD595 를 갖는 에스. 아우레우스 현탁액과 함께 배양한다. 혼탁도의 저하는 배양 30분 전 OD595로부터 배양 30분 후 OD595를 뺌으로써 계산된다. 본 발명의 맥락 내에서, 본원에서 동정된 본 발명의 효소 활성 도메인을 포함하는 폴리펩타이드는 이 검정을 사용할 때 적어도 10, 20, 30, 40, 50 또는 60%의 혼탁도 저하가 검출되면 용해 활성을 갖는다고 할 것이다. 바람직하게는, 적어도 70%의 혼탁도 저하가 검출된다. 바람직하게는, 본 발명의 효소 활성 도메인을 포함하는 폴리펩타이드는 바람직하게는 서열번호 1에 의해 코딩된 에스. 아우레우스 박테리오파지 Φ2638a 엔돌리신(서열번호 2에 의해 동정된 Ply2638 엔돌리신)의 용해 활성의 적어도 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150 또는 200% 이상의 용해 활성을 나타낸다. 바람직하게는, 본 발명은 제1 및 제2 화합물을 포함하는 조성물로서, 상기 제1 화합물은 혈관수축성 화합물이고, 상기 제2 화합물이 박테리아 세포, 바람직하게는 그램 양성 박테리아 세포를 특이적으로 표적화하는 화합물이고, 상기 제2 화합물이 표적 결합 특이성을 나타내는 하나 이상의 효소 활성 도메인을 포함하고, 상기 표적 결합이 상기 박테리아 세포, 바람직하게는 그램 양성 박테리아 세포의 펩티도글리칸 층의 필수 결합인, 조성물을 제공한다. 박테리아 세포, 바람직하게는 그램 양성 박테리아 세포의 펩티도글리칸 층의 필수 결합은 상기 펩티도글리칸이 상기 박테리아 세포 형상 및 삼투 충격에 대한 견고한 구조 저항성을 제공하는데 필수적인 상기 펩티도글리칸 내의 결합으로서 본원에서 정의된다. 바람직하게는, 그램 양성 박테리아 세포의 펩티도글리칸 층의 상기 필수 결합은 줄기 펩타이드의 D-알라닌과 가교-브릿지 펩타이드의 글리신 사이의 결합(N-말단 알라닌과 글리신 사이의 결합으로서 또한 본원에서 정의됨), 펜타글리신 가교 브릿지 중 결합(펜타글리신 브릿지 글리실-글리실 결합으로서 또한 본원에 정의됨, N-아세틸무라모일 및 L-알라닌 사이의 결합 또는 N-아세틸무라민과 N-아세틸글루코사민 사이 또는 N-아세틸글루코사민과 N-아세틸무라민 사이의 결합이다. 그램 양성 박테리아 세포의 펩티도글리칸 층의 다른 바람직한 필수 결합은 감마-글루타밀 줄기 펩타이드 중 결합, 줄기 펩타이드 중 L-알라닐-이소-D-글루탐산 사이의 결합 및 줄기 펩타이드 중 이소-D-글루탐산-L-리신 사이의 결합이다.
펩티도글리칸 하이드롤라제 활성을 나타내는 대부분의 천연 스타필로코커스 박테리오파지 엔돌리신은 C-말단 세포 벽 결합 도메인(CBD), 중심 N-아세틸무라모일-L-알라닌 아미다제 도메인, 및 시스테인, 히스티딘 의존성 아미도하이드롤라제/펩티다제 (CHAP) 상동 관계를 갖는 N-말단 알라닐-글리실 엔도펩티다제 도메인으로 이루어지거나, Ply2638의 경우 펩티다제_M23 상동 관계를 갖는 N-말단 글리실-글리신 엔도펩티다제 도메인으로 이루어지고, 후자 3개의 도메인은 각각 별개의 표적 결합 특이성을 갖는 펩티도글리칸 하이드롤라제 활성을 나타내고, 일반적으로 본원에서 효소 활성 도메인으로서 칭명된다. 바람직하게는, 상기 하나 이상의 효소 활성 도메인은 시스테인, 히스티딘 의존성 아미도하이드롤라제/펩티다제 도메인, 엔도펩티다제 도메인, 아미다제 도메인 및 글리코실하이드롤라제 도메인으로 이루어진 그룹의 도메인으로부터 선택되거나 도메인의 치환이다. 상기 글리코실하이드롤라제 도메인은 무라미다제 도메인 또는 글리코사미니다제 도메인일 수 있다.
바람직하게는, 상기 CHAP 도메인은 펩티도글리칸 층 내의 N-말단 알라닐과 글리실 사이의 결합을 절단한다. 보다 바람직하게는, 상기 CHAP 도메인은 펩티도글리칸 층 내의 N-말단 알라닐과 글리실 사이의 결합을 특이적으로 절단한다. 바람직하게는, 상기 엔도펩티다제 도메인은 펩티도글리칸 층 내의 펜타글리신 브릿지 글리실-글리실 결합을 절단한다. 보다 바람직하게는, 상기 엔도펩티다제 도메인은펩티도글리칸 층 내의 펜타글리신 브릿지 글리실-글리실 결합을 절단한다. 바람직하게는, 상기 아미다제 도메인은 펩티도글리칸 층 내의 중심 N-아세틸무라모일과 L-알라닌 사이의 결합을 절단한다. 보다 바람직하게는, 상기 아미다제 도메인은 펩티도글리칸 층 내의 중심 N-아세틸무라모일과 L-알라닌 사이의 결합을 특이적으로 절단한다. 바람직하게는, 상기 무리미다제 도메인은 펩티도글리칸 층 내의 N-아세틸무라민과 N-아세틸글루코사민 사이의 결합을 절단한다. 보다 바람직하게는, 상기 무리미다제 도메인은 펩티도글리칸 층 내의 N-아세틸무라민과 N-아세틸글루코사민 사이의 결합을 특이적으로 절단한다. 바람직하게는, 상기 글루코사미니다제 도메인은 펩티도글리칸 층 내의 N-아세틸글루코사민과 N-아세틸무라민 사이의 결합을 절단한다. 보다 바람직하게는, 상기 글루코사미니다제 도메인은 펩티도글리칸 층 내의 N-아세틸글루코사민과 N-아세틸무라민 사이의 결합을 특이적으로 절단한다. 바람직하게는, 상기 펩티도글리칸 층은 박테리아 세포, 바람직하게는 그램 양성 박테리아 세포, 보다 바람직하게는 스타필로코커스, 가장 바람직하게는 스타필로코커스 아우레우스이다. 바람직하게는, 본원에서 정의된 바와 같은 효소 활성 도메인에 의한 결합의 절단은 이러한 결합이 상기 효소 활성 도메인에 의한 상기 본원에서 정의된 바와 같은 임의의 다른 결합의 가수분해물과 비교하여 상기 효소 활성 도메인으로 적어도 2, 5, 10, 50 또는 100배 이상 효율적으로 가수분해되는 경우 특이적이다.
바람직하게는, 본 발명에 포함된 CHAP 도메인은 스타필로코커스 파지 K, 스타필로코커스 파지 Twort 및/또는 에스. 아우레우스 박테리오파지 phi 11로부터 유래된다. 바람직하게는, 본 발명에 포함된 CHAP 도메인은 서열번호 10, 12 또는 98과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖고/갖거나 바람직하게는 서열번호 9 또는 11에 의해 코딩되는 도메인이다. 바람직하게는, 본 발명에 포함된 엔도펩티다제 도메인은 에스. 아우레우스 박테리오파지 Φ2638a 및/또는 에스. 시물란스로부터 유래된다. 바람직하게는, 본 발명에 포함된 엔도펩티다제 도메인은 서열번호 14 또는 16과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖고/갖거나 바람직하게는 서열번호 13 또는 15에 의해 코딩된다. 바람직하게는, 본 발명에 포함된 아미다제 도메인은 에스. 아우레우스 박테리오파지 Φ2638a 또는 에스. 아우레우스 박테리오파지 phi 11로부터 유래된다. 바람직하게는, 본 발명의 아미다제 도메인은 서열번호 18 또는 100과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖고/갖거나 바람직하게는 서열번호 17 또는 99에 의해 코딩된다.
바람직하게는, 본 발명은 제1 및 제2 화합물을 포함하는 조성물로서, 상기 제1 화합물이 혈관수축성 화합물이고 상기 제2 화합물이 박테리아 세포, 바람직하게는 그램 양성 박테리아 세포를 특이적으로 표적화하는 화합물이고, 상기 제2 화합물이 자연 발생(naturally occurring) 또는 돌연변이체 박테리오파지, 자연 발생 엔돌리신 또는 돌연변이체 폴리펩타이드인, 조성물을 제공한다.
본 발명의 자연 발생 박테리오파지는 박테리아 세포, 바람직하게는 박테리아 세포, 바람직하게는 스타필로코커스, 가장 바람직하게는 스타필로코커스 아우레우스를 특이적으로 표적화하고 감염시키는 임의의 박테리오파지일 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 자연 발생 박테리오파지는 에스. 아우레우스 박테리오파지 Φ2638a, 에스. 아우레우스 박테리오파지 Φ11, 에스. 아우레우스 박테리오파지 ΦTwort, 에스. 헤몰리티쿠스 JCSC1435, 에스. 아우레우스 파지 K, 에스. 와네리 파지 WMY, 에스. 아우레우스 파지 NM3 및 에스. 아우레우스 80알파로 이루어진 그룹으로부터 선택되지만, 이에 제한되지 않는다. 상기 자연 발생 엔돌리신은 합성되고/되거나 정제될 수 있다. 본 발명에 따르는 박테리오파지는 돌연변이체, 키메라 및/또는 재조합 박테리오파지일 수 있다. 당업자는 게놈에 돌연변이를 위치시키고/시키거나 당업계에 공지된 방법을 사용하여 코딩 서열 또는 이의 일부를 게놈에서 결실시키고/시키거나 삽입함으로써 본 발명의 박테이로파지를 작제할 수 있다.
자연 발생 엔돌리신은 펩티도글리칸 하이드롤라제 활성을 나타내는 임의의 야생형 또는 천연 엔돌리신일 수 있다. 스타필로코커스 파지 엔돌리신이 바람직하고, 바람직하게는 상기 스타필로코커스 파지 엔돌리신은 에스. 아우레우스 박테리오파지 Φ2638a 엔돌리신, 에스. 아우레우스 박테리오파지 Φ11 엔돌리신, 에스. 아우레우스 박테리오파지 ΦTwort 엔돌리신, 에스. 헤몰리티쿠스 JCSC1435, 에스. 아우레우스 파지 K 엔돌리신, 에스. 와네리 파지 WMY 엔돌리신, 에스. 아우레우스 파지 NM3 엔돌리신 및 에스. 아우레우스 80알파 엔돌리신으로 이루어진 그룹으로부터 선택되지만, 이에 제한되지 않는다. 에스. 시물란스 리소스타핀 및/또는 에스. 시물란스 리소스타핀의 동족체, 예를 들어, 에스. 캡티티스 ALE-1 효소가 또한 바람직하다. 펩티도글리칸 하이드롤라제 활성을 나타내는 대부분의 천연 스타필로코커스 박테리오파지 엔돌리신은 C-말단 세포 벽 결합 도메인(CBD), 중심 N-아세틸무라모일-L-알라닌 아미다제 도메인, 및 CHAP 상동 관계를 갖는 N-말단 알라닐-글리실 엔도펩티다제 도메인으로, 또는 Ply2638의 경우에, 펩티다제_M23 상동 관계를 갖는 N-말단 엔도펩티다제 도메인으로 이루어지고, 후자 3개의 도메인은 각각 별개의 표적 결합 특이성과 함께 펩티도글리칸 하이드롤라제 활성을 나타내고, 일반적으로 본원에서 효소 활성 도메인으로서 칭명된다.
본 발명에 포함된 돌연변이체 폴리펩타이드는 화학적으로 합성된 폴리펩타이드 또는 시험관내에서 생산된 재조합 또는 개조된 폴리펩타이드일 수 있다. 개조된 작제물은 본원에서 이종성 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오타이드로서 정의된다. 본원에 사용된 용어 이종성 서열 또는 이종성 폴리뉴클레오타이드는 상기 제1 뉴클레오타이드 서열의 이웃 서열로서 작동가능하게 연결된 것으로 자연적으로 발견되지 않는 것이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 이종성은 재조합체를 의미할 수 있다. 재조합체는 일반적으로 자연에서 발견되는 것과 별개인 유전적 실체를 의미한다. 뉴클레오타이드 서열 또는 핵산 분자에 적용된 바와 같이, 이는 상기 뉴클레오타이드 서열 또는 핵산 분자가 클로닝, 제한 및/또는 결찰 단계, 및 자연에서 발견된 서열 또는 분자와 별개인 작제물의 생산을 초래하는 다른 절차의 다양한 조합의 생성물임을 의미한다. 바람직하게는, 본 발명의 돌연변이체 폴리펩타이드는 본원에서 정의된 바와 같은 효소 활성 도메인 및 세포 결합 도메인을 적어도 포함한다.
본 발명의 엔돌리신 또는 돌연변이체 폴리펩타이드는 정제된 형태일 수 있거나, 바람직하게는 생물학적 기원, 예를 들어, 박테리아 용해물, 효모 용해물, 진균 용해물, 초음파 분해물 또는 고정액의 조악한 조성물 내에 포함될 수 있다. 대안적으로, 상기 엔돌리신 또는 돌연변이체 폴리펩타이드는 화학적으로 합성된 엔돌리신 또는 폴리펩타이드 또는 시험관내에서 생산된 재조합 폴리펩타이드일 수 있다.
본 발명의 엔돌리신 또는 돌연변이체 폴리펩타이드는 바람직하게는 적어도 하나의 효소 활성 도메인 및 적어도 하나의 세포 결합 도메인 및 임의로 정제를 용이하게 하기 위한 태그를 포함하거나 이들로 이루어진다. 바람직하게는, 상기 태그는 FLAG-태그, 폴리(His)-태그, HA-태그 및 Myc-태그로 이루어진 그룹으로부터 선택되지만, 이에 제한되지 않는다. 보다 바람직하게는, 상기 태그는 6xHis-태그이다. 보다 더 바람직하게는, 상기 태그는 서열번호 74와 동일하고, 바람직하게는 서열번호 73)에 의해 코딩된 N-말단 6xHis-태그(본원에서 HXa로서 표시됨)이다.
바람직하게는, 본 발명에 따르는 세포 벽 결합 도메인은 상기 자연 발생 엔돌리신 또는 돌연변이체 폴리펩타이드 내의 효소 활성 도메인의 C-말단 측면에 위치된다. 바람직하게는, 상기 돌연변이체 자연 발생 또는 돌연변이체 폴리펩타이드는 별개의 표적 결합 특이성이 상승 효과를 제공하기 때문에 별개의 표적 결합 특이성을 갖는 적어도 둘 이상의 효소 활성 도메인을 포함한다. 본 발명의 하나의 구현예에서, 조성물은 박테리아 세포, 바람직하게는 그램 양성 박테리아 세포, 바람직하게는 스타필로코커스, 보다 바람직하게는 스타필로코커스 아우레우스를 표적화하는 적어도 두 개의 별개의 화합물을 포함한다. 바람직하게는, 상기 적어도 두 개의 별개의 화합물은 임의로 합성된 자연 발생 엔돌리신이다. 바람직하게는, 상기 적어도 두 개의 별개의 화합물은 각각 별개의 효소 활성 도메인 및/또는 이하 본원에서 정의된 바와 같은 상이한 다수의 적어도 두 개의 별개의 효소 활성 도메인을 포함하는 재조합 폴리펩타이드이다.
바람직하게는, 본 발명은 제1 및 제2 화합물을 포함하는 조성물로서, 상기 제1 화합물이 혈관수축성 화합물이고, 상기 제2 화합물이 박테리아 세포, 바람직하게는 그램 양성 박테리아 세포를 특이적으로 표적화하는 화합물이고, 상기 제2 화합물이 표적 결합 특이성을 나타내는 다수의 상기 하나 이상의 효소 활성 도메인을 포함하는 재조합 폴리펩타이드인, 조성물을 제공한다. "다수"는 카피의 수로서 이해되어야 하며, 1 내지 20, 바람직하게는 1 내지 10, 더욱 바람직하게는 1 내지 3의 임의의 정수일 수 있고, 가장 바람직하게는 상기 다수는 2, 즉 이중이다. 다수의 효소 활성 도메인을 포함하는 폴리펩타이드는 단일 효소 활성 도메인을 포함하는 폴리펩타이드와 비교하여 우수한 용해 활성을 나타낸다.
바람직하게는, 상기 제2 화합물은 효소 활성 도메인, 세포 벽 결합 및 임의로 본원에서 정의된 바와 같은 정제를 용이하게 하기 위한 태그를 포함하고/하거나 이들로 이루어지는 폴리펩타이드이고, 바람직하게는 상기 효소 활성 도메인은 시스테인, 히스티딘 의존성 아미도하이드롤라제/펩티다제 도메인, 엔도펩티다제 도메인 또는 아미다제 도메인이고, 바람직하게는, 폴리펩타이드는 다수의 상기 효소 활성 도메인을 포함하고, 바람직하게는 상기 다수는 2, 즉 이중이다. 보다 바람직하게는, 상기 폴리펩타이드는 이중 아미다제 도메인 및 세포 벽 결합 도메인 및 임의로 본원에서 정의된 바와 같은 정제를 용이하게 하기 위한 태그를 포함하고/하거나 이들로 이루어지고, 바람직하게는 상기 아미다제는 에스. 아우레우스 박테리오파지 Φ2638a 엔돌리신으로부터 유래되고, 상기 세포 벽 결합 도메인은 에스. 시물란스 리소스타핀이다. 가장 바람직하게는, 상기 폴리펩타이드는 이중 엔도펩티다제 도메인 및 세포 벽 결합 도메인 및 임의로 본원에서 정의된 바와 같은 정제를 용이하게 하기 위한 태그를 포함하고/하거나 이들로 이루어지고, 바람직하게는 상기 엔도펩티다제 도메인은 에스. 시물란스 리소스타핀의 펩티다제_M23 도메인이고, 상기 세포 벽 결합 도메인은 에스. 시물란스 리소스타핀이다.
바람직하게는, 상기 제2 화합물은 서열번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 98, 100 및 101과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖는 폴리펩타이드이고/이거나 임의의 서열번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 97 또는 99와 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖는 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된다. 바람직하게는, 상기 폴리펩타이드는 서열번호 28, 34, 46, 52, 58, 70, 84 또는 101과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖고; 보다 바람직하게는, 상기 폴리펩타이드는 서열번호 28, 46, 52, 70, 84 또는 101과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖고; 보다 더 바람직하게는, 상기 폴리펩타이드는 서열번호 46, 70, 84 또는 101과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖고; 가장 바람직하게는, 상기 폴리펩타이드는 서열번호 70 또는 101과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖는다.
본 발명의 모든 구현예에서, 본 발명에 따르는 제2 화합물은 엔돌리신 폴리펩타이드가 세포내 박테리아를 보유하는 세포에 들어가도록 하는 단백질 전달 도메인을 포함하는 엔돌리신 폴리펩타이드일 수 있다. 단백질 전달 도메인은 EP15158880.3에 광범위하게 기재되어 있고, 이들은 바람직한 단백질 전달 도메인이다. 본 발명에 따르는 제2 화합물이 엔돌리신 폴리펩타이드가 세포내 박테리아를 보유하는 세포에 들어가도록 하는 단백질 전달 도메인을 포함하는 엔돌리신 폴리펩타이드인 경우, 치료는 바람직하게는 숙주 세포 및/또는 숙주 세포의 세포내 구획의 세포내 pH를 증가시키는 제제의 유효량의 투여를 포함하고, 여기서 pH의 증가는 비복제 세포내 박테리아를 활성화시키고, 엔돌리신은 활성화된 세포내 박테리아를 사멸시킨다. 이러한 치료는 본원에 참조로 인용된 EP15158880.3에 광범위하게 기재되어 있다.
모세혈관 확장증, 홍반 및/또는 홍조, 바람직하게는 염증 유도 혈관 확장과 관련된 모세혈관 확장증, 홍반 및/또는 홍조의 예방, 지연 및/또는 치료에 관한 본 발명의 모든 구현예는 본원에 참조로 인용된 WO2015/005787에 기재된 국소 피부염을 위한 병용 치료와 조합될 수 있다. WO2015/005787은 제1 및 제2 화합물을 포함하는 조성물을 사용하여 아토피성 피부염, 바람직하게는 습진을 예방하고, 지연시키고/시키거나 치료하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 제1 화합물은 항염증성 화합물이고, 상기 제2 화합물은 박테리아 세포, 바람직하게는 그램 양성 박테리아 세포를 특이적으로 표적화하는 화합물이다. 제2 화합물은 본 발명에 따르는 제2 화합물일 수 있다.
바람직하게는, 본 발명은 제1 및 제2 화합물을 포함하는 조성물로서, 상기 제1 화합물이 혈관수축성 화합물이고, 상기 제2 화합물이 박테리아 세포, 바람직하게는 그램 양성 박테리아 세포를 특이적으로 표적화하는 화합물이고, 상기 제1 화합물이 교감신경작용성 화합물인, 조성물을 제공한다. 교감신경작용성 화합물(교감신경작용성 약물로서 지칭되기도 함)은 교감 신경계의 작용제, 예를 들어, 카테콜아민(에피네프린 (아드레날린), 노르에피네프린(노르아드레날린), 도파민 등)의 효과를 모방하는 자극제 화합물이다. 교감신경작용성 약물의 기전은 α-아드레날린성 작용제, β-아드레날린성 작용제 및 도파민성 작용제와 같은 직접 작용성; 또는 MAOI (모노아민옥시다제 억제제), COMT (카테콜-O-메틸 트랜스퍼라제) 억제제, 방출 자극제, 및 내인성 카테콜아민의 수준을 증가시키는 재흡수 억제제와 같은 간접 작용성일 수 있다.
제1 화합물은 바람직하게는 알파(1)- 및 알파(2)-아드레날린성 수용체 매개된 혈관수축성 화합물, 예를 들어, 브리모니딘, 테트라하이드로졸린 및 옥시메타졸린; 25I-NBOMe; 암페타민; 5-메톡시-α-메틸트립타민 5-MeO-AMT (5-메톡시-α-메틸트립타민); 항히스타민제; 카페인; 코카인; DOM (2,5-디메톡시-4-메틸암페타민); LSA (리세르그산 아미드); 메틸페니데이트; 메페드론; 페닐에프린; 프로필헥세드린; 슈도에페드린; 사이코 자극제; 벤질피페라진; 케틴; 케티논; 에페트린; 리스덱스암페타팀; 마프로틸린; 메트암페타민; 메트케티논; 메틸렌디옥시피로발레론; 메틸페니데이트(리탈린); 4-메틸아미노렉스; 페몰린; 펜메트라진; 및 프로필헥세드린; 또는 이들 둘 이상의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 교감신경작용성 화합물이다. 더욱 바람직한 제1 화합물은 알파(1)- 및 알파(2)-아드레날린성 작용제, 예를 들어, 브리모니딘, 테트라하이드로졸린 및 옥시메타졸린으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 혈관수축성 화합물이다. 가장 바람직한 제1 화합물은 브리모니딘, 테트라하이드로졸린 및 옥시메타졸린으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 혈관수축성 화합물이다. 상기 나열된 화합물은 본원에서 본 발명에 따르는 혈관수축성 화합물 또는 본 발명에 따르는 교감신경작용성 화합물로서 지칭되며, 본 발명의 모든 구현예에 적용 가능하다.
본 발명의 모든 구현예에서, 박테리아 세포, 바람직하게는 그램 양성 박테리아 세포를 특이적으로 표적화하는 제2 화합물은 제1 효소 활성 도메인의 공급원과 제2 효소 활성 도메인의 공급원의 조합으로 이루어질 수 있고, 여기서 상기 제1 및 제2 효소 활성 도메인은 별개의 표적 결합 특이성을 나타내며, 별개의 제1 및 제2 폴리펩타이드 상에 포함되고, 즉 상기 제1 효소 활성 도메인은 제1 폴리펩타이드 상에 포함되고, 상기 제2 효소 도메인은 제2 폴리펩타이드 상에 포함되고, 상기 제1 및 제2 폴리펩타이드는 각각 별개의 아미노산 서열을 갖는다. 또한, 본 발명에 따르는 제2 화합물은 제1 효소 활성 도메인의 공급원, 제2 효소 활성 도메인의 공급원 및 제3 효소 활성 도메인의 공급원의 조합으로 이루어질 수 있고, 여기서 상기 제1, 제2 및 제3 효소 활성 도메인은 별개의 표적 결합 특이성을 나타내고, 별개의 제1, 제2 및 제3 폴리펩타이드 상에 포함되고, 즉 상기 제1 효소 활성 도메인은 제1 폴리펩타이드 상에 포함되고, 상기 제2 효소 도메인은 제2 폴리펩타이드 상에 포함되고, 상기 제3 효소 도메인은 제3 폴리펩타이드 상에 포함되고, 상기 제1, 제2 및 제3 폴리펩타이드는 각각 별개의 아미노산 서열을 갖는다. 또한, 본 발명에 따르는 제2 화합물은 제1 효소 활성 도메인의 공급원, 제2 효소 활성 도메인의 공급원, 제3 효소 활성 도메인의 공급원 및 추가의 효소 활성 도메인의 공급원의 조합으로 이루어질 수 있고, 여기서 상기 제1, 제2, 제3 및 추가의 효소 활성 도메인은 별개의 표적 결합 특이성을 나타내고, 별개의 제1, 제2, 제3 및 추가의 폴리펩타이드 상에 포함되고, 즉 상기 제1 효소 활성 도메인은 제1 폴리펩타이드 상에 포함되고, 상기 제2 효소 도메인은 제2 폴리펩타이드 상에 포함되고, 상기 제3 효소 도메인은 제3 폴리펩타이드 상에 포함되고, 상기 추가의 효소 활성 도메인은 추가의 폴리펩타이드 상에 포함되고, 상기 제1, 제2, 제3 및 추가의 폴리펩타이드는 각각 별개의 아미노산 서열을 갖는다. 추가의 효소 활성 도메인은 본원에서 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10 또는 그 이상의 효소 활성 도메인, 바람직하게는 제4 효소 활성 도메인을 의미한다. 추가의 폴리펩타이드는 본원에서 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10 또는 그 이상의 폴리펩타이드, 바람직하게는 제4 폴리펩타이드를 의미한다.
본 발명자들은 놀랍게도 본 발명에 따르는 제2 화합물에 대해, 별개의 표적 결합 특이성을 갖는 둘 이상의 효소 활성 도메인의 동시 적용이 상승 효과를 부여한다는 것을 발견했다. 놀랍게도, 이것은 상이한 특이성을 갖는 효소 활성 도메인이 천연 스타필로코커스 엔돌리신과 동일한 분자에 위치될 때 뿐만 아니라 상이한 특이성을 갖는 효소 활성 도메인이 별개의 폴리펩타이드 상에서 분리될 때에도 작용한다.
별도의 개별 폴리펩타이드 상에 위치된 별개의 효소 활성 도메인을 갖는 이점은 생성되는 폴리펩타이드가 더 쉽게 생성될 수 있는 더 작은 것이다는 점이다. 또한, 이들 더 작은 폴리펩타이드는 특정 환경에서 더 우수한 확산성을 가지며, 분해에 더 내성일 수 있고, 더 높은 열안정성을 특징으로 한다. 또 다른 이점은 별도의 별개 폴리펩타이드 분자에 위치된 독립적인 별개의 효소 활성 도메인이 혼합되어 특이적 박테리아 표적 세포를 가수분해하도록 가장 적합화된 비율로 다양한 조성물에서 풀링될 수 있다는 점이다. 본원에 기재된 조합으로 이루어진 본 발명에 따르는 제2 화합물은 파지 리신, 박테리오신, 오토리신 또는 임의의 다른 세포 벽 용해 효소를 포함하는 많은 상이한 기원으로부터 실질적으로 임의의 표적 결합 특이성을 갖는 실질적으로 임의의 기능적 효소 활성 도메인의 사용에 의해 보충되고/되거나 보완될 수 있다.
본 발명에 따르는 제2 화합물의 맥락 내에서, '조합'은 제1 효소 활성 도메인의 공급원 및 제2 효소 활성 도메인의 공급원이 고려되고, 포함되는 것을 의미한다. 또한, 본 발명에 따르는 제2 화합물의 맥락 내에서, '조합'은 제1 효소 활성 도메인의 공급원, 제2 효소 활성 도메인의 공급원 및 임의로 제3 및/또는 추가의 효소 활성 도메인의 공급원이 고려되고 포함되는 것을 의미한다. 각 공급원은 함께 일 수 있거나 함께 존재할 수 있거나 함께 조합될 수 있거나 물리적으로 하나의 단일 조성물을 형성하는 다른 공급원과 접촉할 수 있다. 각각의 공급원은 대안적으로 별개의 조성물 내에 포함될 수 있다. 그러나, 본 발명은 본원에서 정의된 본 발명의 효과를 수득하기 위해 제1 및 제2 효소 활성 도메인의 공급원이 모두 바람직하게는 필요하거나 사용된다는 통찰력을 제공한다. 각 공급원이 동일한 단일 조성물에 존재하지 않는다면, 각 공급원 및/또는 본 발명에 따르는 제2 화합물을 포함하는 조합의 공급원을 포함하는 각각의 별개의 조성물이 순차적으로 또는 동시에 사용될 수 있다.
'제1 효소 활성 도메인의 공급원', '제2 효소 활성 도메인의 공급원', '제3 효소 활성 도메인의 공급원' 및 '추가의 효소 활성 도메인의 공급원'은 바람직하게는 단백질 기반 공급원, 즉 폴리펩타이드, 단백질, 단백질의 소화물 및/또는 단백질 또는 소화물의 단편, 또는 단백질 기반이 아닌 공급원, 즉 단백질 또는 유도된 펩타이드 또는 단백질 단편을 코딩하는 핵산을 포함한다. 이하, 본 발명자들은 본 발명에 포함되는 제1 효소 활성 도메인의 바람직한 공급원, 제2 효소 활성 도메인의 공급원, 제3 효소 활성 도메인의 공급원 및 추가의 효소 활성 도메인의 공급원을 정의한다. 본 발명에 따르는 제2 화합물이 제1 효소 활성 도메인의 공급원, 제2 효소 활성 도메인의 공급원 및 임의로 제3 및/또는 추가의 효소 활성 도메인의 공급원의 조합에 관한 것인 경우, 본원에서 정의된 제1 효소 활성 도메인의 공급원 각각은 본원에서 정의된 제2 및 임의로 제3 및/또는 추가의 효소 활성 도메인의 공급원 각각과 조합될 수 있다. 또한, 단백질 기반인 제1 효소 활성 도메인의 공급원과 단백질 기반이 아닌 제2 및 임의로 제3 및/또는 추가의 효소 활성 도메인의 공급원의 조합을 사용하는 것이 본 발명에 포함되며, 그 반대의 경우도 그렇다.
'별개의 폴리펩타이드 상에 포함된다'는 본원에서 상기 제1, 제2 및 임의로 제3 및/또는 추가의 효소 활성 도메인 중 어느 하나가 상기 제1, 제2 및 임의로 제3 및/또는 추가의 효소 활성 도메인의 나머지 중 어느 하나가 포함되는 폴리펩타이드와 별개인 폴리펩타이드 상에 포함되는 것을 의미한다.
본 발명에 따르는 모든 구현예에서, 폴리펩타이드는 천연 폴리펩타이드 또는 단리된 폴리펩타이드, 바람직하게는 단리된 폴리펩타이드일 수 있다. 본 발명에 따르는 핵산은 천연 핵산 또는 단리된 핵산, 바람직하게는 단리된 핵산일 수 있다. 본 발명에 따르는 핵산 작제물은 천연 또는 단리된 작제물, 바람직하게는 단리된 핵산 작제물일 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따르는 제2 화합물을 함께 포함하는 제1, 제2 및 임의로 제3 및/또는 추가의 효소 활성 도메인은 시스테인, 히스티딘 의존성 아미도하이드롤라제/펩티다제(CHAP) 도메인, 엔도펩티다제 도메인, 및 아미다제 도메인으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 도메인이고, 모두 바람직하게는 본원에서 이미 기재된 바와 같다.
바람직하게는, 본 발명에 따르는 제2 화합물을 함께 포함하는 제1, 제2, 제3 및/또는 추가의 폴리펩타이드는 본 발명에 따르는 상이한 다수의 제1, 제2, 제3 및/또는 추가의 효소 활성 도메인을 포함한다. "다수"는 본원에서 카피 수로서 정의된다. "상이한 다수"는 본 발명의 제2 화합물을 포함하는 조합의 또 다른 폴리펩타이드 내의 동일한 효소 활성 도메인의 다수 또는 카피 수와 상이한, 본 발명에 따르는 특이적 효소 활성 도메인, 즉 본 발명의 특이적 폴리펩타이드, 즉 본원에서 정의된 바와 같은 제1, 제2, 제3 또는 추가의 폴리펩타이드 내에 포함된 본원에서 정의된 바와 같은 제1, 제2, 제3 또는 추가의 효소 활성 도메인의 다수 또는 카피 수로서 정의된다. 예를 들어, 본 발명의 제2 화합물을 포함하는 조합은 제1 효소 활성 도메인의 특정 수의 카피를 포함하는 제1 폴리펩타이드 및 상기 제1 효소 활성 도메인의 상이한 카피 수를 포함하는 제2 폴리펩타이드를 포함한다. 또한, 본 발명의 제2 화합물을 포함하는 상기 예시된 조합의 상기 제1 폴리펩타이드는 상기 조합의 상기 제2 폴리펩타이드 상에 포함된 상기 제2 효소 활성 도메인의 카피 수와 상이한 제2 효소 활성 도메인의 특정 카피 수를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 제2 화합물을 포함하는 상기 예시된 조합의 임의의 추가의 폴리펩타이드는 상기 조합의 상기 제1 및 제2 폴리펩타이드 상에 포함된 상기 추가의 효소 활성 도메인의 카피 수와 상이한 추가의 효소 활성 도메인의 카피 수를 포함할 수 있다. 비록 단일의 별개 효소 활성 도메인을 각각 포함하는 별개의 폴리펩타이드의 조합이 각각의 별도의 폴리펩타이드의 용해 활성과 비교하여 상승적 용해 활성을 나타냈지만, 놀랍게도 본 발명자들에 의해 다수의 효소 활성 도메인을 포함하는 폴리펩타이드가 단일 효소 활성 도메인을 포함하는 폴리펩타이드와 비교하여 우수한 용해 활성을 나타낸다는 것이 밝혀졌다.
또한, 상기 별개의 폴리펩타이드 중 적어도 하나가 다수의 효소 활성 도메인을 포함하는 별개의 폴리펩타이드 상의 별개의 효소 도메인의 조합이 상기 별개의 폴리펩타이드가 모두 단일의 별개의 효소 활성 도메인을 포함하는 조합에 비해 우수한 것으로 밝혀졌다. 또한, 제1, 제2, 제3 및/또는 추가의 폴리펩타이드가 각각 본 발명에 따르는 다수의 제1, 제2, 제3 및/또는 추가의 효소 활성 도메인을 포함하는 본 발명에 따르는 제2 화합물을 포함하는 조합이 상기 제1, 제2, 제3 및/또는 추가의 폴리펩타이드는 각각 상기 제1, 제2, 제3 및/또는 추가의 효소 활성 도메인의 단일 카피를 포함하고, 바람직하게는 본원에 정의된 상기 다수가 2인, 즉 이중인 본 발명에 따르는 제2 화합물을 포함하는 조합에 비해 우수한 것으로 밝혀졌다. 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따르는 제1, 제2, 제3 및/또는 추가의 폴리펩타이드가 각각 본 발명에 따르는 다수의 제1, 제2, 제3 및/또는 추가의 효소 활성 도메인을 포함하는 본 발명에 따르는 제2 화합물을 포함하는 조합의 상승 효과가 상기 제1, 제2, 제3 및 추가의 폴리펩타이드가 각각 상기 제1, 제2, 제3 및 추가의 효소 활성 도메인의 단일 카피를 포함하고, 바람직하게는 이하 본원에서 정의된 상기 다수가 2인, 즉 이중인 본 발명에 따르는 제2 화합물을 포함하는 조합에 비해 우수한 것으로 밝혀졌다.
바람직하게는, 본 발명에 따르는 제2 화합물을 포함하는 조합의 제1 및/또는 제2 폴리펩타이드는 본 발명에 따르는 상이한 다수의 제1 및/또는 제2 효소 활성 도메인을 포함한다. 다수의 상기 제1 및 제2 도메인은 다음과 같이 지시된 상기 제1 및 제2 도메인의, 바람직하게는 k, l, n 및 p로 지시된, 카피 수로서 이전에 본원에서와 같이 정의된다:
k는 상기 제1 폴리펩타이드 상의 상기 제1 효소 활성 도메인의 카피 수를 나타내고;
l은 상기 제1 폴리펩타이드 상의 상기 제2 효소 활성 도메인의 카피 수를 나타내고;
n은 상기 제2 폴리펩타이드 상의 상기 제1 효소 활성 도메인의 카피 수를 나타내고;
p는 상기 제2 폴리펩타이드 상의 상기 제2 효소 활성 도메인의 카피 수를 나타내고;
여기서, k 및 p는 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 또는 바람직하게는, 1-2로부터의 독립적인 정수이고, l 및 n은 0-10, 0-9, 0-8, 0-7, 0-6, 0-5, 0-4, 0-3, 또는 바람직하게는, 0-2로부터의 독립적인 정수이고, k는 n과 상이한 정수이고/이거나 l은 p와 상이한 정수이고, 가장 바람직하게는, k 및 p는 2이고, l 및 n은 0이다.
바람직하게는, 본 발명의 제2 화합물을 포함하는 제1, 제2 및 제3 폴리펩타이드는 본 발명에 따르는 상이한 수의 제1, 제2 및 제3 효소 활성 도메인을 포함한다.
다수의 상기 제1, 제2 및 제3 도메인은 다음과 같이 지시된 상기 제1, 제2 및 제3 도메인의, 바람직하게는 k, l, m, n, p, q, r, s 및 t로 지시된, 카피 수로서 이전에 본원에서와 같이 정의된다:
k는 상기 제1 폴리펩타이드 상의 상기 제1 효소 활성 도메인의 카피 수를 나타내고;
l은 상기 제1 폴리펩타이드 상의 상기 제2 효소 활성 도메인의 카피 수를 나타내고;
m은 상기 제1 폴리펩타이드 상의 상기 제3 효소 활성 도메인의 카피 수를 나타내고;
n은 상기 제2 폴리펩타이드 상의 상기 제1 효소 활성 도메인의 카피 수를 나타내고;
p는 상기 제2 폴리펩타이드 상의 상기 제2 효소 활성 도메인의 카피 수를 나타내고;
q는 상기 제2 폴리펩타이드 상의 상기 제3 효소 활성 도메인의 카피 수를 나타내고;
r은 상기 제3 폴리펩타이드 상의 상기 제1 효소 활성 도메인의 카피 수를 나타내고;
s는 상기 제3 폴리펩타이드 상의 상기 제2 효소 활성 도메인의 카피 수를 나타내고;
t는 상기 제3 폴리펩타이드 상의 상기 제3 효소 활성 도메인의 카피 수를 나타내고;
여기서, k, p 및 t는 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 또는 바람직하게는, 1-2로부터의 독립적인 정수이고, l, m, n, q, r 및 s는 0-10, 0-9, 0-8, 0-7, 0-6, 0-5, 0-4, 0-3, 또는 바람직하게는, 0-2로부터의 독립적인 정수이고, k 는 n 및/또는 r과 상이한 정수이고/이거나, l은 p 및/또는 s와 상이한 정수이고/이거나, t는 m 또는 q와 상이한 정수이고, 가장 바람직하게는, k, p 및 t는 2이고, l, m, n, q, r 및 s 는 0이다
바람직하게는, 본 발명의 제2 화합물을 포함하는 제1, 제2, 제3 및 추가의 폴리펩타이드는 본 발명에 따르는 상이한 다수의 제1, 제2, 제3 및 추가의 효소 활성 도메인을 포함한다. 상기 제1, 제2 및 제3 효소 활성 도메인을 고려한 상기 추가의 효소 활성 도메인의 다수는 제1, 제2 및 제3 효소 활성 도메인에 대해 상기 본원에서 정의된 바와 유사한 방식으로 본원에서 해석되어야 한다.
바람직하게는, 본 발명에 따르는 제2 화합물을 포함하는 제1, 제2, 제3 또는 추가의 폴리펩타이드는 적어도 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320 또는 330 아미노산의 길이 및/또는 최대 850, 800, 750, 700, 650, 600, 550, 500, 490, 480, 470, 460, 450, 440, 430, 420, 410, 400, 390, 380 또는 370 아미노산의 길이를 갖는다. 보다 바람직하게는, 본 발명에 따르는 제2 화합물을 포함하는 제1, 제2 또는 제3 폴리펩타이드는 140-850, 140-800, 140-750, 140-700, 140-650, 140-600, 140-550 140-500, 140-490, 140-480, 140-470, 140-460, 140-450, 140-440, 140-430, 140-420, 140-410, 140-400, 140-390, 140-380, 140-370, 150-850, 160-850, 170-850, 180-850, 190-850, 200-850, 210-850, 220-850, 230-850, 240-850, 250-850, 260-850, 270-850, 280-850, 290-850, 300-850, 310-850, 320-850 또는 330-850 아미노산의 길이를 갖는다.
바람직하게는, 본 발명에 따르는 제2 화합물을 포함하는 제1 및 제2 폴리펩타이드는 각각 적어도 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320 또는 330 아미노산의 길이 및/또는 최대 800, 850, 700, 650, 600, 550, 500, 490, 480, 470, 460, 450, 440, 430, 420, 410, 400, 390, 380 또는 370 아미노산의 길이를 갖는다. 보다 바람직하게는, 본 발명에 따르는 제1 및 제2 폴리펩타이드는 각각 140-850, 140-800, 140-750, 140-700, 140-650, 140-600, 140-550 140-500, 140-490, 140-480, 140-470, 140-460, 140-450, 140-440, 140-430, 140-420, 140-410, 140-400, 140-390, 140-380, 140-370, 150-850, 160-850, 170-850, 180-850, 190-850, 200-850, 210-850, 220-850, 230-850, 240-850, 250-850, 260-850, 270-850, 280-850, 290-850, 300-850, 310-850, 320-850 또는 330-850 아미노산의 길이를 갖는다.
바람직하게는, 본 발명에 따르는 제2 화합물을 포함하는 제1, 제2 및 제3 폴리펩타이드는 각각 적어도 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320 또는 330 아미노산의 길이 및/또는 최대 800, 850, 700, 650, 600, 550, 500, 490, 480, 470, 460, 450, 440, 430, 420, 410, 400, 390, 380 또는 370 아미노산의 길이를 갖는다. 보다 바람직하게는, 본 발명에 따르는 제2 화합물을 포함하는 제1, 제2 및 제3 폴리펩타이드는 각각 140-850, 140-800, 140-750, 140-700, 140-650, 140-600, 140-550 140-500, 140-490, 140-480, 140-470, 140-460, 140-450, 140-440, 140-430, 140-420, 140-410, 140-400, 140-390, 140-380, 140-370, 150-850, 160-850, 170-850, 180-850, 190-850, 200-850, 210-850, 220-850, 230-850, 240-850, 250-850, 260-850, 270-850, 280-850, 290-850, 300-850, 310-850, 320-850 또는 330-850 아미노산의 길이를 갖는다.
바람직하게는, 본 발명에 따르는 제2 화합물을 포함하는 제1, 제2, 제3 및 추가의 폴리펩타이드는 각각 적어도 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320 또는 330 아미노산의 길이 및/또는 최대 800, 850, 700, 650, 600, 550, 500, 490, 480, 470, 460, 450, 440, 430, 420, 410, 400, 390, 380 또는 370 아미노산의 길이를 갖는다. 보다 바람직하게는, 본 발명에 따르는 제2 화합물을 포함하는 제1, 제2, 제3 및 추가의 폴리펩타이드는 각각 140-850, 140-800, 140-750, 140-700, 140-650, 140-600, 140-550 140-500, 140-490, 140-480, 140-470, 140-460, 140-450, 140-440, 140-430, 140-420, 140-410, 140-400, 140-390, 140-380, 140-370, 150-850, 160-850, 170-850, 180-850, 190-850, 200-850, 210-850, 220-850, 230-850, 240-850, 250-850, 260-850, 270-850, 280-850, 290-850, 300-850, 310-850, 320-850 또는 330-850 아미노산의 길이를 갖는다.
구현예는 본 발명에 따르는 제2 화합물을 포함하는 제1 및 제2 효소 활성 도메인의 공급원의 조합으로서, 상기 제1 및 제2 효소 활성 도메인이 본 발명의 별개의 제1 및 제2 폴리펩타이드 상에 포함되고, 상기 제1 폴리펩타이드가 상기 제2 효소 활성 도메인을 함유하지 않고, 상기 제2 폴리펩타이드가 상기 제1 효소 활성 도메인을 함유하지 않는, 조합을 제공한다. 또한, l 및 n이 0인 본 발명에 따르는 조합이 제공된다.
또 다른 구현예는 본 발명에 따르는 제2 화합물을 포함하는 제1, 제2 및 제3 효소 활성 도메인의 공급원의 조합으로서, 상기 제1, 제2 및 제3 효소 활성 도메인이 별개의 제1, 제2 및 제3 폴리펩타이드 상에 포함되고, 상기 제1 폴리펩타이드가 상기 제2 및 제3 효소 활성 도메인을 함유하지 않고, 상기 제2 폴리펩타이드가 상기 제1 및 제3 효소 활성 도메인을 함유하지 않고, 상기 제3 폴리펩타이드가 상기 제1 및 제2 효소 활성 도메인을 함유하지 않는, 조합을 제공한다. 또한, l, m, n, q, r 및 s가 0인 본 발명에 따르는 조합이 제공된다. 보다 더 바람직하게는, 본 발명은 l, m, n, q, r 및 s가 0이고, k, p 및 t가 2인 본 발명에 따르는 제2 화합물을 포함하는 조합을 제공한다.
또 다른 구현예는 본 발명에 따르는 제2 화합물을 포함하는 제1, 제2, 제3 및 추가의 효소 활성 도메인의 조합으로서, 상기 제1, 제2, 제3 및 추가의 효소 활성 도메인이 각각 별개의 제1, 제2, 제3 및 추가의 폴리펩타이드 상에 포함되고,
바람직하게는, 상기 제1 폴리펩타이드가 상기 제2, 제3 및 추가의 효소 활성 도메인을 함유하지 않고;
바람직하게는, 상기 제2 폴리펩타이드가 상기 제1, 제3 및 추가의 효소 활성 도메인을 함유하지 않고;
바람직하게는, 상기 제3 폴리펩타이드가 상기 제1, 제2 및 추가의 효소 활성 도메인을 함유하지 않고;
바람직하게는, 상기 추가의 폴리펩타이드가 상기 제1, 제2 및 제3 효소 활성 도메인을 함유하지 않는, 조합을 제공한다.
바람직하게는, 상기 제1, 제2, 제3 및 추가의 효소 활성 도메인은 각각 상기 제1, 제2, 제3 및 추가의 폴리펩타이드 내에 이중으로 포함되고, 즉 본원에서 확인된 다수는 2이다. 본 발명에 따르는 제1, 제2 및/또는 제3 폴리펩타이드가 본 발명에 따르는 제1, 제2 및/또는 제3 효소 활성 도메인을 함유하지 않지만, 상기 제1, 제2 및/또는 제3 폴리펩타이드가 상기 제1, 제2 및/또는 제3 효소 활성 도메인의 다수와 상이한 본 발명에 따르는 제2 화합물을 포함하는 조합도 또한 포함된다. 또한, k, l, m, n, p, q, r, s 또는 t 중 적어도 하나가 2이고, 나머지 k, l, m, n p, q, r, s 및/또는 t 중 어느 하나가 1 또는 0인 본 발명에 따르는 제2 화합물을 포함하는 조합이 포함된다.
제1, 제2, 제3 및/또는 추가의 폴리펩타이드가 서열번호 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 98 또는 100으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 폴리펩타이드와 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖는 폴리펩타이드인 본 발명에 따르는 제2 화합물을 포함하는 조합이 바람직하다.
본 발명의 맥락 내에서, 본 발명에 따르는 제2 화합물을 포함하는 몇몇 바람직한 비제한적인 조합이 예상되며, 이는 하기에 열거된다.
상기 제1 및 제2 효소 활성 도메인이 별개의 제1 및 제2 폴리펩타이드 상에 포함되고, 상기 제1 효소 활성 도메인이 시스테인, 히스티딘 의존성 아미도하이드롤라제/펩티다제 도메인이고, 상기 제2 효소 활성 도메인이 엔도펩티다제 도메인이거나, 상기 제1 효소 활성 도메인이 시스테인, 히스티딘 의존성 아미도하이드롤라제/펩티다제 도메인이고, 상기 제2 효소 활성 도메인이 아미다제 도메인이거나, 상기 제1 효소 활성 도메인이 엔도펩티다제 도메인이고, 상기 제2 효소 활성 도메인이 아미다제 도메인이고, 상기 별개의 제1 및 제2 각각이 세포 벽 결합 도메인을 포함하고, 상기 별개의 제1 및 제2 폴리펩타이드 각각이 다수의 상기 제1 또는 제2 효소 활성 도메인을 포함하고, 바람직하게는 상기 다수가 2, 즉 이중인, 제1 효소 활성 도메인 및 제2 효소 활성 도메인의 공급원의 조합이 바람직하다.
상기 제1 및 제2 효소 활성 도메인이 별개의 제1 및 제2 폴리펩타이드 상에 포함되고, 상기 제1 효소 도메인이 히스티딘 의존성 아미도하이드롤라제/펩티다제 도메인이고, 상기 제2 효소 활성 도메인이 엔도펩티다제 도메인이거나, 상기 제1 효소 활성 도메인이 시스테인, 히스티딘 의존성 아미도하이드롤라제/펩티다제 도메인이고, 상기 제2 효소 활성 도메인이 아미다제 도메인이거나, 상기 제1 효소 활성 도메인이 엔도펩티다제 도메인이고, 상기 제2 효소 활성 도메인이 아미다제 도메인이고, 상기 제1 및 제2 폴리펩타이드 각각이 세포 벽 결합 도메인을 추가로 포함하는, 제1 및 제2 효소 활성 도메인의 공급원의 조합이 또한 바람직하다.
상기 제1 및 제2 효소 활성 도메인이 별개의 제1 및 제2 폴리펩타이드 상에 포함되고, 상기 제1 효소 활성 도메인이 시스테인, 히스티딘 의존성 아미도하이드롤라제/펩티다제 도메인이고, 상기 제2 효소 활성 도메인이 엔도펩티다제 도메인이고, 상기 조합이 별개의 제3 폴리펩타이드 상에 포함된 제3 효소 활성 도메인의 공급원을 추가로 포함하고, 상기 제3 효소 활성 도메인이 아미다제 도메인이고, 상기 별개의 제1, 제2 및 제3 폴리펩타이드 각각이 세포 벽 결합 도메인을 추가로 포함하고, 상기 별개의 제1, 제2 및 제3 폴리펩타이드 각각이 다수의 상기 제1, 제2 또는 제3 효소 활성 도메인을 포함하고, 바람직하게는 상기 다수가 2, 즉 이중인, 제1 효소 활성 도메인 및 제2 효소 활성 도메인의 공급원의 조합이 또한 바람직하다.
상기 제1, 제2 및 제3 효소 활성 도메인이 별개의 제1, 제2 및 제3 폴리펩타이드 상에 포함되고, 상기 제1 효소 도메인이 히스티딘 의존성 아미도하이드롤라제/펩티다제 도메인이고, 상기 제2 효소 활성 도메인이 엔도펩티다제 도메인이고, 상기 제3 효소 활성 도메인이 아미다제 도메인이고, 상기 제1, 제2 및 제3 폴리펩타이드 각각이 세포 벽 결합 도메인을 추가로 포함하는, 제1, 제2 및 제3 효소 활성 도메인의 공급원의 조합이 또한 바람직하다.
본 발명에 따르는 제1 효소 활성 도메인이 서열번호 10과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖고, 본 발명에 따르는 제2 효소 활성 도메인이 서열번호 16과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖는 조합이 또한 바람직하다.
본 발명에 따르는 제1 효소 활성 도메인이 서열번호 10과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖고, 본 발명에 따르는 제2 효소 활성 도메인이 서열번호 18과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖는 조합이 또한 바람직하다.
본 발명에 따르는 제1 효소 활성 도메인이 서열번호 16과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖고, 본 발명에 따르는 제2 효소 활성 도메인이 서열번호 18과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖는 조합이 또한 바람직하다.
본 발명에 따르는 제1 폴리펩타이드가 서열번호 34와 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖고, 본 발명에 따르는 제2 폴리펩타이드가 서열번호 46과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖는 조합이 또한 바람직하다.
본 발명에 따르는 제1 폴리펩타이드가 서열번호 34와 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖고, 본 발명에 따르는 제2 폴리펩타이드가 서열번호 28과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖는 조합이 또한 바람직하다.
본 발명에 따르는 제1 폴리펩타이드가 서열번호 46과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖고, 본 발명에 따르는 제2 폴리펩타이드가 서열번호 28과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖는 조합이 또한 바람직하다.
본 발명에 따르는 제1 폴리펩타이드가 서열번호 58과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖고, 본 발명에 따르는 제2 폴리펩타이드가 서열번호 70과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖는 조합이 또한 바람직하다.
본 발명에 따르는 제1 폴리펩타이드가 서열번호 58과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖고, 본 발명에 따르는 제2 폴리펩타이드가 서열번호 52와 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖는 조합이 또한 바람직하다.
본 발명에 따르는 제1 폴리펩타이드가 서열번호 70과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖고, 본 발명에 따르는 제2 폴리펩타이드가 서열번호 52와 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖는 조합이 더욱 바람직하다.
본 발명에 따르는 제1 폴리펩타이드가 서열번호 58과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖고, 본 발명에 따르는 제2 폴리펩타이드가 서열번호 46과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖는 조합이 또한 바람직하다.
본 발명에 따르는 제1 폴리펩타이드가 서열번호 58과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖고, 본 발명에 따르는 제2 폴리펩타이드가 서열번호 28과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖는 조합이 또한 바람직하다.
본 발명에 따르는 제1 폴리펩타이드가 서열번호 70과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖고, 본 발명에 따르는 제2 폴리펩타이드가 서열번호 34와 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖는 조합이 또한 바람직하다.
본 발명에 따르는 제1 폴리펩타이드가 서열번호 70과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖고, 본 발명에 따르는 제2 폴리펩타이드가 서열번호 28과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖는 조합이 더욱 바람직하다.
본 발명에 따르는 제1 폴리펩타이드가 서열번호 52와 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖고, 본 발명에 따르는 제2 폴리펩타이드가 서열번호 34와 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖는 조합이 또한 바람직하다.
본 발명에 따르는 제1 폴리펩타이드가 서열번호 52와 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖고, 본 발명에 따르는 제2 폴리펩타이드가 서열번호 46과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖는 조합이 또한 바람직하다.
본 발명에 따르는 제1 효소 활성 도메인이 서열번호 10과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖고, 본 발명에 따르는 제2 효소 활성 도메인이 서열번호 16과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖고, 본 발명에 따르는 제3 효소 활성 도메인이 서열번호 18과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖는 조합이 또한 바람직하다.
본 발명에 따르는 제1 폴리펩타이드가 서열번호 34와 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖고, 본 발명에 따르는 제2 폴리펩타이드가 서열번호 46과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖고, 본 발명에 따르는 제3 폴리펩타이드가 서열번호 28과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖는 조합이 또한 바람직하다.
본 발명에 따르는 제1 폴리펩타이드가 서열번호 32와 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖고, 본 발명에 따르는 제2 폴리펩타이드가 서열번호 44와 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖고, 본 발명에 따르는 제3 폴리펩타이드가 서열번호 26과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖는 조합이 또한 바람직하다.
본 발명에 따르는 제1 폴리펩타이드가 서열번호 34와 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖고, 본 발명에 따르는 제2 폴리펩타이드가 서열번호 46과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖고, 본 발명에 따르는 제3 폴리펩타이드가 서열번호 26과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖는 조합이 또한 바람직하다.
본 발명에 따르는 제1 폴리펩타이드가 서열번호 36과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖고, 본 발명에 따르는 제2 폴리펩타이드가 서열번호 48과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖고, 본 발명에 따르는 제3 폴리펩타이드가 서열번호 30과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖는 조합이 또한 바람직하다.
본 발명에 따르는 제1 폴리펩타이드가 서열번호 32와 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖고, 본 발명에 따르는 제2 폴리펩타이드가 서열번호 46과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖고, 본 발명에 따르는 제3 폴리펩타이드가 서열번호 26과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖는 조합이 또한 바람직하다.
본 발명에 따르는 제1 폴리펩타이드가 서열번호 34와 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖고, 본 발명에 따르는 제2 폴리펩타이드가 서열번호 44와 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖고, 본 발명에 따르는 제3 폴리펩타이드가 서열번호 26과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖는 조합이 또한 바람직하다.
본 발명에 따르는 제1 폴리펩타이드가 서열번호 32와 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖고, 본 발명에 따르는 제2 폴리펩타이드가 서열번호 44와 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖고, 본 발명에 따르는 제3 폴리펩타이드가 서열번호 28과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖는 조합이 또한 바람직하다.
본 발명에 따르는 제1 폴리펩타이드가 서열번호 32와 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖고, 본 발명에 따르는 제2 폴리펩타이드가 서열번호 46과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖고, 본 발명에 따르는 제3 폴리펩타이드가 서열번호 28과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖는 조합이 또한 바람직하다.
본 발명에 따르는 제1 폴리펩타이드가 서열번호 34와 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖고, 본 발명에 따르는 제2 폴리펩타이드가 서열번호 44와 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖고, 본 발명에 따르는 제3 폴리펩타이드가 서열번호 28과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖는 조합이 또한 바람직하다.
본 발명에 따르는 제1 폴리펩타이드가 서열번호 58과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖고, 본 발명에 따르는 제2 폴리펩타이드가 서열번호 70과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖고, 본 발명에 따르는 제3 폴리펩타이드가 서열번호 52와 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖는 조합이 또한 바람직하다.
본 발명에 따르는 제1 폴리펩타이드가 서열번호 58과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖고, 본 발명에 따르는 제2 폴리펩타이드가 서열번호 70과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖고, 본 발명에 따르는 제3 폴리펩타이드가 서열번호 50과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖는 조합이 또한 바람직하다.
본 발명에 따르는 제1 폴리펩타이드가 서열번호 56과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖고, 본 발명에 따르는 제2 폴리펩타이드가 서열번호 68과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖고, 본 발명에 따르는 제3 폴리펩타이드가 서열번호 50과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖는 조합이 또한 바람직하다.
본 발명에 따르는 제1 폴리펩타이드가 서열번호 60과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖고, 본 발명에 따르는 제2 폴리펩타이드가 서열번호 72와 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖고, 본 발명에 따르는 제3 폴리펩타이드가 서열번호 54와 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖는 조합이 또한 바람직하다.
본 발명에 따르는 제1 폴리펩타이드가 서열번호 56과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖고, 본 발명에 따르는 제2 폴리펩타이드가 서열번호 70과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖고, 본 발명에 따르는 제3 폴리펩타이드가 서열번호 50과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖는 조합이 또한 바람직하다.
본 발명에 따르는 제1 폴리펩타이드가 서열번호 58과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖고, 본 발명에 따르는 제2 폴리펩타이드가 서열번호 68과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖고, 본 발명에 따르는 제3 폴리펩타이드가 서열번호 50과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖는 조합이 또한 바람직하다.
본 발명에 따르는 제1 폴리펩타이드가 서열번호 56과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖고, 본 발명에 따르는 제2 폴리펩타이드가 서열번호 68과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖고, 본 발명에 따르는 제3 폴리펩타이드가 서열번호 52와 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖는 조합이 또한 바람직하다.
본 발명에 따르는 제1 폴리펩타이드가 서열번호 65와 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖고, 본 발명에 따르는 제2 폴리펩타이드가 서열번호 70과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖고, 본 발명에 따르는 제3 폴리펩타이드가 서열번호 52와 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖는 조합이 또한 바람직하다.
본 발명에 따르는 제1 폴리펩타이드가 서열번호 58과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖고, 본 발명에 따르는 제2 폴리펩타이드가 서열번호 68과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖고, 본 발명에 따르는 제3 폴리펩타이드가 서열번호 52와 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖는 조합이 또한 바람직하다.
본 발명에 따르는 제1 폴리펩타이드가 서열번호 58과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖고, 본 발명에 따르는 제2 폴리펩타이드가 서열번호 70과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖고, 본 발명에 따르는 제3 폴리펩타이드가 서열번호 28과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖는 조합이 또한 바람직하다.
본 발명에 따르는 제1 폴리펩타이드가 서열번호 34와 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖고, 본 발명에 따르는 제2 폴리펩타이드가 서열번호 70과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖고, 본 발명에 따르는 제3 폴리펩타이드가 서열번호 52와 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖는 조합이 또한 바람직하다.
본 발명에 따르는 제1 폴리펩타이드가 서열번호 58과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖고, 본 발명에 따르는 제2 폴리펩타이드가 서열번호 46과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖고, 본 발명에 따르는 제3 폴리펩타이드가 서열번호 52와 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖는 조합이 또한 바람직하다.
본 발명에 따르는 제1 폴리펩타이드가 서열번호 34와 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖고, 본 발명에 따르는 제2 폴리펩타이드가 서열번호 46과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖고, 본 발명에 따르는 제3 폴리펩타이드가 서열번호 52와 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖는 조합이 또한 바람직하다.
본 발명에 따르는 제1 폴리펩타이드가 서열번호 58과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖고, 본 발명에 따르는 제2 폴리펩타이드가 서열번호 46과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖고, 본 발명에 따르는 제3 폴리펩타이드가 서열번호 28과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖는 조합이 또한 바람직하다.
본 발명에 따르는 제1 폴리펩타이드가 서열번호 34와 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖고, 본 발명에 따르는 제2 폴리펩타이드가 서열번호 70과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖고, 본 발명에 따르는 제3 폴리펩타이드가 서열번호 28과 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖는 조합이 또한 바람직하다.
본 발명에 따르는 제2 화합물을 포함하는 본원에 기재된 조합이 다양한 비에 따르는 제1 효소 활성 도메인의 공급원, 제2 효소 활성 도메인의 공급원 및 임의로, 제3 및/또는 추가의 효소 활성 도메인의 공급원의 혼합물을 포함한다는 것이 이해되어야 한다. 바람직하게는, 이러한 조합은 본 발명에 따르는 제1 효소 활성 도메인의 공급원 및 제2 효소 활성 도메인의 공급원을 포함하고, 여기서 상기 제1 및 제2 효소 활성 도메인은 등몰량으로 존재한다. 본 발명에 따르는 제1 효소 활성 도메인의 공급원, 제2 효소 활성 도메인의 공급원 및 제3 효소 활성 도메인의 공급원을 포함하는 조합이 또한 바람직하고, 여기서 상기 제1, 제2 및 제3 효소 활성 도메인은 등몰량으로 존재한다. 본 발명에 따르는 제1 효소 활성 도메인의 공급원, 제2 효소 활성 도메인의 공급원, 제3 효소 활성 도메인의 공급원 및 추가의 효소 활성 도메인의 공급원을 포함하는 조합이 또한 바람직하고, 여기서 상기 제1, 제2, 제3 및 추가의 효소 활성 도메인은 등몰량으로 존재한다.
제2 양태에서, 본 발명은
a) 본 발명의 제1 양태에 정의된 바와 같은 제1 화합물을 포함하는 제1 조성물을 함유하는 제1 바이알(vial); 및
b) 본 발명의 제1 양태에서 정의된 바와 같은 제2 화합물을 포함하는 제2 조성물을 함유하는 제2 바이알; 및 임의로,
c) 바람직하게는 투여 섭생을 포함하는 사용 설명서를 포함하는 부품의 키트(kit)를 제공한다.
바람직하게는, 상기 부품의 키트, 보다 구체적으로 상기 부품의 키트의 상기 제1 및 제2 조성물은 약제로서 사용하기 위한, 바람직하게는 주사의 치료에 사용하기 위한, 보다 바람직하게는 모세혈관 확장증, 홍반 및/또는 홍조, 바람직하게는 본원에 추가로 상세화된 바와 같이 염증 유도 혈관확장과 관련된 모세혈관 확장증, 홍반 및/또는 홍조의 치료에 사용하기 위한 것이다. 투여 섭생은 이를 필요로 하는 개체에 투여하기 위한 설명서, 바람직하게는 투여 경로, 투여 빈도 및 투여량을 지시하는 설명서, 및 임의로 투여 직전에 치료에 필요한, 바람직하게는 주사의 치료에 필요한, 보다 바람직하게는 모세혈관 확장증, 홍반 및/또는 홍조, 바람직하게는 본원에서 추가로 상세화된 바와 같이 염증 유도 혈관확장과 관련된 모세혈관 확장증, 홍반 및/또는 홍조의 치료에 사용하기 위한 상기 제1 및 제2 화합물을 혼합하기 위한 설명서로 본원에서 이해되어야 한다. 바람직한 투여 경로, 빈도 및 용량은 본원에서 추가로 상세화된다. 하나의 구현예에서, 제2 양태에 따르는 상기 제1 조성물 및/또는 본 발명의 제2 양태에 따르는 상기 제2 조성물은 별도로, 바람직하게는 전체 치료 섭생의 일부로서 투여된다. 대안적인 구현예에서, 제2 양태에 따르는 상기 제1 조성물 및 본 발명의 제2 양태에 따르는 상기 제2 조성물은 별도로 저장되고, 투여 직전에 혼합된다. 바람직하게는, "직전"은 본원에서 투여전 120, 60, 30, 15, 5, 4, 3, 2 또는 1분 미만, 바람직하게는 투여 전 5분 미만으로 이해되어야 한다.
상기 제1 및 상기 제2 바이알은 각각 본원에 정의된 상기 제1 및 제2 조성물을 저장하기에 적합한 임의의 바이알, 병, 튜브, 앰플, 컨테이너, 플라스크 등일 수 있다. 바람직하게는, 상기 제1 및/또는 제2 바이알은 0.1 내지 500mL, 바람직하게는, 1 내지 100mL, 보다 바람직하게는 약 5, 10, 50 또는 100mL의 용적을 갖는다.
제3 양태에서, 본 발명은 본 발명의 제1 양태에 따르는 조성물의 투여 단계 및/또는 본 발명의 제2 양태에 따르는 부품의 키트의 제1 및 제2 화합물의 순차적 또는 동시 투여 단계를 포함하는 치료 방법을 제공한다.
바람직하게는, 상기 치료 방법은 주사를 예방하고, 지연시키고/시키거나 치료하는, 보다 바람직하게는 모세혈관 확장증, 홍반 및/또는 홍조, 바람직하게는 본원에서 추가로 상세화되는 바와 같이, 염증 유도 혈관확장과 관련된 모세혈관 확장증, 홍반 및/또는 홍조의 치료 방법이다.
약제로서 사용하기 위한 본 발명의 제1 양태에 따르는 조성물 및/또는 본 발명의 제2 양태에 따르는 부품의 키트가 본 발명에 포함된다. 바람직하게는, 본 발명의 제1 양태에 따르는 상기 조성물 및/또는 본 발명의 제2 양태에 따르는 상기 부품의 키트는 주사를 예방하고, 지연시키고/시키거나 치료하는데 사용하기 위한, 보다 바람직하게는 모세혈관 확장증, 홍반 및/또는 홍조, 바람직하게는 본원에 추가로 상세화된 바와 같이, 염증 유도 혈관확장과 관련된 모세혈관 확장증, 홍반 및/또는 홍조의 치료에 사용하기 위한 것이다.
약제를 제조하기 위한, 본 발명의 제1 양태에 따르는 조성물 및/또는 본 발명의 제2 양태에 따르는 부품의 키트의 용도가 본 발명에 또한 포함된다. 바람직하게는, 상기 약제는 주사를 예방하고, 지연시키고/시키거나 치료하기 위한, 보다 바람직하게는 모세혈관 확장증, 홍반 및/또는 홍조, 바람직하게는 본원에 추가로 상세화된 바와 같이, 염증 유도 혈관확장과 관련된 모세혈관 확장증, 홍반 및/또는 홍조를 예방하고, 지연시키고/시키거나 치료하기 위한 것이다.
바람직하게는, 제1 양태에 따르는 상기 조성물, 제2 양태에 따르는 부품의 키트의 제1 조성물 및/또는 제2 양태에 따르는 부품의 키트의 제2 조성물 및/또는 본원에서 정의된 바와 같은 약제는 국소 투여용으로 적합한, 미세캡슐화 제형을 포함하는 제형으로서 본원에서 이해되는 국소 제형이고, 크림, 연고, 용액, 분말, 스프레이, 에어로졸, 캡슐, 고체 또는 겔 형태일 수 있고/있거나, 예를 들어, 친화성 리간드에 의한 고정화에 의해 또는 이온성/소수성 상호작용 및 공유결합 고정화를 통해 고체 표면에 결합될 수 있다.
본 발명의 제1 양태에 따르는 조성물 및/또는 본 발명의 제2 양태에 따르는 부품의 키트의 제1 및/또는 제2 조성물은 또한 바디워시, 비누, 도포 스틱 또는 화장품의 일부를 형성할 수 있다.
제1 양태에 따르는 조성물 및/또는 제2 양태에 따르는 부품의 키트의 제2 조성물 및/또는 본원에서 초기에 지시된 바와 같이 투여 직전 제2 양태에 따르는 부품의 키트의 상기 제1 및 제2 조성물을 혼합함으로써 생성되는 혼합물은 바람직하게는 환자에게 또는 상기 환자의 세포에 또는 세포주 또는 무세포 시험관내 시스템에 존재하는 박테리아 세포, 바람직하게는 그램 양성 박테리아 세포의 양, 보다 바람직하게는 스타필로코커스 박테리아 세포의 양, 가장 바람직하게는 스타필로코커스 아우레우스 박테리아 세포의 양을 감소시킬 경우 활성, 기능적 또는 치료적으로 활성인 것으로 간주되었고, 바람직하게는 상기 박테리아 세포의 초기 양의 99%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 5% 이하가 여전히 검출 가능하다는 것을 의미한다. 보다 바람직하게는, 어떤 박테리아 세포도, 바람직하게는 어떤 그램 양성 박테리아 세포도, 보다 바람직하게는 어떤 스타필로코커스 박테리아 세포도, 가장 바람직하게는 어떤 스타필로코커스 아우레우스 박테리아 세포도 검출 가능하지 않다. 이 단락에서, "박테리아 세포의 양"이란 표현은 바람직하게는 생존 가능한 박테리아 세포를 의미한다. 모든 속의 스타필로코키는 당업자에게 공지된 표준 기술, 예를 들어, 스타필로코커스 특이적 항체를 사용하는 면역조직화학 기술, 스타필로응고효소 또는 "유리 응고효소"를 검출하는 튜브 응고효소 시험, 표면 단백질, 예를 들어, 응괴 인자(슬라이드 응고효소 시험) 및/또는 단백질 A(상업적 라텍스 시험)의 검출을 사용하여 검출할 수 있다. 생존 가능한 스타필로코키는 당업자에게 공지된 표준 기술, 예를 들어, 박테리아 mRNA를 검정하기 위한 미생물학적 박테리아 배양 기술 및/또는 실시간 정량적 역전사 중합효소 연쇄 반응을 사용하여 검출할 수 있다. 본 발명에 따르는 박테리아 세포의 양의 감소는 바람직하게는 본 발명의 상기 조성물 또는 폴리펩타이드에 의한 치료 전에 상기 개체 또는 환자에서 존재하는 양과 비교하여 개체 또는 환자의 조직 또는 세포에서 평가된다. 대안적으로, 비교는 치료가 국소적인 경우에 상기 조성물 또는 폴리펩타이드로 치료되지 않은 상기 개체 또는 환자의 조직 또는 세포로 수행될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 제1 양태에 따르는 조성물 및/또는 본 발명의 제2 양태의 부품의 키트의 제2 조성물 및/또는 직전에 본원에서 동정된 바와 같이 투여 직전에 본 발명의 제2 양태의 부품의 키트의 제1 및 제2 조성물을 혼합함으로써 생성되는 생성 혼합물은 본원에 초기에 동정된 바와 같이 치료적으로 활성인 본원에서 정의된 바와 같은 제2 화합물의 양을 포함한다. 바람직하게는, 상기 조성물은 이를 필요로 하는 개체에게, 바람직하게는 주사, 모세혈관 확장증, 홍반 및/또는 홍조를 앓고 있는 환자에게 국소 투여하기 위한 것이고, 상기 제2 화합물을 유효량으로, 바람직하게는 총 조성물의 0.001 내지 10중량%의 농도로 포함한다. 제2 화합물의 특이적 활성에 따라, 유효량은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10mg/ml과 같은 대략 적은 mg/ml 내지 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10mg/ml와 같은 약 수 mg/ml만큼 적을 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 제1 양태에 따르는 조성물 및/또는 본 발명의 제2 양태의 부품의 키트의 제1 조성물, 및/또는 직전에 본원에서 동정된 바와 같이 투여 직전에 본 발명의 제2 양태의 부품의 키트의 제1 및 제2 조성물을 혼합함으로써 생성되는 생성 혼합물은 본 발명에 따르는 교감신경작용성 화합물; 또는 이들 중 둘 이상의 조합으로부터 선택되지만, 이에 제한되지 않는 본 발명에 따르는 혈관수축성 화합물을 포함하는, 주사, 모세혈관 확장증, 홍반 및/또는 홍조를 치료하기 위한 국소 적용용 조성물이다. 바람직하게는, 상기 조성물은 이를 필요로 하는 개체에게, 바람직하게는 주사, 보다 바람직하게는 모세혈관 확장증, 홍반 및/또는 홍조, 바람직하게는 염증 유도 혈관확장과 관련된 모세혈관 확장증, 홍반 및/또는 홍조를 앓고 있는 환자에게 국소 투여하기 위한 것이고, 본 발명에 따르는 상기 혈관수축성 화합물을 유효량으로, 바람직하게는 총 조성물의 0.01 내지 10중량%의 범위로, 0.05 내지 5%의 범위, 보다 바람직하게는 0.05 내지 2.5%의 범위, 보다 더 바람직하게는 0.1 내지 1%의 범위로 포함한다.
바람직하게는, 본 발명의 제1 양태에 따르는 조성물 및/또는 본 발명의 제2 양태의 부품의 키트의 제1 조성물, 및/또는 직전에 본원에서 동정된 바와 같이 투여 직전에 본 발명의 제2 양태의 부품의 키트의 제1 및 제2 조성물을 혼합함으로써 생성되는 생성 혼합물은 본 발명에 따르는 혈관수축성 화합물을 총 조성물의 0.05 내지 5중량%의 범위로, 바람직하게는 0.05 내지 2.5%의 범위, 보다 바람직하게는 0.1 내지 1%의 범위로 포함하는, 보다 더 바람직하게는 본 발명에 따르는 혈관수축성 화합물을 약 0.25% 포함하는, 주사, 보다 바람직하게는 모세혈관 확장증, 홍반 및/또는 홍조, 바람직하게는 염증 유도 혈관확장과 관련된 모세혈관 확장증, 홍반 및/또는 홍조를 치료하기 위한 국소 적용용 조성물이다. 약은 본원에서 지시된 값의 ± 10%의 값으로 정의된다.
제1 양태에 따르는 조성물, 제2 양태에 따르는 부품의 키트의 제1 조성물 및/또는 제2 양태에 따르는 부품의 키트의 제2 조성물 및/또는 본원에서 정의된 약제는 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 및/또는 안정화제를 추가로 포함하는 액체, 고체 또는 반-액체 또는 반-고체 형태일 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 및 안정화제의 예는 완충제, 예를 들어, 포스페이트, 시트레이트 및 다른 유기산; 아스코르브산을 포함하는 항산화제; 저분자량 폴리펩타이드; 단백질, 예를 들어, 혈청 알부민 및 젤라틴; 친수성 중합체, 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예를 들어, 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 아르기닌 또는 리신; 단당류, 이당류 및 글루코스 만노스 또는 덱스트린을 포함하는 다른 탄수화물; 킬레이트제, 예를 들어, EDTA; 당 알콜, 예를 들어, 만니톨 또는 소르비톨; 염 형성 반대이온, 예를 들어, 나트륨; 및/또는 비이온성 계면활성제, 예를 들어, 폴리소르베이트(TWEENTM), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 및 폴록사머(PLURONICSTM); 및 중합체 증점제, 예를 들어, 화장품 및 약제 산업에 빈번하게 사용되는 친수성 및 친알콜성 겔화제를 포함하지만, 이에 제한되지 않고, 바람직하게는 겔화제는 약 0.2% 내지 약 4중량%의 조성물을 포함한다. 제1 양태에 따르는 조성물, 제2 양태에 따르는 부품의 키트의 제1 조성물 및/또는 제2 양태에 따르는 부품의 키트의 제2 조성물 및/또는 본원에서 정의된 약제는 또한 상기 성분 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁화제, 예를 들어, 이산화티탄 또는 메틸 신나메이트에 제한되지 않는 선 스크린, 및/또는 방부제를 포함할 수 있고, 바람직하게는 방부제는 총 조성물의 약 0.05% 내지 0.5중량%로서 존재한다. 제1 양태에 따르는 조성물, 제2 양태에 따르는 부품의 키트의 제1 조성물 및/또는 제2 양태에 따르는 부품의 키트의 제2 조성물 및/또는 본원에서 정의된 약제는 또한 피부의 약제에의 노출을 돕는 것으로 당업계에 공지된 담체(예: 탄수화물 및 당-알콜)를 포함할 수 있다.
바람직하게는, 제1 양태에 따르는 조성물, 제2 양태에 따르는 부품의 키트의 제1 조성물 및/또는 제2 양태에 따르는 부품의 키트의 제2 조성물 및/또는 본원에서 정의된 약제는 추가의 활성 성분을 추가로 포함한다. 추가의 활성 성분은 표준 또는 통상의 항생제, 예를 들어, 이에 제한되지 않지만, 페니실린, 합성 페니실린, 바시트라신, 메티실린, 세팔로스포린, 폴리믹신, 세파클로르, 세파드록실, 세파만돌 나페이트, 세파졸린, 세픽심, 세프메타졸, 세포니오이드, 세포페라존, 세포라니드, 세포탄메, 세포탁심, 세포테탄, 세폭시틴, 세프포독심, 프록세틸, 세프타지딤, 세프티족심, 세프트리악손, 세프리악손, 목살락탐, 세푸록심, 세팔렉신, 세팔로스포린 C, 세팔로스포린 C 나트륨 염, 세팔로틴, 세팔로틴 나트륨 염, 세파피린, 세프라딘, 세푸록심악섹틸, 디하이드레이트세팔로틴, 목살락탐, 로라카르베프 마페이트 및/또는 킬레이트제; 항진균제, 예를 들어, 이에 제한되지 않지만, 옥시코나졸 니트레이트, 시클로피록스 올라민, 케토코나졸, 미코나졸 니트레이트 및 부토코나졸 니트레이트; 항안드로겐, 예를 들어, 이에 제한되지 않지만, 플루타미드 및/또는 피나스테리드; 국소 마취제, 예를 들어, 이에 제한되지 않지만, 테트라카인, 테트라카인 하이드로클로라이드, 리도카인, 리도카인 하이드로클로라이드, 디클로닌, 디클로닌 하이드로클로라이드, 디메티소퀸 하이드로클로라이드, 디부카인, 디부카인 하이드로클로라이드, 부탐벤피크레이트 및/또는 프라목신 하이드로클로라이드; 및 항균성 및 소염성을 모두 갖는 댑손 중 어느 하나일 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 다른 추가의 활성 성분은 문헌(참조: Culp and Scheinfeld)[8]에 열거된 그룹으로부터 선택될 수 있다. 또 다른 추가의 활성 성분은 코르티코스테로이드 칼시뉴린 억제제, 면역치료 화합물, 재조합 인간 IFN-감마, 미생물 프로바이오틱, 사이토카인 조절제, 염증성 세포 모집 차단제 및 T 세포 활성화 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 소염제일 수 있다. 항균제 또는 다른 추가의 활성제의 바람직한 중량%는 총 조성물의 0.1% 내지 10중량%이다. 국소 마취제의 바람직한 중량%는 총 조성물의 0.025% 내지 5중량%이다.
제1 양태에 따르는 조성물, 제2 양태에 따르는 제1 조성물 및/또는 제2 양태에 따르는 제2 조성물 및/또는 본원에서 정의된 약제는 상기 본원에서 동정된 임의의 상태, 바람직하게는 주사, 보다 바람직하게는 모세혈관 확장증, 홍반 및/또는 홍조, 바람직하게는 염증 유도 혈관확장과 관련된 모세혈관 확장증, 홍반 및/또는 홍조를 앓고 있는 인간을 포함하는 동물을 치료하는데 사용될 수 있다.
상기 조성물 및/또는 상기 약제의 바람직한 투여 경로는 경구, 에어로졸 또는 폐, 비강 분무, 정맥내, 근육내, 복강내, 척수강내, 질내, 직장, 국소, 요추 천공, 척수강내로 전달하거나 뇌 및/또는 뇌막에 직접 적용하기 위한 다른 장치를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 제1 양태에 따르는 조성물, 제2 양태에 따르는 제1 조성물 및/또는 제2 양태에 따르는 제2 조성물 및/또는 본원에서 정의된 약제를 투여하는데 사용될 수 있는 임의의 적합한 투여 경로이다. 바람직하게는, 제1 양태에 따르는 상기 조성물, 제2 양태에 따르는 상기 제1 조성물 및/또는 제2 양태에 따르는 상기 제2 조성물 및/또는 본원에서 정의된 약제는, 바람직하게는 주사, 보다 바람직하게는 모세혈관 확장증, 홍반 및/또는 홍조, 바람직하게는 염증 유도 혈관확장과 관련된 모세혈관 확장증, 홍반 및/또는 홍조의 부위에 국소 투여된다.
상기 조성물 및/또는 상기 약제의 바람직한 투여 빈도는 바람직하게는 감염된 피부 영역에 1일 1회 또는 2회이다. 바람직하게는, 상기 치료는 주사가 제거되는데 필요한 만큼 계속된다. 바람직하게는, 상기 치료는 2 내지 3일, 7 내지 10일 및/또는 2 내지 3주 계속된다. 바람직하게는, 국소 적용용 조성물의 총량은 본원에서 동정된 바와 같이 투여되어 이를 필요로 하는 개인에게 약 1g의 혈관수축성 화합물의 국소 적용을 유도한다.
상기 조성물 및/또는 상기 약제의 바람직한 투여량은 주사, 보다 바람직하게는 모세혈관 확장증, 홍반 및/또는 홍조, 바람직하게는 염증 유도 혈관확장과 관련된 모세혈관 확장증, 홍반 및/또는 홍조의 예방, 지연 및/또는 치료를 유도하는 상기 제1 및 제2 화합물의 효과적인 총량을 함유하는 용량이다.
정의
본 발명의 구현예에서, 모세혈관 확장증, 홍반 및/또는 홍조, 바람직하게는 염증 유도 혈관확장과 관련된 모세혈관 확장증, 홍반 및/또는 홍조는 일반적으로 주사와 관련된 상태이다. 그러나, 이들 상태(모세혈관 확장증, 홍반 및/또는 홍조, 바람직하게는 염증 유도 혈관확장과 관련된 모세혈관 확장증, 홍반 및/또는 홍조)는 또한 자체적인, 즉 반드시 주사와 관련되지는 않는 현상일 수 있고; 반드시 주사와 관련되지는 않는 이러한 상태의 치료도 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 염증 유도 혈관확장과 관련된 모세혈관 확장증, 홍반 및/또는 홍조"의 맥락에서 본원에서 "관련된"이란 용어는 모세혈관 확장증, 홍반 및/또는 홍조가 염증 유도 혈관확장에 의해 유발될 수 있지만, 모세혈관 확장증, 홍반 및/또는 홍조는 또한 이미 존재할 수 있고, 염증 유도 혈관확장에 의해 악화될 수 있음을 의미한다. 본 발명의 구현예에서, 염증 유도 혈관확장은 바람직하게는 미생물 화합물 또는 항원에 의해 직접 또는, 예를 들어, 톨형 수용체(TLR) 또는 보체 시스템을 통해 매개된 선천적 및 적응성 면역을 통해 간접적으로 유도된다. 바람직한 TLR은 TLR 2이다. 바람직하게는, 미생물은 그램 양성 박테리아, 바람직하게는 스타필로코커스, 보다 바람직하게는 스타필로코커스 아우레우스이다.
아미노산- 또는 핵산-서열의 맥락에서 "서열 동일성" 또는 "동일성"은 본원에서 서열을 비교함으로써 결정되는 바와 같이, 둘 이상의 아미노산(펩타이드, 폴리펩타이드 또는 단백질) 서열 또는 둘 이상의 핵산(뉴클레오타이드, 폴리뉴클레오타이드) 서열 사이의 관계로서 정의된다. 당업계에서, "동일성"은 또한 아미노산 또는 뉴클레오타이드 서열 사이의 서열 관계성의 정도를 의미하고, 경우에 따라 이러한 서열의 스트링 사이의 일치에 의해 결정된다. 본 발명 내에서, 특정 서열과의 서열 동일성은 바람직하게는 상기 특정 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드 서열의 전체 길이에 대한 서열 동일성을 의미한다. 본원에 제공된 서열 정보는 잘못 식별된 염기의 포함을 요구하는 것으로 좁게 해석되어서는 안된다. 당업자는 이러한 잘못 식별된 염기를 동정할 수 있고, 이러한 오류를 수정하는 방법을 알고 있다.
두 아미노산 서열 사이의 "유사성"은 하나의 펩타이드 또는 폴리펩타이드의 아미노산 서열 및 이의 보존된 아미노산 치환체를 제2 펩타이드 또는 폴리펩타이드의 서열과 비교함으로써 결정된다. 바람직한 구현예에서, 동일성 또는 유사성은 본원에서 동정된 바와 같은 전체 서열번호에 의해 계산된다. "동일성" 및 "유사성"은 문헌[침조: Computational Molecular Biology, Lesk, A. M., ed., Oxford University Press, New York, 1988; Biocomputing: Informatics and Genome Projects, Smith, D. W., ed., Academic Press, New York, 1993; Computer Analysis of Sequence Data, Part I, Griffin, A. M., and Griffin, H. G., eds., Humana Press, New Jersey, 1994; Sequence Analysis in Molecular Biology, von Heine, G., Academic Press, 1987; and Sequence Analysis Primer, Gribskov, M. and Devereux, J., eds., M Stockton Press, New York, 1991; and Carillo, H., and Lipman, D., SIAM J. Applied Math., 48:1073 (1988)]에 기재된 것들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 공지된 방법에 의해 용이하게 계산될 수 있다.
동일성을 결정하기 위한 바람직한 방법은 시험된 서열 사이에서 가장 큰 일치를 제공하도록 설계된다. 동일성 및 유사성을 결정하는 방법은 공개적으로 이용 가능한 컴퓨터 프로그램으로 코드화된다. 두 서열 사이의 동일성 및 유사성을 결정하기 위한 바람직한 컴퓨터 프로그램 방법은, 예를 들어, GCG 프로그램 패키지(참조: Devereux, J., et al., Nucleic Acids Research 12 (1): 387 (1984)), BestFit, BLASTP, BLASTN, 및 FASTA(참조: Altschul, S. F. et al., J. Mol. Biol. 215:403-410 (1990))를 포함한다. BLAST X 프로그램은 NCBI 및 다른 공급원으로부터 공개적으로 이용 가능하다(참조: BLAST Manual, Altschul, S., et al., NCBI NLM NIH Bethesda, MD 20894; Altschul, S., et al., J. Mol. Biol. 215:403-410 (1990)). 익히 공지된 스미스 워터맨 알고리즘도 또한 동일성을 결정하는데 사용될 수 있다.
폴리펩타이드 서열 비교를 위한 바람직한 변수는 다음을 포함한다: 알고리즘: Needleman and Wunsch, J. Mol. Biol. 48:443-453 (1970); 비교 매트릭스: BLOSSUM62 from Hentikoff and Hentikoff, Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 89:10915-10919 (1992); 갭 패널티: 12; 및 갭 길이 패널티: 4. 이들 변수를 사용하는 유용한 프로그램은 위스콘신주 매디슨에 위치한 Genetics Computer Group의 "Ogap" 프로그램으로서 공개적으로 이용 가능하다. 상기한 변수는 아미노산 비교를 위한 디폴트 변수이다(최종 갭에 대한 패널티 없음).
핵산 비교를 위한 바람직한 변수는 다음을 포함한다: 알고리즘: Needleman and Wunsch, J. Mol. Biol. 48:443-453 (1970); 비교 매트릭스: 일치=+10, 불일치=0; 갭 패널티: 50; 갭 길이 패널티: 3. 위스콘신주 매디슨에 위치한 Genetics Computer Group의 갭 프로그램으로써 이용 가능하다. 핵산 비교를 위한 디폴트 변수가 상기 제시된다.
임의로, 아미노산 유사성 정도를 결정하는데 있어서, 당업자는 당업자에게 명백한 바와 같이, 소위 "보존적" 아미노산 치환을 또한 고려할 수 있다. 보존적 아미노산 치환은 유사한 측쇄를 갖는 잔기의 호환성을 의미한다. 예를 들어, 지방족 측쇄를 갖는 아미노산의 그룹은 글리신, 알라닌, 발린, 류신 및 이소류신이고; 지방족-하이드록실 측쇄를 갖는 아미노산의 그룹은 세린 및 트레오닌이고; 아미드 함유 측쇄를 갖는 아미노산의 그룹은 아스파라긴 및 글루타민이고; 방향족 측쇄를 갖는 아미노산의 그룹은 페닐알라닌, 티로신 및 트립토판이고; 염기성 측쇄를 갖는 아미노산의 그룹은 리신, 아르기닌 및 히스티딘이고; 황 함유 측쇄를 갖는 아미노산의 그룹은 시스테인 및 메티오닌이다. 바람직한 보존적 아미노산 치환 그룹은 발린-류신-이소류신, 페닐알라닌-티로신, 리신-아르기닌, 알라닌-발린 및 아스파라긴-글루타민이다. 본원에 개시된 아미노산 서열의 치환적 변이체는 개시된 서열에서 적어도 하나의 잔기가 제거되고, 그 자리에 다른 잔기가 삽입된 것들이다. 바람직하게는, 아미노산 변화는 보존적이다. 자연 발생 아미노산 각각에 대한 바람직한 보존적 치환은 다음과 같다: Ala 대 ser; Arg 대 lys; Asn 대 gln 또는 his; Asp 대 glu; Cys 대 ser 또는 ala; Gln 대 asn; Glu 대 asp; Gly 대 pro; His 대 asn 또는 gln; Ile 대 leu 또는 val; Leu 대 ile 또는 val; Lys 대 arg; gln 또는 glu; Met 대 leu 또는 ile; Phe 대 met, leu 또는 tyr; Ser 대 thr; Thr 대 ser; Trp 대 tyr; Tyr 대 trp 또는 phe; 및 Val 대 ile 또는 leu.
폴리뉴클레오타이드는 뉴클레오타이드 서열로 표시된다. 폴리펩타이드는 아미노산 서열로 표시된다. 핵산 작제물은 자연 발생 유전자로부터 단리되거나 달리는 자연에 존재하지 않는 방식으로 결합되거나 병치된 폴리뉴클레오타이드의 세그먼트를 함유하도록 변형된 폴리뉴클레오타이드로서 정의된다. 임의로, 핵산 작제물에 존재하는 폴리뉴클레오타이드는 세포 또는 대상체에서 상기 펩타이드 또는 폴리펩타이드의 생산 또는 발현을 지시하는 하나 이상의 조절 서열에 작동 가능하게 연결된다.
본원에서 사용된 용어 "이종성 서열" 또는 "이종성 핵산"은 상기 제1 뉴클레오타이드 서열의 이웃하는 서열로서 작동 가능하게 연결된 자연적으로 발견되지 않는 것이다. 본원에서 사용된 용어 "이종성"은 "재조합체"를 의미할 수 있다. "재조합체"는 일반적으로 자연에서 발견되는 것과 별개인 유전적 실체를 지칭한다. 뉴클레오타이드 서열 또는 핵산 분자에 적용되는 바와 같이, 이는 상기 뉴클레오타이드 서열 또는 핵산 분자가 클로닝, 제한 및/또는 결찰 단계, 및 자연에서 발견되는 서열 또는 분자와 별개인 작제물의 생산을 초래하는 다른 절차의 다양한 조합의 생성물임을 의미한다.
"작동 가능하게 연결된"은 조절 서열이 세포 및/또는 대상체에서 본 발명의 펩타이드 또는 폴리펩타이드의 생산/발현을 지시하도록 조절 서열이 본 발명의 폴리펩타이드를 코딩하는 뉴클레오타이드 서열에 대한 위치에 적합하게 위치된 배열로서 본원에서 정의된다.
"작동 가능하게 연결된"은 또한 키메라 폴리펩타이드가 세포 및/또는 대상체에서 코딩되도록 서열이 기능적 도메인을 코딩하는 또 다른 서열에 대한 위치에 적절하게 위치되는 배열을 정의하기 위해 사용될 수 있다.
발현은 전사, 전사 후 변형, 번역, 번역 후 변형 및 분비를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 펩타이드 또는 폴리펩타이드의 생산에 관련되는 임의의 단계를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
임의로, 핵산 작제물에 존재하는 뉴클레오타이드 서열로 표시되는 프로모터는 본원에서 동정된 바와 같은 펩타이드 또는 폴리펩타이드를 코딩하는 또 다른 뉴클레오타이드 서열에 작동 가능하게 연결된다.
용어 "형질전환"은 새로운 DNA(즉, 세포에 외인성인 DNA)의 도입 후 세포에서 유도되는 영구적 또는 일시적인 유전적 변화를 지칭한다. 세포가 박테리아 세포인 경우, 본 발명에서 의도된 바와 같이, 상기 용어는 일반적으로 선택가능한 항생제 내성을 보유하는 염색체외 자기 복제 벡터를 지칭한다.
발현 벡터는 재조합 DNA 절차에 편리하게 적용될 수 있고, 세포 및/또는 대상체에서 본 발명의 폴리펩타이드를 코딩하는 뉴클레오타이드 서열의 발현을 일으킬 수 있는 임의의 벡터일 수 있다. 본원에 사용된 용어 "프로모터"는 유전자의 전사 개시 부위의 전사 방향에 대해 상류에 위치된 하나 이상의 유전자 또는 핵산의 전사를 조절하는 기능을 하는 핵산 단편을 지칭한다. 그것은 DNA-의존적 RNA 중합효소의 결합 부위, 전사 개시 부위, 및 전사 인자 결합 부위, 억제제 및 활성화제 단백질 결합 부위, 및 프로모터로부터 전사량을 직접 또는 간접적으로 조절하는 작용을 하는 것으로 당업자에게 공지된 뉴클레오타이드의 임의의 다른 서열을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 임의의 다른 DNA 서열의 존재에 의해 동정된 결합 부위에 관련된다. 본 발명의 맥락 내에서, 프로모터는 바람직하게는 전사 개시 부위(TSS)의 뉴클레오타이드-1에서 종결된다.
본원에 사용된 "폴리펩타이드"는 임의의 펩타이드, 올리고펩타이드, 폴리펩타이드, 유전자 생성물, 발현 생성물 또는 단백질을 지칭한다. 폴리펩타이드는 연속 아미노산으로 이루어진다. 용어 "폴리펩타이드"는 자연 발생 또는 합성 분자를 포함한다.
용어 "조절 서열"은 폴리펩타이드의 발현에 필요하거나 유리한 모든 성분으로 포함하는 것으로 본원에서 정의된다. 각 조절 서열은 폴리펩타이드를 코딩하는 핵산 서열에 대해 천연 또는 외래일 수 있다. 이러한 조절 서열은 리더, 최적의 번역 개시 서열(문헌(참조: Kozak, 1991, J. Biol. Chem. 266:19867-19870)에 기재된 바와 같음), 폴리아데닐화 서열, 프로-펩타이드 서열, 프리-프로-펩타이드 서열, 프로모터, 신호 서열 및 전사 종결자를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 최소한, 조절 서열은 프로모터, 및 전사 및 번역 정지 신호를 포함한다.
조절 서열은 폴리펩타이드를 코딩하는 핵산 서열의 코딩 영역과 조절 서열의 결찰을 촉진시키는 특정 제한 부위를 도입하기 위한 링커(linker)가 제공될 수 있다.
조절 서열은 핵산 서열의 발현을 위한 숙주 세포에 의해 인식될 수 있는 핵산 서열인 적절한 프로모터 서열일 수 있다. 프로모터 서열은 폴리펩타이드의 발현을 매개하는 전사 조절 서열을 함유한다. 프로모터는 돌연변이체, 절단된 및 하이브리드 프로모터를 포함하는 세포에서 전사 활성을 나타내는 임의의 핵산 서열일 수 있고, 세포에 상동성 또는 이종성인 세포외 또는 세포내 폴리펩타이드를 코딩하는 유전자로부터 수득될 수 있다.
조절 서열은 또한 전사를 종결시키기 위해 숙주 세포에 의해 인식되는 서열인 적합한 전사 종결자 서열일 수 있다. 종결자 서열은 폴리펩타이드를 코딩하는 핵산 서열의 3' 말단에 작동 가능하게 연결된다. 세포에서 기능적인 임의의 종결자가 본 발명에 사용될 수 있다.
조절 서열은 또한 숙주 세포에 의한 번역에 중요한 mRNA의 비번역된 영역일 수 있다. 리더 서열은 폴리펩타이드를 코딩하는 핵산 서열의 5' 말단에 작동 가능하게 연결된다. 세포에서 기능적인 임의의 리더 서열이 본 발명에 사용될 수 있다.
조절 서열은 또한 핵산 서열의 3' 말단에 작동 가능하게 연결되고, 전사될 경우, 전사된 mRNA에 폴리아데노신 잔기를 첨가하기 위한 신호로서 숙주 세포로 인식된 서열인 폴리아데닐화 서열일 수 있다. 세포에서 기능적인 임의의 폴리아데닐화 서열이 본 발명에 사용될 수 있다.
이 문서 및 이의 청구범위에서, "포함하는"이란 동사 및 이의 활용형은 그 단어 뒤의 항목이 포함되지만, 특별히 언급되지 않은 항목이 제외되지 않는다는 것을 의미하는 이의 비제한적인 의미로 사용된다. 또한, "이루어지는"이란 동사는 본원에서 정의된 핵산 작제물 또는 벡터 또는 세포의 생성물 또는 조성물 또는 핵산 분자 또는 펩타이드 또는 폴리펩타이드가 구체적으로 동정된 것 이외의 추가의 성분(들)을 포함할 수 있음을 의미하는 "본질적으로 ~로 이루어지는"에 의해 대체될 수 있고; 상기 추가의 성분(들)은 본 발명의 독특한 특성을 변경하지 않는다. 또한, 부정관사 "a" 또는 "an"에 의한 요소에 대한 참조는 문맥이 하나 및 하나의 요소만이 존재함을 명백하게 요구하지 않는 한 하나 이상의 요소가 존재할 가능성을 배제하지 않는다. 따라서, 부정관사 "a" 또는 "an"은 일반적으로 "적어도 하나"를 의미한다.
본 명세서에서 인용된 모든 특허 및 참조문헌은 그 전문이 본원에 참고로 인용된다.
다음 실시예는 예시적인 목적으로만 제공되고, 어떤 식으로든 본 발명의 범위를 제한하고자 하지 않는다.
실시예
실시예 1: 주사 환자의 치료.
주사 환자는 본 발명에 따르는 항균제 및 혈관수축제의 조합으로 치료된다. 치료는 주사, 모세혈관 확장증, 홍반 및/또는 홍조의 효과적인 치료를 초래하고; 염증의 박테리아 유발제는 항균제에 의해 억제되어 염증 관련 혈관확장을 덜 유도하여 또한 혈관수축성 화합물의 필요성을 감소시킨다.
실시예 2: 스타필로코커스 아우레우스에 특이적인 혈관수축제 및 항균제에 의한 병용 치료; 비교 연구.
주사와 같은 여러 형태의 피부염에서, 국소 혈관수축제 요법의 과정을 사용하여 국소 발적의 증상을 억제한다. 그러나, 브리모니딘과 같은 혈관수축제는 발적을 일으키는 혈관확장의 근본적인 원인을 치료하지 않으며, 증상은 알파-아드레날린성 혈관수축 효과가 약해진 후에 신속하게 회복되는 것으로 공지되어 있다.
본 발명자들은 국소 발적에 대한 근본적인 혈관확장 유발제가 스타필로코커스 아우레우스와 같은 박테리아에 의한 피부의 국소 자극 또는 감염에 의해 유발될 수 있는 염증이라고 간주했다. 스타필로코커스 아우레우스는 박테리아 피부 감염의 가장 흔한 원인이고, 염증성 증상 및 (2차) 감염의 국소 유발제로서 습진 및 여드름과 같은 염증성 피부 상태에서 중요한 역할을 하는 것으로 간주된다.
본 발명자들은 특정 항균성 화합물이 주사와 간튼 염증성 피부 상태에서 혈관수축 치료와 함께 효과적일 수 있다고 가설을 세웠다. 따라서, 스타필로코커스 아우레우스를 특이적으로 표적화하는 화합물이 사용되었다. 화합물 StaphefektTM SA.100(GladskinTM에 포함됨)은 네덜란드의 Micreos Human Health B.V.로부터 입수했다. StaphefektTM이 국소 염증의 병인학적 인자로서 에스. 아우레우스를 퇴치하기 때문에, 혈관수축제 치료와 병용된 StaphefektTM 치료가 다른 증상들 중에서 혈관확장을 유발하는 염증 유발제, 및 혈관확장 자체 둘 다가 표적화됨에 따라 상승작용 방식으로 다른 증상들 중에서 염증성 및 혈관 증상을 포함하는 주사와 같은 염증성 피부 상태에서 증상의 총 부담을 경감시킬 것이라는 가설이 세워졌다.
StaphefektTM 치료 동안 혈관수축제 치료의 사용을 연구하기 위해, 전체 증상 스코어의 상대적 감소를 주사 환자의 코호트에서 StaphefektTM(GladskinTM)으로 수행된 연구와 먼저 혈관수축제(MirvasoTM gel, 0.3%w/w 브리모니딘 포함)에 의한 단일요법 이후, StaphefektTM(GladskinTM)과 함께 혈관수축제의 병용 요법을 사용하는 주사 사례 연구 사이에서 비교했다.
놀랍게도, StaphefektTM과 함께 혈관수축제의 조합에 의한 총 증상 스코어의 감소는 StaphefektTM 단독 또는 혈관수축제 단독으로 달성된 감소량의 합보다 상당히 더 커서 염증성 피부 질환의 혈관 증상에 대해 두 화합물을 사용하는 병용 치료의 상승 효과를 입증했다(도 1).
혈관수축제와 StaphefektTM의 조합의 상승작용 효과는 또한 낮은 용량 또는 더 짧은 과정의 혈관수축제 치료가 동일한 양의 전체 증상 감소를 달성하기 위한 StaphefektTM과의 병용 요법에 효과적임을 암시한다.
참조문헌
[표 1]
SEQUENCE LISTING
<110> MICREOS HUMAN HEALTH B.V.
<120> VASOCONSTRICITVE AND ANTIBACTERIAL COMBINATION TREATMENT FOR ROSACEA
<130> IPA190484-NL
<150> EP PCT/EP2016/074036
<151> 2016-10-07
<160> 101
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 1461
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<400> 1
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ggctcaatgc gatttgttgt aggcgacaaa gtcaatcaag gtgacattat tggtttacaa 360
ggtaatagca actattacga caatcctatg agtgtacatt tacatttaca attacgccct 420
aaagacgcaa agaaagatga aaaatcacaa gtatgtagtg gtttggctat ggaaaaatat 480
gacattacaa atttaaatgc taaacaagat aaatcaaaga atgggagcgt gaaagagttg 540
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caaggtgtgg tcatccacaa tgattatggt agtatgacac ctagtcaata cttaccatgg 660
ttatatgcac gtgagaataa cggtacacac gttaacggtt gggctagtgt ttatgcaaat 720
agaaacgaag tgctttggta tcatccgaca gactacgtag agtggcattg tggtaatcaa 780
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ttgtggggcg aaattaaata a 1461
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Met Leu Thr Ala Ile Asp Tyr Leu Thr Lys Lys Gly Trp Lys Ile Ser
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Ser Asp Pro Arg Thr Tyr Asp Gly Tyr Pro Lys Asn Tyr Gly Tyr Arg
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Asn Tyr His Glu Asn Gly Ile Asn Tyr Asp Glu Phe Cys Gly Gly Tyr
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His Arg Ala Phe Asp Val Tyr Ser Asn Glu Thr Asn Asp Val Pro Ala
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Val Thr Ser Gly Thr Val Ile Glu Ala Asn Asp Tyr Gly Asn Phe Gly
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Gly Thr Phe Val Ile Arg Asp Ala Asn Asp Asn Asp Trp Ile Tyr Gly
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Val Lys Glu Leu Lys His Ile Tyr Ser Asn His Ile Lys Gly Asn Lys
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Ile Thr Ala Pro Lys Pro Ser Ile Gln Gly Val Val Ile His Asn Asp
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Cys Gly Asn Gln Trp Ala Asn Ala Asn Leu Ile Gly Phe Glu Val Cys
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Glu Ser Tyr Pro Gly Arg Ile Ser Asp Lys Leu Phe Leu Glu Asn Glu
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Pro Val Asn Arg Asn Thr Val Arg Leu His Asn Glu Phe Phe Gly Thr
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Ser Cys Pro His Arg Ser Trp Asp Leu His Val Gly Lys Gly Glu Pro
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Tyr Thr Thr Thr Asn Ile Asn Lys Met Lys Asp Tyr Phe Ile Lys Arg
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Ile Lys His Tyr Tyr Asp Gly Gly Lys Leu Glu Val Ser Lys Ala Ala
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Lys Gln Ile Val Lys Ala Thr Asp Trp Lys Gln Asn Lys Asp Gly Ile
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Asp Gly His Val Trp Val Ser Trp Glu Thr Phe Glu Gly Glu Thr Val
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Tyr Met Pro Val Arg Thr Trp Asp Ala Lys Thr Gly Lys Val Gly Lys
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Leu Trp Gly Glu Ile Lys
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<213> Staphylococcus simulans
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<213> Staphylococcus simulans
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Trp Lys Thr Asn Lys Tyr Gly Thr Leu Tyr Lys Ser Glu Ser Ala Ser
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Phe Thr Val Thr Ala Pro Glu Gly Ile Ile Thr Arg Tyr Lys Gly Pro
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Trp Thr Gly His Pro Gln Ala Gly Val Leu Gln Lys Gly Gln Thr Ile
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Lys Tyr Asp Glu Val Gln Lys Phe Asp Gly His Val Trp Val Ser Trp
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<213> Staphylococcus bacteriophage K
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<213> Staphylococcus simulans
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aattcatttt caaattcaac tgcccaagat ccaatgcctt tcttaaagag cgcaggatat 420
<210> 16
<211> 140
<212> PRT
<213> Staphylococcus simulans
<400> 16
Ala Ala Thr His Glu His Ser Ala Gln Trp Leu Asn Asn Tyr Lys Lys
1 5 10 15
Gly Tyr Gly Tyr Gly Pro Tyr Pro Leu Gly Ile Asn Gly Gly Met His
20 25 30
Tyr Gly Val Asp Phe Phe Met Asn Ile Gly Thr Pro Val Lys Ala Ile
35 40 45
Ser Ser Gly Lys Ile Val Glu Ala Gly Trp Ser Asn Tyr Gly Gly Gly
50 55 60
Asn Gln Ile Gly Leu Ile Glu Asn Asp Gly Val His Arg Gln Trp Tyr
65 70 75 80
Met His Leu Ser Lys Tyr Asn Val Lys Val Gly Asp Tyr Val Lys Ala
85 90 95
Gly Gln Ile Ile Gly Trp Ser Gly Ser Thr Gly Tyr Ser Thr Ala Pro
100 105 110
His Leu His Phe Gln Arg Met Val Asn Ser Phe Ser Asn Ser Thr Ala
115 120 125
Gln Asp Pro Met Pro Phe Leu Lys Ser Ala Gly Tyr
130 135 140
<210> 17
<211> 510
<212> DNA
<213> Staphylococcus bacteriophage 2638A
<400> 17
ggtaacaaga ttacagcacc aaaacctagt attcaaggtg tggtcatcca caatgattat 60
ggtagtatga cacctagtca atacttacca tggttatatg cacgtgagaa taacggtaca 120
cacgttaacg gttgggctag tgtttatgca aatagaaacg aagtgctttg gtatcatccg 180
acagactacg tagagtggca ttgtggtaat caatgggcaa atgctaactt aatcggattt 240
gaagtgtgtg agtcgtatcc tggtagaatc tcggacaaat tattcttaga aaatgaagaa 300
gcgacattga aagtagctgc ggatgtgatg aagtcgtacg gattaccagt taatcgcaac 360
actgtacgtc tgcataacga attcttcgga acttcttgtc cacatcgttc gtgggacttg 420
catgttggca aaggtgagcc ttacacaact actaatatta ataaaatgaa agactacttc 480
atcaaacgca tcaaacatta ttatgacggt 510
<210> 18
<211> 169
<212> PRT
<213> Staphylococcus bacteriophage 2638A
<400> 18
Asn Lys Ile Thr Ala Pro Lys Pro Ser Ile Gln Gly Val Val Ile His
1 5 10 15
Asn Asp Tyr Gly Ser Met Thr Pro Ser Gln Tyr Leu Pro Trp Leu Tyr
20 25 30
Ala Arg Glu Asn Asn Gly Thr His Val Asn Gly Trp Ala Ser Val Tyr
35 40 45
Ala Asn Arg Asn Glu Val Leu Trp Tyr His Pro Thr Asp Tyr Val Glu
50 55 60
Trp His Cys Gly Asn Gln Trp Ala Asn Ala Asn Leu Ile Gly Phe Glu
65 70 75 80
Val Cys Glu Ser Tyr Pro Gly Arg Ile Ser Asp Lys Leu Phe Leu Glu
85 90 95
Asn Glu Glu Ala Thr Leu Lys Val Ala Ala Asp Val Met Lys Ser Tyr
100 105 110
Gly Leu Pro Val Asn Arg Asn Thr Val Arg Leu His Asn Glu Phe Phe
115 120 125
Gly Thr Ser Cys Pro His Arg Ser Trp Asp Leu His Val Gly Lys Gly
130 135 140
Glu Pro Tyr Thr Thr Thr Asn Ile Asn Lys Met Lys Asp Tyr Phe Ile
145 150 155 160
Lys Arg Ile Lys His Tyr Tyr Asp Gly
165
<210> 19
<211> 1407
<212> DNA
<213> artificial
<220>
<223> artificial construct
<400> 19
atggctaaga ctcaagcaga aataaataaa cgtttagatg cttatgcaaa aggaacagta 60
gatagccctt acagagttaa aaaagctaca agttatgacc catcatttgg tgtaatggaa 120
gcaggagcca ttgatgcaga tggttactat cacgctcagt gtcaagacct tattacagac 180
tatgttttat ggttaacaga taataaagtt agaacttggg gtaatgctaa agaccaaatt 240
aaacagagtt atggtactgg atttaaaata catgaaaata aaccttctac tgtacctaaa 300
aaaggttgga ttgcggtatt tacatccggt agttatgaac agtggggtca cataggtatt 360
gtatatgatg gaggtaatac ttctacattt actattttag agcaaaactg gaatggttat 420
gctaataaaa aacctacaaa acgtgtagat aattattacg gattaactca cttcattgaa 480
atacctgtaa aagcaggaac tactgttaaa aaagaaacag ctaagaaaag cgcaagtaaa 540
acgcctgcac ctaaaaagaa agcaacacta aaagtttcta agaatgagct catggctaag 600
actcaagcag aaataaataa acgtttagat gcttatgcaa aaggaacagt agatagccct 660
tacagagtta aaaaagctac aagttatgac ccatcatttg gtgtaatgga agcaggagcc 720
attgatgcag atggttacta tcacgctcag tgtcaagacc ttattacaga ctatgtttta 780
tggttaacag ataataaagt tagaacttgg ggtaatgcta aagaccaaat taaacagagt 840
tatggtactg gatttaaaat acatgaaaat aaaccttcta ctgtacctaa aaaaggttgg 900
attgcggtat ttacatccgg tagttatgaa cagtggggtc acataggtat tgtatatgat 960
ggaggtaata cttctacatt tactatttta gagcaaaact ggaatggtta tgctaataaa 1020
aaacctacaa aacgtgtaga taattattac ggattaactc acttcattga aatacctgta 1080
aaagcaggaa aagcaggtgg tacagtaact ccaacgccga atacaggttg gaaaacaaac 1140
aaatatggca cactatataa atcagagtca gctagcttca cacctaatac agatataata 1200
acaagaacga ctggtccatt tagaagcatg ccgcagtcag gagtcttaaa agcaggtcaa 1260
acaattcatt atgatgaagt gatgaaacaa gacggtcatg tttgggtagg ttatacaggt 1320
aacagtggcc aacgtattta cttgcctgta agaacatgga ataaatctac taatacttta 1380
ggtgttcttt ggggaactat aaagtaa 1407
<210> 20
<211> 468
<212> PRT
<213> artificial
<220>
<223> artificial construct
<400> 20
Met Ala Lys Thr Gln Ala Glu Ile Asn Lys Arg Leu Asp Ala Tyr Ala
1 5 10 15
Lys Gly Thr Val Asp Ser Pro Tyr Arg Val Lys Lys Ala Thr Ser Tyr
20 25 30
Asp Pro Ser Phe Gly Val Met Glu Ala Gly Ala Ile Asp Ala Asp Gly
35 40 45
Tyr Tyr His Ala Gln Cys Gln Asp Leu Ile Thr Asp Tyr Val Leu Trp
50 55 60
Leu Thr Asp Asn Lys Val Arg Thr Trp Gly Asn Ala Lys Asp Gln Ile
65 70 75 80
Lys Gln Ser Tyr Gly Thr Gly Phe Lys Ile His Glu Asn Lys Pro Ser
85 90 95
Thr Val Pro Lys Lys Gly Trp Ile Ala Val Phe Thr Ser Gly Ser Tyr
100 105 110
Glu Gln Trp Gly His Ile Gly Ile Val Tyr Asp Gly Gly Asn Thr Ser
115 120 125
Thr Phe Thr Ile Leu Glu Gln Asn Trp Asn Gly Tyr Ala Asn Lys Lys
130 135 140
Pro Thr Lys Arg Val Asp Asn Tyr Tyr Gly Leu Thr His Phe Ile Glu
145 150 155 160
Ile Pro Val Lys Ala Gly Thr Thr Val Lys Lys Glu Thr Ala Lys Lys
165 170 175
Ser Ala Ser Lys Thr Pro Ala Pro Lys Lys Lys Ala Thr Leu Lys Val
180 185 190
Ser Lys Asn Glu Leu Met Ala Lys Thr Gln Ala Glu Ile Asn Lys Arg
195 200 205
Leu Asp Ala Tyr Ala Lys Gly Thr Val Asp Ser Pro Tyr Arg Val Lys
210 215 220
Lys Ala Thr Ser Tyr Asp Pro Ser Phe Gly Val Met Glu Ala Gly Ala
225 230 235 240
Ile Asp Ala Asp Gly Tyr Tyr His Ala Gln Cys Gln Asp Leu Ile Thr
245 250 255
Asp Tyr Val Leu Trp Leu Thr Asp Asn Lys Val Arg Thr Trp Gly Asn
260 265 270
Ala Lys Asp Gln Ile Lys Gln Ser Tyr Gly Thr Gly Phe Lys Ile His
275 280 285
Glu Asn Lys Pro Ser Thr Val Pro Lys Lys Gly Trp Ile Ala Val Phe
290 295 300
Thr Ser Gly Ser Tyr Glu Gln Trp Gly His Ile Gly Ile Val Tyr Asp
305 310 315 320
Gly Gly Asn Thr Ser Thr Phe Thr Ile Leu Glu Gln Asn Trp Asn Gly
325 330 335
Tyr Ala Asn Lys Lys Pro Thr Lys Arg Val Asp Asn Tyr Tyr Gly Leu
340 345 350
Thr His Phe Ile Glu Ile Pro Val Lys Ala Gly Lys Ala Gly Gly Thr
355 360 365
Val Thr Pro Thr Pro Asn Thr Gly Trp Lys Thr Asn Lys Tyr Gly Thr
370 375 380
Leu Tyr Lys Ser Glu Ser Ala Ser Phe Thr Pro Asn Thr Asp Ile Ile
385 390 395 400
Thr Arg Thr Thr Gly Pro Phe Arg Ser Met Pro Gln Ser Gly Val Leu
405 410 415
Lys Ala Gly Gln Thr Ile His Tyr Asp Glu Val Met Lys Gln Asp Gly
420 425 430
His Val Trp Val Gly Tyr Thr Gly Asn Ser Gly Gln Arg Ile Tyr Leu
435 440 445
Pro Val Arg Thr Trp Asn Lys Ser Thr Asn Thr Leu Gly Val Leu Trp
450 455 460
Gly Thr Ile Lys
465
<210> 21
<211> 1209
<212> DNA
<213> artificial
<220>
<223> artificial construct
<400> 21
gctgcaacac atgaacattc agcacaatgg ttgaataatt acaaaaaagg atatggttac 60
ggtccttatc cattaggtat aaatggcggt atgcactacg gagttgattt ttttatgaat 120
attggaacac cagtaaaagc tatttcaagc ggaaaaatag ttgaagctgg ttggagtaat 180
tacggaggag gtaatcaaat aggtcttatt gaaaatgatg gagtgcatag acaatggtat 240
atgcatctaa gtaaatataa tgttaaagta ggagattatg tcaaagctgg tcaaataatc 300
ggttggtctg gaagcactgg ttattctaca gcaccacatt tacacttcca aagaatggtt 360
aattcatttt caaattcaac tgcccaagat ccaatgcctt tcttaaagag cgcaggatat 420
ggaaaagcag gtggtacagt aactccaacg ccgaatacag gtgagctcgc tgcaacacat 480
gaacattcag cacaatggtt gaataattac aaaaaaggat atggttacgg tccttatcca 540
ttaggtataa atggcggtat gcactacgga gttgattttt ttatgaatat tggaacacca 600
gtaaaagcta tttcaagcgg aaaaatagtt gaagctggtt ggagtaatta cggaggaggt 660
aatcaaatag gtcttattga aaatgatgga gtgcatagac aatggtatat gcatctaagt 720
aaatataatg ttaaagtagg agattatgtc aaagctggtc aaataatcgg ttggtctgga 780
agcactggtt attctacagc accacattta cacttccaaa gaatggttaa ttcattttca 840
aattcaactg cccaagatcc aatgcctttc ttaaagagcg caggatatgg aaaagcaggt 900
ggtacagtaa ctccaacgcc gaatacaggt tggaaaacaa acaaatatgg cacactatat 960
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tacttgcctg taagaacatg gaataaatct actaatactt taggtgttct ttggggaact 1200
ataaagtaa 1209
<210> 22
<211> 402
<212> PRT
<213> artificial
<220>
<223> artificial construct
<400> 22
Ala Ala Thr His Glu His Ser Ala Gln Trp Leu Asn Asn Tyr Lys Lys
1 5 10 15
Gly Tyr Gly Tyr Gly Pro Tyr Pro Leu Gly Ile Asn Gly Gly Met His
20 25 30
Tyr Gly Val Asp Phe Phe Met Asn Ile Gly Thr Pro Val Lys Ala Ile
35 40 45
Ser Ser Gly Lys Ile Val Glu Ala Gly Trp Ser Asn Tyr Gly Gly Gly
50 55 60
Asn Gln Ile Gly Leu Ile Glu Asn Asp Gly Val His Arg Gln Trp Tyr
65 70 75 80
Met His Leu Ser Lys Tyr Asn Val Lys Val Gly Asp Tyr Val Lys Ala
85 90 95
Gly Gln Ile Ile Gly Trp Ser Gly Ser Thr Gly Tyr Ser Thr Ala Pro
100 105 110
His Leu His Phe Gln Arg Met Val Asn Ser Phe Ser Asn Ser Thr Ala
115 120 125
Gln Asp Pro Met Pro Phe Leu Lys Ser Ala Gly Tyr Gly Lys Ala Gly
130 135 140
Gly Thr Val Thr Pro Thr Pro Asn Thr Gly Glu Leu Ala Ala Thr His
145 150 155 160
Glu His Ser Ala Gln Trp Leu Asn Asn Tyr Lys Lys Gly Tyr Gly Tyr
165 170 175
Gly Pro Tyr Pro Leu Gly Ile Asn Gly Gly Met His Tyr Gly Val Asp
180 185 190
Phe Phe Met Asn Ile Gly Thr Pro Val Lys Ala Ile Ser Ser Gly Lys
195 200 205
Ile Val Glu Ala Gly Trp Ser Asn Tyr Gly Gly Gly Asn Gln Ile Gly
210 215 220
Leu Ile Glu Asn Asp Gly Val His Arg Gln Trp Tyr Met His Leu Ser
225 230 235 240
Lys Tyr Asn Val Lys Val Gly Asp Tyr Val Lys Ala Gly Gln Ile Ile
245 250 255
Gly Trp Ser Gly Ser Thr Gly Tyr Ser Thr Ala Pro His Leu His Phe
260 265 270
Gln Arg Met Val Asn Ser Phe Ser Asn Ser Thr Ala Gln Asp Pro Met
275 280 285
Pro Phe Leu Lys Ser Ala Gly Tyr Gly Lys Ala Gly Gly Thr Val Thr
290 295 300
Pro Thr Pro Asn Thr Gly Trp Lys Thr Asn Lys Tyr Gly Thr Leu Tyr
305 310 315 320
Lys Ser Glu Ser Ala Ser Phe Thr Pro Asn Thr Asp Ile Ile Thr Arg
325 330 335
Thr Thr Gly Pro Phe Arg Ser Met Pro Gln Ser Gly Val Leu Lys Ala
340 345 350
Gly Gln Thr Ile His Tyr Asp Glu Val Met Lys Gln Asp Gly His Val
355 360 365
Trp Val Gly Tyr Thr Gly Asn Ser Gly Gln Arg Ile Tyr Leu Pro Val
370 375 380
Arg Thr Trp Asn Lys Ser Thr Asn Thr Leu Gly Val Leu Trp Gly Thr
385 390 395 400
Ile Lys
<210> 23
<211> 1686
<212> DNA
<213> artificial
<220>
<223> artificial construct
<400> 23
gcaaagaaag atgaaaaatc acaagtatgt agtggtttgg ctatggaaaa atatgacatt 60
acaaatttaa atgctaaaca agataaatca aagaatggga gcgtgaaaga gttgaaacat 120
atctattcaa accatattaa aggtaacaag attacagcac caaaacctag tattcaaggt 180
gtggtcatcc acaatgatta tggtagtatg acacctagtc aatacttacc atggttatat 240
gcacgtgaga ataacggtac acacgttaac ggttgggcta gtgtttatgc aaatagaaac 300
gaagtgcttt ggtatcatcc gacagactac gtagagtggc attgtggtaa tcaatgggca 360
aatgctaact taatcggatt tgaagtgtgt gagtcgtatc ctggtagaat ctcggacaaa 420
ttattcttag aaaatgaaga agcgacattg aaagtagctg cggatgtgat gaagtcgtac 480
ggattaccag ttaatcgcaa cactgtacgt ctgcataacg aattcttcgg aacttcttgt 540
ccacatcgtt cgtgggactt gcatgttggc aaaggtgagc cttacacaac tactaatatt 600
aataaaatga aagactactt catcaaacgc atcaaacatt attatgacgg tgagctcgca 660
aagaaagatg aaaaatcaca agtatgtagt ggtttggcta tggaaaaata tgacattaca 720
aatttaaatg ctaaacaaga taaatcaaag aatgggagcg tgaaagagtt gaaacatatc 780
tattcaaacc atattaaagg taacaagatt acagcaccaa aacctagtat tcaaggtgtg 840
gtcatccaca atgattatgg tagtatgaca cctagtcaat acttaccatg gttatatgca 900
cgtgagaata acggtacaca cgttaacggt tgggctagtg tttatgcaaa tagaaacgaa 960
gtgctttggt atcatccgac agactacgta gagtggcatt gtggtaatca atgggcaaat 1020
gctaacttaa tcggatttga agtgtgtgag tcgtatcctg gtagaatctc ggacaaatta 1080
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ttaccagtta atcgcaacac tgtacgtctg cataacgaat tcttcggaac ttcttgtcca 1200
catcgttcgt gggacttgca tgttggcaaa ggtgagcctt acacaactac taatattaat 1260
aaaatgaaag actacttcat caaacgcatc aaacattatt atgacggtgg aaagctagaa 1320
gtaagcaaag cagcaactat caaacaatct gacgttaagc aagaagttaa aaagcaagaa 1380
gcaaaacaaa ttgtgaaagc aacagattgg aaaacaaaca aatatggcac actatataaa 1440
tcagagtcag ctagcttcac acctaataca gatataataa caagaacgac tggtccattt 1500
agaagcatgc cgcagtcagg agtcttaaaa gcaggtcaaa caattcatta tgatgaagtg 1560
atgaaacaag acggtcatgt ttgggtaggt tatacaggta acagtggcca acgtatttac 1620
ttgcctgtaa gaacatggaa taaatctact aatactttag gtgttctttg gggaactata 1680
aagtaa 1686
<210> 24
<211> 561
<212> PRT
<213> artificial
<220>
<223> artificial construct
<400> 24
Ala Lys Lys Asp Glu Lys Ser Gln Val Cys Ser Gly Leu Ala Met Glu
1 5 10 15
Lys Tyr Asp Ile Thr Asn Leu Asn Ala Lys Gln Asp Lys Ser Lys Asn
20 25 30
Gly Ser Val Lys Glu Leu Lys His Ile Tyr Ser Asn His Ile Lys Gly
35 40 45
Asn Lys Ile Thr Ala Pro Lys Pro Ser Ile Gln Gly Val Val Ile His
50 55 60
Asn Asp Tyr Gly Ser Met Thr Pro Ser Gln Tyr Leu Pro Trp Leu Tyr
65 70 75 80
Ala Arg Glu Asn Asn Gly Thr His Val Asn Gly Trp Ala Ser Val Tyr
85 90 95
Ala Asn Arg Asn Glu Val Leu Trp Tyr His Pro Thr Asp Tyr Val Glu
100 105 110
Trp His Cys Gly Asn Gln Trp Ala Asn Ala Asn Leu Ile Gly Phe Glu
115 120 125
Val Cys Glu Ser Tyr Pro Gly Arg Ile Ser Asp Lys Leu Phe Leu Glu
130 135 140
Asn Glu Glu Ala Thr Leu Lys Val Ala Ala Asp Val Met Lys Ser Tyr
145 150 155 160
Gly Leu Pro Val Asn Arg Asn Thr Val Arg Leu His Asn Glu Phe Phe
165 170 175
Gly Thr Ser Cys Pro His Arg Ser Trp Asp Leu His Val Gly Lys Gly
180 185 190
Glu Pro Tyr Thr Thr Thr Asn Ile Asn Lys Met Lys Asp Tyr Phe Ile
195 200 205
Lys Arg Ile Lys His Tyr Tyr Asp Gly Glu Leu Ala Lys Lys Asp Glu
210 215 220
Lys Ser Gln Val Cys Ser Gly Leu Ala Met Glu Lys Tyr Asp Ile Thr
225 230 235 240
Asn Leu Asn Ala Lys Gln Asp Lys Ser Lys Asn Gly Ser Val Lys Glu
245 250 255
Leu Lys His Ile Tyr Ser Asn His Ile Lys Gly Asn Lys Ile Thr Ala
260 265 270
Pro Lys Pro Ser Ile Gln Gly Val Val Ile His Asn Asp Tyr Gly Ser
275 280 285
Met Thr Pro Ser Gln Tyr Leu Pro Trp Leu Tyr Ala Arg Glu Asn Asn
290 295 300
Gly Thr His Val Asn Gly Trp Ala Ser Val Tyr Ala Asn Arg Asn Glu
305 310 315 320
Val Leu Trp Tyr His Pro Thr Asp Tyr Val Glu Trp His Cys Gly Asn
325 330 335
Gln Trp Ala Asn Ala Asn Leu Ile Gly Phe Glu Val Cys Glu Ser Tyr
340 345 350
Pro Gly Arg Ile Ser Asp Lys Leu Phe Leu Glu Asn Glu Glu Ala Thr
355 360 365
Leu Lys Val Ala Ala Asp Val Met Lys Ser Tyr Gly Leu Pro Val Asn
370 375 380
Arg Asn Thr Val Arg Leu His Asn Glu Phe Phe Gly Thr Ser Cys Pro
385 390 395 400
His Arg Ser Trp Asp Leu His Val Gly Lys Gly Glu Pro Tyr Thr Thr
405 410 415
Thr Asn Ile Asn Lys Met Lys Asp Tyr Phe Ile Lys Arg Ile Lys His
420 425 430
Tyr Tyr Asp Gly Gly Lys Leu Glu Val Ser Lys Ala Ala Thr Ile Lys
435 440 445
Gln Ser Asp Val Lys Gln Glu Val Lys Lys Gln Glu Ala Lys Gln Ile
450 455 460
Val Lys Ala Thr Asp Trp Lys Thr Asn Lys Tyr Gly Thr Leu Tyr Lys
465 470 475 480
Ser Glu Ser Ala Ser Phe Thr Pro Asn Thr Asp Ile Ile Thr Arg Thr
485 490 495
Thr Gly Pro Phe Arg Ser Met Pro Gln Ser Gly Val Leu Lys Ala Gly
500 505 510
Gln Thr Ile His Tyr Asp Glu Val Met Lys Gln Asp Gly His Val Trp
515 520 525
Val Gly Tyr Thr Gly Asn Ser Gly Gln Arg Ile Tyr Leu Pro Val Arg
530 535 540
Thr Trp Asn Lys Ser Thr Asn Thr Leu Gly Val Leu Trp Gly Thr Ile
545 550 555 560
Lys
<210> 25
<211> 1131
<212> DNA
<213> artificial
<220>
<223> artificial construct
<400> 25
atgagaggat cgcatcacca tcaccatcac ggatctggct ctggatctgg tatcgaggga 60
aggccttata atggaactgg atccgcatgc gagctcgcaa agaaagatga aaaatcacaa 120
gtatgtagtg gtttggctat ggaaaaatat gacattacaa atttaaatgc taaacaagat 180
aaatcaaaga atgggagcgt gaaagagttg aaacatatct attcaaacca tattaaaggt 240
aacaagatta cagcaccaaa acctagtatt caaggtgtgg tcatccacaa tgattatggt 300
agtatgacac ctagtcaata cttaccatgg ttatatgcac gtgagaataa cggtacacac 360
gttaacggtt gggctagtgt ttatgcaaat agaaacgaag tgctttggta tcatccgaca 420
gactacgtag agtggcattg tggtaatcaa tgggcaaatg ctaacttaat cggatttgaa 480
gtgtgtgagt cgtatcctgg tagaatctcg gacaaattat tcttagaaaa tgaagaagcg 540
acattgaaag tagctgcgga tgtgatgaag tcgtacggat taccagttaa tcgcaacact 600
gtacgtctgc ataacgaatt cttcggaact tcttgtccac atcgttcgtg ggacttgcat 660
gttggcaaag gtgagcctta cacaactact aatattaata aaatgaaaga ctacttcatc 720
aaacgcatca aacattatta tgacggtgga aagctagaag taagcaaagc agcaactatc 780
aaacaatctg acgttaagca agaagttaaa aagcaagaag caaaacaaat tgtgaaagca 840
acagattgga aacagaataa agatggcatt tggtataaag ctgaacatgc ttcgttcaca 900
gtgacagcac cagagggaat tatcacaaga tacaaaggtc cttggactgg tcacccacaa 960
gctggtgtat tacaaaaagg tcaaacgatt aaatatgatg aggttcaaaa atttgacggt 1020
catgtttggg tatcgtggga aacgtttgag ggcgaaactg tatacatgcc ggtacgcaca 1080
tgggacgcta aaactggtaa agttggtaag ttgtggggcg aaattaaata a 1131
<210> 26
<211> 376
<212> PRT
<213> artificial
<220>
<223> artificial construct
<400> 26
Met Arg Gly Ser His His His His His His Gly Ser Gly Ser Gly Ser
1 5 10 15
Gly Ile Glu Gly Arg Pro Tyr Asn Gly Thr Gly Ser Ala Cys Glu Leu
20 25 30
Ala Lys Lys Asp Glu Lys Ser Gln Val Cys Ser Gly Leu Ala Met Glu
35 40 45
Lys Tyr Asp Ile Thr Asn Leu Asn Ala Lys Gln Asp Lys Ser Lys Asn
50 55 60
Gly Ser Val Lys Glu Leu Lys His Ile Tyr Ser Asn His Ile Lys Gly
65 70 75 80
Asn Lys Ile Thr Ala Pro Lys Pro Ser Ile Gln Gly Val Val Ile His
85 90 95
Asn Asp Tyr Gly Ser Met Thr Pro Ser Gln Tyr Leu Pro Trp Leu Tyr
100 105 110
Ala Arg Glu Asn Asn Gly Thr His Val Asn Gly Trp Ala Ser Val Tyr
115 120 125
Ala Asn Arg Asn Glu Val Leu Trp Tyr His Pro Thr Asp Tyr Val Glu
130 135 140
Trp His Cys Gly Asn Gln Trp Ala Asn Ala Asn Leu Ile Gly Phe Glu
145 150 155 160
Val Cys Glu Ser Tyr Pro Gly Arg Ile Ser Asp Lys Leu Phe Leu Glu
165 170 175
Asn Glu Glu Ala Thr Leu Lys Val Ala Ala Asp Val Met Lys Ser Tyr
180 185 190
Gly Leu Pro Val Asn Arg Asn Thr Val Arg Leu His Asn Glu Phe Phe
195 200 205
Gly Thr Ser Cys Pro His Arg Ser Trp Asp Leu His Val Gly Lys Gly
210 215 220
Glu Pro Tyr Thr Thr Thr Asn Ile Asn Lys Met Lys Asp Tyr Phe Ile
225 230 235 240
Lys Arg Ile Lys His Tyr Tyr Asp Gly Gly Lys Leu Glu Val Ser Lys
245 250 255
Ala Ala Thr Ile Lys Gln Ser Asp Val Lys Gln Glu Val Lys Lys Gln
260 265 270
Glu Ala Lys Gln Ile Val Lys Ala Thr Asp Trp Lys Gln Asn Lys Asp
275 280 285
Gly Ile Trp Tyr Lys Ala Glu His Ala Ser Phe Thr Val Thr Ala Pro
290 295 300
Glu Gly Ile Ile Thr Arg Tyr Lys Gly Pro Trp Thr Gly His Pro Gln
305 310 315 320
Ala Gly Val Leu Gln Lys Gly Gln Thr Ile Lys Tyr Asp Glu Val Gln
325 330 335
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Thr Val Tyr Met Pro Val Arg Thr Trp Asp Ala Lys Thr Gly Lys Val
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<400> 38
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<210> 39
<211> 921
<212> DNA
<213> artificial
<220>
<223> artificial construct
<400> 39
atgagaggat cgcatcacca tcaccatcac ggatctggct ctggatctgg tatcgaggga 60
aggccttata atggaactgg atccgcatgc gagctcatga aaaccctgaa acaagcagag 120
tcctacatta agagtaaagt aaatacagga actgattttg atggtttata tgggtatcag 180
tgtatggact tagcagtaga ttatatttac catgtaacag atggtaaaat aagaatgtgg 240
ggtaatgcta aggatgcgat aaataactct tttggtggta ctgctacggt atataaaaac 300
taccctgctt ttagacctaa gtacggtgat gtagtcgtat ggactactgg taattttgca 360
acttatggtc atatcgcaat agttactaac cctgaccctt atggagacct tcaatatgtt 420
acagttcttg aacaaaactg gaacggtaac gggatttata aaaccgagtt agctacaatc 480
agaacacacg attacacagg aattacacat tttattagac ctaactttgc tactgaatca 540
agtgtaaaaa agaaagatac aaagaaaaaa ccaaaaccat caaatagaga tggaataaat 600
aaagataaaa ttgtatatga tagaactaat attaattaca attggaaaac aaacaaatat 660
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cattatgatg aagtgatgaa acaagacggt catgtttggg taggttatac aggtaacagt 840
ggccaacgta tttacttgcc tgtaagaaca tggaataaat ctactaatac tttaggtgtt 900
ctttggggaa ctataaagta a 921
<210> 40
<211> 306
<212> PRT
<213> artificial
<220>
<223> artificial construct
<400> 40
Met Arg Gly Ser His His His His His His Gly Ser Gly Ser Gly Ser
1 5 10 15
Gly Ile Glu Gly Arg Pro Tyr Asn Gly Thr Gly Ser Ala Cys Glu Leu
20 25 30
Met Lys Thr Leu Lys Gln Ala Glu Ser Tyr Ile Lys Ser Lys Val Asn
35 40 45
Thr Gly Thr Asp Phe Asp Gly Leu Tyr Gly Tyr Gln Cys Met Asp Leu
50 55 60
Ala Val Asp Tyr Ile Tyr His Val Thr Asp Gly Lys Ile Arg Met Trp
65 70 75 80
Gly Asn Ala Lys Asp Ala Ile Asn Asn Ser Phe Gly Gly Thr Ala Thr
85 90 95
Val Tyr Lys Asn Tyr Pro Ala Phe Arg Pro Lys Tyr Gly Asp Val Val
100 105 110
Val Trp Thr Thr Gly Asn Phe Ala Thr Tyr Gly His Ile Ala Ile Val
115 120 125
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165 170 175
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Pro Ser Asn Arg Asp Gly Ile Asn Lys Asp Lys Ile Val Tyr Asp Arg
195 200 205
Thr Asn Ile Asn Tyr Asn Trp Lys Thr Asn Lys Tyr Gly Thr Leu Tyr
210 215 220
Lys Ser Glu Ser Ala Ser Phe Thr Pro Asn Thr Asp Ile Ile Thr Arg
225 230 235 240
Thr Thr Gly Pro Phe Arg Ser Met Pro Gln Ser Gly Val Leu Lys Ala
245 250 255
Gly Gln Thr Ile His Tyr Asp Glu Val Met Lys Gln Asp Gly His Val
260 265 270
Trp Val Gly Tyr Thr Gly Asn Ser Gly Gln Arg Ile Tyr Leu Pro Val
275 280 285
Arg Thr Trp Asn Lys Ser Thr Asn Thr Leu Gly Val Leu Trp Gly Thr
290 295 300
Ile Lys
305
<210> 41
<211> 927
<212> DNA
<213> artificial
<220>
<223> artificial construct
<400> 41
atgagaggat cgcatcacca tcaccatcac ggatctggct ctggatctgg tatcgaggga 60
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tcctacatta agagtaaagt aaatacagga actgattttg atggtttata tgggtatcag 180
tgtatggact tagcagtaga ttatatttac catgtaacag atggtaaaat aagaatgtgg 240
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agtgtaaaaa agaaagatac aaagaaaaaa ccaaaaccat caaatagaga tggaataaat 600
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tatagattcg atgttggaca ggctgtatac gcgcctggaa cattaatata tgtgtttgaa 840
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<210> 42
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<212> PRT
<213> artificial
<220>
<223> artificial construct
<400> 42
Met Arg Gly Ser His His His His His His Gly Ser Gly Ser Gly Ser
1 5 10 15
Gly Ile Glu Gly Arg Pro Tyr Asn Gly Thr Gly Ser Ala Cys Glu Leu
20 25 30
Met Lys Thr Leu Lys Gln Ala Glu Ser Tyr Ile Lys Ser Lys Val Asn
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Ala Val Asp Tyr Ile Tyr His Val Thr Asp Gly Lys Ile Arg Met Trp
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Gly Asn Ala Lys Asp Ala Ile Asn Asn Ser Phe Gly Gly Thr Ala Thr
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Val Trp Thr Thr Gly Asn Phe Ala Thr Tyr Gly His Ile Ala Ile Val
115 120 125
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Pro Ser Asn Arg Asp Gly Ile Asn Lys Asp Lys Ile Val Tyr Asp Arg
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Thr Asn Ile Asn Tyr Asn Gly Lys Ser Ala Ser Lys Ile Thr Val Gly
210 215 220
Ser Lys Ala Pro Tyr Asn Leu Lys Trp Ser Lys Gly Ala Tyr Phe Asn
225 230 235 240
Ala Lys Ile Asp Gly Leu Gly Ala Thr Ser Ala Thr Arg Tyr Gly Asp
245 250 255
Asn Arg Thr Asn Tyr Arg Phe Asp Val Gly Gln Ala Val Tyr Ala Pro
260 265 270
Gly Thr Leu Ile Tyr Val Phe Glu Ile Ile Asp Gly Trp Cys Arg Ile
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Tyr Trp Asn Asn His Asn Glu Trp Ile Trp His Glu Arg Leu Ile Val
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Lys Glu Val Phe
305
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<212> DNA
<213> artificial
<220>
<223> artificial construct
<400> 43
atgagaggat cgcatcacca tcaccatcac ggatctggct ctggatctgg tatcgaggga 60
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caatggttga ataattacaa aaaaggatat ggttacggtc cttatccatt aggtataaat 180
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taa 843
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<213> artificial
<220>
<223> artificial construct
<400> 44
Met Arg Gly Ser His His His His His His Gly Ser Gly Ser Gly Ser
1 5 10 15
Gly Ile Glu Gly Arg Pro Tyr Asn Gly Thr Gly Ser Ala Cys Glu Leu
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Ala Ala Thr His Glu His Ser Ala Gln Trp Leu Asn Asn Tyr Lys Lys
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Gly Tyr Gly Tyr Gly Pro Tyr Pro Leu Gly Ile Asn Gly Gly Met His
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Gly Gln Ile Ile Gly Trp Ser Gly Ser Thr Gly Tyr Ser Thr Ala Pro
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Gly Ile Trp Tyr Lys Ala Glu His Ala Ser Phe Thr Val Thr Ala Pro
195 200 205
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Ala Gly Val Leu Gln Lys Gly Gln Thr Ile Lys Tyr Asp Glu Val Gln
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Gly Lys Leu Trp Gly Glu Ile Lys
275 280
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<211> 837
<212> DNA
<213> artificial
<220>
<223> artificial construct
<400> 45
atgagaggat cgcatcacca tcaccatcac ggatctggct ctggatctgg tatcgaggga 60
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<213> artificial
<220>
<223> artificial construct
<400> 46
Met Arg Gly Ser His His His His His His Gly Ser Gly Ser Gly Ser
1 5 10 15
Gly Ile Glu Gly Arg Pro Tyr Asn Gly Thr Gly Ser Ala Cys Glu Leu
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Ala Ala Thr His Glu His Ser Ala Gln Trp Leu Asn Asn Tyr Lys Lys
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Gly Gln Ile Ile Gly Trp Ser Gly Ser Thr Gly Tyr Ser Thr Ala Pro
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His Leu His Phe Gln Arg Met Val Asn Ser Phe Ser Asn Ser Thr Ala
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Gln Asp Pro Met Pro Phe Leu Lys Ser Ala Gly Tyr Gly Lys Ala Gly
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195 200 205
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210 215 220
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Asp Gly His Val Trp Val Gly Tyr Thr Gly Asn Ser Gly Gln Arg Ile
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260 265 270
Leu Trp Gly Thr Ile Lys
275
<210> 47
<211> 843
<212> DNA
<213> artificial
<220>
<223> artificial construct
<400> 47
atgagaggat cgcatcacca tcaccatcac ggatctggct ctggatctgg tatcgaggga 60
aggccttata atggaactgg atccgcatgc gagctcgctg caacacatga acattcagca 120
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tcaagcggaa aaatagttga agctggttgg agtaattacg gaggaggtaa tcaaataggt 300
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taa 843
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<213> artificial
<220>
<223> artificial construct
<400> 48
Met Arg Gly Ser His His His His His His Gly Ser Gly Ser Gly Ser
1 5 10 15
Gly Ile Glu Gly Arg Pro Tyr Asn Gly Thr Gly Ser Ala Cys Glu Leu
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Ala Tyr Phe Asn Ala Lys Ile Asp Gly Leu Gly Ala Thr Ser Ala Thr
210 215 220
Arg Tyr Gly Asp Asn Arg Thr Asn Tyr Arg Phe Asp Val Gly Gln Ala
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Val Tyr Ala Pro Gly Thr Leu Ile Tyr Val Phe Glu Ile Ile Asp Gly
245 250 255
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Arg Leu Ile Val Lys Glu Val Phe
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<210> 49
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<212> DNA
<213> artificial
<220>
<223> artificial construct
<400> 49
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tacggattac cagttaatcg caacactgta cgtctgcata acgaattctt cggaacttct 600
tgtccacatc gttcgtggga cttgcatgtt ggcaaaggtg agccttacac aactactaat 660
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gaagtaagca aagcagcaac tatcaaacaa tctgacgtta agcaagaagt taaaaagcaa 1440
gaagcaaaac aaattgtgaa agcaacagat tggaaacaga ataaagatgg catttggtat 1500
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<212> PRT
<213> artificial
<220>
<223> artificial construct
<400> 50
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130 135 140
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145 150 155 160
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165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
His Val Gly Lys Gly Glu Pro Tyr Thr Thr Thr Asn Ile Asn Lys Met
210 215 220
Lys Asp Tyr Phe Ile Lys Arg Ile Lys His Tyr Tyr Asp Gly Glu Leu
225 230 235 240
Ala Lys Lys Asp Glu Lys Ser Gln Val Cys Ser Gly Leu Ala Met Glu
245 250 255
Lys Tyr Asp Ile Thr Asn Leu Asn Ala Lys Gln Asp Lys Ser Lys Asn
260 265 270
Gly Ser Val Lys Glu Leu Lys His Ile Tyr Ser Asn His Ile Lys Gly
275 280 285
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290 295 300
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580
<210> 51
<211> 1749
<212> DNA
<213> artificial
<220>
<223> artificial construct
<400> 51
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<211> 582
<212> PRT
<213> artificial
<220>
<223> artificial construct
<400> 52
Met Arg Gly Ser His His His His His His Gly Ser Gly Ser Gly Ser
1 5 10 15
Gly Ile Glu Gly Arg Ala Lys Lys Asp Glu Lys Ser Gln Val Cys Ser
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Gly Ser Val Lys Glu Leu Lys His Ile Tyr Ser Asn His Ile Lys Gly
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<213> artificial
<220>
<223> artificial construct
<400> 53
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<213> artificial
<220>
<223> artificial construct
<400> 54
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Arg Leu Ile Val Lys Glu Val Phe
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<210> 55
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<212> DNA
<213> artificial
<220>
<223> artificial construct
<400> 55
atgagaggat cgcatcacca tcaccatcac ggatctggct ctggatctgg tatcgaggga 60
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<213> artificial
<220>
<223> artificial construct
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<212> DNA
<213> artificial
<220>
<223> artificial construct
<400> 57
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<213> artificial
<220>
<223> artificial construct
<400> 58
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Gln Asn Trp Asn Gly Tyr Ala Asn Lys Lys Pro Thr Lys Arg Val Asp
355 360 365
Asn Tyr Tyr Gly Leu Thr His Phe Ile Glu Ile Pro Val Lys Ala Gly
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Lys Ala Gly Gly Thr Val Thr Pro Thr Pro Asn Thr Gly Trp Lys Thr
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Asn Lys Tyr Gly Thr Leu Tyr Lys Ser Glu Ser Ala Ser Phe Thr Pro
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Asn Thr Asp Ile Ile Thr Arg Thr Thr Gly Pro Phe Arg Ser Met Pro
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Gln Ser Gly Val Leu Lys Ala Gly Gln Thr Ile His Tyr Asp Glu Val
435 440 445
Met Lys Gln Asp Gly His Val Trp Val Gly Tyr Thr Gly Asn Ser Gly
450 455 460
Gln Arg Ile Tyr Leu Pro Val Arg Thr Trp Asn Lys Ser Thr Asn Thr
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<213> artificial
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<213> artificial
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catgaacatt cagcacaatg gttgaataat tacaaaaaag gatatggtta cggtccttat 600
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<213> artificial
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<213> artificial
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<213> Staphylococcus simulans
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<213> Staphylococcus simulans
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<211> 672
<212> PRT
<213> artificial
<220>
<223> artificial construct
<400> 78
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Val Asn Gly Trp Ala Ser Val Tyr Ala Asn Arg Asn Glu Val Leu Trp
420 425 430
Tyr His Pro Thr Asp Tyr Val Glu Trp His Cys Gly Asn Gln Trp Ala
435 440 445
Asn Ala Asn Leu Ile Gly Phe Glu Val Cys Glu Ser Tyr Pro Gly Arg
450 455 460
Ile Ser Asp Lys Leu Phe Leu Glu Asn Glu Glu Ala Thr Leu Lys Val
465 470 475 480
Ala Ala Asp Val Met Lys Ser Tyr Gly Leu Pro Val Asn Arg Asn Thr
485 490 495
Val Arg Leu His Asn Glu Phe Phe Gly Thr Ser Cys Pro His Arg Ser
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Trp Asp Leu His Val Gly Lys Gly Glu Pro Tyr Thr Thr Thr Asn Ile
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Asn Lys Met Lys Asp Tyr Phe Ile Lys Arg Ile Lys His Tyr Tyr Asp
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<211> 2145
<212> DNA
<213> artificial
<220>
<223> artificial construct
<400> 79
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<213> artificial
<220>
<223> artificial construct
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<213> artificial
<220>
<223> artificial construct
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<213> artificial
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<223> artificial construct
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<223> artificial construct
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<213> artificial
<220>
<223> artificial construct
<400> 84
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<212> DNA
<213> artificial
<220>
<223> artificial construct
<400> 85
atgagaggat cgcatcacca tcaccatcac ggatccatgc taactgctat tgactatctt 60
acgaaaaaag gttggaaaat atcatctgac cctcgcactt acgatggtta ccctaaaaac 120
tacggctaca gaaattacca tgaaaacggc attaattatg atgagttttg tggtggttat 180
catagagctt ttgatgttta cagtaacgaa actaacgacg tgcctgctgt tactagcgga 240
acagttattg aagcaaacga ttacggtaat tttggtggta cattcgttat tagagacgct 300
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aaagcaacag atgctgcaac acatgaacat tcagcacaat ggttgaataa ttacaaaaaa 1260
ggatatggtt acggtcctta tccattaggt ataaatggcg gtatgcacta cggagttgat 1320
ttttttatga atattggaac accagtaaaa gctatttcaa gcggaaaaat agttgaagct 1380
ggttggagta attacggagg aggtaatcaa ataggtctta ttgaaaatga tggagtgcat 1440
agacaatggt atatgcatct aagtaaatat aatgttaaag taggagatta tgtcaaagct 1500
ggtcaaataa tcggttggtc tggaagcact ggttattcta cagcaccaca tttacacttc 1560
caaagaatgg ttaattcatt ttcaaattca actgcccaag atccaatgcc tttcttaaag 1620
agcgcaggat atggaaaagc aggtggtaca gtaactccaa cgccgaatac aggttggaaa 1680
acaaacaaat atggcacact atataaatca gagtcagcta gcttcacacc taatacagat 1740
ataataacaa gaacgactgg tccatttaga agcatgccgc agtcaggagt cttaaaagca 1800
ggtcaaacaa ttcattatga tgaagtgatg aaacaagacg gtcatgtttg ggtaggttat 1860
acaggtaaca gtggccaacg tatttacttg cctgtaagaa catggaataa atctactaat 1920
actttaggtg ttctttgggg aactataaag taa 1953
<210> 92
<211> 650
<212> PRT
<213> artificial
<220>
<223> artificial construct
<400> 92
Met Arg Gly Ser His His His His His His Gly Ser Met Lys Thr Leu
1 5 10 15
Lys Gln Ala Glu Ser Tyr Ile Lys Ser Lys Val Asn Thr Gly Thr Asp
20 25 30
Phe Asp Gly Leu Tyr Gly Tyr Gln Cys Met Asp Leu Ala Val Asp Tyr
35 40 45
Ile Tyr His Val Thr Asp Gly Lys Ile Arg Met Trp Gly Asn Ala Lys
50 55 60
Asp Ala Ile Asn Asn Ser Phe Gly Gly Thr Ala Thr Val Tyr Lys Asn
65 70 75 80
Tyr Pro Ala Phe Arg Pro Lys Tyr Gly Asp Val Val Val Trp Thr Thr
85 90 95
Gly Asn Phe Ala Thr Tyr Gly His Ile Ala Ile Val Thr Asn Pro Asp
100 105 110
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115 120 125
Gly Asn Gly Ile Tyr Lys Thr Glu Leu Ala Thr Ile Arg Thr His Asp
130 135 140
Tyr Thr Gly Ile Thr His Phe Ile Lys Asp Ala Lys Lys Asp Glu Lys
145 150 155 160
Ser Gln Val Cys Ser Gly Leu Ala Met Glu Lys Tyr Asp Ile Thr Asn
165 170 175
Leu Asn Ala Lys Gln Asp Lys Ser Lys Asn Gly Ser Val Lys Glu Leu
180 185 190
Lys His Ile Tyr Ser Asn His Ile Lys Gly Asn Lys Ile Thr Ala Pro
195 200 205
Lys Pro Ser Ile Gln Gly Val Val Ile His Asn Asp Tyr Gly Ser Met
210 215 220
Thr Pro Ser Gln Tyr Leu Pro Trp Leu Tyr Ala Arg Glu Asn Asn Gly
225 230 235 240
Thr His Val Asn Gly Trp Ala Ser Val Tyr Ala Asn Arg Asn Glu Val
245 250 255
Leu Trp Tyr His Pro Thr Asp Tyr Val Glu Trp His Cys Gly Asn Gln
260 265 270
Trp Ala Asn Ala Asn Leu Ile Gly Phe Glu Val Cys Glu Ser Tyr Pro
275 280 285
Gly Arg Ile Ser Asp Lys Leu Phe Leu Glu Asn Glu Glu Ala Thr Leu
290 295 300
Lys Val Ala Ala Asp Val Met Lys Ser Tyr Gly Leu Pro Val Asn Arg
305 310 315 320
Asn Thr Val Arg Leu His Asn Glu Phe Phe Gly Thr Ser Cys Pro His
325 330 335
Arg Ser Trp Asp Leu His Val Gly Lys Gly Glu Pro Tyr Thr Thr Thr
340 345 350
Asn Ile Asn Lys Met Lys Asp Tyr Phe Ile Lys Arg Ile Lys His Tyr
355 360 365
Tyr Asp Gly Gly Lys Leu Glu Val Ser Lys Ala Ala Thr Ile Lys Gln
370 375 380
Ser Asp Val Lys Gln Glu Val Lys Lys Gln Glu Ala Lys Gln Ile Val
385 390 395 400
Lys Ala Thr Asp Ala Ala Thr His Glu His Ser Ala Gln Trp Leu Asn
405 410 415
Asn Tyr Lys Lys Gly Tyr Gly Tyr Gly Pro Tyr Pro Leu Gly Ile Asn
420 425 430
Gly Gly Met His Tyr Gly Val Asp Phe Phe Met Asn Ile Gly Thr Pro
435 440 445
Val Lys Ala Ile Ser Ser Gly Lys Ile Val Glu Ala Gly Trp Ser Asn
450 455 460
Tyr Gly Gly Gly Asn Gln Ile Gly Leu Ile Glu Asn Asp Gly Val His
465 470 475 480
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485 490 495
Tyr Val Lys Ala Gly Gln Ile Ile Gly Trp Ser Gly Ser Thr Gly Tyr
500 505 510
Ser Thr Ala Pro His Leu His Phe Gln Arg Met Val Asn Ser Phe Ser
515 520 525
Asn Ser Thr Ala Gln Asp Pro Met Pro Phe Leu Lys Ser Ala Gly Tyr
530 535 540
Gly Lys Ala Gly Gly Thr Val Thr Pro Thr Pro Asn Thr Gly Trp Lys
545 550 555 560
Thr Asn Lys Tyr Gly Thr Leu Tyr Lys Ser Glu Ser Ala Ser Phe Thr
565 570 575
Pro Asn Thr Asp Ile Ile Thr Arg Thr Thr Gly Pro Phe Arg Ser Met
580 585 590
Pro Gln Ser Gly Val Leu Lys Ala Gly Gln Thr Ile His Tyr Asp Glu
595 600 605
Val Met Lys Gln Asp Gly His Val Trp Val Gly Tyr Thr Gly Asn Ser
610 615 620
Gly Gln Arg Ile Tyr Leu Pro Val Arg Thr Trp Asn Lys Ser Thr Asn
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Thr Leu Gly Val Leu Trp Gly Thr Ile Lys
645 650
<210> 93
<211> 1521
<212> DNA
<213> artificial
<220>
<223> artificial construct
<400> 93
atgagaggat cgcatcacca tcaccatcac ggatccgctg caacacatga acattcagca 60
caatggttga ataattacaa aaaaggatat ggttacggtc cttatccatt aggtataaat 120
ggcggtatgc actacggagt tgattttttt atgaatattg gaacaccagt aaaagctatt 180
tcaagcggaa aaatagttga agctggttgg agtaattacg gaggaggtaa tcaaataggt 240
cttattgaaa atgatggagt gcatagacaa tggtatatgc atctaagtaa atataatgtt 300
aaagtaggag attatgtcaa agctggtcaa ataatcggtt ggtctggaag cactggttat 360
tctacagcac cacatttaca cttccaaaga atggttaatt cattttcaaa ttcaactgcc 420
caagatccaa tgcctttctt aaagagcgca ggatatggaa aagcaggtgg tacagtaact 480
ccaacgccga atacaggttg gaaaacaaac aaatatggca cactatataa atcagagtca 540
gctagcttca cacctaatac agatataata acaagaacga ctggtccatt tagaagcatg 600
ccgcagtcag gagtcttaaa agcaggtcaa acaattcatt atgatgaagt gatgaaacaa 660
gacggtcatg tttgggtagg ttatacaggt aacagtggcc aacgtattta cttgcctgta 720
agaacatgga ataaatctac taatacttta ggtgttcttt ggggaactat aaaggagctc 780
gctgcaacac atgaacattc agcacaatgg ttgaataatt acaaaaaagg atatggttac 840
ggtccttatc cattaggtat aaatggcggt atgcactacg gagttgattt ttttatgaat 900
attggaacac cagtaaaagc tatttcaagc ggaaaaatag ttgaagctgg ttggagtaat 960
tacggaggag gtaatcaaat aggtcttatt gaaaatgatg gagtgcatag acaatggtat 1020
atgcatctaa gtaaatataa tgttaaagta ggagattatg tcaaagctgg tcaaataatc 1080
ggttggtctg gaagcactgg ttattctaca gcaccacatt tacacttcca aagaatggtt 1140
aattcatttt caaattcaac tgcccaagat ccaatgcctt tcttaaagag cgcaggatat 1200
ggaaaagcag gtggtacagt aactccaacg ccgaatacag gttggaaaac aaacaaatat 1260
ggcacactat ataaatcaga gtcagctagc ttcacaccta atacagatat aataacaaga 1320
acgactggtc catttagaag catgccgcag tcaggagtct taaaagcagg tcaaacaatt 1380
cattatgatg aagtgatgaa acaagacggt catgtttggg taggttatac aggtaacagt 1440
ggccaacgta tttacttgcc tgtaagaaca tggaataaat ctactaatac tttaggtgtt 1500
ctttggggaa ctataaagtg a 1521
<210> 94
<211> 506
<212> PRT
<213> artificial
<220>
<223> artificial construct
<400> 94
Met Arg Gly Ser His His His His His His Gly Ser Ala Ala Thr His
1 5 10 15
Glu His Ser Ala Gln Trp Leu Asn Asn Tyr Lys Lys Gly Tyr Gly Tyr
20 25 30
Gly Pro Tyr Pro Leu Gly Ile Asn Gly Gly Met His Tyr Gly Val Asp
35 40 45
Phe Phe Met Asn Ile Gly Thr Pro Val Lys Ala Ile Ser Ser Gly Lys
50 55 60
Ile Val Glu Ala Gly Trp Ser Asn Tyr Gly Gly Gly Asn Gln Ile Gly
65 70 75 80
Leu Ile Glu Asn Asp Gly Val His Arg Gln Trp Tyr Met His Leu Ser
85 90 95
Lys Tyr Asn Val Lys Val Gly Asp Tyr Val Lys Ala Gly Gln Ile Ile
100 105 110
Gly Trp Ser Gly Ser Thr Gly Tyr Ser Thr Ala Pro His Leu His Phe
115 120 125
Gln Arg Met Val Asn Ser Phe Ser Asn Ser Thr Ala Gln Asp Pro Met
130 135 140
Pro Phe Leu Lys Ser Ala Gly Tyr Gly Lys Ala Gly Gly Thr Val Thr
145 150 155 160
Pro Thr Pro Asn Thr Gly Trp Lys Thr Asn Lys Tyr Gly Thr Leu Tyr
165 170 175
Lys Ser Glu Ser Ala Ser Phe Thr Pro Asn Thr Asp Ile Ile Thr Arg
180 185 190
Thr Thr Gly Pro Phe Arg Ser Met Pro Gln Ser Gly Val Leu Lys Ala
195 200 205
Gly Gln Thr Ile His Tyr Asp Glu Val Met Lys Gln Asp Gly His Val
210 215 220
Trp Val Gly Tyr Thr Gly Asn Ser Gly Gln Arg Ile Tyr Leu Pro Val
225 230 235 240
Arg Thr Trp Asn Lys Ser Thr Asn Thr Leu Gly Val Leu Trp Gly Thr
245 250 255
Ile Lys Glu Leu Ala Ala Thr His Glu His Ser Ala Gln Trp Leu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Lys Gly Tyr Gly Tyr Gly Pro Tyr Pro Leu Gly Ile Asn
275 280 285
Gly Gly Met His Tyr Gly Val Asp Phe Phe Met Asn Ile Gly Thr Pro
290 295 300
Val Lys Ala Ile Ser Ser Gly Lys Ile Val Glu Ala Gly Trp Ser Asn
305 310 315 320
Tyr Gly Gly Gly Asn Gln Ile Gly Leu Ile Glu Asn Asp Gly Val His
325 330 335
Arg Gln Trp Tyr Met His Leu Ser Lys Tyr Asn Val Lys Val Gly Asp
340 345 350
Tyr Val Lys Ala Gly Gln Ile Ile Gly Trp Ser Gly Ser Thr Gly Tyr
355 360 365
Ser Thr Ala Pro His Leu His Phe Gln Arg Met Val Asn Ser Phe Ser
370 375 380
Asn Ser Thr Ala Gln Asp Pro Met Pro Phe Leu Lys Ser Ala Gly Tyr
385 390 395 400
Gly Lys Ala Gly Gly Thr Val Thr Pro Thr Pro Asn Thr Gly Trp Lys
405 410 415
Thr Asn Lys Tyr Gly Thr Leu Tyr Lys Ser Glu Ser Ala Ser Phe Thr
420 425 430
Pro Asn Thr Asp Ile Ile Thr Arg Thr Thr Gly Pro Phe Arg Ser Met
435 440 445
Pro Gln Ser Gly Val Leu Lys Ala Gly Gln Thr Ile His Tyr Asp Glu
450 455 460
Val Met Lys Gln Asp Gly His Val Trp Val Gly Tyr Thr Gly Asn Ser
465 470 475 480
Gly Gln Arg Ile Tyr Leu Pro Val Arg Thr Trp Asn Lys Ser Thr Asn
485 490 495
Thr Leu Gly Val Leu Trp Gly Thr Ile Lys
500 505
<210> 95
<211> 1143
<212> DNA
<213> artificial
<220>
<223> artificial construct
<400> 95
atgagaggat cgcatcacca tcaccatcac ggatccatga gtaaaggaga agaacttttc 60
actggagttg tcccaattct tgttgaatta gatggtgatg ttaatgggca caaattttct 120
gtcagtggag agggtgaagg tgatgcaaca tacggaaaac ttacccttaa atttatttgc 180
actactggaa aactacctgt tccatggcca acacttgtca ctactttcgc gtatggtctt 240
caatgctttg cgagataccc agatcatatg aaacggcatg actttttcaa gagtgccatg 300
cccgaaggtt atgtacagga aagaactata tttttcaaag atgacgggaa ctacaagaca 360
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attacacatg gcatggatga actatacaaa gagctcggtg gaaagctaga agtaagcaaa 780
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taa 1143
<210> 96
<211> 380
<212> PRT
<213> artificial
<220>
<223> artificial construct
<400> 96
Met Arg Gly Ser His His His His His His Gly Ser Met Ser Lys Gly
1 5 10 15
Glu Glu Leu Phe Thr Gly Val Val Pro Ile Leu Val Glu Leu Asp Gly
20 25 30
Asp Val Asn Gly His Lys Phe Ser Val Ser Gly Glu Gly Glu Gly Asp
35 40 45
Ala Thr Tyr Gly Lys Leu Thr Leu Lys Phe Ile Cys Thr Thr Gly Lys
50 55 60
Leu Pro Val Pro Trp Pro Thr Leu Val Thr Thr Phe Ala Tyr Gly Leu
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115 120 125
Asp Thr Leu Val Asn Arg Ile Glu Leu Lys Gly Ile Asp Phe Lys Glu
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Asp Gly Asn Ile Leu Gly His Lys Leu Glu Tyr Asn Tyr Asn Ser His
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Asn Val Tyr Ile Met Ala Asp Lys Gln Lys Asn Gly Ile Lys Val Asn
165 170 175
Phe Lys Ile Arg His Asn Ile Glu Asp Gly Ser Val Gln Leu Ala Asp
180 185 190
His Tyr Gln Gln Asn Thr Pro Ile Gly Asp Gly Pro Val Leu Leu Pro
195 200 205
Asp Asn His Tyr Leu Ser Thr Gln Ser Ala Leu Ser Lys Asp Pro Asn
210 215 220
Glu Lys Arg Asp His Met Val Leu Leu Glu Phe Val Thr Ala Ala Gly
225 230 235 240
Ile Thr His Gly Met Asp Glu Leu Tyr Lys Glu Leu Gly Gly Lys Leu
245 250 255
Glu Val Ser Lys Ala Ala Thr Ile Lys Gln Ser Asp Val Lys Gln Glu
260 265 270
Val Lys Lys Gln Glu Ala Lys Gln Ile Val Lys Ala Thr Asp Trp Lys
275 280 285
Gln Asn Lys Asp Gly Ile Trp Tyr Lys Ala Glu His Ala Ser Phe Thr
290 295 300
Val Thr Ala Pro Glu Gly Ile Ile Thr Arg Tyr Lys Gly Pro Trp Thr
305 310 315 320
Gly His Pro Gln Ala Gly Val Leu Gln Lys Gly Gln Thr Ile Lys Tyr
325 330 335
Asp Glu Val Gln Lys Phe Asp Gly His Val Trp Val Ser Trp Glu Thr
340 345 350
Phe Glu Gly Glu Thr Val Tyr Met Pro Val Arg Thr Trp Asp Ala Lys
355 360 365
Thr Gly Lys Val Gly Lys Leu Trp Gly Glu Ile Lys
370 375 380
<210> 97
<211> 516
<212> DNA
<213> Staphylococcus bacteriophage phi 11
<400> 97
atgcaagcaa aattaactaa aaatgagttt atagagtggt tgaaaacttc tgagggaaaa 60
caattcaatg tggacttatg gtatggattt caatgctttg attatgccaa tgctggttgg 120
aaagttttgt ttggattact tctaaaaggt ttaggtgcaa aagatattcc gttcgctaac 180
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gaagcaactt tagattacat cattgtatat gagcagaatt ggctaggcgg tggctggact 360
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<210> 98
<211> 158
<212> PRT
<213> Staphylococcus bacteriophage phi 11
<400> 98
Met Ser Ile Ile Met Glu Val Ala Thr Met Gln Ala Lys Leu Thr Lys
1 5 10 15
Asn Glu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Thr Ser Glu Gly Lys Gln Phe Asn
20 25 30
Val Asp Leu Trp Tyr Gly Phe Gln Cys Phe Asp Tyr Ala Asn Ala Gly
35 40 45
Trp Lys Val Leu Phe Gly Leu Leu Leu Lys Gly Leu Gly Ala Lys Asp
50 55 60
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65 70 75 80
Thr Pro Asp Phe Leu Ala Gln Pro Gly Asp Met Val Val Phe Gly Ser
85 90 95
Asn Tyr Gly Ala Gly Tyr Gly His Val Ala Trp Val Ile Glu Ala Thr
100 105 110
Leu Asp Tyr Ile Ile Val Tyr Glu Gln Asn Trp Leu Gly Gly Gly Trp
115 120 125
Thr Asp Gly Ile Glu Gln Pro Gly Trp Gly Trp Glu Lys Val Thr Arg
130 135 140
Arg Gln His Ala Tyr Asp Phe Pro Met Trp Phe Ile Arg Pro
145 150 155
<210> 99
<211> 642
<212> DNA
<213> Staphylococcus bacteriophage phi 11
<400> 99
aagccacaac ctaaagcagt agaacttaaa atcatcaaag atgtggttaa aggttatgac 60
ctacctaagc gtggtagtaa ccctaaaggt atagttatac acaacgacgc agggagcaaa 120
ggggcgactg ctgaagcata tcgtaacgga ttagtaaatg cacctttatc aagattagaa 180
gcgggcattg cgcatagtta cgtatcaggc aacacagttt ggcaagcctt agatgaatca 240
caagtaggtt ggcataccgc taatcaaata ggtaataaat attattacgg tattgaagta 300
tgtcaatcaa tgggcgcaga taacgcgaca ttcttaaaaa atgaacaggc aactttccaa 360
gaatgcgcta gattgttgaa aaaatgggga ttaccagcaa acagaaatac aatcagattg 420
cacaatgaat ttacttcaac atcatgccct catagaagtt cggttttaca cactggtttt 480
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atcaagcaga ttagggcgta catggatggt aaaataccgg ttgccactgt ctctaatgag 600
tcaagcgctt caagtaatac agttaaacca gttgcaagtg ca 642
<210> 100
<211> 163
<212> PRT
<213> Staphylococcus bacteriophage phi 11
<400> 100
Asn Pro Lys Gly Ile Val Ile His Asn Asp Ala Gly Ser Lys Gly Ala
1 5 10 15
Thr Ala Glu Ala Tyr Arg Asn Gly Leu Val Asn Ala Pro Leu Ser Arg
20 25 30
Leu Glu Ala Gly Ile Ala His Ser Tyr Val Ser Gly Asn Thr Val Trp
35 40 45
Gln Ala Leu Asp Glu Ser Gln Val Gly Trp His Thr Ala Asn Gln Ile
50 55 60
Gly Asn Lys Tyr Tyr Tyr Gly Ile Glu Val Cys Gln Ser Met Gly Ala
65 70 75 80
Asp Asn Ala Thr Phe Leu Lys Asn Glu Gln Ala Thr Phe Gln Glu Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Leu Lys Lys Trp Gly Leu Pro Ala Asn Arg Asn Thr Ile
100 105 110
Arg Leu His Asn Glu Phe Thr Ser Thr Ser Cys Pro His Arg Ser Ser
115 120 125
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130 135 140
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145 150 155 160
Tyr Met Asp
<210> 101
<211> 462
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 101
Met Ala Ala Thr His Glu His Ser Ala Gln Trp Leu Asn Asn Tyr Lys
1 5 10 15
Lys Gly Tyr Gly Tyr Gly Pro Tyr Pro Leu Gly Ile Asn Gly Gly Met
20 25 30
His Tyr Gly Val Asp Phe Phe Met Asn Ile Gly Thr Pro Val Lys Ala
35 40 45
Ile Ser Ser Gly Lys Ile Val Glu Ala Gly Trp Ser Asn Tyr Gly Gly
50 55 60
Gly Asn Gln Ile Gly Leu Ile Glu Asn Asp Gly Val His Arg Gln Trp
65 70 75 80
Tyr Met His Leu Ser Lys Tyr Asn Val Lys Val Gly Asp Tyr Val Lys
85 90 95
Ala Gly Gln Ile Ile Gly Trp Ser Gly Ser Thr Gly Tyr Ser Thr Ala
100 105 110
Pro His Leu His Phe Gln Arg Met Val Asn Ser Phe Ser Asn Ser Thr
115 120 125
Ala Gln Asp Pro Met Pro Phe Leu Lys Ser Ala Gly Tyr Gly Lys Ala
130 135 140
Gly Gly Thr Val Thr Pro Thr Pro Asn Thr Gly Leu Lys His Ile Tyr
145 150 155 160
Ser Asn His Ile Lys Gly Asn Lys Ile Thr Ala Pro Lys Pro Ser Ile
165 170 175
Gln Gly Val Val Ile His Asn Asp Tyr Gly Ser Met Thr Pro Ser Gln
180 185 190
Tyr Leu Pro Trp Leu Tyr Ala Arg Glu Asn Asn Gly Thr His Val Asn
195 200 205
Gly Trp Ala Ser Val Tyr Ala Asn Arg Asn Glu Val Leu Trp Tyr His
210 215 220
Pro Thr Asp Tyr Val Glu Trp His Cys Gly Asn Gln Trp Ala Asn Ala
225 230 235 240
Asn Leu Ile Gly Phe Glu Val Cys Glu Ser Tyr Pro Gly Arg Ile Ser
245 250 255
Asp Lys Leu Phe Leu Glu Asn Glu Glu Ala Thr Leu Lys Val Ala Ala
260 265 270
Asp Val Met Lys Ser Tyr Gly Leu Pro Val Asn Arg Asn Thr Val Arg
275 280 285
Leu His Asn Glu Phe Phe Gly Thr Ser Cys Pro His Arg Ser Trp Asp
290 295 300
Leu His Val Gly Lys Gly Glu Pro Tyr Thr Thr Thr Asn Ile Asn Lys
305 310 315 320
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325 330 335
Lys Leu Glu Val Ser Lys Ala Ala Thr Ile Lys Gln Ser Asp Val Lys
340 345 350
Gln Glu Val Lys Lys Gln Glu Ala Lys Gln Ile Val Lys Ala Thr Asp
355 360 365
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Lys Tyr Asp Glu Val Gln Lys Phe Asp Gly His Val Trp Val Ser Trp
420 425 430
Glu Thr Phe Glu Gly Glu Thr Val Tyr Met Pro Val Arg Thr Trp Asp
435 440 445
Ala Lys Thr Gly Lys Val Gly Lys Leu Trp Gly Glu Ile Lys
450 455 460
Claims (15)
- 제1 및 제2 화합물을 포함하는 조성물로서, 상기 제1 화합물이 혈관수축성 화합물이고, 상기 제2 화합물이 박테리아 세포, 바람직하게는 그램 양성 박테리아 세포를 특이적으로 표적화하는 화합물인, 조성물.
- a) 제1항에 정의된 바와 같은 제1 화합물을 포함하는 제1 조성물을 함유하는 제1 바이알(vial); 및
b) 제1항에 정의된 바와 같은 제2 화합물을 포함하는 제2 조성물을 함유하는 제2 바이알; 및 임의로,
c) 바람직하게는 투여 섭생(dosage regime)을 포함하는 사용 설명서를 포함하는, 부품의 키트(kit). - 제1항에 따르는 조성물의 투여 단계 및/또는 제2항에 따르는 부품의 키트의 제1 및 제2 화합물의 순차적 또는 동시 투여 단계를 포함하는 치료 방법.
- 제1항 및/또는 제2항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한, 조성물 및/또는 부품의 키트.
- 제4항에 있어서, 모세혈관 확장증, 홍반 및/또는 홍조, 바람직하게는 염증 유도 혈관확장과 관련된 모세혈관 확장증, 홍반 및/또는 홍조를 예방하고, 지연시키고/시키거나 치료하는 데 사용하기 위한 조성물 및/또는 부품의 키트.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 화합물이 상기 박테리아 세포, 바람직하게는 그램 양성 박테리아 세포의 펩티도글리칸 세포 벽에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 세포 벽 결합 도메인을 포함하는, 조성물, 부품의 키트 및/또는 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 화합물이 표적 결합 특이성을 나타내는 하나 이상의 효소 활성 도메인을 포함하는, 조성물, 부품의 키트 및/또는 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 표적 결합이 상기 박테리아 세포, 바람직하게는 그램 양성 박테리아 세포의 펩티도글리칸 층에서 필수 결합인, 조성물, 부품의 키트 및/또는 방법.
- 제7항 및/또는 제8항에 있어서, 상기 하나 이상의 효소 활성 도메인이 시스테인, 히스티딘 의존성 아미도하이드롤라제/펩티다제 도메인, 엔도펩티다제 도메인, 아미다제 도메인 및 글리코실하이드롤라제 도메인으로 이루어진 그룹의 도메인으로부터 선택되거나 이들의 조합인, 조성물, 부품의 키트 및/또는 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 박테리아 세포, 바람직하게는 그램 양성 박테리아 세포가 스타필로코커스(Staphylococcus)인, 조성물, 부품의 키트 및/또는 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 세포 벽 결합 도메인이 스타필로코커스 파지 엔돌리신 및/또는 에스. 시물란스(S. simulans) 리소스타핀 및/또는 에스. 캐피티스(S. capitis) ALE-1 박테리오신으로부터 유래되거나 이의 동족체인, 조성물, 부품의 키트 및/또는 방법.
- 제10항 및/또는 제11항에 있어서, 상기 제2 화합물이 서열번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 98, 100 또는 101과 적어도 80% 동일성(identity)을 갖는 폴리펩타이드이고/이거나; 상기 세포 벽 결합 도메인이 서열번호 4, 6 또는 8 중 어느 하나와 적어도 80% 동일성을 갖고/갖거나; 상기 하나 이상의 효소 활성 도메인이 서열번호 10, 12, 14, 16, 18, 98 또는 100 중 어느 하나와 적어도 80% 동일성을 갖는, 조성물, 부품의 키트 및/또는 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 화합물이 자연 발생(naturally occurring) 또는 돌연변이체 박테리오파지, 자연 발생 엔돌리신 또는 돌연변이체 폴리펩타이드인, 조성물, 부품의 키트 및/또는 방법.
- 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 화합물이 표적 결합 특이성을 나타내는 다수의 상기 하나 이상의 효소 활성 도메인을 포함하는 재조합 폴리펩타이드인, 조성물, 부품의 키트 및/또는 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 화합물이 바람직하게는 알파(1)- 및 알파(2)-아드레날린성 작용제, 예를 들어, 브리모니딘, 테트라하이드로졸린 및 옥시메타졸린으로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 교감신경작용성 화합물인, 조성물, 부품의 키트 및/또는 방법.
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