JP2009539810A - (複数の)活性成分の徐放のための医薬製剤、ならびに特に治療上のその適用 - Google Patents
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Abstract
Description
1-血漿濃度を治療レベルに維持するための、活性の、非変性の治療用タンパク質、例えば、ヒトまたは合成のタンパク質の持続放出;
2-容易に注射可能であるのに十分に低い注射粘度;
3-生体適合性および生分解性の形態;
4-毒性も、免疫原性も示さない形態;
5-優れた局所耐容性を有する形態。
(I)非経口の注射後に活性タンパク質の放出時間を増大すること、例えば、特にタンパク質濃度が高い場合の皮下注射、
(II)および/または、これを含む製剤を注射した後に、活性タンパク質の血漿濃度のピークを低減すること
を可能にする製剤を開示していない。
i.ポリマーPOは
疎水性基(GH)および少なくとも部分的にイオン化されているイオン化親水性基(GI)を保有する、水溶性、生分解性、両親媒性のコポリマーであり、
等張性の条件下、pH=7.0の水中でナノ粒子のコロイド懸濁液を自発的に形成し、
ii)前記粒子は、等張性の条件下、pH=7.0で、少なくとも1つの活性成分(AP)と自発的かつ非共有的に会合することができ、
POのマイクロメトリック粒子は、試験Tで測定して、0.5と100μmの間の、好ましくは1と70μmの間の、特に好ましくは2と40μmの間のサイズを有し、ポリマーの基GIの極性と反対の極性の、4以下のイオン価を有する多価イオン、好ましくは2価イオン、3価イオン、またはそれらの混合を含み、前記多価イオンは、ポリマーのナノ粒子を、試験Mで測定し、式:
nは、前記多価イオンのイオン価であり、
[IM]は多価イオンのモル濃度であり、
[GI]はイオン化基GIのモル濃度である]
によって定義される割合rが0.3と10の間、好ましくは0.6と5.0の間、特に好ましくは0.8と3.0の間となるような量のマイクロメトリック粒子へと凝集させるために加えてあることを特徴とする製剤に関する。
a-マイクロ粒子が水性分散液の形態である場合における試験T1
1)装置および操作条件
分析用の試料、400μlを5ml試験管において600μlの脱塩水で希釈し、次いで、ボルテックスで10(10±5)秒間調製物を撹拌することによって調製する。
静止状態の、湿潤試料分散系に貯蔵されている循環液体を空にし、新鮮な脱塩水で置き換える。Hydro2000SMユニットの撹拌速度を2400rpmに設定する。
1-レーザー光のアラインメント
2-バックグラウンドのノイズの記録
1.装置および操作条件
-Span80の0.1%ヘプタン溶液を調製する(粉末Span80 0.01gを、20mlフラスコ中に測り、次いで最終重量10gまでヘプタンを加える)。
-粉末約6mgを、5ml試験管中に測る。
-0.1% Span80を含むヘプタン0.7gを試験管に加える。
-試験管を2分間超音波水浴に配置して、粉末を完全に分散させる。
静置状態の湿潤試料分散系に貯蔵されている循環液体を空にし、ヘプタンで置き換える。Hydro2000SMユニットの撹拌速度を2000rpmに設定する。
1-レーザー光のアラインメント
2-バックグラウンドのノイズの記録
本発明によるポリマーPOの粒子の流体力学的径の平均を、以下に定義する手順Mdによって測定する:
POの溶液を、0.15M NaCl媒体において濃度1または2mg/mlで調製し、24時間撹拌する。次いで、これらの溶液を、0.8〜0.2μmのフィルターを通過させた後、波長632.8nmの垂直に偏光したHe-Neレーザー光で操作するMalvern Compact Goniometer Systemを用いて動的光散乱法によって分析する。ポリマーPOのナノ粒子の流体学的径を、「Surfactant Science Series」22巻、Surfactant Solutions、R.Zana編集、チャプター3、M.Dekker、1984年の書籍に記載されている通りに、summation法によって、電場の自己相関関数から計算する。
多価イオンであるMg2+の定量化を例にとる。方法は、他のカチオンを決定するのと実質的に同じである(コントロールだけが変化する)。
イオンクロマトグラフ
伝導度検出器、カチオン自己再生型サプレッサー、およびサーモスタット付きオーブンを装備したDionex ICS2500 イオンクロマトグラフィーシステム
カラム(Dionex):IonPac CS16 5×250mmカラム
ガードカラム(Dionex):IonPac CG16 5×50mmガードカラム
カチオンサプレッサー(Dionex):CSRS-ULTRA II-4mm
イオンクロマトグラフィー用プラスチック容器(Dionex)
脱塩水(MilliQ)
0.1N塩酸(HCl)(Riedel de Haen)
メタンスルホン酸(MSA)(Aldrich)
多価イオンの硫酸塩:例えば、MgSO4(Aldrich)
溶媒:0.01N HCl
0.1NHCl 100mlを、MilliQ水約500mlを含む1lフラスコ中に導入する。MilliQ水で体積を1リットルにし、溶液をマグネチックで撹拌する。
移動相:30mM MSA
メスシリンダーを用いて、MilliQ水2リットルを、2lのイオンクロマトグラフィー用プラスチック容器に導入する。MSA3.89mlを、自動ピペットで加える。
フラスコを装置に配置し、混合および相の脱気のためにヘリウムのバブリングを開始する。
コントロールの調製
1mg/lから2.6mg/lの濃度範囲のMg2+で、3つのコントロールを調製する。
サンプリングの直前にマイクロ粒子製剤をボルテックスで完全に撹拌し、自動ピペットで混合する。
重量および希釈体積を調節して、1mg/lと2.6mg/lの間の予想のMg2+濃度をもたらすために、少なくとも1回希釈を行う。
ポリマーを沈殿させるために、0.01N HClで希釈を行う。
所望により、引き続き希釈を行う。
溶液を、少なくとも30分間、マグネチックで撹拌する。
0.45μmフィルターを通過させた後、フラスコに移す。
検量線の決定
コントロールを全て順番通りに考慮することによって、回帰直線を得た。相関係数は、>0.99でなければならない。
直線の方程式は以下の通りである:
Y=aX+b
式中、Y=マグネシウムピークの面積
X=コントロール溶液の濃度(mg/l)
Yassay=アッセイ用のマグネシウムピークの面積
a=検量線の勾配
b=検量線の起点における縦軸
Vd=希釈体積(ml)
Pc=試料重量(mg)
最終結果は、2アッセイの平均である。イオンクロマトグラフィーで一般に認められている変動係数は10%であるが、これは方法が確証される場合に確定される。
上記のプロトコールでは、マグネシウム含量の決定について記載した。他の多価カチオン(Ca2+、Zn2+、Al3+など)の含量Tを、類似の方法によって同様に決定する。
この方法でMの値が決定したら、それを用いて多価イオンのモル濃度IM:
濃度C(mg/g)のポリマーPOを有するマイクロ粒子懸濁液を、マグネチックで撹拌することによって均一化する。2mlのアリコートのマイクロ粒子懸濁液をマイクロピペットで取り、予め風袋を差し引いた遠沈管に配置する。次いで、管に配置したマイクロ粒子懸濁液の重量を測定する(gにおける重量m)。管を遠心機に配置し、8000rpmで30分間回転させる。適合したマイクロピペットを用いて上清を正確に除去する。これを用いて、沈降物の体積Vsed(mlにおける)を推定する:
Vsed=Vtot-Vsur
吸収性のポリプロピレン材料から、2×2cmの正方形を切り出す。
2つの溶離相を用いる:
A相:水1260ml/アセトニトリル680ml/THF60ml/TFA1.8ml
B相:アセトニトリル630ml/水340ml/THF30ml/TFA0.8ml
動的粘度に対する対照の測定を、例えば20℃で、円錐平板形状(4cm、2°)を装備したAR1000レオメータ(TA Instruments)を用いて行うことができる。粘度vを、せん断勾配1000s-1に対して測定する。
R1は、H、直鎖C2からC10、もしくは分枝C3からC10アルキル、ベンジル基、アミノ酸の末端基、または-R4-[GH]であり、
R2は、H、直鎖C2からC10、もしくは分枝C3からC10アシル基、ピログルタミン酸、または-R4-[GH]であり、
R3は、Hまたは
ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムを含む亜群から有利に選択される金属カチオン、
アミンをベースとするカチオン、
オリゴアミンをベースとするカチオン、
ポリアミン(ポリエチレンイミンが特に好ましい)をベースとするカチオン、および
リジンまたはアルギニンをベースとするカチオンを含むクラスから有利に選択される(複数の)アミノ酸をベースにするカチオン
を含む亜群から有利に選択される有機カチオン、
ならびに、ポリリジンおよびオリゴリジンを含む亜群から有利に選択されるカチオン性のポリアミノ酸
を含む群から好ましくは選択されるカチオン実体であり、
R4は、直接結合、または1から4個のアミノ酸残基をベースにする「スペーサー」であり、
Aは、独立に、基-CH2-(アスパラギン酸残基)または-CH2-CH2-(グルタミン酸残基)であり、
n/(n+m)は、モルグラフト化率と定義され、その値はPOに対して十分に低く、pH=7および25℃の水に溶解してPOのサブミクロン粒子のコロイド懸濁液を形成し、n/(n+m)は、好ましくは1と25mol%の間であり、特に好ましくは1と15mol%の間であり、
(n+m)は重合度と定義され、10から1000、好ましくは50と300の間で変動し、
GHは、疎水性基である]
によって定義される。
GHは、疎水性基であり、
R30は、直鎖C2からC6アルキル基であり、
R3’は、Hまたは
ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムを含む亜群から有利に選択される金属カチオン、
アミンをベースとするカチオン、
オリゴアミンをベースとするカチオン、
ポリアミン(ポリエチレンイミンが特に好ましい)をベースとするカチオン、および
リジンまたはアルギニンをベースとするカチオンを含むクラスから有利に選択される(複数の)アミノ酸をベースにするカチオン
を含む亜群から有利に選択される有機カチオン、
ならびにポリリジンおよびオリゴリジンを含む亜群から有利に選択されるカチオン性ポリアミノ酸、
を含む群から好ましくは選択されるカチオン実体であり、
R50は、C2からC6アルキル、ジアルコキシ、またはジアミン基であり、
R4は、直接結合、または1から4個のアミノ酸残基をベースにする「スペーサー」であり。
Aは、独立に、基-CH2-(アスパラギン酸残基)または-CH2-CH2-(グルタミン酸残基)であり、
(n’+m’)またはn’’は、重合度と定義され、10から1000、好ましくは50と300の間で変動する]
の1つを有する。
R5は、メチル(アラニン)、イソプロピル(バリン)、イソブチル(ロイシン)、sec-ブチル(イソロイシン)、またはベンジル(フェニルアラニン)基であり、
R6は6から30個の炭素原子を含む疎水性基であり、
lは、0から6まで変動する]
の1価の基である。
6から30個の炭素原子を含み、少なくとも1個のヘテロ原子(好ましくは、O、N、またはS)または少なくとも1単位の不飽和を含むことができる直鎖または分枝アルコキシ、
6から30個の炭素原子を含み、1個または複数個の環状炭素を有し、任意選択で少なくとも1単位の不飽和または少なくとも1個のヘテロ原子(好ましくは、O、N、またはS)を含むアルコキシ、ならびに
7から30個の炭素原子を有し、少なくとも1単位の不飽和または少なくとも1個のヘテロ原子(好ましくは、O、N、またはS)を含むことができるアルコキシアリールまたはアリールオキシアルキル
からなる基の群から選択される。
α-L-グルタミン酸、またはα-L-グルタミン酸ホモポリマー
α-L-アスパラギン酸、またはα-L-アスパラギン酸ホモポリマー
または、α-L-アスパラギン酸/α-L-グルタミン酸、またはα-L-アスパラギン酸/α-L-グルタミン酸コポリマー
である。
R4’は、直接結合または1から4個のアミノ酸残基をベースにする「スペーサー」であり、
Xは、酸素、窒素、および硫黄を含む群から選択されるヘテロ原子であり、
R7およびR8は、独立に、H、または直鎖C1からC4アルキルであり、
n’’’は、10から1000まで、好ましくは50から300で変動する]
を有するポリアルキレングリコールタイプである。
→POが疎水性基(GH)および少なくとも部分的にイオン化されているイオン化疎水性基(GI)を保有する水溶性、生分解性、両親媒性のコポリマーであり、等張性の条件下、pH=7.0の水中で、ナノ粒子のコロイド懸濁液を自発的に形成する、少なくとも1つのポリマーPOのナノ粒子、
→ポリアルキレングリコール、好ましくはポリエチレングリコール、
→コポリアルキレングリコール、好ましくは(ポロキサマー、Pluronic、またはLutrolタイプの)エチレングリコール/プロピレングリコールコポリマー、
→セルロースポリマーおよびその誘導体、好ましくはカルボキシアルキルセルロース(例えば、カルボキシメチルセルロース)、またはアルキルセルロース(例えば、メチルセルロース)、
→ソルビタンと1つまたは複数の脂肪酸とのエステル、好ましくは、Tweenまたはポリソルベートタイプの、ポリオキシアルキレン(例えば、ポリオキシエチレン)グリコールと少なくとも1つの酸(例えば、オレイン酸)とのエステル、
→リン脂質およびポリアルキレングリコール、好ましくはポリエチレングリコールをベースとする界面活性剤、
→水素添加した、または水素無添加の糖類、例えば、トレハロース、ソルビトール、マンニトール、もしくはスクロース、
→ポリオール、例えば、プロピレングリコール、またはグリセロール、
→ゼラチン、好ましくは加水分解したゼラチン、
→好ましくはポリアクリルアミド、ポリ-N-ビニルアミド、ポリビニルピロリドン(PVP)、およびポリ-N-ビニルラクタムを含む群からの含窒素コポリマー、
→ポリビニルアルコール(PVA)、
→ならびにこれらの混合物
を含む群から選択される少なくとも1つの安定化剤を含むことが好ましい。
[非会合AP]≦1
好ましくは、[非会合AP]≦0.5
である場合に、特に有益である。
a.少なくとも1つのPOのナノ粒子のコロイド懸濁液をとり、または調製する工程と、
b.好ましくは水溶液中で、POのナノ粒子のこのコロイド懸濁液を少なくとも1つのAPと任意選択で混合する工程と、
c.得られた懸濁液を任意選択でろ過する工程と、
d.ポリマーPOの基GIの極性と反対の極性の(好ましくは(複数の)塩の形態の)多価イオンを、式、
nは、前記多価イオンのイオン価であり、
[IM]は多価イオンのモル濃度であり、
[GI]はイオン化基GIのモル濃度である]
によって定義される割合rが0.3と10の間、好ましくは0.6と5.0の間、特に好ましくは0.80と3.0の間となるような量で加える工程と、
e.必要なら(例えば、ダイアフィルトレーションにより)pHまたはモル浸透圧濃度を調節する工程と
から本質的になることを特徴とする。
i)ポリマーPOは、
疎水性基(GH)およびイオン化親水性基(GI)を保有する、水溶性、生分解性、両親媒性のコポリマーであり、
等張性の条件下、pH=7.0の水中で、ナノ粒子のコロイド懸濁液を自発的に形成し、
ii)前記粒子は、等張性の条件下、pH=7.0で、少なくとも1つのAPと自発的かつ非共有的に会合することができ、
これらのPOのマイクロメトリック粒子は、試験Tで測定して、0.5と100μmの間の、好ましくは1と70μmの間の、特に好ましくは2と40μmの間のサイズを有し、
前記製品は、ポリマーのイオン化基GIの極性の反対の極性の多価イオン、好ましくは2価イオンの誘導体を含み、式
nは、前記多価イオンのイオン価であり、
[IM]は多価イオンのモル濃度であり、
[GI]はイオン化基GIのモル濃度である]
によって定義される割合rが0.3と10の間、好ましくは0.6と5.0の間、特に好ましくは0.8と3.0の間であることを特徴とする。
上記で定義した方法によって得られる少なくとも1つの派生の製品をとる工程と、
この派生製品を、水または再調製水溶液Sと混合する工程と
から本質的になることを特徴とする。
このバッファーまたはこの注射可能な塩により溶液のpHを調節するのが可能になる、例えば、0.001Mと0.1Mの間、好ましくは0.005Mと0.02Mの間の濃度の、少なくとも1つのバッファーまたは少なくとも1つの注射可能な塩(リン酸バッファー、クエン酸バッファー、塩化ナトリウム)、および
例えば、0.01%と2%の間の、好ましくは0.05と0.5%の間の濃度の、好ましくは、Tween(登録商標)20、もしくはTween(登録商標)80などのポリソルベートタイプの、またはLutrol(登録商標)F38、Lutrol(登録商標)F68、もしくはLutrol(登録商標)F127などのポロキサマータイプの、少なくとも1つの注射可能な界面活性剤を含むことができる。
(実施例1)
両親媒性のポリマーPO
合成起源のα-トコフェロールとグラフトしたポリグルタミン酸の合成
α-L-ポリグルタミン酸(ポリオキシエチレンの標準に対して約16900Daに等しい分子量を有し、特許出願FR-A-2 801 226に記載されているようにNCAGluOMeの重合化とその後の加水分解によって得たもの)15gを、ジメチルホルムアミド(DMF)288mlに、ポリマーが可溶化するまで80℃に加熱することによって可溶化する。溶液を15℃に冷却し、DMF8mlに予め可溶化したD,L-α-トコフェロール(>98%、Fluka(登録商標)より入手)2.5g、DMF1mlに予め可溶化した4-ジメチルアミノピリジン280mg、DMF6mlに予め可溶化したジイソプロピルカルボジイミド1.6gを、連続的に加える。3時間撹拌後、反応媒体を、15%の塩化ナトリウムおよび塩酸を含む水1200ml(pH=2)中に注ぐ。次いで、沈殿したポリマーをろ過により回収し、0.1N塩酸で、水で、およびジイソプロピルエーテルで洗浄する。次いで、ポリマーを、40℃の真空オーブンで乾燥して、90%台の収率を得る。サイズ排除クロマトグラフィーによって測定した分子量は、ポリオキシエチレンの標準に対して15500である。プロトンNMR分光法によって推定すると、グラフトされたトコフェロールの割合は、5.1mol%である。水におけるポリマーのナノ粒子の懸濁液を、水に可溶化し、pHを7±1に調節する(カルボン酸塩の中性化)ことによって得る。
hGHを添加したポリマーPOのナノ粒子のコロイド懸濁液100gの調製
(実施例2.1)
両親媒性ポリマーPOのコロイド溶液の調製
ポリマーを溶液中に一夜静置して、30℃の一定温度に到達させる。
実施例1のポリマーPO35.3gを量る。
これを注射用滅菌水26.65gで希釈する(ポリマーPOに対して28.4mg/gの濃度)。
ポリマー溶液を、マグネチックで撹拌する。
5.13MNaCl水溶液(30%w/w)1.89gを導入することによって、溶液のモル浸透圧濃度を300±20mOsmに調節する。
1NNaOH溶液0.38gを加えることによって、pHを7.4±0.2に調節する。
これにより、15.61mg/gを含むポリマー溶液64.22gが得られる。
タンパク質の、ポリマーとの会合
hGHと呼ばれる組換えヒト成長ホルモンの溶液を、25℃で90分間解凍する。
次いでhGH溶液(濃度3.9mg/g)35.92gを、予め調製したポリマーのコロイド溶液64.15gに撹拌しながら加える。
タンパク質を添加した溶液を、室温で2時間寝かす。
次いで、これを0.8〜0.2μmのフィルターを通し、一夜寝かす。
これにより、hGH1.4mg/gおよびPOタイプのポリマー10mg/gを含む、すぐに注射できる製剤100gが得られる。
MgCl2を用いたマイクロメトリック粒子の懸濁液の調製
実施例2にしたがって調製した溶液から、pHおよびモル浸透圧濃度を調節し、PO10.0mg/gを含む懸濁液を調製する。
a)撹拌しながら、約20ml/時間を送達する動作制御されているシリンジを用いて1MMgCl2溶液を加えることによる溶液の凝結(設定番号9)。カチオンの添加を特徴付ける割合:
b)2500rpmで25分間遠心分離。澄明な上清は、646mOsmのモル浸透圧濃度を有する。
c)滅菌水(最初の溶液の体積の1/8)での残渣の洗浄、および2500rpmで10分間の遠心分離。澄明な上清は350mOsmのモル浸透圧濃度を有する。
d)2500rpmで10分間遠心分離。
この製剤は、以下のように特徴付けられる。
CaCl2およびpHの低下で生成されるマイクロ粒子の懸濁液の調製
hGH1.2mg/gおよびPO25.9mg/gの最終の特徴を有する、実施例2にしたがって調製した溶液から懸濁液を調製する。
a)撹拌しながら、約70ml/時間を送達する動作制御されているシリンジを用いて0.1NHClで最初の製剤をpH=5.52に調節。
b)撹拌(600rpm)しながら、約39ml/時間を送達する動作制御されているシリンジを用いて1MCaCl2溶液を加えることによるポリマーの凝結。カチオンの添加を特徴付ける割合:
c)2500rpmで8分間遠心分離。澄明な上清は、pH4.73および653mOsmのモル浸透圧濃度を有する。
d)MilliQ水(最初の溶液の1/8の体積)での残渣の洗浄および2500rpmで4分間の遠心分離。澄明な上清はpH4.72および378mOsmのモル浸透圧濃度を有する。
e)2500rpmで4分間遠心分離することによって残渣を濃縮することで、濃縮した懸濁液が得られる。
得られた懸濁液は、以下のように特徴付けられる。
CaCl2で生成されるマイクロ粒子の懸濁液の調製
hGH1.2mg/gおよびPO26.01mg/gの最終の特徴を有する、実施例2にしたがって調製した溶液から懸濁液を調製する。
a)割合rが3.36になるまで、撹拌(600rpm)しながら、約40.3ml/時間を送達する動作制御されているシリンジを用いて1MCaCl2溶液を加えることによる最初の製剤の凝集。これにより、PO20.28mg/gに対してhGH0.93mg/gを含む製剤が得られる。
b)2500rpmで4分間遠心分離。澄明な上清は、pH6.34および832mOsmのモル浸透圧濃度を有する。
c)MilliQ水(最初の溶液の体積の1/3)での残渣の洗浄、および2500rpmで8分間の遠心分離。澄明な上清は、pH6.56および334mOsmのモル浸透圧濃度を有する。
d)2500rpmで8分間遠心分離することによって残渣を濃縮することで、濃縮した懸濁液が得られる。
この製剤は、以下のように特徴付けられる。
ZnCl2で生成されるマイクロ粒子の懸濁液の調製
hGH1.4mg/gおよびPO10.00mg/gの最終の特徴を有する、実施例2にしたがって調製した溶液から懸濁液を調製する。
a)割合rが1.54になるまで、撹拌(no.9に設定)しながら、約20ml/時間を送達する動作制御されているシリンジを用いて1MZnCl2溶液を加えることによる溶液の凝結。PO9.64mg/gを含む溶液が得られる。
b)2500rpmで4分間遠心分離。澄明な上清は389mOsmのモル浸透圧濃度を有する。
c)滅菌水(最初の溶液の体積の1/13)での残渣の洗浄、および2500rpmで8分間の遠心分離。澄明な上清は237mOsmのモル浸透圧濃度を有する。
d)0.9%NaCl(最初の溶液の体積の1/8)での残渣の洗浄。2500rpmで8分間遠心分離。澄明な上清は253mOsmのモル浸透圧濃度を有する。その時計算される理論上の濃度は、64.97mg/mlである。
この製剤は、以下のように特徴付けられる。
条件1の下でMgCl2で生成されるマイクロ粒子の懸濁液の調製
pHおよびモル浸透圧濃度を調節した、hGH0.48mg/gおよびPO23.05mg/gの最終の特徴を有する、実施例2にしたがって調製した溶液から懸濁液を調製する。
a)0.9%NaClで10.0mg/gに希釈する。
b)割合rが6.93になるまで、撹拌(no.10に設定)しながら、約20ml/時間を送達する動作制御されているシリンジを用いて1MMgCl2,6H2O溶液を加えることによる溶液の凝結。これによりPO8.59mg/gを含む溶液が得られる。
c)2500rpmで10分間遠心分離。澄明な上清は654mOsmのモル浸透圧濃度を有する。
d)滅菌水(最初の溶液の体積の1/7)での残渣の洗浄、および2500rpmで10分間の遠心分離。澄明な上清は291mOsmのモル浸透圧濃度を有する。
この製剤は、以下のように特徴付けられる。
条件2の下でMgCl2で生成されるマイクロ粒子の懸濁液の調製
pHおよびモル浸透圧濃度を調節した、hGH1.33mg/gおよびPO10.10mg/gの最終の特徴を有する、実施例2にしたがって調製した溶液から懸濁液を調製する。
a)割合rが10.01になるまで、撹拌(500rpm)しながら、約8ml/分を送達するポンプを用いて、窒素をバブリングした2MMgCl2,6H2O溶液を加えることによる窒素スイープの存在下の溶液の凝結。これによりPO8.98mg/gを含み、914mOsmのモル浸透圧濃度を有する溶液が得られる。
b)撹拌しながら3時間寝かせる。
c)0.02m2の特定の表面積を有するMicrozaモジュール(UJP-0047R-Pall)の使用。このモジュールを、最初に調整し(水に浸すことによるグリセロールおよびエタノールの除去)、発熱性物質を除去し(7%NaOHの後、水ですすぐ)、オートクレーブにかける。
d)モル浸透圧濃度900mOsmを有するMgCl2溶液でモジュールを調整する。
e)滅菌水(凝結した製剤の体積の1.04倍)で洗浄し、これを8ml/分の速度で加えて全体の体積を一定に保つ。循環はポンプの25%の能力で保証され、0.3バールの圧力を維持する。このステップを3時間続ける。澄明なろ過物の最終のモル浸透圧濃度は459mOsmである。
f)その循環がポンプの25%の能力で保証されるMicrozaモジュール(0.02m2)の使用。透過水量4.4ml/分での濃縮。このステップを160分間続ける。ろ過物の最終のモル浸透圧濃度は324mOsmである。
この製剤は、白色の液体懸濁液であり、以下の特徴を有する。
条件3の下でMgCl2で生成されるマイクロ粒子の安定な懸濁液の調製
a)hGH1.4mg/g/PO10mg/gの、以降最初の製剤と呼ぶ、実施例2にしたがって調製したPOの溶液の調製
組換えヒト成長ホルモンの溶液を、25℃で2時間解凍する([hGH]=3.9mg/ml、pH=7.2、330mOsm)。
ポリマーPOを希釈し調節する(300mOsm、pH=7.4、15.6mg/g)。
hGHの溶液をポリマー上に注ぎ、次いでhGH/PO混合物(1.4/10mg/g)を脱ガスする。
室温で一夜、会合させる。
2MMgCl2を9.01の割合rで制御して加えることにより最初の製剤を凝結し、その後全体を1時間寝かす(熟成)。
接線方向の微量ろ過(0.32m2の特定の表面積を有する、PallからのMicrozaモジュール)によって、モル浸透圧濃度が約300mOsmになるまで懸濁液を水で洗浄する。次いで、これを38と41mg/gのPO濃度まで濃縮する。
凍結乾燥型のPOタイプのポリマーを加えることによりマイクロ粒子を安定化する。
凍結乾燥物を、撹拌しながら懸濁液に加える。
全体を、撹拌しながら翌日まで真空下(30mバール)に配置する。
本発明による方法の第1の実施形態による、マイクロ粒子の懸濁液からのhGHを添加した乾燥マイクロメトリック粒子の調製
最初に、hGHを添加したマイクロ粒子の懸濁液を、実施例8のステップa)からe)(凝結、寝かせ、洗浄)に記載した条件下で生成する。懸濁液を、モル浸透圧濃度が約280mOsmになるまで洗浄する。次いで、ポリマー約10mg/gを含む懸濁液を、76時間液体窒素中で凍結させた後、Bioblock ALPHA 1-4 LSC装置上で凍結乾燥する。
注射可能製剤用の水1mlを、粉末40mgに加える。溶液を、数秒間手で撹拌して粉末を均一に湿潤させる。溶液を、約10分間静置する。これを、手操作の撹拌によって数秒間均一にし、21G針を用いて引いて、すぐに注射可能な溶液1mlを得る。
懸濁液の特徴を以下に記載する。
本発明による方法の第2の実施形態によるマイクロ粒子の懸濁液からのhGHを添加したポリマーの乾燥マイクロメトリック粒子の調製
最初に、hGHを添加したマイクロ粒子の懸濁液を、実施例8のステップa)からe)(凝結、寝かせ、洗浄)に記載した条件下で生成する。懸濁液を、モル浸透圧濃度が約280mOsmになるまで洗浄する。次いで、ポリマー約10mg/gを含む懸濁液を、Buchi B290微粒化装置上で乾燥させる。液体溶液を5ml/分の速度で引き、窒素を送り込んだスプレーノズルによって噴霧する(7バール-500l/時間)。吸引速度(乾燥空気)は、40m3/時間である。入り口温度を90℃に保ち、これらの条件下で45℃の出口温度が導かれる。
これらの条件下、(試験T2によって)得られた粒子のサイズD(0.5)は5μmである(体積の50%は、<5μmの直径を有する粒子によって占められている)。
注射可能製剤用の水1mlを、粉末30mgに加える。溶液を、数秒間手で撹拌して粉末を均一に湿潤させる。溶液を約10分間静置する。これを、手操作の撹拌によって数秒間均一にし、21G針を用いて引いてすぐに注射可能な溶液1mlを得る。
懸濁液の特徴を以下に記載する。
ナノ粒子およびマイクロ粒子の形態の両親媒性のポリアミノ酸をベースとする様々な製剤を皮下注射した後のイヌにおけるhGHの薬物動態
12頭の無処置のビーグル犬(体重7から10kg)を、以下の製剤で処置した。
Cmaxは、hGHの最大血清濃度であり、
T>5ng/mlは、血清hGH濃度が5ng/mlを超える時間であり、
AUCは、時間の関数としての、血清hGH濃度の曲線下面積を表し、
RBAは、即時放出製剤に対するバイオアベイラビリティーを表し、
T50%aucは、放出された全hGHの50%を放出するのに必要とされる時間を表す。
マイクロ粒子の形態の両親媒性のポリアミノ酸をベースとする製剤の皮下注射後のイヌにおけるhGHの薬物動態
12頭の無処置のビーグル犬(体重7から10kg)を、以下の製剤で処置した。
Cmaxは、hGHの最大血清濃度であり、
T>1ng/mlは、血清hGH濃度が1ng/mlを超える時間であり、
AUCは、時間の関数としての、血清hGH濃度の曲線下面積を表し、
RBAは、即時放出製剤に対するバイオアベイラビリティーを表し、
T50%aucは、放出された全hGHの50%を放出するのに必要とされる時間を表す。
本発明によるマイクロ粒子およびPOのナノ粒子からのhGHのin vitroの放出(試験L)
POのナノ粒子(実施例2)およびPOのマイクロ粒子(実施例8)からのhGHの放出の比較を、試験Lで行う。連続相は、30mg/gを含むアルブミンのバッファー溶液である。
付属の単一図は、製剤が注入可能な:
23mg/gを含むナノ粒子:tr=40分、すなわち0.67時間
73mg/gを含むマイクロ粒子:Tr=973分、すなわち16.22時間
である濃度条件下、タンパク質(hGH)の50%を放出するのに必要とされる時間を示している。
マイクロ粒子に含まれるhGHは、ナノ粒子に含まれるものよりも24倍ゆっくり放出される。
ポリマーPOおよびインスリンのマイクロ粒子の凍結乾燥粉末を含む個々のフラスコの調製(100UI/フラスコ)
500UI/g(17.5mg/g)に濃縮したインスリン溶液350gの調製
組換えヒトインスリン6.4g(粉末)(28.6UI/g、含水量4.5%)6.4gを、ガラスフラスコに導入する。水157gを加え、低速のマグネチックの撹拌でインスリンを分散させる。酸性インスリンの澄明な溶液を得るまで、0.1NHCl 46.6gを加える。次いで、7と8の間からなるpHを有する最終の澄明な溶液を得るために、0.1N炭酸ナトリウム69.8gを加える。水70.2gを加えることにより、溶液を所望の濃度に希釈する。
得られた濃度のインスリン溶液326gを、ポリマーPOの溶液(11mg/gに濃縮したもの)3426g上に、(マグネチックで撹拌しながら)ゆっくりと注ぐ。混合液を、0.2μmのフィルターを通し、一夜、低速で撹拌して放置する。以下のステップは全て、無菌条件下で行う。
先の製剤を、2MMgCl2 377gを制御しながら加えることによって凝結させる(割合rは7.2)。1時間寝かせた後、懸濁液を、モル浸透圧濃度が約340mOsm でありPO濃度が約27mg/gに濃縮されるまで、接線方向の微量ろ過によって(0.32m2の特定の表面積を有するPallからのMicrozaモジュール)水で洗浄する。懸濁液に1NNaOH溶液(約6g)を加えることによって、pHを6.5に調節する。これにより、インスリン約100UI/gを含む懸濁液を得る(正確な値は、C18グラフトしたシリカカラム上のHPLCによって得ることができる)。
約40mg/gに濃縮したポリビニルピロリドンの貯蔵溶液200gを、注入可能のポリビニルピロリドン粉末(例えばK17)から得、0.2μmの滅菌フィルターを通過させる。次いで、フィルターを通した溶液120gを、先の懸濁液1200gに滅菌条件下で加え、混合物を約15分間撹拌する。
得られた懸濁液は、インスリン約91UI/gを含む。
先の懸濁液を、フラスコ1本あたり100UIで個々のフラスコに分配し(フラスコ1本あたり先の懸濁液約1.1g)、フラスコを、1サイクルの72時間の間、滅菌条件下凍結乾燥する。次いでこれらを、使用するまで密封する。
実施例15で得たマイクロ粒子/インスリンのフラスコの再調製
懸濁液を、以下のように(使用前に)即時再調製する:
シリンジおよび針を用いて先の実施例で得たインスリン100UIを含むフラスコに水1mlを導入する。
ポリマーPO 23mg/ml
インスリン100UI/ml(3.5mg/ml)
ポリビニルピロリドン4mg/ml
Mg2+ 0.18mmol/ml(r=2.8)である。
マイクロ粒子の形態の両親媒性ポリアミノ酸をベースとする製剤を皮下注射後のイヌにおけるインスリンの薬物動態
無処置のビーグル犬(体重10.4±0.6kg)6頭の2群を、2ピリオドの交差試験の間、以下の製剤の1つで連続的に処置した。
薬物動態の結果の分析は、時間の関数として基底の糖血症のパーセント値に基づくものである。
Cminは、観察された基底の糖血症の最小パーセント値であり、
APGC0〜36hは、投与後0時間と36時間の間の時間の関数としての、基底の糖血症と基底の糖血症のパーセント値の間の面積を表し、
T50%APGCは、APGC0〜36hの50%を得るのに必要とされる時間を表す。
比較すると、製剤4の投与により、第1時間から糖血症がやはり急速に減少する。次いで、基底の糖血症のパーセント値は、平均36時間までプラトーを維持する。製剤4で得たCminは、参照のLantus(登録商標)で得た値よりも有意に高く(p<0.005、対応のある片側のStudentのt検定)、糖尿病患者における重度の低血糖の段階を有意に低減し得る。
ポリマーPOおよびインターフェロンα-2bのマイクロ粒子の凍結乾燥粉末の調製
ポリマーPO15mg/gおよびd’IFN0.19mg/gを含む溶液の調製
ポリマーPO16.5mg/gの溶液166gを、500mlフラスコに導入する。0.3M メチオニン溶液2.3gを加える。凍結したIFNα-2b溶液(濃度2.4mg/g)を25℃で1時間解凍し、この凍結溶液13gを、ポリマー溶液を含むフラスコに導入する。混合物を室温に14時間放置する。
溶液を、0.2μm滅菌フィルターを通過させる。以下のステップは全て、滅菌条件下で行う。
2MMgCl2 148.5gを制御しながら加えることにより(7.0の割合r)、先の製剤129.5gを凝結させる。懸濁液を4個のフラスコに分配し(フラスコ1本あたり約37g)、3000rpm/分で15分間遠心分離する。遠心分離の残渣に触れないよう注意しながら、上清30.5gをフラスコから除去する。次いで、残渣を、各フラスコで、滅菌水17gで洗浄する。このステップでは、モル浸透圧濃度は約300mOsmである。
先の懸濁液を、Lyoguard(登録商標)タイプ(Gore(登録商標))のトレイに分配し、凍結乾燥の間、懸濁液を滅菌に保つ。次いで、トレイを、実験室用凍結乾燥機(Christ)で、72時間のサイクルの間、滅菌条件下で凍結乾燥する。
実施例18で得た凍結乾燥粉末からのインターフェロンα-2bを含むマイクロ粒子の懸濁液の再調製
製剤において正確に0.5mg/gのインターフェロンを得るのに用いるための粉末の量を知るために、予備的な再調製試験を行い、インターフェロンα-2bを、C18-グラフトしたシリカカラムでHPLCによりアッセイする。
凍結乾燥粉末1.22g上に水13.58gを加え、懸濁液をマグネチック棒で1時間均一化する。
ポリマーPO 46mg/ml
インターフェロンα-2b 0.5mg/ml
Mg2+ 0.34mmol/ml(r=2.6)
を含む。
マイクロ粒子の形態の両親媒性ポリアミノ酸をベースとする製剤の皮下注射後のイヌにおけるIFNの薬物動態
無処置のビーグル犬(体重9±0.6kg)8頭を以下の製剤で処置した。
Cmaxは、IFNの最大血清濃度であり、
T>50pg/mlは、血清IFN濃度が50pg/mlを超える時間であり、
AUCは、時間の関数としての血清IFN濃度の曲線下面積を表し、
RBAは、即時放出製剤に対するバイオアベイラビリティーを表し、
T50%aucは、放出される全IFNの50%を放出するのに必要とされる時間を表す。
製剤1は、IFNの薬物動態プロファイルの主な修飾を提供し、放出は非常に遅く、最大血清濃度は中央時間の108時間(範囲66〜144時間)後に到達する0.9±0.6ng/mlである(IRの濃度より28倍低い)。薬物動態の一般的傾向は、偽似プラトー型の平坦なプロファイルである。循環するIFNは、168時間と240時間を超える(7日と10日を超える)間の定量不可能な濃度に戻る。
この製剤のAUCはより小さく、相対的なバイオアベイラビリティーの41%の喪失(RBA=59%)である。T50%aucは、IFN IRのT50%aucよりも約19倍大きい。
Claims (36)
- ポリマー(PO)のマイクロメトリック粒子をベースとする低粘度の水性コロイド懸濁液を含む、APを持続放出するための液体医薬製剤であって、
i.ポリマーPOは
疎水性基(GH)および少なくとも部分的にイオン化されているイオン化親水性基(GI)を保有する、水溶性、生分解性、両親媒性の(コ)ポリマーであり、
等張性の条件下、pH=7.0の水中でナノ粒子のコロイド懸濁液を自発的に形成し、
ii.前記粒子は、等張性の条件下、pH=7.0で、少なくとも1つの活性成分(AP)と自発的かつ非共有的に会合することができ;
POのマイクロメトリック粒子は、試験Tで測定して、0.5μmと100μmの間の、好ましくは1μmと70μmの間の、好ましくは2μmと40μmの間のサイズを有し、ポリマーのイオン化基GIの極性と反対の極性の、4以下のイオン価を有する多価イオン、好ましくは2価イオン、3価イオン、またはそれらの混合を含み、前記多価イオンは、試験Mで測定され、式:
nは、前記多価イオンのイオン価であり、
[IM]は多価イオンのモル濃度であり、
[GI]はイオン化基GIのモル濃度である]
によって定義される割合rが0.3と10の間、好ましくは0.6と5.0の間、より好ましくは0.80と3.0の間に含まれるような量のマイクロメトリック粒子へと、ポリマーのナノ粒子を凝集させるために加えてあることを特徴とする液体医薬製剤。 - マイクロメトリック粒子が、試験Dで測定される、0.05と1.0の間、好ましくは0.07と0.7の間、特に好ましくは0.1と0.5の間の見かけのポリマー密度dappを有することを特徴とする、請求項1に記載の製剤。
- 試験Lで測定される、所与のAPの放出時間Trが、同一の試験Lで測定される、多価イオンを含まない同一の注射可能な製剤の放出時間trに比べて増大し、この増大は、Trが1.1×tr以上であり、好ましくはTrが1.5×tr以上であるような増大であることを特徴とする、請求項1に記載の製剤。
- POのマイクロ粒子と会合している少なくとも1つのAPを含むことを特徴とする、請求項1に記載の製剤。
- 製剤の20℃における動的粘度が、1000s-1のせん断勾配に対して、500mPa.s以下であり、好ましくは2と200mPa.sの間であることを特徴とする、請求項1に記載の製剤。
- 疎水性基(GH)が鎖に対して側方に付着していることを特徴とする、請求項1から5のいずれか一項に記載の製剤。
- ポリマーPOが、ポリアミノ酸、(ポリ)ペプチド、ゼラチン、タンパク質、好ましくはプルランおよび/またはキトサンおよび/またはムコ多糖を含む亜群から選択される多糖、ならびにそれらの混合を含む群から選択されることを特徴とする、請求項1から6のいずれか一項に記載の製剤。
- 疎水性に修飾されているポリマーPOが、(コ)ポリアミノ酸から選択されることを特徴とする、請求項7に記載の製剤。
- ポリマー(PO)が、その主鎖がアスパラギン酸残基またはグルタミン酸残基でできているポリアミノ酸であることを特徴とし、これらの残基の少なくともいくつかが、鎖中または鎖の終端において少なくとも1つの疎水性基(GH)のグラフト化によって修飾されている、請求項1から8のいずれか一項に記載の製剤。
- 疎水性に修飾されているポリマーPOが、以下の一般式(I):
R1は、H、直鎖C2からC10、もしくは分枝C3からC10アルキル、ベンジル基、アミノ酸の末端残基、または-R4-[GH]であり、
R2は、H、直鎖C2からC10、もしくは分枝C3からC10アシル基、ピログルタミン酸、または-R4-[GH]であり、
R3は、Hまたは
ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムを含む亜群から有利に選択される金属カチオン、
アミンをベースとするカチオン、
オリゴアミンをベースとするカチオン、
ポリアミン(ポリエチレンイミンが特に好ましい)をベースとするカチオン、および
リジンまたはアルギニンをベースとするカチオンを含むクラスから有利に選択される(複数の)アミノ酸をベースにするカチオン
を含む亜群から有利に選択される有機カチオン、
ならびにポリリジンおよびオリゴリジンを含む亜群から有利に選択されるカチオン性のポリアミノ酸
を含む群から好ましくは選択されるカチオン実体であり、
R4は、直接結合、または1から4個のアミノ酸残基をベースにする「スペーサー」であり、
Aは、独立に、基-CH2-(アスパラギン酸残基)または-CH2-CH2-(グルタミン酸残基)であり、
n/(n+m)は、モルグラフト化率と定義され、その値はPOに対して十分に低く、pH=7および25℃の水に溶解してPOのサブミクロン粒子のコロイド懸濁液を形成し、n/(n+m)は、好ましくは1 mol%と25 mol%の間であり、特に好ましくは1 mol%と15 mol%の間であり、n+mは、10から1000、好ましくは50と300の間で変動し、
GHは、疎水性基である]
によって定義されることを特徴とする、請求項6から9のいずれか一項に記載の製剤。 - 疎水性基GHが、オクタノール、ドデカノール、テトラデカノール、ヘキサデカノール、オクタデカノール、オレイルアルコール、トコフェロール、およびコレステロールを含む群から選択されるアルコール前駆物質に由来し、R4が直接結合であることを特徴とする、請求項10に記載の製剤。
- POが、以下の一般式(II)、(III)、および(IV):
GHは、疎水性基であり、
R30は、直鎖C2からC6アルキル基であり、
R3’は、Hまたは
ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムを含む亜群から有利に選択される金属カチオン、
アミンをベースとするカチオン、
オリゴアミンをベースとするカチオン、
ポリアミン(ポリエチレンイミンが特に好ましい)をベースとするカチオン、および
リジンまたはアルギニンをベースとするカチオンを含むクラスから有利に選択される(複数の)アミノ酸をベースにするカチオン
を含む亜群から有利に選択される有機カチオン、
ならびにポリリジンおよびオリゴリジンを含む亜群から有利に選択されるカチオン性ポリアミノ酸、
を含む群から好ましくは選択されるカチオン実体であり、
R50は、C2からC6アルキル、ジアルコキシ、またはジアミン基であり、
R4は、直接結合、または1から4個のアミノ酸残基をベースにする「スペーサー」であり。
Aは、独立に、基-CH2-(アスパラギン酸残基)または-CH2-CH2-(グルタミン酸残基)であり、ならびに
(n’+m’)またはn’’は、重合度と定義され、10から1000、好ましくは50と300の間で変動する]
の1つを有することを特徴とする、請求項7から9のいずれか一項に記載の製剤。 - POのn個の基GHが、各々互いに独立して、以下の式:
R5は、メチル(アラニン)、イソプロピル(バリン)、イソブチル(ロイシン)、sec-ブチル(イソロイシン)、またはベンジル(フェニルアラニン)基であり、
R6は6から30個の炭素原子を含む疎水性基であり、
lは、0から6まで変動する]
の1価の基であることを特徴とする、請求項10に記載の製剤。 - POの疎水性基R6の全部または一部が、
6から30個の炭素原子を含み、少なくとも1個のヘテロ原子(好ましくは、O、N、またはS)または少なくとも1単位の不飽和を含むことができる直鎖または分枝アルコキシ、
6から30個の炭素原子を含み、1個または複数個の縮合環状炭素を有し、任意選択で少なくとも1単位の不飽和および/または少なくとも1個のヘテロ原子(好ましくは、O、および/またはN、および/またはS)を含むアルコキシ、ならびに
7から30個の炭素原子を有し、少なくとも1単位の不飽和または少なくとも1個のヘテロ原子(好ましくは、O、N、またはS)を含むことができるアルコキシアリールまたはアリールオキシアルキル
を含む基の群から独立に選択されることを特徴とする、請求項13に記載の製剤。 - POのグラフトの疎水性基R6が、オクタノール、ドデカノール、テトラデカノール、ヘキサデカノール、オクタデカノール、オレイルアルコール、トコフェロール、およびコレステロールを含む群から選択されるアルコール前駆物質に由来することを特徴とする、請求項13または14に記載の製剤。
- ポリアミノ酸の主鎖が、α-L-グルタミン酸、またはα-L-グルタミン酸ホモポリマーであることを特徴とする、請求項9に記載の製剤。
- ポリアミノ酸の主鎖がα-L-アスパラギン酸、またはα-L-アスパラギン酸ホモポリマーであることを特徴とする、請求項9に記載の製剤。
- ポリアミノ酸の主鎖が、α-L-アスパラギン酸/α-L-グルタミン酸、またはα-L-アスパラギン酸/α-L-グルタミン酸コポリマーであることを特徴とする、請求項9に記載の製剤。
- POの分子量が2000と100000g/molの間であり、好ましくは5000と40000g/molの間であることを特徴とする、請求項1に記載の製剤。
- POがアニオン性基GIを有し、多価イオンが多価カチオン、好ましくは2価のカチオン、特に好ましくはMg2+、Ca2+、Zn2+、Fe2+、Cu2+、およびこれらの混合物を含む群から選択されるものであり、またはより特に好ましくはAl3+、Fe3+、およびこれらの混合物を含む群から選択される3価のカチオンであることを特徴とする、請求項1に記載の製剤。
- →POが疎水性基(GH)および少なくとも部分的にイオン化されているイオン化疎水性基(GI)を保有する水溶性、生分解性、両親媒性のコポリマーであり、等張性の条件下、pH=7.0の水中で、ナノ粒子のコロイド懸濁液を自発的に形成する、少なくとも1つのポリマーPOのナノ粒子、
→ポリアルキレングリコール、好ましくはポリエチレングリコール、
→コポリアルキレングリコール、好ましくは(ポロキサマー、Pluronic、またはLutrolタイプの)エチレングリコール/プロピレングリコールコポリマー、
→セルロースポリマーおよびその誘導体、好ましくはカルボキシアルキルセルロース(例えば、カルボキシメチルセルロース)、またはアルキルセルロース(例えば、メチルセルロース)、
→ソルビタンと1つまたは複数の脂肪酸とのエステル、好ましくは、Tweenまたはポリソルベートタイプの、ポリオキシアルキレン(例えば、ポリオキシエチレン)グリコールと少なくとも1つの酸(例えば、オレイン酸)とのエステル、
→リン脂質およびポリアルキレングリコール、好ましくはポリエチレングリコールをベースとする界面活性剤、
→水素添加した、または水素無添加の糖類、例えば、トレハロース、ソルビトール、マンニトール、もしくはスクロース、
→ポリオール、例えば、プロピレングリコール、またはグリセロール、
→ゼラチン、好ましくは加水分解したゼラチン、
→好ましくはポリアクリルアミド、ポリ-N-ビニルアミド、ポリビニルピロリドン(PVP)、およびポリ-N-ビニルラクタムを含む群からの含窒素コポリマー、
→ポリビニルアルコール(PVA)、
→ならびにこれらの混合物
を含む群から選択される少なくとも1つの安定化剤を含むことを特徴とする、請求項1から20のいずれか一項に記載の製剤。 - APが、タンパク質、糖タンパク質、1つまたは複数のポリアルキレングリコール鎖に結合しているタンパク質[好ましくはポリエチレングリコール(PEG)鎖:「PEG化タンパク質」]、ペプチド、多糖体、リポ多糖、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、およびこれらの混合物を含む群から、特に好ましくは、エリスロポエチン、オキシトシン、バソプレシン、副腎皮質刺激ホルモン、上皮成長因子、血小板由来成長因子(PDGF)、造血刺激因子およびこれらの混合物、第VIIIおよびIX因子、ヘモグロビン、チトクローム、プロラクチン、アルブミン、黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)、LHRH拮抗物質、LHRH競合物質;ヒト、ブタ、またはウシ成長ホルモン(GH)、成長ホルモン放出因子、インスリン、ソマトスタチン、グルカゴン、インターロイキンまたはこれらの混合物(IL-2、IL-11、IL-12)、α-、β-またはγ-インターフェロン、ガストリン、テトラガストリン、ペンタガストリン、ウロガストロン、セクレチン、カルシトニン、エンケファリン、エンドモルフィン、アンギオテンシン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(TRH)、腫瘍壊死因子(TNF)、神経成長因子(NGF)、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)、マクロファージコロニー刺激因子(M-CSF)、ヘパリナーゼ、骨形成タンパク質(BMP)、ヒト心房性ナトリウム利尿ペプチド(hANP)、グルカゴン様ペプチド(GLP-1)、VEG-F、組換えB型肝炎表面抗原(rHBsAg)、レニン、サイトカイン、ブラジキニン、バシトラシン、ポリミキシン、コリスチン、チロシジン、グラミシジン、シクロスポリンおよび合成類似体、ならびに酵素、サイトカイン、抗体、抗原、およびワクチンの薬剤上活性な修飾物およびフラグメントを含む群から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の製剤。
- APが「小型の」疎水性、親水性、または両親媒性の有機分子であることを特徴とする、請求項1から22のいずれか一項に記載の製剤。
- 活性成分が、以下の活性物質のファミリー:アルコール乱用を治療するための薬剤、アルツハイマー病を治療するための薬剤、麻酔薬、末端肥大症を治療するための薬剤、鎮痛薬、抗喘息薬、アレルギーを治療するための薬剤、抗癌薬、抗炎症薬、抗凝血および抗血栓薬、抗痙攣薬、抗てんかん薬、抗糖尿病薬、鎮吐薬、抗緑内障薬、抗ヒスタミン薬、抗感染薬、抗生物質、抗真菌薬、抗ウイルス薬、抗パーキンソン病薬、抗コリン作用薬、鎮咳薬、炭酸脱水酵素阻害薬、心臓血管作動薬、脂質低下薬、抗不整脈薬、血管拡張薬、抗狭心症薬、抗高血圧薬、血管保護薬、コリンエステラーゼ阻害薬、中枢神経系の障害を治療するための薬剤、中枢神経系刺激薬、避妊薬、受胎促進薬、分娩誘発薬および阻害薬、膵線維症を治療するための薬剤、ドーパミン受容体作用薬、子宮内膜症を治療するための薬剤、勃起不全を治療するための薬剤、受胎能を治療するための薬剤、消化器障害を治療するための薬剤、免疫調節薬および免疫抑制薬、記憶障害を治療するための薬剤、抗偏頭痛薬、筋肉弛緩薬、ヌクレオシド類似物質、骨粗しょう症を治療するための薬剤、副交感神経作動薬、プロスタグランジン、精神治療薬、鎮静薬、催眠薬およびトランキライザー、神経遮断薬、抗不安薬、精神刺激薬、抗うつ薬、皮膚科の障害を治療するための薬剤、ステロイドおよびホルモン、アンフェタミン、抗食欲不振薬、非鎮痛薬性痛み止め、抗てんかん薬、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、催眠薬、緩下剤、向精神薬、ならびにこれらの製品のいずれかの組合せの少なくとも1つから選択されることを特徴とする、請求項1から23のいずれか一項に記載の製剤。
- マイクロメトリック粒子と会合していないAP[非会合AP]の重量分率が、%で:
[非会合AP]≦1
好ましくは、[非会合AP]≦0.5
であることを特徴とする、請求項1から24のいずれか一項に記載の製剤。 - APが、組換えヒト成長ホルモンhGHであることを特徴とする、請求項1から25のいずれか一項に記載の製剤。
- APがインスリンであることを特徴とする、請求項1から25のいずれか一項に記載の製剤。
- APがインターフェロンα-2bであることを特徴とする、請求項1から25のいずれか一項に記載の製剤。
- 特に非経口、粘膜、皮下、筋肉内、皮内、腹腔内、もしくは脳内経路または腫瘍内経路により、あるいは口の、鼻の、肺の、膣のまたは眼の経路により投与する薬物の調製を意図するものであることを特徴とする、請求項1から28のいずれか一項に記載の製剤。
- 請求項1から29のいずれか一項に記載の製剤を調製するための方法であって、
a.少なくとも1つのPOのナノ粒子のコロイド懸濁液をとる、または調製する工程と、
b.好ましくは水溶液中で、POのナノ粒子のこのコロイド懸濁液を少なくとも1つのAPと任意選択で混合する工程と、
c.得られた懸濁液を任意選択でろ過する工程と、
d.ポリマーPOの基GIの極性と反対の極性の(好ましくは(複数の)塩の形態の)多価イオンを、式、
nは、前記多価イオンのイオン価であり、
[IM]は多価イオンのモル濃度であり、
[GI]はイオン化基GIのモル濃度である]
によって定義される割合rが0.3と10の間、好ましくは0.6と5.0の間、特に好ましくは0.80と3.0となるような量で加える工程と、
e.必要ならpHまたはモル浸透圧濃度を調節する工程と
から本質的になることを特徴とする方法。 - APが、POのナノ粒子またはマイクロ粒子のコロイド懸濁液と混合するための水性懸濁液または水溶液の形態であることを特徴とする、請求項30に記載の方法。
- マイクロメトリック粒子の懸濁液を乾燥して固体の形態、好ましくは、貯蔵または投与することができるマイクロメトリック粒子の粉末を得ることから本質的になることを特徴とする、請求項1から29のいずれか一項に記載の製剤に由来する、または請求項30に記載の方法によって得られる製剤に由来する製品を調製するための方法。
- 請求項1から29のいずれか一項に記載の製剤を調製するための方法であって、
請求項32に記載の方法によって得られる(APを添加したまたは添加していない)少なくとも1つの派生製品をとる工程と、
この派生製品を、水または再調製水溶液Sと混合する工程と
から本質的になることを特徴とする方法。 - 非液体の形態であり、ポリマー(PO)のマイクロメトリック粒子を含み、
i.ポリマーPOは、
疎水性基(GH)およびイオン化親水性基(GI)を保有する、水溶性、生分解性、両親媒性の(コ)ポリマーであり、
等張性の条件下、pH=7.0の水中で、ナノ粒子のコロイド懸濁液を自発的に形成し、
ii.前記粒子は、等張性の条件下、pH=7.0で、少なくとも1つの活性成分(AP)と自発的かつ非共有的に会合することができ、
これらのPOのマイクロメトリック粒子は、試験Tで測定して、0.5μmと100μmの間の、好ましくは1μmと70μmの間の、好ましくは2μmと40μmの間のサイズを有し、
前記製品は、ポリマーの基GIの極性と反対の極性の多価イオン、好ましくは2価イオンの誘導体を含み、式
nは、前記多価イオンのイオン価であり、
[IM]は多価イオンのモル濃度であり、
[GI]はイオン化基GIのモル濃度である]
によって定義される割合rが0.3と10の間、好ましくは0.6と5.0の間、より好ましくは0.80と3.0の間に含まれることを特徴とする、請求項1から29のいずれか一項に記載の製剤に由来する製品。 - 粉末またはゲルからなることを特徴とする、請求項34に記載の派生製品。
- 特に非経口、粘膜、皮下、筋肉内、皮内、腹腔内、もしくは脳内経路、または腫瘍内経路により、あるいは口の、鼻の、肺の、膣のまたは眼の経路により投与する薬物の調製のための方法であって、請求項1から29のいずれか一項に記載の製剤、および/または請求項30から32のいずれか一項に記載の方法によって得られる製剤、および/または前記製剤に由来するいずれかの製品、および/または前記製剤のいずれかの前駆物質を少なくとも1つ用いることから本質的になることを特徴とする方法。
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