JP2023533421A - 送達用境界面帯電コンタクトレンズ - Google Patents

送達用境界面帯電コンタクトレンズ Download PDF

Info

Publication number
JP2023533421A
JP2023533421A JP2022569187A JP2022569187A JP2023533421A JP 2023533421 A JP2023533421 A JP 2023533421A JP 2022569187 A JP2022569187 A JP 2022569187A JP 2022569187 A JP2022569187 A JP 2022569187A JP 2023533421 A JP2023533421 A JP 2023533421A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
boundary
charged
release
cargo
ionic strength
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2022569187A
Other languages
English (en)
Inventor
チン－ミン ヤン アーサー
Original Assignee
リンセラ コーポレイション
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by リンセラ コーポレイション filed Critical リンセラ コーポレイション
Publication of JP2023533421A publication Critical patent/JP2023533421A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A61K31/245—Amino benzoic acid types, e.g. procaine, novocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • G—PHYSICS
    • G02—OPTICS
    • G02C—SPECTACLES; SUNGLASSES OR GOGGLES INSOFAR AS THEY HAVE THE SAME FEATURES AS SPECTACLES; CONTACT LENSES
    • G02C7/00—Optical parts
    • G02C7/02—Lenses; Lens systems ; Methods of designing lenses
    • G02C7/04—Contact lenses for the eyes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F9/00—Methods or devices for treatment of the eyes; Devices for putting-in contact lenses; Devices to correct squinting; Apparatus to guide the blind; Protective devices for the eyes, carried on the body or in the hand
    • A61F9/0008—Introducing ophthalmic products into the ocular cavity or retaining products therein
    • A61F9/0017—Introducing ophthalmic products into the ocular cavity or retaining products therein implantable in, or in contact with, the eye, e.g. ocular inserts

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Eyeglasses (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

本発明は、カーゴ分子を送達するための送達コンタクトレンズ装置に関する。前記装置は、カーゴ分子と、親水性ポリマードメイン、疎水性ポリマードメイン、水性細孔、及び荷電境界二重層を含むナノコンポジットを含み、ここでカーゴ分子の少なくとも８０％が、(i)水性細孔と(ii)疎水性ポリマードメイン又は親水性ポリマードメインのいずれかの界面で形成される荷電境界二重層に分配され、前記荷電境界二重層が、０．００５～０．５クーロン/ｍ２の表面電荷密度を有し、そしてカーゴ分子を含む水性細孔のイオン強度は０．１～１００ｍＭと低く、浸透圧は２００～３００ｍＭである。この装置は、低イオン強度条件下で貯蔵モードでコンタクトレンズ内のカーゴ分子を保持し、そして、自発的な放出を引き起こし、バースト放出を遅くし、放出速度を正確に制御するために、涙液膜とのイオン交換プロセスを通じて、より高いイオン強度を持つ涙液環境に置かれた直後にカーゴ分子を放出する。【選択図】図１

Description

本発明は、長期間（1週間以上）正確に処方された1日量で眼の涙液環境と接触した直後に、医薬品又は非医薬品のカーゴを送達するために調製されたナノエンジニアリングコンタクトレンズ装置に関する。送達可能な成分は、１つ又は複数のタイプの親水性ドメイン、１つ又は複数のタイプの疎水性ドメイン内に埋め込まれた水性細孔を含むコンタクトレンズ装置内に含浸され、その一部又は全てのドメイン－細孔境界が荷電二重層で修飾される。境界電荷二重層は、カーゴ送達のタイミングと動力学を正確に制御するための設計オプションを提供する。
１９９７年の実装以来、シリコーンヒドロゲル複合技術は、コンタクトレンズの親水性と酸素透過性の両方を改善し、通気性と親水性の軟組織に似た装置に変換した。装置に組み込まれた２－ヒドロキシエチルメタクリレート(ＨＥＭＡ)のポリマー及びシリコーン含有ポリマーは、同様の親水性親油性バランスの薬物を保存するためのリザーバーとして利用できる。米国特許第１０，６１７，５５９号は、（ｉ）少なくとも１つの薬物、（ｉｉ）１つ又は複数のリザーバドメイン、及び（ｉｉｉ）被験体の眼のリザーバードメインから眼表面への薬物拡散経路をブロックするための層構成のバリアドメイン（又はバリア層）を含む装置を開示している。
先行技術は、多孔質複合体を通過する薬物の透過には３つの輸送モードがあることを示している。これらの結果は、レンズを涙だめに浸した後、コンタクトレンズの水孔に溶解した薬物からのバースト放出が数時間以内に起こることを示していた。放出の２番目のモードは、主にドメインと細孔の界面に吸着された薬物からのもので、1１日以上続いた。固体高分子ドメイン内に閉じ込められた薬物は最も遅く出現し、そして固体高分子の緩和時間スケール(高分子のガラス転移温度に関連)と薬物の涙液への溶解度に応じて、タイミングは何週間も持続する可能性がある。
長時間の眼への薬物送達にＣＬを使用する多くの試みは、数時間以内に大部分のペイロードが突然のバースト放出されたため失敗した。この分野での多くの努力は、最初の日に２０％未満を放出する一方で、送達可能なペイロードの大部分(８０％)を保持して、一週間以上の意図した長時間にわたって徐々に放出する実用的なコンタクトレンズ(ＣＬ)送達装置の開発に専念して来た。
装置が眼の涙液膜と接触して配置された後にのみカーゴを排出する高度なコンタクトレンズ送達装置が必要とされている。
本開示は、適切な水親和性、イオン及びガス透過性を有する多孔性ナノコンポジットの調製と、細孔ポリマー界面（相間境界電荷層）に注入された電荷とカーゴ分子の反対の電荷との間の静電力を利用することによってカーゴ種の送達が制御される、そのデバイス送達アプリケーションとの両方を記載する。固定化された境界電荷修飾剤と、静電的に付着した反対に帯電した送達可能な成分によって形成された境界電荷二重層は、ロード時に界面境界層のカーゴ分子の分配を豊かにするだけでなく、接触環境でのイオン強度の変動に関する二重層の厚さの変化に応じて保持/解放メカニズムを作成するように設計されている。この設計された放出メカニズムは、低イオン強度条件下(０～１００ｍＭ)で貯蔵モードでコンタクトレンズ内にカーゴ分子を保持し、そしてバースト放出のトリガーと減速のために、涙液膜とのイオン交換プロセスを通じて、より高いイオン強度(１１０～１５０ｍＭ)の涙液環境に置かれた直後にカーゴ分子を放出する(図１)。
本発明は、組み込みのトリガー機構を使用して、デバイスが眼の涙液膜と接触して配置された後にのみカーゴの排出を制御し、従って、貯蔵媒体内のカーゴの時期尚早の排出を同時に排除し、これにより、長い保存期間中のカーゴ分子のバースト放出と貯蔵媒体の早期損失の両方をより高度に制御できる。本発明は、保存パッケージから取り出した後、装置が通常の涙液イオン強度の眼の涙膜と接触して配置されるときはいつでも、１日から１ヶ月の延長された持続時間の間、眼の涙膜へのカーゴ分子のオンデマンド送達を提供する。さらに、大幅に強化された分配によるバースト放出の減少と、界面電荷二重層からのカーゴ分子の一次送達により、それらの放出動力学の正確な制御が提供される。
本発明は、カーゴ分子を眼球系に送達するためのコンタクトレンズ装置を対象とする。コンタクトレンズ装置は、ナノコンポジット、好ましくは透明ナノコンポジットに埋め込まれたカーゴ分子を含む。前記ナノコンポジットは、親水性ポリマードメイン、疎水性ポリマードメイン、水性細孔、及び境界荷電二重層を含み、ここで(a)親水性ポリマードメイン及び疎水性ポリマードメインのそれぞれは、光散乱を最小限に抑えるために、５～５０ｎｍの直径又は最短軸を有し、(a)界面ドメイン-細孔表面積が５～５００ｍ２／ｇ装置であり、(b)水性細孔容積が装置の総容積の３０～８０％であり、(c)カーゴ分子の少なくとも８０％が、(i)水性細孔及び(ii)疎水性ポリマードメイン又は親水性ポリマードメインのいずれかの界面で形成される境界荷電二重層に分配され、(d)帯電境界二重層が、０．００５～０．５クーロン/ｍ２の表面電荷密度を有し、そして(e)カーゴ分子を含む水性細孔が、０．１～１００ｍＭのイオン強度、及び２００～３００ｍＭの浸透圧を有する。
１つの実施形態によれば、ナノコンポジットは透明ナノコンポジットである。
１つの実施形態によれば、本発明のコンタクトレンズ装置では、ナノコンポジットの固体ポリマーのドメインのサイズは、光透過損失を２％未満に最小限に抑え、そしてコンタクトレンズの透明度を高く保つために、そして５～５００ｍ2/ｇ又は１０～１００ｍ２／ｇの範囲でドメイン細孔表面積を最大化するために、５～５０ｎｍの範囲である。
本発明のコンタクトレンズ装置では、界面電荷二重層の大部分と細孔流体中の少数部の両方を含む、装置内のカーゴ分子濃度及び総量は、ナノグラム（低用量の薬など）からミリグラム（ビタミンや栄養素）まで広範囲に及ぶ、各カーゴのそれぞれの効能の好みに従って処方される。
本発明の装置は、医薬品及び非医薬品化合物の両方を眼球環境に送達するのに効果的であり、以下の点で、既存のコンタクトレンズの薬物送達に勝る次の利点がある：
(i)初日のバースト放出は、境界電荷修飾界面ゾーンの二重電荷層内のカーゴ分子のより高い分配により、総送達の２０％未満に減じられ得る。
(ii)送達装置は、より低いイオン強度の界面二重層ゾーンの収縮により(例えば、１５ｍＭのイオン強度の細孔流体の層の厚さは、１５０ｍＭのイオン強度の層の３倍の厚さである)、少なくとも１１０ｍＭのイオン強度を有する水性流体(例えば、１５０ｍＭのイオン強度の涙液膜)と接触すると、要求に応じて自動的にカーゴ放出を開始できる。
(iii)装置ごとの薬物装填の総容量は、装置の水性多孔性、総表面積、表面電荷密度、及び界面二重電荷層の厚さを調整することによって正確に規定でき(細孔流体のイオン強度の平方根に反比例する)、結果的に、カーゴ送達の動力学は送達期間全体で正確且つ一貫している。さらに、正確な装填容量と放出速度により、装置は、過装填になることなく、意図した送達時間にちょうどいい量を収容できるように準備することができる。
眼の浸透圧の変化による潜在的な不快感を最小限に抑えるために、涙の浸透圧と同様の細孔液の浸透圧を維持しながら、涙液とのイオン交換によってオンデマンド送達のトリガーを可能にするために(より高い１５０ｍＭのイオン強度で)、細孔及び保存液を、０．１～１００ｍＭ、好ましくは１～１００ｍＭ、又は５～５０ｍＭ（例えば、１５ｍＭ）の低イオン強度に維持することが重要である。（図１）。細孔浸透圧は、一般に２００～３００ｍＭ、好ましくは２５０～３００ｍＭ又は２８０～３００ｍＭである。装置の細孔内で３３０ｍＭなどの高い浸透圧を有することは望ましくない。そのような高い浸透圧はドライアイ症候群を引き起こすからである。低イオン強度と２００～３００ｍＭオスモル濃度は、グリセロール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ)、ポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)、グリコシド、カルボキシメチルセルロースなどの電荷中性、親水性、非イオン性、涙に優しい化合物分子を添加することで実現できる。
クーロン力と細孔のナノメートル寸法の長距離の性質により、表面に注入された電荷と反対に帯電したカーゴ種との間の引力が、ナノ細孔コンポジット内の主な相互作用である。これらの引力を使用して、界面のカーゴの数を総ローディングの８０％以上に引き上げることができ(つまり、装填されたカーゴの２０％未満がバルク細孔流体に残る)、そしてその後、この単一の界面モード放電を調整することで、カーゴの放出を延長するために、ＣＬで最も支配的で代表的な速度を制御できる。後で示す実施例では、我々の研究は、電荷相互作用による界面保持の強化により、薬物放出期間を５０倍長く効果的に延長することを示した。さらに、これらの界面イオン二重層の厚さを利用して送達速度を正確に制御し、装置が角膜の上の涙液層と接触して配置された場合、ＤＣＬカーゴ放出を自発的に開始するトリガー機構を組み込む方法を開示する。
送達可能なカーゴ種と反対の電荷を持つ官能基を有するＤＣＬのポリマー－細孔境界層を物理的又は化学的に変化させることにより、送達可能なカーゴ種と反対の電荷を持つ官能基を持たせることで、静電クーロン引力によってカーゴ分子の界面装填を大幅に増加させることができ、結果的にカーゴ送達の動力学は、送達全体で正確且つ一貫している。
図１は、１５ｍＭから１５０ｍＭへのイオン強度の変化に応じた、二重層の厚さの変化(約３倍の薄さ)及び放出の加速を示す。
図２は、流体のイオン強度に対するデバイ層の厚さの依存性を示す。
図３は、オレイン酸を装填したコンタクトレンズからのＢＵＰの累積％放出を示す。TruEye（登録商標）コンタクトレンズ。
図４は、オレイン酸を装填したコンタクトレンズからのＢＵＰの累積％放出を示す。Oasys（登録商標）コンタクトレンズ。
図５は、オレイン酸を装填したコンタクトレンズからのＴＨＣＬの累積％放出を示す。ワンデーACUVUE Moist（登録商標）コンタクトレンズ。
図６は、オレイン酸を装填したコンタクトレンズからのＫＴＦの累積％放出を示す。ワンデーACUVUE Moist（登録商標）コンタクトレンズ。
図７は、オレイン酸を装填したコンタクトレンズからのケトチフェンフマル酸塩（ＫＴＦ）の累積％放出を示す。TruEye（登録商標）コンタクトレンズ。
図８は、オレイン酸を装填したコンタクトレンズからのＫＴＦの累積％放出を示す。Oasys（登録商標）コンタクトレンズ。
図９は、スフィンゴシン、スフィンガニン、又はフィトスフィンゴシンを装填したコンタクトレンズからのジクロフェナクナトリウム（ＤＦＮａ)の累積％放出を示す。TruEye（登録商標）コンタクトレンズ。
図１０は、非修飾及びフィトスフィンゴシン(ＰＳ)を装填したコンタクトレンズからの ＤＦＮａの累積％放出を示す。TruEye（登録商標）コンタクトレンズ。
図１１は、１，２－ジオレオイル－３－トリメチルアンモニウムプロパン(ＤＯＴＡＰ)を装填したコンタクトレンズからのＤＦＮａの累積％放出を示す。TruEye（登録商標）コンタクトレンズ。
図１２は、さまざまなイオン強度でのリン酸緩衝生理食塩水中のオレイン酸を装填したコンタクトレンズからのテトラカイン塩酸塩(ＴＨＣＬ)の累積％放出を示す。TruEye（登録商標）コンタクトレンズ。
図１３は、さまざまなイオン強度でのリン酸緩衝生理食塩水中のオレイン酸を装填したコンタクトレンズからのＴＨＣＬの累積％放出を示す。Dailies Total 1（登録商標）コンタクトレンズ。
図１４は、さまざまなイオン強度でのリン酸緩衝生理食塩水中のオレイン酸を装填したコンタクトレンズからＫＴＦの累積％放出を示す。TruEye（登録商標）コンタクトレンズ。
図１５は、さまざまなイオン強度でのリン酸緩衝生理食塩水中のオレイン酸を装填したコンタクトレンズからＫＴＦの累積％放出を示す。Dailies Total 1（登録商標）コンタクトレンズ。
図１６は、対照コンタクトレンズ又はオレイン酸を装填したレンズからのＴＨＣＬの累積％放出を示す。リン酸緩衝生理食塩水又は脱イオン水での放出。TruEye（登録商標）コンタクトレンズ。
図１７は、対照コンタクトレンズ又はオレイン酸を装填したレンズからのＴＨＣＬの累積％放出を示す。リン酸緩衝生理食塩水又は脱イオン水での放出。Dailies Total 1（登録商標）コンタクトレンズ。
図１８は、対照コンタクトレンズ又はオレイン酸を装填したレンズからのＫＴＦの累積％放出を示す。リン酸緩衝生理食塩水又は脱イオン水での放出。TruEye（登録商標）コンタクトレンズ。
図１９は、対照コンタクトレンズ又はオレイン酸を装填したレンズからのＫＴＦの累積％放出を示す。リン酸緩衝生理食塩水又は脱イオン水での放出。Dailies Total 1（登録商標）コンタクトレンズ。
図２０は、２０ｍＭのフィトスフィンゴシン（ＰＳ）を装填したコンタクトレンズからのＰＢＳ又は脱イオン水中のＤＦＮａの累積％放出を示す。TruEye（登録商標）コンタクトレンズ。
図２１は、脂肪酸の炭素鎖長の関数としての薬物取り込みの総量を示す。脂肪酸は、２５ｍＭの固定濃度でコンタクトレンズに装填される。TruEye（登録商標）コンタクトレンズ。
図２２は、脂肪酸の炭素鎖長の関数としての薬物取り込みの総量を示す。脂肪酸は、２５ｍＭの固定濃度でコンタクトレンズに装填される。Dailies Total 1（登録商標）コンタクトレンズ。
図２３は、脂肪酸鎖長の関数としてのコンタクトレンズからのＴＨＣＬの累積％放出を示す。TruEye（登録商標）コンタクトレンズ。
図２４は、脂肪酸鎖長の関数としてのコンタクトレンズからのＴＨＣＬの累積％放出を示す。Dailies Total 1（登録商標）コンタクトレンズ。
図２５は、脂肪酸鎖長の関数としてのコンタクトレンズからのＫＴＦの累積％放出を示す。TruEye（登録商標）コンタクトレンズ。
図２６は、脂肪酸鎖長の関数としてのコンタクトレンズからのＫＴＦの累積％放出を示す。Dailies Total 1（登録商標）コンタクトレンズ。
図２７は、オレイン酸を装填したコンタクトレンズからのＴＨＣＬの累積％放出を示す。異なるｐＨ値（５．５、６．４、及び７．４)でＰＢＳ中への放出。TruEye（登録商標）コンタクトレンズ。
図２８は、オレイン酸を装填したコンタクトレンズからのＴＨＣＬの累積％放出を示す。異なるｐＨ値（５．５、６．４、及び７．４)でＰＢＳ中への放出。Dailies Total 1（登録商標）コンタクトレンズ。
図２９は、オレイン酸を装填したコンタクトレンズからのＫＴＦの累積％放出を示す。異なるｐＨ値（５．５、６．４、及び７．４)でＰＢＳ中への放出。TruEye（登録商標）コンタクトレンズ。
図３０は、オレイン酸を装填したコンタクトレンズからのＫＴＦの累積％放出を示す。異なるｐＨ値（５．５、６．４、及び７．４)でＰＢＳ中への放出。Dailies Total 1（登録商標）コンタクトレンズ。
図３１は、現在のコンタクトレンズ装置出願の概要図を示す。
定義
「カーゴ分子」は、眼疾患を治療する機能又は健康を改善する機能のために眼系に送達可能な医薬又は非医薬化合物である。例えば、カーゴ分子は、薬物、ビタミン、又は栄養素である可能性がある。
本明細書で使用される「送達コンタクトレンズ」（ＤＣＬ）は、医薬品又は非医薬品カーゴ化合物を目の環境内に送達する目的で、角膜の上部の涙膜と接触する透明なレンズ装置を指す。
本明細書で使用される「薬物」または「医薬品化合物」は、医薬品または必須栄養素など、対象に生理学的変化を引き起こす活性を有する分子を指す。
「荷電薬物又は荷電化合物」とは、それらの分子が通常の生理学的条件下でカチオン性又はアニオン性のいずれかであることを意味する。それらは、ｐＫａ、ｐＫｂ、又は等電点を有する化合物の種類の中にあり得、これには、タンパク質、小ペプチド、他のルイス酸又は塩基グループを有する分子が含まれるが、これらに限定されない。
「疎水性/親水性」比率は、疎水性オクタノールと親水性水との間の溶解度と分配に基づく材料の疎水性の尺度である。通常、オクタノール/水の物質定数ｌｏｇＰと呼ばれ、ここで、Ｐは、オクタノールと水との間の可溶性成分の分配係数比である(Sangster J, J Phys Chem Ref Data 1989;18: No. 3)。高いｌｏｇＰ値は疎水性を意味し、低い値又は負の値は親水性を意味する。
「接合ポテンシャル」は、導体、半導体、又は電解質溶液の境界における電子又はイオンの自己拡散から生じるクーロンポテンシャルである。例としては、金属結合接合、ＰＮ接合、液体接合、又は細胞膜水性媒体接合がある。
本装置において本明細書で使用される「境界荷電二重層」は、一対の負に帯電した層と正に帯電した層から成り、親水性又は疎水性ポリマードメインとＤＣＬにおける被覆水性水細孔との境界界面で形成される。境界荷電二重層は、多くの場合、コロイド粒子やイオン結晶のような表面スターン層と拡散デバイ層で構成される。例えば、境界電荷二重層は、境界電荷修飾剤の頭基の電荷、及び荷電種又は荷電頭基に対する他の対イオンの反対の電荷から形成することができる。
「境界電荷修飾剤」は、水－ポリマーのドメイン界面に境界電荷を帯びた二重層と、細孔水へのごくわずかな溶解で境界に永久的に存在するが、界面イオンの解離又は交換による接合ポテンシャルを水性媒体において作成するために、物理的溶解又は化学結合のいずれかによって水とポリマーの界面に注入された化合物である。そのような境界荷電二重層は、コロイド系でよく観察される電荷二重層に似た、表面スターン層と拡散デバイ層の注入された表面電荷と中和カーゴ対イオンで構成される。
カーゴ種の「界面分配係数」は、平衡状態での細孔流体中のカーゴ濃度に対する境界界面ゾーン内のカーゴ分子濃度の比率である。
「境界表面荷電コンタクトレンズ」は、界面電荷二重層は、荷電カーゴ種の放出をトリガー及び制御するために利用されるが、境界電荷二重層を維持し、その結果、レンズ内のポリマー細孔界面で接合ポテンシャルを維持するために、物理的捕捉又は化学的結合のいずれかによって、ポリマーと細孔の界面で固定化された境界電荷を有する眼用コンタクトレンズである。
「透明ナノコンポジット」とは、さまざまなドメイン間の屈折率の違いによって引き起こされる光散乱を最小限に抑えるために、可視光の波長よりも小さい寸法の大きさで均一に分散された異なる程度の親水性/疎水性を有する複数の成分のコンポジットである。ドメインの形態とサイズは、多くの場合、成分の屈折率の違いの程度と相関して制御される。
酸がプロトン供与体であり、塩基がプロトン受容体である「ブレンステッド・ローリー酸塩基」；酸又は塩基の強度は、それぞれプロトンを供与又は受容する傾向と相関しており、多くの場合、Ｐｋａのプロトン解離/会合定数によって測定される。(参照: The Bronsted-Lowry Acid-Base Concept、George B. Kauffman、Chem. Educ. 1988、65、1、28)。
コンタクトレンズコンポジット材料
本発明のコンタクトレンズ装置の親水性ポリマードメイン及び疎水性ポリマードメインは、親水性成分及び疎水性成分から作られる。１つの実施形態によれば、コンタクトレンズコンポジットの１つの成分は、表１Ａ、１Ｂに列挙された親水性成分のいずれかから選択され、装置の親水性を高め、他の成分は、表１Ａ、１Ｂに列挙された疎水性成分のいずれかから選択される。ナノコンポジットコンタクトレンズは、これらのアクリルオリゴマー又はプレポリマーから、熱硬化(１００℃～１２０℃)工程によって作成され得る。
別の実施形態によれば、親水性成分は、ヒドロキシル、アルキルグリコール、アミン、ラクタム、カルボン酸、又はスルホン酸基の少なくとも１つの親水性基を含む、ｌｏｇＰ＜１のモノマー、オリゴマー、又はプレポリマーから選択することができる。疎水性成分は、ｌｏｇＰ＞３のモノマー基から構成することができ、モノマーは、アルキル基、芳香族基、エステル基、ペルフルオロアルキル基から成る群から選択される１つ以上の疎水性基を含む。これらの非相溶性成分は、相溶性溶媒/共溶媒システム内で事前に混合するか、最終的に均一なナノコンポジットに硬化する前にブロック共重合体に事前反応させることができる。
コンタクトレンズコンポジットの形態と気孔率
１つの実施形態によれば、親水性ポリマードメインは、疎水性ドメインの平均サイズよりも１０分の１に小さく作られ、結果的に、疎水性ドメインが親水性ドメインと水性細孔の連続混合物に完全に浸されるように、複合材料の水親和性、接触角、及び毛管浸透を強化するために望ましい形態である。
別の実施形態によれば、疎水性ドメインは、酸素透過性のＤｋを１００以上に高めるために、細長い針の形状、又は親水相との相互貫入ネットワークの一部である。
別の実施形態によれば、気孔率（４０～５０体積％）は、２つの異なるタイプのポリマーを均一に混合するために使用される溶媒／共溶媒系によって作り出され、その後、細孔に水を注入するための洗浄／溶媒交換工程が続く。ポリマードメインと水性細孔の寸法の長さと幅は、溶媒/共溶媒の最適な組み合わせを選択した後、重合中の相分離を防ぐために制御された硬化工程を選択することにより、異なる親水性のオリゴマーの適合性を調整して調整できる。目的は、所望の境界表面電荷修飾剤の着用及び装填のために適切な形態学的特徴を備えたコンポジットレンズを作成することである。形態学的属性の範囲は次の通りである：
(a)高分子ドメインは、高い光透過率を達成するために、５～５０ナノメートルのサイズ、直径、又は最短軸(楕円形のドメインの３つの主軸の中で)を有し、
(b)界面ドメイン－細孔表面積は、延長された送達に十分なカーゴ化合物を収容するために５～５００ｍ２/ｇであり、
(c)水性細孔容積は、装置が１５０ｍＭの通常の高イオン強度の涙液と接触した場合、送達デバイスの長期保存及び界面カーゴ分子のオンデマンド放出のために調製された低イオン強度（例えば、１０ｍＭ未満）の水性流体を収容するために全装置容積の３０～８０％である。
薬物/カーゴ送達用境界面荷電コンタクトレンズ
本発明のコンタクトレンズ装置は、以下の望ましい生物医学的機能を有する：(a)眼科ケアの送達を目的とした医薬品/非医薬品カーゴの運送業者、(b)長期間（１～３０日）カーゴの送達速度と精度を制御する放出装置、(c)設計された放出期間(数週間から1か月)にわたって眼の涙液と接触させた後、持続可能な放出を開始しながら、装置の棚保管中にカーゴが早期に浸出するのを防ぐ組み込みのトリガー機構。
境界電荷の修正と形成
本発明の装置では、境界荷電二重層は、(i)ポリマーと細孔の界面に境界電荷修飾剤を注入し、ここで、境界電荷修飾剤は、荷電頭基と、化学結合又は強力な物理的凝集のいずれかによってポリマー－細孔境界でポリマードメインに固定化される疎水性テールを有する分子であり、続いて(ii)反対に荷電したカーゴ分子を界面ゾーンに装填して、結合(スターン)及び拡散(デバイ)対イオン層を形成する、一連の工程で形成される。境界電荷修飾剤のポリマーへの結合力は、物理的又は化学的に結合されているかどうかにかかわらず、装置の使用寿命を通じて浸出を防ぐのに十分なほど強くなければならない(つまり、装置の寿命全体にわたって、浸出損失の合計が数パーセント未満になるようにする)。
境界電荷層は、細孔界面に物理的に組み込むことができる。１つの実施形態によれば、疎水性尾部（例えば、疎水性ポリマーに対して高い親和性を有するオクタデシルＣ１８以上の脂肪族鎖）を有する分子は、ポリマーの良好な溶媒を使用する膨潤工程によってポリマー－水性細孔界面に組み込まれ得る。ＤＣＬを良好な溶媒(エタノールや短鎖アルコールなど)に溶解された物理的境界修飾剤を含む装填溶液に浸すことにより、帯電した修飾分子は、それらの疎水性セグメントがポリマードメインに結合し、荷電頭基が水性水和によって水性細孔に完全に浸されるように、コンタクトレンズ内に浸透し、そして主にポリマーと細孔の界面で再分布することができる。
境界電荷層は、細孔界面に化学的に組み込むこともできる。１つの実施形態によれば、荷電頭基は、多孔性ナノコンポジットを作製する技術によって使用される多くの化学的表面修飾手順のように、ＣＬの製造工程中又は後に化学的表面修飾反応によって生成される。別の実施形態によれば、共重合シリコーン界面活性剤（分子量１０，０００Ｄａ及び５％のカチオン性ジアミン側鎖成分ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ２）を、コンタクトレンズ製造前にシリコーンヒドロゲルオリゴマーバッチと混合して、正の境界電荷を作成する。シリコーンポリマー界面活性剤は、その高分子量のためにレンズ硬化後にシリコーンポリマードメインに閉じ込められ、ＰＤＭＳ主鎖の並外れた柔軟性によりカチオン性ジアミン基を細孔流体に露出させる。
界面電荷修飾剤を物理的又は化学的に組み込む目的は、境界面電荷密度を０．００５ ～０．５クーロン/ｍ２の範囲で作成し、界面モード送達で反対の荷電分子を引き寄せることである。
１つの実施形態によれば、境界荷電修飾剤はプロトン供与体（例えば、ブレンステッド・ローリー酸）である。境界荷電修飾剤として好ましいプロトン供与体は、炭素鎖長が８～２４又は８～１８の脂肪酸で、1つのカルボン酸又は他の酸頭を持ち、カーゴ分子は正に帯電している。例えば、境界荷電修飾剤は、オレイン酸、リノール酸、α－リノレン酸、ミリスチン酸、又はステアリン酸である。
１つの実施形態によれば、境界荷電修飾剤は陽子受容体（例えば、ブレンステッド・ローリー塩基）である。境界荷電修飾剤として好ましいプロトン受容体の1つは、アルキルアミン、エタノールアミン、又は炭素鎖長が８～２４又は８～１８で、アルキルアミン、エタノールアミン、又は第４級アンモニウム頭基を有するカチオン性第４級アンモニウム塩であり、カーゴ分子は負に帯電している。境界荷電修飾剤としての別の好ましいプロトン受容体は、スフィンゴシン、スフィンガニン、又はフィトスフィンゴシン、又は１，２－ジオレオイル－３－トリメチルアンモニウムプロパンである。
荷電カーゴ分子の分配
境界表面電荷を組み込むことで、このような変更されたＤＣＬで荷電カーゴ分子の分配を制御できる。反対に帯電した境界面の界面ゾーンでの荷電カーゴ分子の平衡分布は、以下に示す電気化学ポテンシャル方程式に従って、境界面電荷によって発揮される静的クーロンポテンシャルに比例して指数関数的に増加する可能性があり、ここでｍはモル濃度、γは活量係数、ｚは電荷数、Ｆはファラデー定数である：
上記の式は、静電クーロンポテンシャルを利用してイオンカーゴ種の電気化学ポテンシャルを変更し、安定性を高め（γを小さく）、クーロン引力ゾーンでの分配係数を増加させることができることを明らかにしている。本発明は、水性細孔内の平衡濃度と比較して、界面二重層ゾーン内の荷電カーゴ種の分配係数を正確に制御し(すなわち、γ/γ０を
だけ上げる)、そして従って、界面カーゴ放出を最も支配的なモード(つまり、総カーゴペイロードの８０％以上)にし、細孔流体からの突然のバースト放出と、ＤＣＬの長期的な送達速度の不正確さを排除するために、二重層におけるイオン強度と共に境界表面電荷密度を使用する方法を開示する。
電荷二重層の形成
境界帯電表面の静電クーロンポテンシャルは、表面電荷密度と表面形状によって決まる。電荷密度は、界面に装填される境界電荷修飾剤の濃度を変更することによって調整できる。界面ゾーンでカーゴの電気化学ポテンシャルを下げるために必要な計算されたクーロンポテンシャルに従って、望ましい境界電荷密度がわかったら、荷電したカーゴ分子は、ＤＣＬをカーゴ装填溶液に浸すことによって界面ゾーンに装填できる。これらの２つの工程は、化学的に吸着された対イオンのスターン層と拡散性デバイイオン層を含む界面電荷二重層につながる。どちらも、反対の電荷間のクーロンポテンシャルにより大量のカーゴ分子を含む。ＤＣＬの細孔内のカーゴ分子の平衡分布は、反対に帯電した修飾剤の境界へのクーロン引力により、細孔流体よりも界面ゾーンではるかに高くなる。通常、スターン層には、境界面の電荷に強く(化学的に)結合しているイオンが含まれている。スターン層のクーロン引力は、ｋＴの順で熱エネルギーよりもはるかに高く、ここでｋはボルツマン定数である。デバイ層のカーゴ分子イオンへの表面電荷の引力は、シュテルン層によって遮蔽されるため、より弱い形の物理吸着(エネルギー～ｋＴ)になる。
二重層の厚さに対するイオン強度の影響(デバイのモデルから)
デバイ層の電荷分布とそのような層の結果として生じる遮蔽されたクーロンポテンシャルは、ポアソン方程式を解いて拡散層の厚さ(デバイ長)を取得することで容易に計算できる。これはカーゴ分子の分配係数と放出速度に直接影響する。温度Ｔにおけるクーロンポテンシャルφの下での電荷の平衡分布は、以下である：
数式中、nはイオン濃度、qは電子の電荷である。平衡電荷密度ρは、次の静電ポアソン等式を満たさなければならず、ここで、φは静電ポテンシャル、εは水の誘電率である。
qφ/kTが小さいと仮定し、そして指数関数の最初の拡張項を維持すると、次のようになる：
この等式は、次のように正確な形で解くことができる：
上記の計算は、境界二重層での電荷相互作用ポテンシャルφが、厚さ(1/κ)がイオン強度の平方根(Ｉ1/2)に反比例するデバイ層の電荷遮蔽効果によって指数関数的に減少することを示していた。この二重層の厚さを操作して、界面に結合したイオンカーゴ種を保持又は解放できる。次の表は、０．００１～０．５Ｍの範囲のイオン強度でのデバイ長と層の厚さの依存性を示す数値例を示している。示されているように、イオン強度が１００倍増加すると、層の厚さは１０分の１に減少する。(図２)。
カーゴ送達を制御するための界面分配係数の設計
境界荷電修飾ＤＣＬによる荷電カーゴ種の吸着の界面分配及び容量は、細孔流体中の界面濃度に対する高い比率の界面濃度を有するＤＣＬ装置を設計するために容易に変更でき、そして従って、細孔流体からのカーゴ種のバースト放出が大幅に減少する。主なオプションは、境界電荷の装填密度を制御して、カーゴの界面分配を総カーゴ装填量の８０％より高くすることである。第二に、カーゴ装填溶液のイオン強度も制限され、界面ゾーンの拡大された二重層により多くのカーゴ分子を含むためのより厚いデバイ層につながる可能性がある。
イオン強度の変化による安定化と放電
本発明は、本発明のコンタクトレンズと、装置の水性細孔のイオン強度の１０％以内のイオン強度を有する保存流体とを含む保存パッケージを提供する。
本発明は、上記保存装置からカーゴ分子を放出する方法も提供する。この方法は、保存パッケージから装置を取り出す工程、少なくとも１１０ｍＭのイオン強度を含む水性流体(例えば、涙液)に装置を配置する工程、及び水性細孔から水性流体へのイオン強度の増加によって引き起こされる水性流体へのカーゴの放出工程を含む。
本発明は、カーゴの排出速度を減速又は加速する方法を提供する。境界電荷修飾ＤＣＬのユニークな機能は、界面層の厚さを変更できることであり、そして従って、細孔内の流体のイオン強度を単純に変更するだけで、二重層ゾーン内のカーゴ分子の電気化学ポテンシャルを変更できる。例えば、境界電荷が組み込まれたＤＣＬは、カーゴ分子が界面層から細孔流体に浸出するのを防ぐために、厚い二重層(例えば、約１０ナノメートル)を備えた低イオン強度媒体(例えば、＜０．００１Ｍ)に保存できる。このような装置をイオン強度が約１５０ｍＭの通常の涙液と接触させると、ＤＣＬの二重層の厚さが１ナノメートル未満に収縮し、その結果、その過程で自発的な放出が引き起こされると予想される。拡散によるＣＬ細孔内のイオン強度の漸増に伴い、細孔内の涙液と貯蔵液との間のイオン交換によって引き起こされる層厚の収縮により、界面カーゴ分子の分配係数が減少する。この機能は、ＤＣＬが(低イオン強度の)ブリスターパッケージから移動して生理的イオン強度約１５０ｍＭの涙液環境と接触したときに、カーゴの送達をトリガーするために利用できる。
カチオン性薬物の放出動力学に対する脂肪酸炭素鎖長の影響
表面注入修飾剤(境界電荷修飾剤)の界面電荷密度は、分子固有の電荷解離/会合定数(例えば、酸のｐＫａ又は塩基のｐＫｂ)、疎水性テールの鎖長、及び細孔流体のpH値と相関している。疎水性鎖の長さは、解離/会合定数に直接影響するが、より重要なのは、バルクポリマードメインと細孔流体の間の修飾剤の溶解度分配である。どちらの影響も明らかにカーゴの放出速度に影響を与え、後者は装置の長時間の使用で電荷修飾剤の望ましくない浸出につながる可能性がある。
オレイン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、カプリン酸、及びオクタン酸は、１８、１４、１２、１０、及び８炭素鎖長を以下に示され、そして溶解度への影響が下記表に示される。
（上記式中、Oleicacid,myristicacid,lauricacid,capricacid,andoctanoicacidは、それぞれオレイン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、カプリン酸、及びオクタン酸である）
それぞれの薬物放出速度に対する脂肪酸鎖長の影響は、実施例９（図２１～２６）に開示されている。
放出速度に対する流体媒体のｐＨの影響
液体媒体のｐＨが1単位上昇又は低下すると、脂肪酸の陰イオンへの解離は、ｐＫａの平衡方程式に従って約１０倍変化する。脂肪酸の解離速度のこのような変化は、界面の表面電荷密度に比例して影響し、その結果、薬物の電気化学的ポテンシャルとコンタクトレンズからの放出速度に影響を及ぼす。
以下の実施例は、本発明をさらに説明する。これらの実施例は、単に本発明を説明することを意図しており、限定的であると解釈されるべきではない。
実施例１.市販のシリコーンヒドロゲルコンタクトレンズへのオレイン酸(ＯＡ)の装填
この例は、膨潤工程による界面電荷修飾剤の組み込みを示している。
この実施例では、アニオン性脂肪酸は、エタノールなどの良溶媒を使用する膨潤工程によって、シリコーンヒドロゲルコンタクトレンズのシリコーンポリマードメインに装填される。装置は、市販のシリコーンヒドロゲル、ＡＣＵＶＵＥＯａｓｙｓ（登録商標）コンタクトレンズ（Johnson & Johnson Vision Care, Inc., Jacksonville, FL）であり、脂肪酸はオレイン酸である。このレンズは、ＨＥＭＡ親水性ポリマー、シリコーン疎水性ポリマーで構成され、水性細孔の含水率は３８％である。エタノールは、シリコーン相を膨潤させることができる良溶媒である。
市販のシリコンヒドロゲルレンズを、使用前に脱イオン水ですすぎ、空気乾燥させた。ＡＣＵＶＵＥ Ｏａｓｙｓ（登録商標）コンタクトレンズは、１９ｍｇ/ｍＬ又は３３ｍｇ/ｍＬのオレイン酸のエタノール溶液４ｍＬに浸された。ＡＣＵＶＵＥ ＴｒｕＥｙｅ（登録商標）、シリコーンヒドロゲルコンタクトレンズは、１９ｍｇ/ｍＬ、２７ｍｇ/ｍＬ、又は４０ｍｇ/ｍＬのオレイン酸のエタノール溶液４ｍＬに浸された。浸漬時間は室温で２４時間とした。装填工程の後、コンタクトレンズを取り出し、レンズ表面から余分な脂肪酸－エタノール溶液を吸い取り、レンズを一晩風乾した。ＯＡの装填量は、脂肪酸装填期間の前後でドライレンズを秤量することによって決定した。
実施例２.従来のヒドロゲルｐＨＥＭＡコンタクトレンズへのオレイン酸(ＯＡ)の装填
この実施例では、コンタクトレンズ装置はＨＥＭＡ １－ｄａｙ ＡＣＵＶＵＥ Ｍｏｉｓｔ（登録商標）コンタクトレンズであり、脂肪酸はオレイン酸である。メタノールは膨潤には適した溶媒であるが、少量の残留物が目に有害になる可能性があるため、処理には適していない。エタノール中の従来のヒドロゲルｐＨＥＭＡレンズの膨張は無視できるため、代わりに、ＨＥＭＡ相を膨張させることができる水/エタノール溶媒混合物を開発した。
レンズはＰＢＳですすぎ、使用前に風乾した。エタノールと脱イオン水(７５／２５エタノール/水)の混合物中の１００ｍｇ/ｍＬのオレイン酸４ｍＬにドライレンズを浸した。装填工程に続いて、コンタクトレンズを取り出し、余分な脂肪酸－エタノール溶液をレンズ表面から吸い取った。レンズをＰＢＳで１時間洗浄し、次いで一晩風乾した。ＯＡの装填量は、脂肪酸装填期間の前後でドライレンズを秤量することによって決定した。実施例６では、同じ膨潤工程を使用して、スフィンゴシン、スフィンガニン、フィトスフィンゴシン、１，２－ジオレオイル－３－トリメチルアンモニウムプロパン(ＤＯＴＡＰ)を含むカチオン性界面電荷修飾剤をそれぞれＴｒｕＥｙｅ（登録商標）コンタクトレンズに装填した。
以下の実施例における薬物放出実験は、通常、薬物を装填したレンズを３ｍＬの放出媒体に浸漬することによって実施した。放出実験中、１ｍＬの放出サンプルを所定の時間間隔で取り出し、１ｍＬの新鮮な溶液を放出媒体に再充填した。放出された薬物の量は、ＵＶ－分光光度計を使用して測定された。
実施例３.オレイン酸を装填したシリコーンヒドロゲルコンタクトレンズからの陽イオン性薬剤ブピバカイン塩酸塩(ＢＵＰ)の放出速度
図３及び４は、麻酔薬、ＴｒｕＥｙｅ（登録商標）及びＯａｓｙｓ（登録商標）からのＢＵＰの放出速度を示す。ＴｒｕＥｙｅ（登録商標）コントロールレンズは、装填されたＢＵＰの８０％を約５時間で放出した。オレイン酸を充填したＴｒｕＥｙｅ（登録商標）の場合、ＴｒｕＥｙｅ（登録商標）１３．５％ＯＡレンズは３００時間で８０％のＢＵＰを放出した。８０％ＢＵＰ放出の放出期間に基づくと、ＴｒｕＥｙｅ（登録商標）にオレイン酸が存在すると、ＢＵＰの送達が６０倍に延長される。２８．６％ＯＡのＴｒｕＥｙｅ（登録商標）の場合、レンズは４５０時間後に装填されたＢＵＰの約６０％しか放出しない。
Ｏａｓｙｓ（登録商標）の場合、対照レンズは装填されたＢＵＰの８０％を約時間で放出した。９．１％ＯＡのＯａｓｙｓ（登録商標）レンズは、１００時間で８０％のＢＵＰを放出した。これは、オレイン酸がＯａｓｙｓ（登録商標）レンズでＢＵＰの放出を５０倍延長できることを示している。２１．４％ＯＡのＯａｓｙｓ（登録商標）の場合、装填されたＢＵＰの約７５％が４５０時間後に放出される。
この実施例の結果は、陰イオン境界電荷(オレイン酸)で修飾されたシリコーンＣＬが薬物送達を５０～６０倍延長したことを示している。
実施例４.オレイン酸を装填した1dayＡＣＵＶＵＥ Ｍｏｉｓｔ（登録商標）コンタクトレンズからの陽イオン性薬剤テトラカイン塩酸塩(ＴＨＣＬ)の放出速度
１－ｄａｙ ＡＣＵＶＵＥ Ｍｏｉｓｔ（登録商標）コンタクトレンズでは、２．９ ｗｔ．％の最大オレイン酸装填が観察された。１－ｄａｙ ＡＣＵＶＵＥ Ｍｏｉｓｔ（登録商標）などの従来のヒドロゲルコンタクトレンズは、疎水性領域で構成されておらず、主にｐＨＥＭＡ親水性ポリマーで構成されている。その結果、これらのレンズはシリコーンヒドロゲルコンタクトレンズよりも含水量が高く、疎水性シリコーンドメインがないため、酸素透過性とオレイン酸などの疎水性分子の吸収が低下する。
図５及び６は、１日使用のＡＣＵＶＵＥＭｏｉｓｔ（登録商標）コンタクトレンズからのＫＴＦ及びＴＨＣＬの放出速度におけるオレイン酸の効果を記載している。対照レンズは、２４時間以内にＴＨＣの９０％を放出した。２．９％ＯＡを装填したレンズの場合、２５０時間後に６０％のＴＨＣＬが放出された。
ＫＴＦについて（図５）、対照レンズは、約４８時間で８０％の薬物を放出した。２．９％ＯＡを装填したレンズの場合、５００時間後に７０％のＫＴＦが放出された。
従って、レンズに含まれるオレイン酸の量が２．９ｗｔ．％に制限されていたとしても、ＴＨＣＬとＫＴＦで達成された放出延長は依然として重要である。
実施例５.オレイン酸を装填したシリコーンヒドロゲルコンタクトレンズからのカチオン性薬剤ケトチフェンフマレート(ＫＴＦ)の放出速度
図７及び８は、ヒスタミンＨ１受容体の比較的選択的で非競合的なアンタゴニストであるＫＴＦの放出速度に対するオレイン酸の効果を示す。ＴｒｕＥｙｅ（登録商標）対照レンズは、５０時間以内に装填されたＫＴＦの８０％を放出した。オレイン酸を装填したＴｒｕＥｙｅ（登録商標）レンズは、ＴｒｕＥｙｅ（登録商標）５．１％ＯＡ、ＴｒｕＥｙｅ（登録商標）１３．５％ＯＡ、及びＴｒｕＥｙｅ（登録商標）２８．６％ＯＡで、それぞれ１００時間後に装填されたＫＴＦの４０％、３０％、及び18％のみを放出した。
Ｏａｓｙｓ（登録商標）の場合、ＴｒｕＥｙｅ（登録商標）の場合と同様に、対照レンズも５０時間以内に装填されたＫＴＦの９０％以上を放出した。１００時間後、Ｏａｓｙｓ（登録商標）９．１％ＯＡ及びＯａｓｙｓ（登録商標）２１．４％ＯＡは、装填されたＫＴＦのそれぞれ４５％及び３０％を放出した。ＴｒｕＥｙｅ（登録商標）とＯａｓｙｓ（登録商標）の両方で、放出速度は１５００時間後も延長されていた。オレイン酸の効果は、Ｏａｓｙｓ（登録商標）レンズよりもＴｒｕＥｙｅ（登録商標）の方が顕著であった。
結果は、境界表面の電荷を変更したシリコーンヒドロゲルレンズが３０倍の送達を拡張したことを示している。
実施例６.スフィンゴ脂質又は１，２－ジオレオイル－３－トリメチルアンモニウム－プロパン(ＤＯＴＡＰ)を装填したシリコーンヒドロゲルコンタクトレンズからのアニオン性薬剤ジクロフェナクナトリウム(ＤＦＮａ)の放出速度
この例は、境界陽イオン電荷が変更されたコンタクトレンズによる陰イオン薬物送達の拡張を示している。
図９は、陰イオン性非ステロイド性抗炎症薬であるＤＦＮａの放出速度に対する３つのスフィンゴ脂質（スフィンゴシン、スフィンガニン、フィトスフィンゴシン）の効果を示す。ＴｒｕＥｙｅ（登録商標）対照レンズ及びスフィンゴシン又はスフィンガニンを装填したレンズは、装填したＤＦＮａの８０％を１００時間未満で放出した。フィトスフィンゴシンを装填したＴｒｕＥｙｅ（登録商標）レンズは、装填されたＤＦＮａの８０％を４００時間で放出した。
図１０は、ＤＦＮａの放出動力学に対するカチオン性脂質であるＤＯＴＡＰの効果を示す。ＤＯＴＡＰエタノール浸漬濃度が増加するにつれて、ＤＦＮａの放出速度はより拡張された。例えば、ＴｒｕＥｙｅ（登録商標対象レンズは１００時間未満で装填されたＤＦＮａの８０％を放出したが、５．７ｍＭのＤＯＴＡＰ及び４１．５ｍＭのＤＯＴＡＰを装填したＴｒｕＥｙｅ（登録商標）レンズは、装填されたＤＦＮａの９０％及び３０％未満をそれぞれ５００時間後に放出した。
実施例７．オレイン酸を装填したシリコーンヒドロゲルコンタクトレンズからのカチオン性薬物フマル酸ケトチフェン（ＫＴＦ）及び塩酸テトラカイン（ＴＨＣＬ）の放出速度に対する放出媒体のイオン強度の影響
図１１、１２、１３及び１４は、異なるイオン強度（Ｉ＝１６７、５００、１６６５ｍＭ）を有するＰＢＳ溶液中で調査された、ＴｒｕＥｙｅ（登録商標）及びＤａｉｌｉｅｓ Ｔｏｔａｌ １（登録商標）コンタクトレンズからのＫＴＦ及びＴＨＣＬの放出速度を示す。
両方のレンズについて、１５ｍｇ／ｍＬのオレイン酸浸漬濃度を使用した。この濃度で、オレイン酸の重量％は、ＡＣＵＶＵＥ ＴｒｕＥｙｅ（登録商標）及びＤａｉｌｉｅｓ Ｔｏｔａｌ１（登録商標）でそれぞれ２．５及び５．２％（オレイン酸の重量/未修正の乾燥レンズの重量）であった。
オレイン酸を装填したＴｒｕＥｙｅ（登録商標）レンズは、Ｉ＝１６６５ｍＭの場合、１００時間で７０％のＴＨＣＬを放出したが、Ｉ＝１６７ｍＭ及び５００ｍＭのレンズでは、２００時間以上でＫＴＦの７０％を放出した。オレイン酸を装填したＤａｉｌｉｅｓ Ｔｏｔａｌ１（登録商標）レンズは、それぞれＩ＝１６７、５００、及び１６６５ｍＭで、７５時間、５０時間、及び２５時間でＴＨＣＬの７０％を放出した。
オレイン酸を装填したＴｒｕＥｙｅ（登録商標）レンズは、Ｉ＝１６６５ｍＭの場合、５０時間でＫＴＦの７０％を放出したが、Ｉ＝１６７ｍＭ及び５００ｍＭのレンズでは、２００時間以上でＫＴＦの７０％を放出した。
オレイン酸を装填したＤａｉｌｉｅｓ Ｔｏｔａｌ１（登録商標）レンズは、Ｉ＝ １６７、５００、及び１６６５ｍＭで、それぞれ２００時間、７５時間、及び１５時間で７０％のＫＴＦを放出した。
実施例８．オレイン酸を装填したシリコーンヒドロゲルコンタクトレンズからのカチオン性薬物フマル酸ケトチフェン（ＫＴＦ）及び塩酸テトラカイン（ＴＨＣＬ）の水中及びＰＢＳ溶液中の放出速度の比較
図１５、１６、１７及び１８は、ＰＢＳ又は脱イオン水中のＴｒｕＥｙｅ（登録商標）及びＤａｉｌｉｅｓ Ｔｏｔａｌ １（登録商標）コンタクトレンズからのＫＴＦ及びＴＨＣＬの放出速度を示す。対照レンズとオレイン酸を装填したレンズの両方を調べた。オレイン酸を装填したレンズの場合、１５ｍｇ／ｍＬのオレイン酸浸漬濃度を利用した。この濃度で、オレイン酸の重量％は、ＡＣＵＶＵＥ ＴｒｕＥｙｅ（登録商標）及びＤａｉｌｉｅｓ Ｔｏｔａｌ １（登録商標）でそれぞれ２．５及び５．２％（オレイン酸の重量/未修正の乾燥レンズの重量）であった。
ＴＨＣＬとＫＴＦの両方で、ＴｒｕＥｙｅ（登録商標）とＤａｉｌｉｅｓ Ｔｏｔａｌ １（登録商標）から２４時間後に、装填された薬物の１０％未満が水中に放出された。オレイン酸を装填したＴｒｕＥｙｅ（登録商標）レンズは、ｔｈｃｌとＫＴＦをほぼ一定の速度でそれぞれ４００時間と６００時間放出した。この例は、オレイン酸アニオン電荷修飾によって作成されたより厚い界面層により、脱イオン水(イオン強度が非常に低い)への薬物放出の例外的な減速を示した。
実施例９．脂肪酸炭素鎖長の関数としてのシリコーンヒドロゲルコンタクトレンズからのカチオン性薬物フマル酸ケトチフェン（ＫＴＦ）お予備塩酸テトラカイン（ＴＨＣＬ）の放出速度の比較
図２１及び２２は、異なる炭素鎖長を有する脂肪酸を充填したＴｒｕＥｙｅ（登録商標）及びＤａｉｌｉｅｓ Ｔｏｔａｌ １（登録商標）コンタクトレンズにおけるＫＴＦ及びＴＨＣＬの取り込みを示す。図２３、２４、２５、及び２６は、ＰＢＳ中のＴｒｕＥｙｅ（登録商標）及びＤａｉｌｉｅｓ Ｔｏｔａｌ １（登録商標）コンタクトレンズからのＫＴＦ及びＴＨＣＬの対応する放出速度プロファイルを示す。対照レンズと脂肪酸を含むレンズの両方を研究した。レンズへの装填には、２５ｍＭの固定脂肪酸濃度を使用した。使用した５つの脂肪酸は、オクタン酸（Ｃ＝８）、カプリン酸（Ｃ＝１０）、ラウリン酸（Ｃ＝１２）、ミリスチン酸（Ｃ＝１４）、オレイン酸（Ｃ＝１８）である。
どちらの薬剤でも、脂肪酸の鎖長が１０を超えると取り込みが大幅に増加した。鎖長が１０未満の脂肪酸は、水溶性が高く、レンズの細孔表面での密度がはるかに低くなり、界面アニオン境界電荷を生成する能力が制限される。鎖長が１２を超える脂肪酸では、細孔界面での陰イオン境界電荷が多くなるため、陽イオン薬物の取り込みが大幅に増加する。予想通り、それは、図２３、２４、２５、及び２６に示されるように、カチオン性薬物放出速度を有意に延長した。
実施例１０．オレイン酸を装填したシリコーンヒドロゲルコンタクトレンズからのカチオン性薬物フマル酸ケトチフェン（ＫＴＦ）及び塩酸テトラカイン（ＴＨＣＬ）の異なるｐＨレベルでのＰＢＳ中の放出速度の比較
図２７、２８、２９、及び３０は、異なるｐＨレベル（ｐＨ＝５．５、６．４、及び７．４）のＰＢＳ溶液中で調査された、ＴｒｕＥｙｅ（登録商標）及びＤａｉｌｉｅｓ Ｔｏｔａｌ １（登録商標）コンタクトレンズからのＫＴＦ及びＴＨＣＬの放出速度を示す。
両方のレンズについて、１５ｍｇ／ｍＬのオレイン酸浸漬濃度を使用した。この濃度で、オレイン酸の重量％は、ＡＣＵＶＵＥＴｒｕＥｙｅ（登録商標）及びＤａｉｌｉｅｓ Ｔｏｔａｌ １（登録商標）でそれぞれ２．５及び５．２％（オレイン酸の重量/未修正の乾燥レンズの重量）であった。
ｐＨ５．５及び６．４のＰＢＳ中のオレイン酸を含むＴｒｕＥｙｅ（登録商標）からのＴＨＣＬの放出時間は、それぞれ１０時間及び５０時間である。一方、生理的ｐＨでのＰＢＳでの放出時間は３００時間以上である。オレイン酸を含むＤａｉｌｉｅｓ Ｔｏｔａｌ １（登録商標）の場合、ＴＨＣＬの放出時間は、ｐＨ５．５、６．４、及び７．４のＰＢＳでそれぞれ３時間、１０時間、及び１００時間である。放出媒体のｐＨが７．４から５．５に低下するにつれて、ＫＴＦの放出速度も加速される。
放出媒体のｐＨが７．４から５．５に低下すると、オレイン酸カルボキシレートがプロトン化され、続いてレンズからカチオン性薬物分子が急速に放出される。さらに、より低いｐＨでのより速い放出は、薬物の溶解度の増加にも起因する可能性がある。たとえば、ｐＨ７及びΧでのフマル酸ケトチフェンのＰＢＳへの溶解度は、文献ではそれぞれ１０．５及び０．０２ｍｇ／ｍＬであると報告されている。ＫＴＦとＴＨＣＬのイオン化度は、より低いｐＨ値で増加し、より酸性のｐＨ環境でより高い水溶性をもたらす。
本発明、及びそれを作成及び使用する方法及び工程は、本発明が関係する当業者が同じものを作成及び使用できるように、完全、明確、簡潔且つ正確な用語で説明されている。以上は本発明の好ましい実施形態を説明したものであり、特許請求の範囲に記載された本発明の範囲から逸脱することなく修正を行うことができることを理解されたい。発明とみなされる主題を特に指摘し明確に主張するために、以下の請求項は明細書を締めくくるものである。

Claims (19)

  1. ナノコンポジットに埋め込まれたカーゴ分子を含むコンタクトレンズ装置であって、前記ナノコンポジットが、親水性ポリマードメイン、疎水性ポリマードメイン、水性細孔、及び境界荷電二重層を含み、ここで
    (a)界面ドメイン-細孔表面積が５～５００ｍ２／ｇ装置であり、
    (b)水性細孔容積が装置の総容積の３０～８０％であり、
    (c)カーゴ分子の少なくとも８０％が、(i)水性細孔及び(ii)疎水性ポリマードメイン又は親水性ポリマードメインのいずれかの界面で形成される境界荷電二重層に分配され、
    (d)帯電境界二重層が、０．００５～０．５クーロン/ｍ２の表面電荷密度を有し、そして
    (e)カーゴ分子を含む水性細孔が、０．１～１００ｍＭのイオン強度、及び２００～３００ｍＭの浸透圧を有する、装置。
  2. 境界荷電二重層の個々は、（ｉ）境界電荷修飾剤の頭基の電荷、及び（ｉｉ）荷電分子又は荷電頭基に対する対イオンの電荷から形成され、ここで、境界電荷修飾剤は、荷電頭基及び疎水性尾部を有する分子であり、そして境界荷電二重層に固定化される、請求項１に記載の装置。
  3. 前記親水性ポリマーが、ｌｏｇＰ＜１を有するモノマーから形成され、前記モノマーは、ヒドロキシ基、アルキルグリコール、アミン、ラクタム、カルボキシル基、及びスルホン基から成る群から選択される１つ又は複数の親水性基を含む、請求項１又は２に記載の装置。
  4. 前記モノマーが、２－ヒドロキシエチルメタクリレート(ＨＥＭＡ)、Ｎ，Ｎ－ジメチルアクリルアミド(ＤＭＡ)、Ｎ－ビニル－２－ピロリドン(ＮＶＰ)、４，４－ジメチル－２－ビニル－２－オキサゾリン－５－オン、メタクリル酸、Ｎ－(ヒドロキシメチル)アクリルアミド、Ｎ－［３－(ジメチルアミノ)プロピル]メタクリルアミド、又はエチレングリコールジメタクリレートである、請求項３に記載の装置。
  5. 前記疎水性ドメインが、ｌｏｇＰ＞３を有するモノマー又はオリゴマーから形成された疎水性ポリマーを含み、ここで前記モノマーは、アルキル基、芳香族基、エステル基、ペルフルオロアルキル基から成る群から選択される１つ又は複数の疎水性基を含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の装置。
  6. 前記モノマーが、３－[トリス(トリメチルシロキシ)シリル]プロピルメタクリレート(ＴＲＩＳ)、３－メタクリルオキシ－２－ヒドロキシプロポキシ(プロピルビス(トリメチルシリルオキシ)メチルシラン(ＳＩＧＭＡ)、ジメチルシロキサン、モノメチルシロキサン、フルオロシロキサン、又はメチルメタクリレート(ＭＭＡ)である、請求項５に記載の装置。
  7. 前記境界荷電修飾剤はブレンステッド・ローリー酸である、請求項１～６のいずれか１項に記載の装置。
  8. 前記境界荷電修飾剤が、８～２４の炭素鎖長及び1つの酸頭部を有する脂肪酸であり、そして前記カーゴ分子が正に帯電される、請求項７に記載の装置。
  9. 前記境界荷電修飾剤が、オレイン酸、リノール酸、α－リノレン酸、ミリスチン酸、又はステアリン酸である、請求項８に記載の装置。
  10. 前記境界荷電修飾剤が、ブレンステッド・ローリー塩基である、請求項１～６のいずれか１項に記載の装置。
  11. 前記境界荷電修飾剤が、アルキルアミン、エタノールアミン、又は８～２４の炭素鎖長及びアルキルアミン、エタノールアミン、又は第四級アンモニウム頭基を有するカチオン性第四級アンモニウム塩であり、そして前記カーゴ分子は負に帯電している、請求項１０に記載の装置。
  12. 境界荷電修飾剤が、スフィンゴシン、スフィンガニン、フィトスフィンゴシン、又は１，２－ジオレオイル－３－トリメチルアンモニウムプロパンである、請求項１１に記載の装置。
  13. 前記水性細孔が、イオン強度及び浸透圧を達成するために、親水性及び非イオン性である1つ又は複数の化合物を含む、請求項１～１１のいずれか１項に記載の装置。
  14. 前記化合物が、グリセロール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、グリコシド、及びカルボキシメチルセルロースから成る群から選択される、請求項１３に記載の装置。
  15. 前記ナノコンポジットが透明なナノコンポジットである、請求項１～１４のいずれか１項に記載の装置。
  16. 前記親水性ポリマー及び疎水性ドメインのそれぞれが、５～５０ナノメートルの楕円形のドメインの３つの主軸のうちの直径又は最短軸を有する、請求項１～１４のいずれか１項に記載の装置。
  17. 請求項１～１６のいずれか一項に記載の装置及び、前記装置の水性細孔のイオン強度の≦１０％のイオン強度を有する貯蔵流体を含む貯蔵パッケージ。
  18. 装置からカーゴ分子を放出する方法であって、以下の工程：
    請求項１７に記載の保管パッケージから装置を取り出す工程、
    少なくとも１１０ｍＭのイオン強度を含む水性流体中に装置を配置する工程、及び
    水性細孔から水性流体へのイオン強度の増加によって引き起こされる水性流体へ前記カーゴを放出する工程を含む方法。
  19. 前記水性流体が涙である、請求項１８に記載の方法。
JP2022569187A 2020-12-09 2021-12-07 送達用境界面帯電コンタクトレンズ Pending JP2023533421A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063123237P 2020-12-09 2020-12-09
US63/123,237 2020-12-09
PCT/US2021/072779 WO2022126100A1 (en) 2020-12-09 2021-12-07 Boundary surface charged contact lens for delivery

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2023533421A true JP2023533421A (ja) 2023-08-03

Family

ID=81974028

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022569187A Pending JP2023533421A (ja) 2020-12-09 2021-12-07 送達用境界面帯電コンタクトレンズ

Country Status (5)

Country Link
US (1) US11504323B2 (ja)
EP (1) EP4188331A1 (ja)
JP (1) JP2023533421A (ja)
CN (1) CN115379826B (ja)
WO (1) WO2022126100A1 (ja)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2902007B1 (fr) * 2006-06-09 2012-01-13 Flamel Tech Sa Formulations pharmaceutiques pour la liberation prolongee de principe(s) actif(s) ainsi que leurs applications notamment therapeutiques
JP2019530556A (ja) * 2016-09-30 2019-10-24 リンセラ コーポレイション 二重領域眼球用デバイスによる高精度薬物送達
EP3999513A4 (en) * 2019-07-17 2022-12-21 Teon Therapeutics, Inc. ADENOSINE A2A RECEPTOR ANTAGONISTS AND THEIR USES
WO2021211670A1 (en) 2020-04-15 2021-10-21 Lynthera Corporation Porous nanocomposite medical implant device

Also Published As

Publication number Publication date
WO2022126100A1 (en) 2022-06-16
CN115379826A (zh) 2022-11-22
EP4188331A1 (en) 2023-06-07
US20220192975A1 (en) 2022-06-23
CN115379826B (zh) 2023-07-21
US11504323B2 (en) 2022-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Kim et al. Extended delivery of ophthalmic drugs by silicone hydrogel contact lenses
Xinming et al. Polymeric hydrogels for novel contact lens-based ophthalmic drug delivery systems: A review
TWI476022B (zh) 隱形眼鏡、其製法及其使用方法
Alvarez-Lorenzo et al. Soft contact lenses capable of sustained delivery of timolol
JP5954888B2 (ja) 治療剤を送達可能な眼科用デバイスおよびその使用
Alvarez-Lorenzo et al. Contact lenses for drug delivery: achieving sustained release with novel systems
CA2597219C (en) Contact drug delivery system
US10023708B2 (en) Method of producing a delivery device
WO2009032267A2 (en) Contact lens based bioactive agent delivery system
WO2009094466A2 (en) Contact lenses for extended release of bioactive agents containing diffusion attenuators
WO2008151019A1 (en) Extended release of bioactive molecules from silicone hydrogels
WO2009032266A2 (en) Dispersions of microparticles and microgels in hydrogels for drug delivery
EP1773893B1 (en) Polymer having interconnected pores for drug delivery and method
JP2023523398A (ja) 多孔性ナノコンポジット医療用インプラント装置
JP2023533421A (ja) 送達用境界面帯電コンタクトレンズ
WO2022034434A1 (en) Contact lens packaging solutions
EP2972523B1 (en) Silicone-containing contact lens having clay treatment applied thereto
Chauhan Ocular drug delivery role of contact lenses
B Gevariya et al. Long acting betaxolol ocular inserts based on polymer composite
Luna Therapeutic Contact Lenses for Extended Drug Delivery
da Silva Ionic permeability of soft contact lenses
Alvarez-lorenzo et al. Ocular Drug Delivery from Nanostructured Contact Lenses
TARVAINEN et al. Drug release from cation exchange membrane in rabbit eye
TW201918234A (zh) 眼用鏡片及其製備方法

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230208

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20230208

A871 Explanation of circumstances concerning accelerated examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871

Effective date: 20230208

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20230704

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20231004

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20231205