CN115379826A - 用于递送的边界表面带电荷的隐形镜片 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于递送货物分子的递送隐形镜片装置。所述装置包括货物分子和包括亲水性聚合物域、疏水性聚合物域、水性孔和带电荷的边界双层的纳米复合材料，其中至少80％的货物分子分配在(i)水性孔和(ii)疏水性聚合物域或亲水性聚合物域的界面处形成的带电荷的边界双层中，所述带电荷的边界双层具有0.005至0.5库仑/米2的表面电荷密度，并且包含货物分子的水性孔具有0.1至100mM的低离子强度和200‑300mM的摩尔渗透压浓度。所述装置在低离子强度条件下以储存方式将货物分子保留在隐形镜片内，并且在置于具有较高离子强度的泪液环境中后通过与泪液膜的离子交换过程立即释放货物分子，用于触发自发释放、减缓突发释放以及精确控制释放动力学。

Description

用于递送的边界表面带电荷的隐形镜片
技术领域
本发明涉及一种纳米工程化的隐形镜片装置，其被制备成用于在与眼泪液环境接触后以精确的规定日剂量立即递送药物或非药物货物达延长的时间段(超过一周)。将可递送成分浸渍在包括水性孔的隐形镜片装置内，包埋在一种或多种类型的亲水域、一种或多种类型的疏水域内，其中一些或所有域-孔边界用带电荷的双层改性。边界电荷双层提供了精确控制货物递送的时间和动力学的工程化的选项。
背景技术
自1997年实施以来，硅酮-水凝胶复合材料技术已经改善了隐形镜片的水亲和力和氧渗透性，并将其转变成可呼吸且亲水的类似软组织的装置。并入到装置中的甲基丙烯酸2-羟基乙酯(HEMA)聚合物和含硅酮的聚合物可以用作储存具有相似亲水亲油平衡性的药物的储库。美国专利第10,617,559号公开了一种装置，该装置包括：(i)至少一种药物，(ii)一个或多个储库域，以及(iii)层配置的屏障域(或屏障层)以阻断药物从储库域向受试者眼睛的眼表面的扩散路径。
现有技术表明，存在药物渗透通过多孔复合材料的三种传输模式。这些结果表明，在将镜片浸入到泪液池中之后，在几小时内，隐形镜片的水性孔中的溶解的药物突发释放(burst release)。第二种释放模式，主要是从吸附在域-孔界面处的药物中释放，持续超过一天。包裹在固体聚合物域内的药物出来最慢，并且时间可以持续许多周，这取决于固体聚合物的松弛时间尺度(与聚合物的玻璃化转变温度相关)和药物在泪液中的溶解度。
由于大多数有效载荷在几个小时内突发释放，许多使用CL来延长眼部药物递送的尝试都失败了。本领域付出很多努力，致力于开发一种实用的隐形镜片(CL)递送装置，其在第一天释放少于20％，同时保留大部分(80％)的可递送有效载荷，以在超过一周的预期长持续时间内逐渐排出。这些方法包括使用屏障涂层、溶解的扩散屏障、带电荷的表面活性剂或纳米载体等来降低突发释放。
需要一种复杂的隐形镜片递送装置，该装置仅在装置被放置成与眼泪膜接触后才排出货物。
附图说明
图1双层厚度的变化(约薄3倍)和响应于离子强度从15至150mM变化的加速释放的图示。
图2德拜层厚度对流体的离子强度的依赖性。
图3BUP从负载有油酸的隐形镜片中的累积释放％。
Figure BDA0003874977810000021
隐形镜片。
图4BUP从负载有油酸的隐形镜片中的累积释放％。
Figure BDA0003874977810000022
隐形镜片。
图5THCL从负载有油酸的隐形镜片中的累积释放％。1天ACUVUE
Figure BDA0003874977810000023
(1-dayACUVUE
Figure BDA0003874977810000025
)隐形镜片。
图6KTF从负载有油酸的隐形镜片中的累积释放％。1天ACUVUE
Figure BDA0003874977810000024
隐形镜片。
图7富马酸酮替芬(KTF)从负载有油酸的隐形镜片中的累积释放％。
Figure BDA0003874977810000026
隐形镜片。
图8KTF从负载有油酸的隐形镜片中的累积释放％。
Figure BDA0003874977810000027
隐形镜片。
图9双氯芬酸钠(DFNa)从负载有鞘氨醇、二氢鞘氨醇或植物鞘氨醇的隐形镜片中的累积释放％。
Figure BDA0003874977810000028
隐形镜片。
图10DFNa从未改性的和负载植物鞘氨醇(PS)的隐形镜片中的累积释放％。
Figure BDA0003874977810000029
隐形镜片。
图11DFNa从负载有1,2-二油酰基-3-三甲基铵丙烷(DOTAP)的隐形镜片中的累积释放％。
Figure BDA00038749778100000210
隐形镜片。
图12盐酸丁卡因(THCL)在不同离子强度的磷酸盐缓冲盐水中从负载有油酸的隐形镜片中的累积释放％。
Figure BDA00038749778100000211
隐形镜片。
图13THCL在不同离子强度的磷酸盐缓冲盐水中从负载有油酸的隐形镜片中的累积释放％。Dailies Total
Figure BDA00038749778100000212
隐形镜片。
图14KTF在不同离子强度的磷酸盐缓冲盐水中从负载有油酸的隐形镜片中的累积释放％。
Figure BDA00038749778100000213
隐形镜片。
图15KTF在不同离子强度的磷酸盐缓冲盐水中从负载有油酸的隐形镜片中的累积释放％。Dailies Total
Figure BDA00038749778100000214
隐形镜片。
图16THCL从对照隐形镜片或负载有油酸的隐形镜片中的累积释放％。在磷酸盐缓冲盐水中或在去离子水中释放。
Figure BDA00038749778100000215
隐形镜片。
图17THCL从对照隐形镜片或负载有油酸的隐形镜片中的累积释放％。在磷酸盐缓冲盐水中或在去离子水中释放。Dailies Total
Figure BDA00038749778100000216
隐形镜片。
图18KTF从对照隐形镜片或负载有油酸的隐形镜片中的累积释放％。在磷酸盐缓冲盐水中或在去离子水中释放。
Figure BDA00038749778100000217
隐形镜片。
图19KTF从对照隐形镜片或负载有油酸的镜片中的累积释放％。在磷酸盐缓冲盐水中或在去离子水中释放。Dailies Total
Figure BDA0003874977810000031
隐形镜片。
图20在PBS或去离子水中的DFNa从负载有20mM植物鞘氨醇(PS)的隐形镜片中的累积释放％。
Figure BDA0003874977810000032
隐形镜片。
图21药物吸收的总量随着脂肪酸的碳链长度的变化。脂肪酸以25mM的固定浓度被负载到隐形镜片中。
Figure BDA0003874977810000033
隐形镜片
图22药物吸收的总量随着脂肪酸的碳链长度的变化。脂肪酸以25mM的固定浓度被负载到隐形镜片中。Dailies Total
Figure BDA0003874977810000034
隐形镜片
图23THCL从隐形镜片中的累积释放％随着脂肪酸链长度的变化。
Figure BDA0003874977810000035
隐形镜片。
图24THCL从隐形镜片中的累积释放％随着脂肪酸链长度的变化。Dailies Total
Figure BDA0003874977810000036
隐形镜片。
图25KTF从隐形镜片中的累积释放％随脂肪酸链长度的变化。
Figure BDA0003874977810000039
隐形镜片。
图26KTF从隐形镜片中的累积释放％随脂肪酸链长度的变化。Dailies Total
Figure BDA00038749778100000310
隐形镜片。
图27THCL从负载有油酸的隐形镜片中的累积释放％。在不同pH值(5.5、6.4和7.4)的PBS中释放。
Figure BDA0003874977810000038
隐形镜片。
图28THCL从负载有油酸的隐形镜片中的累积释放％。在不同pH值(5.5、6.4和7.4)的PBS中释放。Dailies Total
Figure BDA00038749778100000311
隐形镜片。
图29KTF从负载有油酸的隐形镜片中的累积释放％。在不同pH值(5.5、6.4和7.4)的PBS中释放。
Figure BDA0003874977810000037
隐形镜片。
图30KTF从负载有油酸的隐形镜片中的累积释放％。在不同pH值(5.5、6.4和7.4)的PBS中释放。Dailies Total
Figure BDA00038749778100000312
隐形镜片。
图31本申请的隐形镜片装置应用的概要图
具体实施方式
定义
“货物分子(cargo molecule)”是可递送至眼系统以用于治疗眼病或改善健康的功能的药物或非药物化合物。例如，货物分子可以是药物、维生素或营养素。
如本文所使用的，“递送隐形镜片”(DCL)是指与角膜顶部上的泪膜接触的透明镜片装置，用于将药物或非药物货物化合物递送到眼环境中。
如本文所使用的“药物”或“药物化合物”是指具有引起受试者的生理变化的活性的分子，例如药物或必需营养素。
“带电荷的药物或货物化合物”是指它们的分子在正常生理条件下是阳离子或阴离子。它们可以属于具有pKa、pKb或等电点的化合物类别，其包括但不限于蛋白质、小肽、具有其他路易斯酸或碱基团的分子。
“疏水性/亲水性”比率是材料的疏水性的量度，其基于疏水性辛醇和亲水性水之间的溶解度和分配。其通常是指辛醇/水的材料常数logP，其中P是辛醇与水之间的可溶性组分的分配系数比率(Sangster J，《物理和化学参考数据杂志(J Phys Chem Ref Data)》1989；18:第3期)。高logP值意味着疏水，并且低或负值意味着亲水。
“结电位”是由于电子或离子在导体、半导体或电解质溶液的边界处的自扩散而产生的库仑势。实例是金属耦合结、P-N结、液体结或细胞膜水性介质结。
如在本装置中使用的“边界带电荷的双层”由一对带负电荷的层和带正电荷的层组成，并且在亲水性或疏水性聚合物域与DCL中的覆盖水性孔的边界界面处形成。边界带电荷的双层通常由表面斯特恩层和扩散德拜层组成，就像胶体粒子或离子晶体的那些一样。例如，边界电荷双层可以由边界电荷改性剂的头部基团的电荷以及货物物质或其它抗衡离子的与带电荷的头部基团相反的电荷形成。
“边界电荷改性剂”是通过物理溶解或化学键合被植入到水-聚合物界面上的化合物，以在水-聚合物域界面上产生边界带电荷的双层，并通过界面离子解离或交换在水性介质中产生结电势，同时永久存在于界面处，在孔水中的溶解可忽略不计。这种边界带电荷的双层由表面斯特恩层和扩散德拜层中的植入的表面电荷以及中和货物抗衡离子构成，类似于在胶体系统中经常观察到的那些电荷双层。
货物物质的“界面分配系数”是在平衡条件下在边界界面区中的货物分子浓度与孔隙流体中的货物浓度的比率。
“边界表面带电荷的隐形镜片”是这样的眼用隐形镜片，其中边界电荷通过物理截留或化学附着被固定在聚合物-孔界面处，以维持边界带电荷的双层，并且因此维持镜片内聚合物-孔界面处的结电势，而界面电荷双层用于触发和控制带电荷的货物物质的释放。
“透明纳米复合材料”是具有不同程度的亲水性/疏水性的多种组分的复合材料，这些组分以小于可见光波长的尺寸量级均匀分散，以最小化由(孔和组分的)不同域之间的折射率差异引起的光散射。域的形态和尺寸通常根据组分的折射率的差异程度来控制。
“布朗斯特-劳里酸/碱(Bronsted-Lowry Acid/Base)”，其中酸是质子供体并且碱是质子受体；酸或碱的强度分别与其提供或接受质子的趋势相关，通常通过Pka的质子离解/缔合常数来测量。(参考：布朗斯特-劳里酸碱概念，George B.Kauffman，《化学教育(Chem.Educ.)》,1988,65,1,28)。
本公开描述了具有足够的水亲和力、离子和气体渗透性的多孔纳米复合材料的制备及其装置递送应用，其中通过利用植入在孔-聚合物界面(相间边界电荷层)上的电荷与货物分子的那些相反电荷之间的静电力来控制货物物质的递送。由固定的边界电荷改性剂和静电粘附的、带相反电荷的可递送成分形成的边界电荷双层被工程改造成在负载时在界面边界层中富集货物分子的分配，以及响应于双层厚度相对于接触环境中离子强度变化的变化产生保留/释放机制。这种工程改造的释放机制在低离子强度条件(0至100mM)下以储存模式将货物分子保留在隐形镜片内，并且在被置于具有较高离子强度(110至150mM)的泪液环境中后通过与泪液膜的离子交换过程立即释放货物分子，用于触发以及减缓突发释放。(图1)
本发明使用内置触发机构来仅在装置被放置成与眼睛泪膜接触之后控制货物排放，并且因此同时消除货物在储存介质中的过早排放，从而允许对货物分子的突发释放和在长保存期期间储存介质中的过早损失进行更复杂的控制。本发明提供了在一天至一个月的延长持续时间内按需将货物分子递送到眼睛泪膜中，只要该装置在从储存包装中移出后被放置成与正常泪液离子强度的眼睛泪膜接触。此外，通过显著增强的分配和来自界面电荷双层的货物分子的主要递送来减少突发释放，提供了对其释放动力学的精确控制。
本发明涉及一种用于将货物分子递送至眼部系统的隐形镜片装置。隐形镜片装置包括嵌入纳米复合材料(优选地，透明的纳米复合材料)中的货物分子。所述纳米复合材料包括亲水性聚合物域、疏水性聚合物域、水性孔和带电荷的边界双层，其中:(a)亲水性聚合物域和疏水性聚合物域中的每一者具有5至50nm的直径或最短轴以最小化光散射，(a)界面域-孔表面积为5至500m2/g装置，(b)水性孔体积为总装置体积的30％至80％，(c)至少80％的货物分子分配在在(i)水性孔和(ii)疏水性聚合物域或亲水性聚合物域的界面处形成的带电荷的边界双层中，(d)带电荷的边界双层具有0.005至0.5C/m2的表面电荷密度，和(e)包括货物分子的水性孔具有0.1至100mM的低离子强度和200至300mM的摩尔渗透压浓度。
在一个实施例中，纳米复合材料是透明的纳米复合材料。
在一个实施例中，本发明的隐形镜片装置，纳米复合材料中固体聚合物的域的尺寸在5至50纳米的范围内，以使光透射损失最小化至小于2％并保持隐形镜片高度透明，并使域-孔表面积最大化在5至500m2/g或10-100m2/g的范围内。
在本发明的隐形镜片装置中，装置中的货物分子浓度和总量，包括界面电荷双层中的大部分和孔隙流体中的小部分，是根据每种货物的相应的功效偏好来规定的，其可以在从纳克(例如低剂量药物)到毫克(维生素或营养素)的宽范围内。
本发明的装置可有效地将药物化合物以及非药物化合物递送至眼环境，相对于现有的隐形镜片药物递送，在以下方面具有以下优点：
(i)由于在边界电荷改性的界面区中双电荷层中货物分子的更高分配，第一天的突发释放可以减少到小于总递送量的20％。
(ii)由于较低离子强度的界面双层区的收缩(例如，离子强度为15mM的孔隙流体中的层厚度比150mM离子强度的孔隙流体的层厚度厚三倍)，当递送装置被放置成与离子强度为至少110mM的水性流体(例如，离子强度为150mM的泪膜)接触时，递送装置可以根据需要自动开始货物释放。
(iii)通过调节装置的含水孔率、总表面积、表面电荷密度和界面双电荷层厚度(与孔隙流体的离子强度的平方根成反比)，可以精确地规定每个装置的药物负载的总容量，使得货物递送的动力学在整个递送持续时间内是精确和一致的。此外，精确的负载容量和释放动力学允许该装置在预期的递送时间内准备好刚好包含正确的量，而不会过载。
重要的是将孔隙和储存流体保持在0.1-100mM，优选地1-100mM，或5-50mM(例如15mM)的低离子强度，以允许通过与泪液的离子交换(在较高的150mM离子强度下)来触发按需递送，同时保持孔隙流体的摩尔渗透压浓度类似于泪液的摩尔渗透压浓度，以最小化由于眼睛摩尔渗透压浓度变化引起的潜在不适。(图1)孔摩尔渗透压浓度一般为200-300mM，优选地250-300mM或280-300mM。不希望在装置的孔中具有较高的摩尔渗透压浓度，例如330mM，因为这样的高摩尔渗透压浓度会导致干眼症。低离子强度和200-300mM摩尔渗透压浓度可以通过添加电荷中性、亲水性、非离子、易撕裂的化合物分子来实现，例如甘油、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、糖苷和羧甲基纤维素。
由于库仑力和孔的纳米尺寸的长程性质，表面植入的电荷与带相反电荷的货物物质之间的吸引力是纳米孔复合材料内的主要相互作用。我们可以使用这些吸引力将界面货物数量提高到超过总负载的80％(即，少于20％的负载的货物保留在大孔隙流体中)，随后，通过仅调节这种单一界面模式排放，我们可以控制CL中最主要和代表性的动力学速率以用于延长货物释放。在后面给出的实例中，我们的研究表明，通过电荷相互作用增强界面保留，药物释放持续时间有效延长了50倍。我们进一步公开了如何利用这些界面离子双层的厚度来精确地控制递送速率，以及如何在装置被放置成与角膜上方的泪膜接触时建立触发机制来自发地启动DCL货物释放。
通过物理或化学改变具有与可递送货物物质相反的电荷的官能团的DCL的聚合物-孔边界层，我们可以通过静电库仑引力显著地增加货物分子的界面负载，使得货物递送的动力学在整个递送中精确和一致。
隐形镜片复合材料
本发明的隐形镜片装置的亲水性聚合物域和疏水性聚合物域由亲水性组分和疏水性组分制成。在一个实施例中，隐形镜片复合材料的一种组分选自表1A、1B中列出的任何亲水性组分，以提高装置的水亲和力，并且另一种组分选自表1A、1B中列出的任何疏水性组分。纳米复合材料隐形镜片可以由这些丙烯酸低聚物或预聚物通过热固化(100℃-120℃)工艺制成。
Figure BDA0003874977810000071
Figure BDA0003874977810000072
在另一个实施例中，亲水性组分可以选自logP<1的单体、低聚物或预聚物，其包含羟基、烷基二醇、胺、内酰胺、羧酸或磺酸基团的至少一个亲水性基团。疏水性组分可以由logP>3的单体基团构成，其中单体包括一个或多个选自由以下组成的群组的疏水性基团：烷基基团、芳香族基团、酯基团、全氟烷基基团。这些不相容的组分可以在相容的溶剂/助溶剂体系中预混合，或者在被最终固化成均匀的纳米复合材料之前预反应成嵌段共聚物。
隐形镜片复合材料的形态和孔率
在一个实施例中，亲水性聚合物域被制成比疏水性域平均尺寸小十倍，使得疏水性域完全浸入到亲水性域和水性孔的连续混合物中，这是增强复合材料的水亲和力、接触角和毛细管渗透所需的形态。
在另一个实施例中，疏水性域呈细长针状，或者是具有亲水相的互穿网络的一部分，以将氧气渗透性的Dk提高到100以上。
在另一个实施例中，孔率(40-50体积％)通过用于均匀地混合两种不同类型的聚合物的溶剂/助溶剂体系产生，随后进行洗涤/溶剂交换过程以将水注入到孔中。通过选择溶剂/助溶剂的最佳组合，随后进行受控的固化过程以防止聚合期间的相分离，可通过调节不同亲水性的低聚物的相容性来调整聚合物域和水性孔的尺寸长度和宽度。目的是制造具有适合于佩戴和负载所需的边界表面电荷改性剂的形态特征的复合材料镜片。形态属性的范围是
(a)聚合物域具有5至50纳米的尺寸、直径或最短轴(在椭圆形域的三个主轴中)，以实现高的光学传输。
(b)界面域-孔表面积为5至500m2/g，以容纳足够的货物化合物以用于延长的递送
(c)水性孔体积为装置总体积的30％至80％，以容纳低离子强度(例如，小于10mM)的水性流体，所述水性流体是为递送装置的长期储存和当装置与150mM的常规高离子强度的泪液接触时界面货物分子的按需释放而制备的。
用于药物/货物递送的边界表面带电荷的隐形镜片
本发明的隐形镜片装置具有以下期望的生物医学功能:(a)旨在用于眼部护理递送的药物/非药物货物的载体，(b)在延长的时间段(1至30天)内控制货物递送速率和精度的释放设备，(c)在装置的货架储存期间防止货物过早浸出，同时在放置成与眼部泪膜流体接触持续设计的释放持续时间(数周至一个月)后开始可持续释放的内置触发机构。
边界电荷改性和形成
在本发明的装置中，在以下顺序过程中形成边界带电荷的双层:(i)在聚合物-孔界面处植入边界电荷改性剂，其中边界电荷改性剂可以是具有带电荷的头部基团和疏水性尾部的分子，该疏水性尾部通过化学键或强物理内聚力被固定在聚合物-孔界面处的聚合物域上，随后(ii)在界面区负载带相反电荷的货物分子以形成结合(斯特恩)以及扩散(德拜)抗衡离子层。边界电荷改性剂与聚合物的结合力(无论是物理连接还是化学连接)应足够强，以防止其在装置的整个使用寿命中浸出(即，在装置的使用寿命中总浸出损失小于几个百分点)。
边界电荷层可以被物理并入在孔界面处。在一个实施例中，具有疏水性尾部的分子(例如，十八烷基C18或对疏水性聚合物具有高亲和力的较长脂肪链)可以通过使用聚合物的良好溶剂的溶胀过程被并入在聚合物-水性孔界面处。通过将DCL浸泡在含有溶解在良好溶剂(例如，乙醇或短链醇)中的物理边界改性剂的负载溶液中，带电荷的改性剂分子可以渗透到隐形镜片内，并主要在聚合物-孔界面处重新分布它们本身，使得它们的疏水性链段连接到聚合物域，其中带电荷的头部基团通过水合作用完全浸入到水性孔中。
边界电荷层也可以被化学地并入在孔界面处。在一个实施例中，在CL的制造过程期间或之后，通过化学表面改性反应来产生带电荷的头部基团，就像制造多孔纳米复合材料领域所采用的许多化学表面改性程序一样。在另一个实施例中，在隐形镜片制造之前，将共聚硅酮表面活性剂(分子量10,000Da和5％阳离子二胺侧链组分NH–CH2–CH2–NH2)与硅酮水凝胶低聚物批次混合以产生正边界电荷。硅酮聚合物表面活性剂由于其高分子量而在镜片固化后被截留在硅酮聚合物域中，并且由于PDMS主链的特殊柔性而将阳离子二胺基团暴露在孔隙流体中。
物理或化学并入边界表面电荷改性剂的目的是产生在0.005至0.5C/m2范围内的边界表面电荷密度，用于在界面模式递送中吸引带相反电荷的货物分子。
在一个实施例中，边界带电荷的改性剂是质子供体(例如，布朗斯台德-劳里酸)。作为边界带电荷的改性剂的优选的质子供体是具有8-24或8-18的碳链长度和一个羧酸或其他酸头部的脂肪酸，并且货物分子带正电荷。例如，边界带电荷的改性剂是油酸、亚油酸、α-亚麻酸、肉豆蔻酸或硬脂酸。
在一个实施例中，边界带电荷的改性剂是质子受体(例如，布朗斯台德-劳里碱)。作为边界带电荷的改性剂的一种优选的质子受体是具有8-24或8-18的碳链长度和烷基胺、乙醇胺或季铵头部基团的烷基胺、乙醇胺或阳离子季铵盐，并且货物分子带负电荷。作为边界带电荷的改性剂的另一种优选的质子受体是鞘氨醇、二氢鞘氨醇、或植物鞘氨醇、或1,2-二油酰基-3-三甲基铵丙烷。
带电荷的货物分子的分配
通过并入边界表面电荷，我们可以控制在这种改性的DCL中带电荷的货物分子的分配。根据下面所示的电化学电势方程，在带相反电荷的边界表面的界面区处的带电荷的货物分子的平衡分布可以与由边界表面电荷施加的静态库仑势成比例地指数增加，其中m是摩尔浓度，γ是活度系数，z是电荷数，F是法拉第常数，
μ＝μ0+RTln(m)+RTln(γ)
Figure BDA0003874977810000101
上述方程揭示了我们可以利用静电库仑势来改变离子货物物质的电化学势，从而增强它们的稳定性(更小的γ)以及增加其在库仑吸引区中的分配系数。本发明公开了一种方法，所述方法使用边界表面电荷密度连同双层中的离子强度来精确控制界面双层区中带电荷的货物物质相对于其在水性孔中的平衡浓度的分配系数(即，通过
Figure BDA0003874977810000102
提高
Figure BDA0003874977810000103
)，从而使界面货物释放成为最主要的模式(即，超过总货物有效载荷的80％)，并消除从孔隙流体中的突然的突发释放以及DCL的长期递送动力学的不精确性。
电荷双层的形成
边界带电荷的表面的静电库仑势由表面电荷密度和表面几何形状决定。电荷密度可以通过改变待被负载在界面处的边界电荷改性剂的浓度来调整。一旦根据降低货物在界面区处的电化学电势所需的计算的库仑势已知了期望的边界电荷密度，则可以通过将DCL浸泡在货物负载溶液中来将带电荷的货物分子负载到界面区。这两个过程将导致具有化学吸附抗衡离子的斯特恩层以及扩散德拜离子层的界面电荷双层，由于相反电荷之间的库仑势，这两个层都包含大量的货物分子。DCL孔内的货物分子的平衡分布在界面区中比在孔隙流体中高得多，这是由于它们对边界带相反电荷的改性剂的库仑吸引力。斯特恩层通常包含与边界表面电荷强烈(化学)结合的离子。斯特恩层中的库仑引力比热能高得多，大约为kT，其中k是玻尔兹曼常数。表面电荷对德拜层中货物分子离子的吸引力被斯特恩层屏蔽，因此处于较弱的物理吸附形式(能量为约kT)。
离子强度对双层厚度的影响(来自德拜模型)
德拜层中的电荷分布和由此在这种层中屏蔽的库仑势可通过求解泊松方程容易地计算，以获得扩散层的厚度(德拜长度),该厚度直接影响货物分子的分配系数和释放动力学。
在温度T下在库仑势
Figure BDA0003874977810000104
下电荷的平衡分布为
Figure BDA0003874977810000105
其中n是离子浓度，并且q是电子的电荷。
平衡电荷密度，ρ,必须满足以下静电泊松方程，其中
Figure BDA0003874977810000106
是静电势并且ε是水的介电常数。
Figure BDA0003874977810000111
假设
Figure BDA0003874977810000112
很小并且保持指数的第一展开项，我们得到
Figure BDA0003874977810000113
然后可以以如下的精确形式求解该方程，
Figure BDA0003874977810000114
其中
Figure BDA0003874977810000115
上述计算表明在边界双层处的电荷相互作用电势，
Figure BDA0003874977810000116
由于德拜层的电荷屏蔽效应而呈指数减少，德拜层的厚度(1/κ)与离子强度的平方根(I1/2)成反比。这种双层厚度可以被操纵以保留或释放界面结合的离子货物物质。下表提供了用于说明德拜长度和层厚度与在0.001至0.5M的范围内的离子强度的相关性的数值实例。如图所示，离子强度增加100倍可以使层厚度减少10倍。(图2)
Figure BDA0003874977810000117
工程改造界面分配系数以控制货物递送
通过边界带电荷的改性的DCL的界面分配和吸附带电荷的货物物质的能力可以很容易地被改变，以设计具有高的界面浓度与孔隙流体中的浓度的比率的DCL装置，从而显著减少货物物质从孔隙流体中的突发释放。主要的选项是控制边界电荷的负载密度，以使货物的界面分配高于货物总负载的80％。其次，货物负载溶液的离子强度也可以被限制，以导致更厚的德拜层，用于在界面区的扩大的双层中包含更多的货物分子。
通过改变离子强度的稳定和放电
本发明提供一种储存包装，其包括本发明的隐形镜片和储存流体，所述储存流体的离子强度在所述装置的水性孔的离子强度的10％以内。
本发明还提供了一种从上述存储装置中释放货物分子的方法。所述方法包括以下步骤：从储存包装中移出该装置，将该装置放置在包括至少110 mM的离子强度的水性流体(例如眼泪)中，并将货物释放到水性流体中，所述释放通过从水性孔到水性流体的离子强度的增加来触发。
本发明提供了一种减慢或加快货物排放速率的方法。边界电荷改性的DCL的独特特征是改变界面层厚度，从而通过简单改变孔中流体的离子强度改变双层区中货物分子的电化学势的能力。例如，并入了边界电荷的DCL可以存储在具有厚的双层(例如，约10纳米)的低离子强度介质(例如<0.001M)中，以防止货物分子从界面层浸出到孔隙流体中。当此类装置与离子强度为约150mM的正常泪液接触时，DCL中双层的厚度预计会收缩至低于1纳米，并且因此在此过程中触发自发释放。随着CL孔中的离子强度通过扩散逐渐增加，由于泪液和孔中储存流体之间的离子交换导致的层厚度的收缩，界面货物分子的分配系数降低。当DCL从泡罩包装(具有低离子强度)移动到与生理离子强度为约150mM的泪液环境接触时，该特征可以用于触发货物递送。
脂肪酸碳链长度对阳离子药物的释放动力学的影响
表面植入改性剂(边界电荷改性剂)的界面电荷密度与分子的固有电荷解离/缔合常数(例如，酸的pKa或碱的pKb)、疏水性尾部的链长度和孔隙流体的pH值相关。疏水性链的长度对离解/缔合常数具有直接影响，但更重要的是，对改性剂在本体聚合物域和孔隙流体之间的溶解度分配具有直接影响。这两种影响都明显地影响货物释放动力学，而后者在装置的长期使用中会导致电荷改性剂的不希望的浸出。
油酸、肉豆蔻酸、月桂酸、癸酸和辛酸具有18、14、12、10和8个碳链长度，其对溶解度的影响如下表所示。
Figure BDA0003874977810000121
脂肪酸 #碳和饱和度 熔点(C) 水中的溶解度(M)
辛酸 8:0 16-17 4.7x 10<sup>-3</sup>
癸酸 10:0 31-32 3.0x 10<sup>-4</sup>
月桂酸 12:0 43-45 1.2x 10<sup>-5</sup>
肉豆蔻酸 14:0 53-58 1.0x 10<sup>-6</sup>
油酸 18:1；(顺式)9 10-16 4.1x 10<sup>-8</sup>
脂肪酸链长度对相应的药物释放动力学的影响在实例9(图21-26)中公开。
流体介质pH值对释放动力学的影响
根据pKa的平衡方程，当流体介质的pH升高或降低一个单位时，脂肪酸解离成阴离子的因子改变约10。脂肪酸的解离速率的这种变化将成比例地影响界面处的表面电荷密度，从而影响药物的电化学势以及其从隐形镜片中的释放动力学。
以下实例进一步说明了本发明。这些实施例仅旨在说明本发明并且不应被解释为限制本发明。
实例
实例1.将油酸(OA)负载到硅酮水凝胶商用隐形镜片中
该实例说明了通过溶胀过程并入边界表面电荷改性剂。
在该实例中，阴离子脂肪酸通过使用良好溶剂(例如乙醇)的溶胀过程被负载到硅酮-水凝胶隐形镜片的硅酮聚合物域中。该装置是商业硅酮水凝胶ACUVUE
Figure BDA0003874977810000134
隐形镜片(强生视力健公司(Johnson&Johnson Vision Care,Inc.)，佛罗里达州杰克逊维尔(Jacksonville,FL))，并且脂肪酸是油酸。该镜片由HEMA亲水性聚合物、硅酮疏水性聚合物组成，并且在水性孔中具有38％的水含量。乙醇是一种可以溶胀硅酮相的良好溶剂。
硅酮水凝胶商业镜片用去离子水冲洗，然后在使用前风干。ACUVUE
Figure BDA0003874977810000135
隐形镜片被浸泡在4mL的在乙醇中的19mg/mL或33mg/mL的油酸中。ACUVUE
Figure BDA0003874977810000131
硅酮水凝胶隐形镜片，被浸泡在4mL的在乙醇中19mg/mL、27mg/mL或40mg/mL的油酸中。浸泡持续时间在室温下为24小时。在负载步骤之后，取出隐形镜片并从镜片表面吸去过量的脂肪酸-乙醇溶液，并将镜片风干过夜。OA的负载量通过在脂肪酸负载期之前和之后称重干燥的镜片来确定。
实例2.将油酸(OA)负载到原始的常规水凝胶pHEMA隐形镜片中
在该实例中，隐形镜片装置是HEMA 1天ACUVUE
Figure BDA0003874977810000132
(HEMA 1-day ACUVUE
Figure BDA0003874977810000133
)隐形镜片，并且脂肪酸是油酸。甲醇是用于溶胀的良好溶剂，但不利于加工，因为少量残留物可能对眼睛有害。由于常规的水凝胶pHEMA镜片在乙醇中的溶胀可以忽略不计，我们替代地开发了一种可以溶胀HEMA相的水/乙醇溶剂混合物。
镜片用PBS冲洗，然后在使用前风干。将干燥的镜片浸泡在4mL的在乙醇和去离子水(75/25乙醇/水)的混合物中的100mg/mL的油酸中。在负载步骤之后，取出隐形镜片并从镜片表面吸去过量的脂肪酸-乙醇溶液。将镜片在PBS中洗涤1小时，然后风干过夜。OA的负载量通过在脂肪酸负载期之前和之后称重干燥的镜片来确定。
在实例6中，我们使用相同的溶胀工艺将阳离子边界表面电荷改性剂(包括鞘氨醇、二氢鞘氨醇、植物鞘氨醇和1,2-二油酰基-3-三甲基铵丙烷(DOTAP))分别负载到
Figure BDA0003874977810000145
隐形镜片中。
以下实例中的药物释放实验通常通过将载药镜片浸泡在3mL的释放介质中来进行。在释放实验期间，以预定的时间间隔移出1mL的释放样品，并将1mL的新鲜溶液重新填充到释放介质中。使用UV分光光度计来测量释放的药物的量。
实例3.阳离子药物盐酸布比卡因(BUP)从负载有油酸的硅酮水凝胶隐形镜片中的释放动力学
图3和4示出了麻醉药物BUP从
Figure BDA0003874977810000146
和
Figure BDA0003874977810000147
中的释放动力学。
Figure BDA00038749778100001410
对照镜片在大约5小时内释放了80％的负载的BUP。对于负载有油酸的
Figure BDA0003874977810000141
13.5％OA镜片在300小时内释放了80％的BUP。基于对于80％BUP释放的释放持续时间，
Figure BDA00038749778100001411
中油酸的存在可以将BUP的递送延长60倍。对于具有28.6％OA的
Figure BDA0003874977810000142
镜片在450小时后仅释放了大约60％的负载的BUP。
对于
Figure BDA0003874977810000149
的情况下，对照镜片在大约2小时内释放了80％的负载的BUP。具有9.1％的OA的
Figure BDA0003874977810000148
镜片在100小时内释放了80％的BUP。这表明油酸可以将
Figure BDA00038749778100001412
镜片中BUP的释放延长50倍。对于具有21.4％OA的
Figure BDA0003874977810000143
大约75％的负载的BUP在450小时后释放。
该实例的结果表明，用阴离子边界电荷(油酸)改性的硅酮CL将药物递送延长了50-60倍。
实例4.阳离子药物盐酸丁卡因(THCL)从负载有油酸的1天ACUVUE
Figure BDA00038749778100001413
隐形镜片中的释放动力学
针对1天ACUVUE
Figure BDA00038749778100001414
隐形镜片，观察到2.9wt.％的最大油酸负载量。常规的水凝胶隐形镜片(例如1天ACUVUE
Figure BDA0003874977810000144
)不包含疏水性区域，并且主要由pHEMA亲水性聚合物构成。结果，这些镜片具有比硅酮水凝胶隐形镜片更高的水含量，并且疏水性硅酮域的缺乏降低了氧渗透性和疏水性分子如油酸的吸收。
图5和6描述了油酸对KTF和THCL从1天ACUVUE
Figure BDA00038749778100001510
隐形镜片中的释放动力学的影响。对照镜片在不到24小时内释放了90％的THCL。对于负载有2.9％OA的镜片，在250小时后释放60％的THCL。
对于KTF(图5)，对照镜片在大约48小时内释放80％的药物。对于负载有2.9％OA的镜片的情况，70％的KTF在500小时后释放。
因此，即使负载在镜片中的油酸的量被限制为2.9wt.％，THCL和KTF所达到的释放延长仍然是显著的。
实例5.阳离子药物富马酸酮替芬(KTF)从负载有油酸的硅酮水凝胶隐形镜片中的释放动力学
图7和8示出了油酸对KTF(一种组胺H1受体的相对选择性的、非竞争性拮抗剂)的释放动力学的影响。
Figure BDA00038749778100001511
对照镜片在不到50小时内释放了80％的负载的KTF。对于
Figure BDA0003874977810000151
5.1％OA、
Figure BDA0003874977810000152
13.5％OA和
Figure BDA0003874977810000153
28.6％OA，负载有油酸的
Figure BDA00038749778100001512
镜片在100小时后分别仅释放40％、30％和18％的负载的KTF。
对于
Figure BDA0003874977810000154
对照镜片也在不到50小时内释放了超过90％的负载的KTF，与
Figure BDA0003874977810000155
的情况一样。在100小时后，
Figure BDA0003874977810000156
9.1％OA和
Figure BDA0003874977810000157
21.4％OA分别释放了45％和30％的负载的KTF。对于
Figure BDA00038749778100001513
和
Figure BDA0003874977810000158
释放动力学在1500小时后仍然延长。与
Figure BDA00038749778100001514
镜片相比，在
Figure BDA00038749778100001515
镜片的情况下，油酸的效果更明显。
结果表明，边界表面电荷改性的硅酮水凝胶镜片将递送延长30倍。
实例6.阴离子药物双氯芬酸钠(DFNa)从负载有鞘脂或1,2-二油酰基-3-三甲基铵-丙烷(DOTAP)的硅酮水凝胶隐形镜片中的释放动力学
该实例示出了通过边界阳离子电荷改性的隐形镜片扩展阴离子药物递送。
图9示出了三种鞘脂(鞘氨醇、二氢鞘氨醇、植物鞘氨醇)对DFNa(一种阴离子非甾体抗炎药物)的释放动力学的影响。
Figure BDA00038749778100001516
对照镜片和负载有鞘氨醇或二氢鞘氨醇的镜片在不到100小时内释放了80％的负载的DFNa。负载有植物鞘氨醇的
Figure BDA00038749778100001517
镜片在400小时内释放了80％的负载的DFNa。
图10示出了DOTAP(一种阳离子脂质)对DFNa的释放动力学的影响。随着DOTAP-乙醇浸泡浓度的增加，DFNa的释放动力学更加延长。例如，
Figure BDA00038749778100001518
对照镜片在不到100小时内释放了80％的负载的DFNa，而负载有5.7mM的DOTAP和41.5mM的DOTAP的
Figure BDA0003874977810000159
镜片在500小时后分别释放了不到90％和30％的负载的DFNa。
实例7.释放介质的离子强度对阳离子药物富马酸酮替芬(KTF)和盐酸丁卡因(THCL)从负载有油酸的硅酮水凝胶隐形镜片中的释放动力学的影响
图11、12、13和14示出了在具有不同离子强度(I＝167mM、500mM、1665mM)的PBS溶液中研究的KTF和THCL从
Figure BDA0003874977810000166
和Dailies
Figure BDA0003874977810000167
隐形镜片中的释放动力学。
对于这两种镜片，都使用了15mg/mL的油酸浸泡浓度。在此浓度下，对于ACUVUE
Figure BDA0003874977810000168
和Dailies
Figure BDA0003874977810000161
油酸的重量％分别为2.5％和5.2％(油酸的重量/干燥的未改性镜片的重量)。
对于I＝1665mM，负载有油酸的
Figure BDA00038749778100001616
镜片在100小时内释放70％的THCL，而对于I＝167mM和500mM，镜片在超过200小时内释放70％的KTF。对于I＝167mM、500mM和1665mM，负载有油酸的Dailies
Figure BDA0003874977810000162
镜片分别在75小时、50小时和25小时内释放70％的THCL。
对于I＝1665mM，负载有油酸的
Figure BDA0003874977810000169
镜片在50小时内释放70％的KTF，而对于I＝167mM和500mM，镜片在超过200小时内释放70％的KTF。
对于I＝167mM、500mM和1665mM，负载有油酸的Dailies
Figure BDA00038749778100001610
镜片分别在200小时、75小时和15小时内释放70％的KTF。
实例8.阳离子药物富马酸酮替芬(KTF)和盐酸丁卡因(THCL)在水和PBS溶液中从负载有油酸的硅酮水凝胶隐形镜片中的释放动力学比较
图15、16、17和18示出了KTF和THCL在PBS或去离子水中从
Figure BDA00038749778100001611
和Dailies
Figure BDA0003874977810000163
隐形镜片中的释放动力学。我们研究了对照镜片和负载有油酸的镜片。对于负载有油酸的镜片，使用15mg/mL的油酸浸泡浓度。在此浓度下，对于ACUVUE
Figure BDA00038749778100001612
和Dailies
Figure BDA0003874977810000164
油酸的重量％分别为2.5％和5.2％(油酸的重量/干燥的未改性镜片的重量)。
对于THCL和KTF，只有不到10％的负载的药物在24小时后从
Figure BDA00038749778100001613
和Dailies
Figure BDA0003874977810000165
释放到水中。负载有油酸的
Figure BDA00038749778100001614
镜片分别以几乎恒定的速率释放THCL和KTF持续400小时和600小时。该实例证明了由于由油酸阴离子电荷改性产生的较厚的界面层，药物释放到去离子水中异常减慢(具有非常低的离子强度)。
实例9.阳离子药物富马酸酮替芬(KTF)和盐酸丁卡因(THCL)从硅酮水凝胶隐形镜片中的释放动力学作为脂肪酸碳链长度的函数的比较
图21和22示出了KTF和THCL在负载有具有不同碳链长度的脂肪酸的
Figure BDA00038749778100001615
和Dailies
Figure BDA0003874977810000173
隐形镜片中的吸收。图23、24、25和26示出了KTF和THCL在PBS中从
Figure BDA0003874977810000174
和Dailies
Figure BDA0003874977810000175
隐形镜片中的相应释放动力学概况。我们研究了对照镜片和负载有脂肪酸的镜片。使用25mM的固定脂肪酸浓度用于负载到镜片中。使用的五种脂肪酸是辛酸(C＝8)、癸酸(C＝10)、月桂酸(C＝12)、肉豆蔻酸(C＝14)和油酸(C＝18)。
对于这两种药物，当脂肪酸的链长度超过10时，吸收显著增加。链长度小于10的脂肪酸具有水溶性，其导致镜片的孔表面处的群体密度低得多，因此限制了它们产生界面阴离子边界电荷的能力。由于在孔界面处的更多的阴离子边界电荷，在链长度大于12的脂肪酸的情况下，存在阳离子药物吸收的显著增加。如所预期的，它显著延长了阳离子药物释放动力学，如图23、24、25和26所示。
实例10.阳离子药物富马酸酮替芬(KTF)和盐酸丁卡因(THCL)在不同pH水平的PBS中从负载有油酸的硅酮水凝胶隐形镜片中的释放动力学的比较
图27、28、29和30示出了在不同pH水平(pH＝5.5、6.4和7.4)的PBS溶液中研究的KTF和THCL从
Figure BDA0003874977810000176
和Dailies
Figure BDA0003874977810000177
隐形镜片中的释放动力学。
对于这两种镜片，都使用了15mg/mL的油酸浸泡浓度。在此浓度下，对于ACUVUE
Figure BDA0003874977810000178
和Dailies
Figure BDA0003874977810000171
油酸的重量％分别为2.5％和5.2％(油酸的重量/干燥的未改性镜片的重量)。
THCL在pH为5.5和6.4的PBS中从含有油酸的
Figure BDA0003874977810000179
中的释放持续时间分别为10小时和50小时。另一方面，在生理pH下，在PBS中的释放持续时间大于300小时。对于含有油酸的Dailies
Figure BDA0003874977810000172
THCL在pH为5.5、6.4和7.4的PBS中的释放持续时间分别为3小时、10小时和100小时。随着释放介质的pH从7.4降低到5.5，KTF的释放动力学也被加快。
当释放介质的pH从7.4降低到5.5时，这会导致油酸羧酸盐的质子化和随后阳离子药物分子从镜片中的快速释放。此外，在较低pH值下更快的释放也可能归因于药物溶解度的增加。例如，据文献报道，富马酸酮替芬在PBS中在pH 7和10时的溶解度分别为10.5mg/mL和0.02mg/mL。KTF和THCL的电离程度在较低的pH值下增加，这导致在更酸性的pH环境中更高的水溶性。
本发明和制备和使用它的方式和方法现描述于这些完全、清楚、简洁和精确术语中，以便使它涉及的本领域的技术人员制备并且使用其。应了解，前文描述本发明的优选实施例并且可在不脱离如申请专利范围中所阐述的本发明的范围的情况下在其中进行修改。为特别指出并且清楚地要求视为本发明的主题，以下申请专利范围总结本说明书。

Claims (19)

1.一种隐形镜片装置，其包括嵌入到纳米复合材料中的货物分子，其中所述纳米复合材料包括亲水性聚合物域、疏水性聚合物域、水性孔和边界带电荷的双层，其中：
(a)界面域-孔表面积为5至500m2/g装置，
(b)所述水性孔的体积为装置总体积的30％至80％，
(c)至少80％的所述货物分子分配在在(i)水性孔和(ii)疏水性聚合物域或亲水性聚合物域的界面处形成的所述边界带电荷的双层中，
(d)所述带电荷的边界双层具有0.005至0.5C/m2的表面电荷密度，并且
(e)包括所述货物分子的所述水性孔具有0.1至100mM的离子强度和200-300mM的摩尔渗透压浓度。
2.根据权利要求1所述的装置，其中所述边界带电荷的双层中的每一个由(i)边界电荷改性剂的头部基团的电荷，和(ii)所述货物分子或抗衡离子至所述带电荷的头部基团的电荷形成，其中所述边界电荷改性剂是具有带电荷的头部基团和疏水性尾部的分子，并且被固定在所述边界带电荷的双层处。
3.根据权利要求1或2所述的装置，其中所述亲水聚合物由logP<1的单体形成，其中所述单体包括一个或多个选自由以下组成的群组的亲水性基团：羟基基团、烷基二醇、胺、内酰胺、羧基基团和磺酸基团。
4.根据权利要求3所述的装置，其中所述单体为甲基丙烯酸2-羟基乙酯(HEMA)、N,N-二甲基丙烯酰胺(DMA)、N-乙烯基-2-吡咯烷酮(NVP)、4,4-二甲基-2-乙烯基-2-噁唑啉-5-酮、甲基丙烯酸、N-(羟甲基)丙烯酰胺、N-[3-(二甲基氨基)丙基]甲基丙烯酰胺或乙二醇二甲基丙烯酸酯。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的装置，其中所述疏水性域包括由logP>3的单体或低聚物形成的疏水性聚合物，其中所述单体包括一个或多个选自由以下组成的群组的疏水性基团：烷基基团、芳香族基团、酯基团、全氟烷基基团。
6.根据权利要求5所述的装置，其中所述单体为甲基丙烯酸3-[三(三甲基硅氧基)硅基]丙酯(TRIS)、3-甲基丙烯酰氧基-2-羟基丙氧基(丙基双(三甲基硅基氧基)甲基硅烷(SIGMA)、二甲基硅氧烷、单甲基硅氧烷、氟硅氧烷或甲基丙烯酸甲酯(MMA)。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的装置，其中所述边界带电荷的改性剂为布朗斯台德-劳里酸。
8.根据权利要求7所述的装置，其中所述边界带电荷的改性剂是具有8-24的碳链长度和一个酸头部的脂肪酸，并且所述货物分子带正电荷。
9.根据权利要求8所述的装置，其中所述边界带电荷的改性剂为油酸、亚油酸、α-亚麻酸、肉豆蔻酸或硬脂酸。
10.根据权利要求1至6中任一项所述的装置，其中所述边界带电荷的改性剂为布朗斯特-劳里碱。
11.根据权利要求10所述的装置，其中所述边界带电荷的改性剂为具有8-24的碳链长度和烷基胺、乙醇胺或季铵头部基团的烷基胺、乙醇胺或阳离子季铵盐，并且所述货物分子带负电荷。
12.根据权利要求11所述的装置，其中所述边界带电荷的改性剂为鞘氨醇、二氢鞘氨醇或植物鞘氨醇，或1,2-二油酰基-3-三甲基铵丙烷。
13.根据权利要求1至11中任一项所述的装置，其中所述水性孔包括一种或多种亲水性和非离子性的化合物以实现所述离子强度和所述摩尔渗透压浓度。
14.根据权利要求13所述的装置，其中所述化合物选自由以下组成的群组：甘油、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、糖苷和羧甲基纤维素。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的装置，其中所述纳米复合材料为透明纳米复合材料。
16.根据权利要求1至14中任一项所述的装置，其中所述亲水性聚合物和所述疏水性域中的每一者具有5至50纳米的直径或椭圆形域的三个主轴中的最短轴。
17.一种储存包装，其包括根据权利要求1至16中任一项所述的装置和储存流体，所述储存流体的离子强度≤所述装置的所述水性孔的离子强度的10％。
18.一种从装置中释放货物分子的方法，其包括以下步骤：
从根据权利要求17所述的储存包装中移出所述装置，
将所述装置放置在包括至少110mM的离子强度的水性流体中，以及
通过从所述水性孔到所述水性流体的离子强度的增加来触发所述货物到所述水性流体的释放。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述水性流体是泪液。
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