JP2009534460A - アミロイド関連疾患の治療のためのピリミジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグを提供する;
【化1】
ここで
X および Y は独立してNR5 または Oである;
W および Z は独立して結合または(CH2)mCH(R7)(CH2)nである;
m は 0から1 および n は 0から2であり;
R1 および R2 は独立して、水素、ハロゲン、CF3、OR8、OR9、NR9R10、NR9COR11、NR9SO2R11、SO2NR9R10、SO2R11または任意に且つ独立してヒドロキシル, C1−6 アルコキシ, ハロゲン または NR9R10の1以上で置換された C1−6 アルキルであり;
R3 は 水素, ハロゲン, CF3, OR8, COOR9, CONR9R10 または SO2R11であり;
R4 は 水素, ハロゲン, CF3, OR9, NR9R10, NR9COR11, NR9SO2R11, SO2NR9R10 , または、ヒドロキシル, C1−6 アルコキシ または NR9R10により任意に置換された C1−6 アルキル であり;
またはR3 および R4 がオルトの位置にあり、共に−O(CH2) nO−を形成する場合、n は 1から3であり;
R5 は 水素 またはヒドロキシル, C1−6 アルコキシ または NR9R10により任意に置換された C1−6 アルキルであり;
R6 は水素, C1−6 アルキル, C1−6 アルコキシ または NR9R10であり;
R7 は 水素, C1−6 アルキル, フェニル または C1−3 アルキルフェニルであり、ここで前記フェニル基は、ハロゲン, C1−6 アルキル, CF3, OCF3 または OR9から選択される1以上の置換基で任意に置換された基であり;
R8 は 水素 またはOR9 若しくは NR9R10で任意に置換された C1−6 アルキルであり;
R9 は 水素, C1−6 アルキル または C1−3 アルキルフェニルであり、前記フェニル基は、ハロゲン, C1−6 アルキル, CF3, OR8, NR9R10 または OCF3から選択された1以上の置換基により任意に置換された基であり;
R10 は 水素, C1−6 アルキル, C1−6 アルケニル, フェニル または C1−3 アルキルフェニルであり、前記フェニル基は、ハロゲン, C1−6 アルキル, CF3, OR8 または OCF3から選択された1以上の置換基で任意に置換された基であり;
または、R9 および R10基は、それらが窒素原子に結合している場合、NR9, S および O から選択された更なるヘテロ原子の1を任意に含む5または6員環を共に形成してもよく; および
R11 は、ハロゲン, C1−6 アルキル, CF3, OCF3 または OR8C1−6 から選択された1以上の置換基により任意に置換されたアルキル またはフェニル基である。これらの化合物は、アルツハイマー、パーキンソン病およびハンチントン病などの神経変性疾患並びにII型糖尿病などの予防および治療において有用である。
【選択図】なし
【化1】
ここで
X および Y は独立してNR5 または Oである;
W および Z は独立して結合または(CH2)mCH(R7)(CH2)nである;
m は 0から1 および n は 0から2であり;
R1 および R2 は独立して、水素、ハロゲン、CF3、OR8、OR9、NR9R10、NR9COR11、NR9SO2R11、SO2NR9R10、SO2R11または任意に且つ独立してヒドロキシル, C1−6 アルコキシ, ハロゲン または NR9R10の1以上で置換された C1−6 アルキルであり;
R3 は 水素, ハロゲン, CF3, OR8, COOR9, CONR9R10 または SO2R11であり;
R4 は 水素, ハロゲン, CF3, OR9, NR9R10, NR9COR11, NR9SO2R11, SO2NR9R10 , または、ヒドロキシル, C1−6 アルコキシ または NR9R10により任意に置換された C1−6 アルキル であり;
またはR3 および R4 がオルトの位置にあり、共に−O(CH2) nO−を形成する場合、n は 1から3であり;
R5 は 水素 またはヒドロキシル, C1−6 アルコキシ または NR9R10により任意に置換された C1−6 アルキルであり;
R6 は水素, C1−6 アルキル, C1−6 アルコキシ または NR9R10であり;
R7 は 水素, C1−6 アルキル, フェニル または C1−3 アルキルフェニルであり、ここで前記フェニル基は、ハロゲン, C1−6 アルキル, CF3, OCF3 または OR9から選択される1以上の置換基で任意に置換された基であり;
R8 は 水素 またはOR9 若しくは NR9R10で任意に置換された C1−6 アルキルであり;
R9 は 水素, C1−6 アルキル または C1−3 アルキルフェニルであり、前記フェニル基は、ハロゲン, C1−6 アルキル, CF3, OR8, NR9R10 または OCF3から選択された1以上の置換基により任意に置換された基であり;
R10 は 水素, C1−6 アルキル, C1−6 アルケニル, フェニル または C1−3 アルキルフェニルであり、前記フェニル基は、ハロゲン, C1−6 アルキル, CF3, OR8 または OCF3から選択された1以上の置換基で任意に置換された基であり;
または、R9 および R10基は、それらが窒素原子に結合している場合、NR9, S および O から選択された更なるヘテロ原子の1を任意に含む5または6員環を共に形成してもよく; および
R11 は、ハロゲン, C1−6 アルキル, CF3, OCF3 または OR8C1−6 から選択された1以上の置換基により任意に置換されたアルキル またはフェニル基である。これらの化合物は、アルツハイマー、パーキンソン病およびハンチントン病などの神経変性疾患並びにII型糖尿病などの予防および治療において有用である。
【選択図】なし
Description
本発明は、アルツハイマ−、パ−キンソン病およびハンチントン病並びにII型糖尿病などの神経変性疾患(neurodegenerative disorders)の予防および治療において有用な新規複素環化合物に関する。
多くの不治の疾患、加齢に関連する疾患、または変性疾患は、「アミロイドーシス」と呼ばれるタンパク質またはペプチドの誤った折り畳みおよび凝集の一般的且つ基本的な病原性の工程に関連する。これらは、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病およびII型糖尿病を含む。これらの疾患において存在するアミロイド沈着は、これらの疾患の各々に特徴的な特定のペプチドからなるが、しかし、それらの配列に拘わらず、当該アミロイド原繊維は特徴的なβシート構造を有し、共通の凝集経路を共有する。それぞれの疾患において、特異的なタンパク質またはペプチドの誤った折り畳みは、βシート構造の形をとり、オリゴマー形成し、最終的に不溶性のアミロイド繊維、プラークまたは包含物を形成する原繊維形成の途中の可溶性凝集中間体を形成する。凝集されたタンパク質またはペプチドのこれらの不溶性形態は、β鎖のβシートへの分子間の会合により形成される。最近の証明は、当該可溶性アミロイドオリゴマーは、神経毒の主要な原因であるかもしれないことを示唆する。
アミロイドーシスは、種々の組織において通常可溶性のタンパク質が、βシート構造に富み、特徴的な色素結合性を有する原繊維の不溶性沈着物として蓄積する疾患として定義される(Glenner, 1980a, 1980b)。沈着物を含む特異的なポリペプチドは各々のアミロイドーシスにより異なるが、障害は、幾つかの重要な特徴が共通する。これらのうち最も顕著なのは、生物学的流体に高可溶性のタンパク質が徐々にβプリーツシート高次構造に富む不溶性の糸状ポリマーに変換される能力である。
更に、それらは、同じ分子的機序により(β鎖が拡張されたβシートに分子間会合により)形成される傾向があり、そのためにそれらは、同じ分子構造と、ある色素、例えば、コンゴーレッドおよびチオフラビンT(Selkoe 2003; Stefani 2004)などと結合する共通する能力を共有する傾向がある。
これらの疾患および疾病は、集団的に、ここでは「アミロイド関連疾患」と称され、2つの主な分類に分けられる:脳および他の部分の中枢神経系に影響するものと、脳の外側の、体中の他の臓器または組織に影響するもの。
これらの2つの分類に分けられるアミロイド関連疾患の例は、以下の2つのセクションにおいて列記するが、しかしながら、それに含まれない遺伝性のアミロイド関連疾患の多くの他の例も公知であり、アミロイド関連疾患の更なる種類も将来において発見される可能性がある。
アミロイドーシスに関連する神経変性疾患
多くの異なる神経変性疾患は、その特定の疾患に依存して、脳の特定の部分または中枢神経系とは異なる場所における特定のたんぱく質またはペプチドの誤った折り畳みおよび凝集に関連する(LeVine 2004; Caughey and Lansbury 2003; Dev et al. 2003; Taylor et al. 2002; Wood et al. 2003; Masino 2004; Ross and Poirier 2004; Soto and Castilla 2004; Forman et al. 2004)。例えば、アルツハイマー病(AD/FAD)、並びにダウン症候群の多様な種類が、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血型(HCHWA、オランダ型)、脳アミロイド血管症、恐らく穏やかな認知障害(mild cognitive impairment)および他の種類の痴呆は、βアミロイド、Aβ(1−40)またはAβ(1−42)と呼ばれる40/42残基ペプチドの凝集と関連し、これらは、疾患に依存して可溶性アミロイド繊維およびプラークを大脳皮質、海馬または脳の他の部分に形成する;
アルツハイマー病は、tauと呼ばれる過剰リン酸化タンパクの凝集による神経原繊維のもつれの形成に関与し、またこれは、フロントテンポラーレ痴呆 (fronto−temporal 痴呆 ;Pick’s disease)において生じる;
パーキンソン病 (PD),レヴィ小体を伴う痴呆 (DLB)および多系統萎縮症(MSA)は、αシヌクレイン(α−synuclein)と呼ばれるタンパク質の凝集に関連し、結果として“レヴィ小体”と呼ばれる不溶性の包含体の形成に帰す;
ハンチントン病 (HD), 球脊髄性筋萎縮症 (SBMA, also known as ケネディ病), 歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症 (DRPLA), 異なる種類の脊髄小脳失調症 (SCA, 1, 2, 3, 6 および 7型),および恐らく幾つかの他の遺伝性の神経変性疾患(inheritable neurodegenerative diseases)は、異常に広がったグルタミンの繰り返し(ポリグルタミンの延長した区域)を含む種々のタンパク質およびペプチドの凝集に関連する;
クロイツフェルト−ヤコブ病 (CJD), ウシのウシ海綿状脳症 (BSE), ヒツジのスクレイピー, クールー, ガーストマン−ストラウスラー−スケインカー病 (Gerstmann−Straussler−Scheinker disease ;GSS), 致死性家族性不眠症, および恐らく全ての種類の伝搬性脳症は、プリオンタンパク質の自己増殖性の誤った折り畳みおよび凝集に関連する;
筋萎縮性側索硬化症 (ALS), および恐らく幾つかの他の種類の運動ニューロン疾患 (MND)は、スーパーオキシドジスムターゼと呼ばれるタンパク質の凝集に関連する;
家族性英国型痴呆 (FBD) および 家族性オランダ型痴呆 (FDD)は、それぞれ、BRIタンパク質に由来するABriおよびADanペプチド配列に関連する; 並びに
遺伝性脳出血型アミロイドーシス (HCHWA, アイスランド型)は、シスタチンC(cyctatin C)と呼ばれるタンパク質の凝集に関連する。
多くの異なる神経変性疾患は、その特定の疾患に依存して、脳の特定の部分または中枢神経系とは異なる場所における特定のたんぱく質またはペプチドの誤った折り畳みおよび凝集に関連する(LeVine 2004; Caughey and Lansbury 2003; Dev et al. 2003; Taylor et al. 2002; Wood et al. 2003; Masino 2004; Ross and Poirier 2004; Soto and Castilla 2004; Forman et al. 2004)。例えば、アルツハイマー病(AD/FAD)、並びにダウン症候群の多様な種類が、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血型(HCHWA、オランダ型)、脳アミロイド血管症、恐らく穏やかな認知障害(mild cognitive impairment)および他の種類の痴呆は、βアミロイド、Aβ(1−40)またはAβ(1−42)と呼ばれる40/42残基ペプチドの凝集と関連し、これらは、疾患に依存して可溶性アミロイド繊維およびプラークを大脳皮質、海馬または脳の他の部分に形成する;
アルツハイマー病は、tauと呼ばれる過剰リン酸化タンパクの凝集による神経原繊維のもつれの形成に関与し、またこれは、フロントテンポラーレ痴呆 (fronto−temporal 痴呆 ;Pick’s disease)において生じる;
パーキンソン病 (PD),レヴィ小体を伴う痴呆 (DLB)および多系統萎縮症(MSA)は、αシヌクレイン(α−synuclein)と呼ばれるタンパク質の凝集に関連し、結果として“レヴィ小体”と呼ばれる不溶性の包含体の形成に帰す;
ハンチントン病 (HD), 球脊髄性筋萎縮症 (SBMA, also known as ケネディ病), 歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症 (DRPLA), 異なる種類の脊髄小脳失調症 (SCA, 1, 2, 3, 6 および 7型),および恐らく幾つかの他の遺伝性の神経変性疾患(inheritable neurodegenerative diseases)は、異常に広がったグルタミンの繰り返し(ポリグルタミンの延長した区域)を含む種々のタンパク質およびペプチドの凝集に関連する;
クロイツフェルト−ヤコブ病 (CJD), ウシのウシ海綿状脳症 (BSE), ヒツジのスクレイピー, クールー, ガーストマン−ストラウスラー−スケインカー病 (Gerstmann−Straussler−Scheinker disease ;GSS), 致死性家族性不眠症, および恐らく全ての種類の伝搬性脳症は、プリオンタンパク質の自己増殖性の誤った折り畳みおよび凝集に関連する;
筋萎縮性側索硬化症 (ALS), および恐らく幾つかの他の種類の運動ニューロン疾患 (MND)は、スーパーオキシドジスムターゼと呼ばれるタンパク質の凝集に関連する;
家族性英国型痴呆 (FBD) および 家族性オランダ型痴呆 (FDD)は、それぞれ、BRIタンパク質に由来するABriおよびADanペプチド配列に関連する; 並びに
遺伝性脳出血型アミロイドーシス (HCHWA, アイスランド型)は、シスタチンC(cyctatin C)と呼ばれるタンパク質の凝集に関連する。
アミロイドーシスに関連する全身性疾患
上記の神経変性疾患に加えて、広範な種類の全身性加齢関連または変性疾患が、脳以外の生体における種々の他の組織における特定のタンパク質またはペプチドの誤った折り畳みおよび凝集に関連している(Gejyo et al. 1985; Jaikaran and Clark 2001; Buxbaum 2004)。例えば;
II型糖尿病 (また、成人発生型糖尿病または非インスリン依存型糖尿病として知られる)は、島アミロイドポリペプチド(IAPPまたは「アミリン(amylin)」)と呼ばれる37残基のペプチドの凝集に関連し、これらは不溶性沈着物を形成し、それらは膵のランゲルハンス島のインスリンを産生するβ細胞の進行性の破壊に関連する;
透析アミロイドーシス (DRA) および 前立腺性アミロイド(prostatic amyloid) は、DRAにおける骨、関節および腱の何かにおける、β2−ミクログロブリンと呼ばれるタンパク質の凝集に関連し、それは、血液透析の長い期間の間、または前立腺性アミロイドの場合には前立腺において発達する;
原発性全身性アミロイドーシス, 全身性ALアミロイドーシス および 骨髄腫関連アミロイドーシスは、イムノグロブリンの軽鎖(幾つかの場合においては、イムノグロブリンの重鎖)が不溶性アミロイド沈着物に凝集することに関連し、これは、徐々に種々の臓器、例えば、肝、腎、心臓および胃腸(GI)管などに蓄積する;
反応性全身性AAアミロイドーシス(Reactive systemic AA amyloidosis), 二次的全身性アミロイドーシス, 家族性地中海熱 および 慢性炎症性疾患は、血清アミロイドAタンパク質の凝集に関連し、それは、肝、腎および脾などの主な臓器に蓄積する不溶性アミロイド沈着物を形成する;
老人性全身性アミロイドーシス (SSA), 家族性アミロイド多発ニューロパチー (FAP)および家族性アミロイド心筋症(familial amyloid cardiomyopathy;FAC)は、トランススチレチンタンパク質(TTR)の異なる突然変異の誤った折り畳みおよび凝集に関連し、これは、これは種々の臓器および組織、例えば、心臓(特に、FACにおいて)、末梢神経(特にFAPにおいて)、および胃腸(GI)管などにおいて不溶性の包含体を形成する;
他の種類の家族性アミロイド多発ニューロパチー (FAP, type II)は、末梢神経におけるアポリポタンパクAIの凝集に関連する;
家族性内臓性アミロイドーシス および 遺伝性非ニューロパチー全身性アミロイドーシスは、リゾチームの種々の突然変異の誤った折り畳みおよび凝集に関連し、これは、主な臓器、例えば、肝、腎および脾などにおける不溶性沈着物を形成する;
フィンニッシュ遺伝性全身性アミロイドーシス(Finnish hereditary systemic amyloidosis)は、ゲルソリン(gelsolin)と呼ばれるタンパク質の眼における凝集に関連する(特に角膜において);
フィブリノーゲン α鎖アミロイドーシスは、フィブリノーゲンAα鎖の凝集に関連し、それは肝および腎などの種々の臓器における不溶性アミロイドの沈着を形成する;
インスリン関連アミロイドーシスは、糖尿病における障害部位でのインスリンの凝集により生じる;
甲状腺髄様癌は、周囲組織におけるカルシトニンの凝集に関連する;
孤立した心房性アミロイドーシス(isolated atrial amyloidosis)は、心臓における心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP)の凝集に関連する; 並びに
白内障の種々の形成は、γ−クリスタリンタンパク質の眼のレンズにおける凝集に関連する。
上記の神経変性疾患に加えて、広範な種類の全身性加齢関連または変性疾患が、脳以外の生体における種々の他の組織における特定のタンパク質またはペプチドの誤った折り畳みおよび凝集に関連している(Gejyo et al. 1985; Jaikaran and Clark 2001; Buxbaum 2004)。例えば;
II型糖尿病 (また、成人発生型糖尿病または非インスリン依存型糖尿病として知られる)は、島アミロイドポリペプチド(IAPPまたは「アミリン(amylin)」)と呼ばれる37残基のペプチドの凝集に関連し、これらは不溶性沈着物を形成し、それらは膵のランゲルハンス島のインスリンを産生するβ細胞の進行性の破壊に関連する;
透析アミロイドーシス (DRA) および 前立腺性アミロイド(prostatic amyloid) は、DRAにおける骨、関節および腱の何かにおける、β2−ミクログロブリンと呼ばれるタンパク質の凝集に関連し、それは、血液透析の長い期間の間、または前立腺性アミロイドの場合には前立腺において発達する;
原発性全身性アミロイドーシス, 全身性ALアミロイドーシス および 骨髄腫関連アミロイドーシスは、イムノグロブリンの軽鎖(幾つかの場合においては、イムノグロブリンの重鎖)が不溶性アミロイド沈着物に凝集することに関連し、これは、徐々に種々の臓器、例えば、肝、腎、心臓および胃腸(GI)管などに蓄積する;
反応性全身性AAアミロイドーシス(Reactive systemic AA amyloidosis), 二次的全身性アミロイドーシス, 家族性地中海熱 および 慢性炎症性疾患は、血清アミロイドAタンパク質の凝集に関連し、それは、肝、腎および脾などの主な臓器に蓄積する不溶性アミロイド沈着物を形成する;
老人性全身性アミロイドーシス (SSA), 家族性アミロイド多発ニューロパチー (FAP)および家族性アミロイド心筋症(familial amyloid cardiomyopathy;FAC)は、トランススチレチンタンパク質(TTR)の異なる突然変異の誤った折り畳みおよび凝集に関連し、これは、これは種々の臓器および組織、例えば、心臓(特に、FACにおいて)、末梢神経(特にFAPにおいて)、および胃腸(GI)管などにおいて不溶性の包含体を形成する;
他の種類の家族性アミロイド多発ニューロパチー (FAP, type II)は、末梢神経におけるアポリポタンパクAIの凝集に関連する;
家族性内臓性アミロイドーシス および 遺伝性非ニューロパチー全身性アミロイドーシスは、リゾチームの種々の突然変異の誤った折り畳みおよび凝集に関連し、これは、主な臓器、例えば、肝、腎および脾などにおける不溶性沈着物を形成する;
フィンニッシュ遺伝性全身性アミロイドーシス(Finnish hereditary systemic amyloidosis)は、ゲルソリン(gelsolin)と呼ばれるタンパク質の眼における凝集に関連する(特に角膜において);
フィブリノーゲン α鎖アミロイドーシスは、フィブリノーゲンAα鎖の凝集に関連し、それは肝および腎などの種々の臓器における不溶性アミロイドの沈着を形成する;
インスリン関連アミロイドーシスは、糖尿病における障害部位でのインスリンの凝集により生じる;
甲状腺髄様癌は、周囲組織におけるカルシトニンの凝集に関連する;
孤立した心房性アミロイドーシス(isolated atrial amyloidosis)は、心臓における心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP)の凝集に関連する; 並びに
白内障の種々の形成は、γ−クリスタリンタンパク質の眼のレンズにおける凝集に関連する。
アミロイド関連疾患の発病の機序
これらの全てのアミロイド関連疾患が、アミロイドーシスの発病過程に関連する共通する関連性を有している一方で、正確な分子の機序によるタンパク質/ペプチドの誤った折り畳みおよび凝集が作用する組織の進行性の変性に関連するこの一般的な過程ははっきりとはしていない。多くの全身性のアミロイド関連疾患が含まれる幾つかの場合において、
全くの多数の不溶性タンパク質またはペプチドが影響される組織をただ圧倒し、最終的には、急性の臓器不全を引き起こすことが考えられている。しかしながら、上で挙げた殆どの神経変性疾患を含む他の場合においては、疾患の症状は、ほんの少しの凝集の発現と共に発展し、これらの不溶性の沈着物が本質的な毒性を有し、幾つかの方法により、例えば、炎症や酸化的ストレスを引き起こすことにより、または直接に細胞膜または他の細胞構成成分または過程を妨害することにより細胞の進行的な破壊を引き起こすと示唆されていた。
これらの全てのアミロイド関連疾患が、アミロイドーシスの発病過程に関連する共通する関連性を有している一方で、正確な分子の機序によるタンパク質/ペプチドの誤った折り畳みおよび凝集が作用する組織の進行性の変性に関連するこの一般的な過程ははっきりとはしていない。多くの全身性のアミロイド関連疾患が含まれる幾つかの場合において、
全くの多数の不溶性タンパク質またはペプチドが影響される組織をただ圧倒し、最終的には、急性の臓器不全を引き起こすことが考えられている。しかしながら、上で挙げた殆どの神経変性疾患を含む他の場合においては、疾患の症状は、ほんの少しの凝集の発現と共に発展し、これらの不溶性の沈着物が本質的な毒性を有し、幾つかの方法により、例えば、炎症や酸化的ストレスを引き起こすことにより、または直接に細胞膜または他の細胞構成成分または過程を妨害することにより細胞の進行的な破壊を引き起こすと示唆されていた。
しかしながら、極最近では、少なくとも幾つかのこれらのアミロイド関連疾患において関連する特定のタンパク質およびペプチドが、ダイマーからトリマーのサイズの種々の可溶性オリゴマー種を、それらの凝集の間に形成し、10から100または1000ものタンパク質またはペプチドモノマーのメンバーからなる非常に大きな種になるということが確立されている。更に、そのオリゴマーは、不溶性の凝集がなくても本質的にインビトロにおいて細胞毒性であり、更にそれらは、全く異なるアミノ酸配列を有するタンパク質またはペプチドにより形成されているという事実にも拘わらず、同じ抗体により全て認識されるような共通する構造的特徴を有しているようである(Kayed et al. 2003; Glabe 2004; Walsh et al. 2002; Walsh and Selkoe 2004)。
これらの毒性溶解性オリゴマーの分子構造は知られておらず、それらが細胞を殺す正確な機序は不明であるが、幾つかの理論が提案されている。「チャネル仮説(channel hypothesis)」と称されるあるひとつの理論に従うと、例えば、当該オリゴマーが異質の孔または漏れのあるイオンチャネルを形成し、それはイオンが自由に細胞膜を流れ出ることを可能にし、それによりそれらの完全性が破壊され、最終的には細胞死を引き起こす(Kagan et al. 2002)。或いは、またはそれに加えて、当該オリゴマーは、同様または完全に異なる機序により細胞を殺すプロト原繊維を形成する可能性がある。
正確な発症機序に拘わらず、しかしながら、圧倒的な量の証拠が、現在、蓄積されており、それらはタンパク質/ペプチドの凝集の一般的な過程が、これら全ての主な原因であり、恐らく他の異なるアミロイド関連疾患においても主な原因であろうことを示唆している。
本発明は、アミロイドの毒性の阻害剤である化合物および組成物に関し、それらはアミロイド関連疾患および疾病の治療において使用される。
WO03045923はサンキョウの名において出願されているが、これは、アミロイドの毒性の阻害を示すビス−アニリの複素環の制限された種類を記載する。我々は、アニリン結合が、それらの活性プロフィールにおいて前述の化合物とは区別される分子を提供する多くの代替物により置換されてよいことを思いがけなく発見した。加えて、我々は、前記複素環の環窒素原子に結合している中心の複素環のコアの環における置換基(式IにおけるXおよびY)の両方は必要ではないことを見出した。
ここで、
X および Y は独立してNR5 または Oであり;
W および Z は独立して結合または(CH2)mCH(R7)(CH2)nであり;
m は 0−1 および n は 0−2であり;
R1 および R2 は独立して水素, ハロゲン, CF3, OR8, OR9, NR9R10, NR9COR11, NR9SO2R11, SO2NR9R10, SO2R11 または任意に且つ独立して1以上のヒドロキシル, C1−6 アルコキシ, ハロゲン または NR9R10により置換された C1−6 アルキルであり;
R3 は 水素, ハロゲン, CF3, OR8, COOR9, CONR9R10 または SO2R11であり;
R4 は 水素, ハロゲン, CF3, OR9, NR9R10, NR9COR11, NR9SO2R11, SO2NR9R10 , または任意にヒドロキシル, C1−6 アルコキシ または NR9R10により置換された C1−6 アルキル であり;
またはR3 および R4 がオルトの位置にあり共に−O(CH2) nO−を形成する場合に、n は 1〜3であり;
R5 は 水素 または任意にヒドロキシル, C1−6 アルコキシ または NR9R10で置換されたC1−6 アルキルであり;
R6 は 水素, C1−6 アルキル, C1−6 アルコキシ または NR9R10であり;
R7 は 水素, C1−6 アルキル, フェニル または C1−3 アルキルフェニルであり、ここで前記フェニル基は任意に、ハロゲン, C1−6 アルキル, CF3, OCF3 または OR9から選択される1以上の置換基により置換され;
R8 は 水素 または任意にOR9 または NR9R10により置換された C1−6 アルキルであり;
R9 は 水素, C1−6 アルキル または C1−3 アルキルフェニルであり、ここで前記フェニル 基は任意にハロゲン, C1−6 アルキル, CF3, OR8, NR9R10 または OCF3から選択される1以上の置換基により置換され;
R10 は 水素, C1−6 アルキル, C1−6 アルケニル, フェニル または C1−3 アルキルフェニルであり、ここで前記フェニル基は、任意にハロゲン, C1−6 アルキル, CF3, OR8 または OCF3から選択される1以上の置換基により置換され;
またはR9 および R10基は、それらが、窒素原子に結合している場合には、NR9, S および Oから選択される更なるヘテロ原子を任意に含む5〜6員環を共に形成してよく; および
R11 は 任意にハロゲン, C1−6 アルキル, CF3, OCF3 または OR8から選択される置換基により置換されたC1−6 アルキル またはフェニル基である。
好ましくはR1 およびR2 は独立してCHOHCF3である。
ここで使用される場合「オルトの位置にある」は、R3およびR4が隣接した炭素原子上にあることを意味する。それらは共に−O(CH2) nO−を形成する。ここで、n は 1から3である。n は好ましくは1, 2, または 3である。そのような基の例は、−OCH2O−, −OCH2CH2O− または −OCH2CH2CH2O−を含む。これらの基は、それらが結合している炭素原子と共に5,6または7員環を形成する。
X および Y は独立してNR5 または Oであり;
W および Z は独立して結合または(CH2)mCH(R7)(CH2)nであり;
m は 0−1 および n は 0−2であり;
R1 および R2 は独立して水素, ハロゲン, CF3, OR8, OR9, NR9R10, NR9COR11, NR9SO2R11, SO2NR9R10, SO2R11 または任意に且つ独立して1以上のヒドロキシル, C1−6 アルコキシ, ハロゲン または NR9R10により置換された C1−6 アルキルであり;
R3 は 水素, ハロゲン, CF3, OR8, COOR9, CONR9R10 または SO2R11であり;
R4 は 水素, ハロゲン, CF3, OR9, NR9R10, NR9COR11, NR9SO2R11, SO2NR9R10 , または任意にヒドロキシル, C1−6 アルコキシ または NR9R10により置換された C1−6 アルキル であり;
またはR3 および R4 がオルトの位置にあり共に−O(CH2) nO−を形成する場合に、n は 1〜3であり;
R5 は 水素 または任意にヒドロキシル, C1−6 アルコキシ または NR9R10で置換されたC1−6 アルキルであり;
R6 は 水素, C1−6 アルキル, C1−6 アルコキシ または NR9R10であり;
R7 は 水素, C1−6 アルキル, フェニル または C1−3 アルキルフェニルであり、ここで前記フェニル基は任意に、ハロゲン, C1−6 アルキル, CF3, OCF3 または OR9から選択される1以上の置換基により置換され;
R8 は 水素 または任意にOR9 または NR9R10により置換された C1−6 アルキルであり;
R9 は 水素, C1−6 アルキル または C1−3 アルキルフェニルであり、ここで前記フェニル 基は任意にハロゲン, C1−6 アルキル, CF3, OR8, NR9R10 または OCF3から選択される1以上の置換基により置換され;
R10 は 水素, C1−6 アルキル, C1−6 アルケニル, フェニル または C1−3 アルキルフェニルであり、ここで前記フェニル基は、任意にハロゲン, C1−6 アルキル, CF3, OR8 または OCF3から選択される1以上の置換基により置換され;
またはR9 および R10基は、それらが、窒素原子に結合している場合には、NR9, S および Oから選択される更なるヘテロ原子を任意に含む5〜6員環を共に形成してよく; および
R11 は 任意にハロゲン, C1−6 アルキル, CF3, OCF3 または OR8から選択される置換基により置換されたC1−6 アルキル またはフェニル基である。
好ましくはR1 およびR2 は独立してCHOHCF3である。
ここで使用される場合「オルトの位置にある」は、R3およびR4が隣接した炭素原子上にあることを意味する。それらは共に−O(CH2) nO−を形成する。ここで、n は 1から3である。n は好ましくは1, 2, または 3である。そのような基の例は、−OCH2O−, −OCH2CH2O− または −OCH2CH2CH2O−を含む。これらの基は、それらが結合している炭素原子と共に5,6または7員環を形成する。
ここで、
X および Y は独立してNR5 または O であり;
W および Z は独立して結合または(CH2)mCH(R7)(CH2)n であり;
m は 0〜1、n は0〜2であり;
R1 および R2 は独立して水素、ハロゲン、CF3、OR8、NR9R10、NR9COR11、NR9SO2R11 または任意にヒドロキシル、C1−6 アルコキシ または NR9R10 で置換されたC1−6 アルキル であり、
R3 は 水素、ハロゲン、CF3、OR8、COOR9、CONR9R10 または SO2R11であり;
R4 は 水素、ハロゲン、CF3、OR9、NR9R10、NR9COR11、NR9SO2R11 または任意にヒドロキシル, C1−6 アルコキシ または NR9R10で置換されたC1−6 アルキルであり;
R5 は 水素 または任意にヒドロキシル, C1−6 アルコキシ または NR9R10で置換された C1−6 アルキルであり;
R6 は 水素、C1−6 アルキル、C1−6 アルコキシまたはNR9R10であり;
R7 は 水素、C1−6 アルキル、フェニル または C1−3 アルキルフェニル であり、ここで前記フェニル基は、任意にハロゲン, C1−6 アルキル, CF3, OCF3 または OR9 からなる選択された1以上の置換基により置換されており;
R8 は 水素 または任意にNR9R10で置換された C1−6 アルキルであり;
R9 は 水素、C1−6 アルキル または C1−3 アルキルフェニルであり、ここで、前記フェニル基は、ハロゲン, C1−6 アルキル, CF3, OR8, NR9R10 または OCF3から選択された1以上の置換基により置換されている;
R10 は 水素、C1−6 アルキル、C1−6 アルケニル、フェニル またはC1−3 アルキルフェニルであり、ここで前記フェニル基は、ハロゲン, C1−6 アルキル, CF3, OR8または OCF3 から選択される1以上の置換基により任意に置換され;
またはR9 および R10 基は、それらが窒素原子に結合する場合に、NR9, S および Oから選択される更なる1を任意に含む5〜6員環を共に形成してよく; および
R11 は、ハロゲン, C1−6 アルキル, CF3, OCF3 または OR8 から選択される1以上の置換基により任意に置換されたC1−6 アルキル またはフェニル基である。
X および Y は独立してNR5 または O であり;
W および Z は独立して結合または(CH2)mCH(R7)(CH2)n であり;
m は 0〜1、n は0〜2であり;
R1 および R2 は独立して水素、ハロゲン、CF3、OR8、NR9R10、NR9COR11、NR9SO2R11 または任意にヒドロキシル、C1−6 アルコキシ または NR9R10 で置換されたC1−6 アルキル であり、
R3 は 水素、ハロゲン、CF3、OR8、COOR9、CONR9R10 または SO2R11であり;
R4 は 水素、ハロゲン、CF3、OR9、NR9R10、NR9COR11、NR9SO2R11 または任意にヒドロキシル, C1−6 アルコキシ または NR9R10で置換されたC1−6 アルキルであり;
R5 は 水素 または任意にヒドロキシル, C1−6 アルコキシ または NR9R10で置換された C1−6 アルキルであり;
R6 は 水素、C1−6 アルキル、C1−6 アルコキシまたはNR9R10であり;
R7 は 水素、C1−6 アルキル、フェニル または C1−3 アルキルフェニル であり、ここで前記フェニル基は、任意にハロゲン, C1−6 アルキル, CF3, OCF3 または OR9 からなる選択された1以上の置換基により置換されており;
R8 は 水素 または任意にNR9R10で置換された C1−6 アルキルであり;
R9 は 水素、C1−6 アルキル または C1−3 アルキルフェニルであり、ここで、前記フェニル基は、ハロゲン, C1−6 アルキル, CF3, OR8, NR9R10 または OCF3から選択された1以上の置換基により置換されている;
R10 は 水素、C1−6 アルキル、C1−6 アルケニル、フェニル またはC1−3 アルキルフェニルであり、ここで前記フェニル基は、ハロゲン, C1−6 アルキル, CF3, OR8または OCF3 から選択される1以上の置換基により任意に置換され;
またはR9 および R10 基は、それらが窒素原子に結合する場合に、NR9, S および Oから選択される更なる1を任意に含む5〜6員環を共に形成してよく; および
R11 は、ハロゲン, C1−6 アルキル, CF3, OCF3 または OR8 から選択される1以上の置換基により任意に置換されたC1−6 アルキル またはフェニル基である。
好ましくは、
R1 および R2 は独立して水素, ハロゲン, CF3, OR8 または NR9R10であり;
R3 は 水素, F, または OR8であり;
R4 は 水素, ハロゲン, CF3, OR9 または NR9R10であり;
R5 は 水素 または ヒドロキシル, C1−6 アルコキシ または NR9R10により任意に置換されたC1−6 アルキルであり;
R6 は 水素, C1−6 アルキル, C1−6 アルコキシ または NR9R10であり;
R7 は 水素, C1−6 アルキルであり;
R8 が 水素 またはOR9 若しくは NR9R10で任意に置換された C1−6 アルキルであり;
R9 は 水素, C1−6 アルキル または C1−3 アルキルフェニルであり、前記フェニル基は、ハロゲン, C1−6 アルキル, CF3, OR8, NR9R10 または OCF3から選択される1以上の置換基により任意に置換され;
R10 は 水素, C1−6 アルキル, C1−6 アルケニル, フェニル または C1−3 アルキルフェニルであり、前記フェニル基は、ハロゲン, C1−6 アルキル, CF3, OR8 または OCF3から選択される1以上の置換基により任意に置換され;
またはR9 および R10基は、それらが窒素原子に結合している場合、NR9, S および Oから選択される更なるヘテロ原子を任意に1含む5または6員環を共に形成してよく; および
R11 は、ハロゲン, C1−6 アルキル, CF3, OCF3 または OR8から選択される1以上の置換基により任意に置換されたC1−6 アルキル または フェニルである。
R1 および R2 は独立して水素, ハロゲン, CF3, OR8 または NR9R10であり;
R3 は 水素, F, または OR8であり;
R4 は 水素, ハロゲン, CF3, OR9 または NR9R10であり;
R5 は 水素 または ヒドロキシル, C1−6 アルコキシ または NR9R10により任意に置換されたC1−6 アルキルであり;
R6 は 水素, C1−6 アルキル, C1−6 アルコキシ または NR9R10であり;
R7 は 水素, C1−6 アルキルであり;
R8 が 水素 またはOR9 若しくは NR9R10で任意に置換された C1−6 アルキルであり;
R9 は 水素, C1−6 アルキル または C1−3 アルキルフェニルであり、前記フェニル基は、ハロゲン, C1−6 アルキル, CF3, OR8, NR9R10 または OCF3から選択される1以上の置換基により任意に置換され;
R10 は 水素, C1−6 アルキル, C1−6 アルケニル, フェニル または C1−3 アルキルフェニルであり、前記フェニル基は、ハロゲン, C1−6 アルキル, CF3, OR8 または OCF3から選択される1以上の置換基により任意に置換され;
またはR9 および R10基は、それらが窒素原子に結合している場合、NR9, S および Oから選択される更なるヘテロ原子を任意に1含む5または6員環を共に形成してよく; および
R11 は、ハロゲン, C1−6 アルキル, CF3, OCF3 または OR8から選択される1以上の置換基により任意に置換されたC1−6 アルキル または フェニルである。
m は 0 および nは 0−1である。
このましい化合物は、
2,5−ビス−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)ピリミジン
2−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)−5−[フェニル(メチル)アミノ]ピリミジン
2−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)−5−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン
2−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)−5−[4−フルオロフェニル(メチル)アミノ]ピリミジン
5−[4−フルオロフェニル(メチル)アミノ]2−(フェニルアミノ)−ピリミジン
2−(3−フルオロフェニルアミノ)5−[4−フルオロフェニル(メチル)アミノ]ピリミジン
2−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)−5−(3−メトキシフェノキシ)ピリミジン
2−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)−5−(3−ジメチルアミノフェノキシ)ピリミジン
2−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)−5−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)オキシピリミジン
2−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)−5−[3−(ピロリジン−1−イル)フェノキシ]ピリミジン
5−(4−フルオロフェノキシ)−2−(フェニルアミノ)ピリミジン
5−(3−ジメチルアミノフェノキシ)−2−(フェニルアミノ)ピリミジン
5−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)オキシ−2−(フェニルアミノ)ピリミジン
5−(4−フルオロフェノキシ)−2−(3−メトキシフェニルアミノ)ピリミジン
5−(3−ジメチルアミノフェノキシ)−2−(3−メトキシフェニルアミノ)ピリミジン
5−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)オキシ−2−(3−メトキシフェニルアミノ)ピリミジン
5−(4−フルオロフェノキシ)−2−(3−フルオロフェニルアミノ)ピリミジン
5−(3−ジメチルアミノフェノキシ)−2−(3−フルオロフェニルアミノ)ピリミジン
5−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)オキシ−2−(3−フルオロフェニルアミノ)ピリミジン
である。
2,5−ビス−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)ピリミジン
2−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)−5−[フェニル(メチル)アミノ]ピリミジン
2−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)−5−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン
2−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)−5−[4−フルオロフェニル(メチル)アミノ]ピリミジン
5−[4−フルオロフェニル(メチル)アミノ]2−(フェニルアミノ)−ピリミジン
2−(3−フルオロフェニルアミノ)5−[4−フルオロフェニル(メチル)アミノ]ピリミジン
2−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)−5−(3−メトキシフェノキシ)ピリミジン
2−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)−5−(3−ジメチルアミノフェノキシ)ピリミジン
2−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)−5−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)オキシピリミジン
2−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)−5−[3−(ピロリジン−1−イル)フェノキシ]ピリミジン
5−(4−フルオロフェノキシ)−2−(フェニルアミノ)ピリミジン
5−(3−ジメチルアミノフェノキシ)−2−(フェニルアミノ)ピリミジン
5−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)オキシ−2−(フェニルアミノ)ピリミジン
5−(4−フルオロフェノキシ)−2−(3−メトキシフェニルアミノ)ピリミジン
5−(3−ジメチルアミノフェノキシ)−2−(3−メトキシフェニルアミノ)ピリミジン
5−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)オキシ−2−(3−メトキシフェニルアミノ)ピリミジン
5−(4−フルオロフェノキシ)−2−(3−フルオロフェニルアミノ)ピリミジン
5−(3−ジメチルアミノフェノキシ)−2−(3−フルオロフェニルアミノ)ピリミジン
5−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)オキシ−2−(3−フルオロフェニルアミノ)ピリミジン
である。
それ自身において、または、より大きな基、例えば、「アルコキシ」または「アルキルフェニル」の一部分として、ここで使用される場合、用語「アルキル」は、直鎖および枝分れ鎖基の両方を含み、これらに限定するものではないが、メチル, エチル, n−プロピル, イソプロピル, n−ブチル, sec−ブチル および tert−ブチルを含む。当該用語「アルキル」は、また、1以上の水素原子がフッ素により置換される基も含む、例えば、CF3を含む。
ここで使用される用語「アルケニル」および「アルキニル」は、直鎖の基および枝分れ鎖の基の両方を含む。
ここで使用される用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素および臭素を含む。
第1の側面の化合物は、塩として、好ましくは式(I)の化合物の薬学的に許容される塩として提供されてよい。これらの化合物の薬学的に許容される塩の例は、有機酸、例えば、酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびp−トルエンスルホン酸、無機酸、例えば、塩酸および硫酸など、メタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、p−トルエンスルホネート、ヒドロクロライドおよびスルフェートなどを与えるもの、それぞれ有機塩基および無機塩基などの塩基に由来するものを含む。本発明の化合物の塩を形成するための適切な無機塩基の例は、アンモニア、リチウム、ナトリウム、カルシウム、カリウム、アルミニウム、鉄、マグネシウム、亜鉛などの水酸化物、炭酸塩および重炭酸塩を含む。塩はまた、適切な有機塩基と形成されてよい。本発明の化合物と薬学的に許容される塩基付加塩を形成するのに適切なそのような塩基は、有機塩基を含み、それは、無毒であり、塩を形成するのに十分な強さのものである。そのような有機塩基は、既に当該分野で周知であり、アルギニンおよびリジンなどのアミノ酸、モノ−,ジ−,またはトリヒドロキシアルキルアミン、例えば、モノ−,ジ−,およびトリエタノールアミン、コリン、モノ−,ジ−,およびトリアルキルアミン、例えば、メチルアミン,ジエチルアミンおよびトリメチルアミン,グアニジン;N−メチルグルコサミン;N−メチルピペラジン;モルホリン;エチレンジアミン;N−ベンジルフェンエチルアミン;トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンなどを含む。
塩は、当該分野に周知の方法を用いて、慣習的な方法において製造されてよい。前記塩基性化合物の酸付加塩は、本発明の第1の側面に従う遊離塩基化合物は、所望の酸を含む水性溶液または水性アルコール溶液または他の適切な溶媒に溶解することにより製造してよい。本発明の化合物が酸性基を含む場合、前記化合物の塩基性塩は前記化合物と適切な塩基を反応することにより製造してもよい。当該酸性または塩基性塩は、直接に離されてもよく、例えば、蒸発により当該溶液を濃縮することにより得てもよい。
式(I)の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグは、当業者に周知の方法により製造されてよい。プロドラッグは、一般に、活性成分または薬物の不活性な誘導体または保護された誘導体であり、活性成分または薬物に生体内において変換される。プロドラッグの例は、C1−C6アルキルエステルを含む薬学的に許容されるエステルおよび二級C2−C3アミドを含む薬学的に許容されるアミドを含む。
本発明の化合物は、光学的異性体、例えば、ジアステレオマーおよび全ての比率の異性体の混合物、例えば、ラセミ混合物などの形態で存在してもよい。本発明は、特に異性体形態(RまたはS)を含む。異なる異性体構造は、分離されてもよく、もう一方から他方を分離してもよく、または何れかの問題の異性体を慣習的な合成方法により、または立体特異的または非対称性の合成により得てもよい。化合物がアルケン部分を含む場合には、当該アルケンがシスまたはトランス異性体またはその混合物として存在してもよい。本発明の化合物の異性体形態は、実質的に他の異性体から取り除かれて提供される場合、他の異性体は5%(w/w)未満、2%(w/w)未満、特に1%(w/w)未満で含むことが好ましい。
本発明の化合物は、医薬組成物において使用することを目的としていることから、それらは夫々に純粋な形態、例えば、少なくとも60%の純度、より適切には少なくとも75%の純度、好ましくは少なくとも85%の純度、特に少なくとも98%の純度(%は基準の重量中の重量での%である)で提供されることが容易に理解されるであろう。当該化合物の不純物を含む製造物は、医薬組成物において使用される更なる純粋な形態を調製するために使用される;当該化合物のこれらの不純物を含む製造物は、式(I)の化合物を少なくとも1%、更に適切には少なくとも5%、例えば、10から59%で含むべきである。式(I)の化合物(ここでR1, R2, R3, R4, R6 は式(I)のために定義した通り、X = Y = NR5 および Z = W = 結合)は、式(II)の化合物から、トリス(ジベンジリデンアセトン)−パラジウム(0)などの適切な触媒の存在下で適切なアニリンで、1,4−ジオキサンなどの溶媒中で4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテンなどのホスホリンリガンドと炭酸セシウムなどの塩基とを加熱しながら処理することにより製造されてよい。
ここで、R1, R2 および R5 は式(I)において定義された通り。
式(II)の化合物(ここでR1, R2 および R5 は式(II)において定義した通り)は、2−クロロ−5−ブロモピリミジンをアルコールなどの適切な溶媒中で1当量の適切なアニリンで処理し、シールした試験管中でマイクロ波照射下で加熱することにより製造されてよい。
式(I)の化合物(ここで、R1, R2, R3, R4, R6 は式(I)において定義した通り, X = O, Y = NR5 および Z = W = 結合)は、式(III)の化合物から、トリス(ジベンジリデンアセトン)−パラジウム(0)などの適切な触媒の存在下で適切なアニリンで、1,4−ジオキサンなどの溶媒中で4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテンなどのホスフィノリガンドおよび炭酸セシウムなどの塩基を加熱と共に処理することにより製造することができる。
ここで、R1, R2 は式(I)で定義された通り。
式(III)の化合物(ここで、R1, R2 は式(I)で定義した通り)は、2−クロロ−5−ブロモピリミジンを、DMFなどの適切な溶媒中の炭酸セシウムなどの適切な塩基の存在下で1当量の適切なフェノールで処理し、加熱に供することにより製造されてよい。
式(I)の化合物(ここで、R1, R2, R3, R4, R6 は式(I)について定義した通り、X = NR5, Y = O および Z = W = 結合)は、式(II)の化合物(R1, R2 および R6 は式(I)で定義された通り)から、ビス(ピナコラート)ビボランで、DMSOなどの適切な溶媒中の塩基の存在下で[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)を加熱と共に処理することにより製造されてよい。得られたボロニックエステル(boronic ester)は、水性過酸化水素で、メタノールなどの適切な共溶媒中で処理され、得られたヒドロキシル化合物は、アリルボロニックアシッドを介して、酢酸銅(II)などの銅触媒を使用して、トリエチルアミンおよび粉末化された4Å分子篩の存在下で、クロロメタンなどの適切な溶媒中で室温または適切な温度でカップリングされる。
式(I)の化合物(ここで、R1, R2, R3, R4, R6 は式(I)で定義された通り、X = NR5 または O, W は (CH2)mCH(R7)(CH2)n, Y = NR5 および Z = 結合)は、式(IV)の化合物(R1, R2, R7, X, m および n は式(I)で定義された通り)から、トリ(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)ホスフィリなどの適切な触媒の存在下で適切なアニリンで、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテンなどのホスフィンリガンドと炭酸セシウムなどの塩基を1,4−ジオキサンなどの溶媒中で加熱と共に処理することにより製造されてよい。
式(I)の化合物(ここで、R1, R2, R3, R4, R6 は式(I)で適された通り、X = NR5 または O, W は(CH2)mCH(R7)(CH2)n, Y = O および Z = 結合)は、式(IV)の化合物(R1, R2, R7, X, m および n は式(I)において定義された通り)から、ビス(ピナコラート)ジボラン(bis(pinacolato)diborane)で、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)をDMSOなどの適切な溶媒中で塩基の存在において加熱を伴って処理することにより製造されてよい。得られたボロニックエステルは、水性過酸化水素で、適切な共溶媒、例えば、メタノール中で処理し、得られたヒドロキシル化合物を、アリルボロニックアシッドを介して、酢酸銅(II)などの銅触媒を使用して、トリエチルアミンおよび粉末化4Å分子篩の存在下で、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中で、室温または適切な加熱でカップリングされる。
式(IV)の化合物(ここで、R1, R2, R7, X, m および n は式(I)で定義された通り)は、2−クロロ−5−ブロモピリミジンを、1当量の適切なアミン(V)またはアルコール(VI)で、DMFなどの適切な溶媒中で、任意に水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で、加熱を適用しながら処理することにより得られる。
式(I)の化合物(ここで、R1, R2, R3, R4, R6 は式(I)で定義された通り、X = NR5 または Oであり, W は結合であり, Y = NR5 および Z = (CH2)mCH(R7)(CH2)n)は、(VII)(ここで、R1, R2 および X は式(I)で定義された通り)から、式(I)においてmが1である場合には式(VIII)の化合物、または式(I)の化合物においてm=0の場合には式(IX)の化合物の何れかで、還元的なアミノ化条件下で、例えば、メタノールなどのプロトン性の溶媒中で、例えば、シアノボロハイドライドを使用して、穏やかな酸性pH、例えば、pH4から5で処理することにより製造されてよい。
式(VII)の化合物(R1, R2 は式(I)で定義された通り、およびX = NR5)は、2−クロロ−5−ニトロピリミジンを1当量の適切なアニリンで、アルコールなどの適切な溶媒中で処理し、シールした試験管中でマイクロ波照射下で加熱することにより製造されてよい。式(VII)の化合物の製造を完成するために、そのニトロ基を標準的な方法により還元してよい。
式(VII)(ここで、R1, R2 は式(I)において定義された通りであり、X = O)は、2−クロロ−5−ニトロピリミジンを1当量の適切なフェノールで、炭酸セシウムなどの適切な塩基の存在下で、DMFなどの適切な溶媒中で加熱を適用して処理することにより製造されてよい。式(VII)の化合物の製造を完成するために、そのニトロ基を標準的な方法により還元してよい。
種々の組合せにおいて上述の方法を使用することにより一般式(I)に含まれる他の誘導体を合成することは可能であるだろうことは、当業者により認められるであろう。
また、一般式(I)の化合物の合成において使用されるアニリン、フェノール、アミン、アルコール、アルデヒドおよびケトン構成単位は、何れも商業的に入手可能であるし、また、当該技術分野において公知の方法により合成されてもよい。
以下に示す式(IA)の場合も含み、式(I)の化合物の合成中に、当該中間体化合物において不安定な官能基、例えば、ヒドロキシル、カルボキシおよびアミノ基が保護されていてもよい。当該保護基は、式(I)の化合物の合成における何れかの段階で除去されてもよく、式(I)の最終化合物において存在していてもよい。種々の不安定な官能基が保護されてもよい方法の包括的な記述および得られた保護された誘導体を分離するための方法は、例えば、以下に記載される;Protective Groups in Organic Chemistry, T.W. Greene and P.G.M. Wuts (Wiley−Interscience, New York, 2nd edition, 1991)。
ここで、R1, R2. W, X および R6 は上記で定義した通りであり、Y は Cl, Br, I または OHである。
好ましくはY はBrである。
好ましい中間体は以下から選択される;
2−(3−トリフルオロメチルフェニルアミノ)−5−ブロモピリミジン;
2−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)−5−ブロモピリミジン;
2−(3−ベンジルオキシフェニル−N-tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)−5−ブロモピリミジン;
2−(3−ベンジルオキシフェニル−N−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)−5−ヒドロキシピリミジン;
5−ブロモ−2−(N−tert−ブチルオキシカルボニルフェニルアミノ)ピリミジン;
5−ブロモ−2−(フェニルアミノ)ピリミジン;
2−(フェニルアミノ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン;
5−ヒドロキシ−2−(フェニルアミノ)ピリミジン;
1−[4−(5−ブロモピリミジン−2−イルアミノ)フェニル]−2,2,2−トリフルオロエタノン; または
1−[4−(5−ブロモピリミジン−2−イルアミノ)フェニル]−2,2,2−トリフルオロエタノール。
2−(3−トリフルオロメチルフェニルアミノ)−5−ブロモピリミジン;
2−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)−5−ブロモピリミジン;
2−(3−ベンジルオキシフェニル−N-tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)−5−ブロモピリミジン;
2−(3−ベンジルオキシフェニル−N−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)−5−ヒドロキシピリミジン;
5−ブロモ−2−(N−tert−ブチルオキシカルボニルフェニルアミノ)ピリミジン;
5−ブロモ−2−(フェニルアミノ)ピリミジン;
2−(フェニルアミノ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン;
5−ヒドロキシ−2−(フェニルアミノ)ピリミジン;
1−[4−(5−ブロモピリミジン−2−イルアミノ)フェニル]−2,2,2−トリフルオロエタノン; または
1−[4−(5−ブロモピリミジン−2−イルアミノ)フェニル]−2,2,2−トリフルオロエタノール。
薬学的に有効な式(I)の化合物は、当該分野において周知の慣習的な手順に従って、式(I)の化合物(即ち、「活性成分」)と、標準的な薬学的担体または賦形剤と組み合わせることにより製造された慣習的な投与量形態において投与さてよい。当該手順は、所望の製造のために適切な成分を混合、顆粒化および圧縮または溶解することを含んでよい。
従って、第3の側面において、本発明は、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩またはプロドラッグを、1以上の薬学的許容される担体または賦形剤と共に含む医薬組成物を提供する。
当該活性成分または医薬組成物は、治療されるアミロイド関連疾患の治療のために適切な他の治療と同時に、別々に、またはそれに続いて投与されてよい。
当該活性成分または医薬組成物は、対象に対して、薬物の投与に慣習的に使用される経路の何れかにより投与されてよく、例えば、それらは、経口(バッカル錠、舌下錠を含む)、局所(経皮的を含む)、耳鼻科的(吸入を含む)、経直腸的、経膣的または非経口的(皮下、筋肉内、静脈内または皮内投与を含む)投与のために適用されて、ヒトを含む哺乳動物に対して投与されてよい。何れかの問題の場合において最も適切な経路は、特定の化合物または医薬組成物、対象、疾患の性質および構成および重症度並びに当該対象の物理的状態に依存するであろう。そのような組成物は、薬学の分野において公知の何れの方法により製造されてよく、例えば、当該活性成分と、当該担体または賦形剤と組合せにすることにより製造されてよい。
経口投与に適用される医薬組成物は、個別な単位用量、例えば、カプセルまたは錠剤;粉末または顆粒;水性または非水性液体の溶液または懸濁液;食用泡または泡立てたもの;または水中油液体乳剤または油中水液体乳液とされてもよい。
経口投与のための錠剤およびカプセルは、単位投与量形態を与える形態であってよく、慣習的な賦形剤、例えば、結合剤、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリジン;充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン;錠剤化滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ;崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン;または許容される湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムなどを含んでよい。
当該錠剤は通常の薬学的経験上周知の方法に従ってコーティングされてもよい。経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、乳剤シロップまたはエリキシル剤の形態であってもよく、使用前に水または他の媒体との再構成のための適切な乾燥製品として存在してもよい。そのような液体製剤は、慣習的な添加剤、例えば、懸濁剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用脂肪、乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、アラビアゴム、非水性媒体(食用油を含んでよい)、例えば、アーモンド油、油性エステル、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、またはエチルアルコール;防腐剤、例えば、エチルまたはプロピル p−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸および、所望に応じて、慣習的な香味剤または着色剤を含んでよい。
局所投与に適切な医薬組成物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローションパウダー、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルまたは油であってよく、適切な慣習的な添加剤、例えば、防腐剤、薬物浸透を補助するための溶媒および軟膏およびクリームにおける柔軟剤を含んでよい。そのような適用は、目または他の外部組織、例えば、口および皮膚などのためのものを含み、当該組成物は、好ましくは局所用の軟膏またはクリームであってよい。軟膏として処方される場合、当該活性成分は、パラフィンまたは水混和性軟膏基材の何れかと使用されてよい。或いは、当該活性成分は、クリームにおいて、水中油クリーム基材または油中水基材と処方されてもよい。当該組成物は、また、矛盾のない観衆的な担体、例えば、クリームまたは軟膏基材およびエタノール若しくはオレイルアルコールをローションのために含んでもよい。
目薬を含む、目に局所投与するのに適用される医薬組成物は、活性成分が適切な担体、特に水性溶媒に溶解または懸濁される。
口内に局所投与されるために適用される医薬組成物は、トローチ剤、錠剤および口内洗浄剤を含む。
経皮投与のために適用される医薬組成物は、別々のパッチとして提供されてよく、時間を延長するためにレシピエントの上皮との密接な接触において残存することが意図される。例えば、当該活性成分は、イオン注入によるパッチにより送達されてよく、これは一般的に以下に記載される(Pharmaceutical Research, 3(6),318 (1986))。
制御されたまたは維持された放出のために適用される医薬組成物は、注入、例えば、皮下経路により投与されてよい。
耳鼻科的に投与されるために適用される医薬組成物は、担体は、粒子サイズが例えば、20〜500ミクロンの粗い粉末を含む固体であってよく、例えば、鼻の傍に維持される粉末の容器から鼻を介する経路により迅速に吸入されて投与される。当該担体が鼻用スプレーまたは点鼻薬として投与するための液体である適切な組成物は、活性成分の水性または油溶液を含む。
吸入により投与されるのに適用される医薬組成物は、微粒子ダストまたはミストを含み、それらは、種々のタイプの測定された容量の加圧されたエアロゾル、噴霧器またはガス注入剤の手段により発声されてよい。
直腸投与に適用される医薬組成物は、坐薬または浣腸として提供されてよい。坐薬は、慣習的な坐薬基材、例えば、ココアバターまたは他のグリセライドを含むだろう。
膣投与のために適用される医薬組成物は、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペーストまたはスプレー組成物で提供されてよい。
非経口投与に適用される医薬組成物は、水性および非水性滅菌注射用溶液を含んでよく、それは、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および目的とされるレシピエントの血液と等張性な処方を与える溶液;および水性および非水性滅菌懸濁液、これは懸濁剤および濃縮剤を含んでもよい。当該組成物は、単位用量または多単位用量の容器に提供されてよく、例えば、シールされたアンプルおよびバイアルであってよく、使用直前に、注射用水などの滅菌された液体担体の添加のみが要求される凍結乾燥された状態で貯蔵されてもよい。即席の注射用溶液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製されてもよい。
非経口投与のために、流体単位用量形態が当該活性成分、滅菌媒体、水を使用して調製されることは好ましい。当該活性成分は、媒体および使用される濃度に依存して、当該媒体に懸濁されても、または溶解されてもよい。溶液の製造において、当該活性成分を注射用水に溶解してもよく、適切なバイアルまたはアンプルに充填し、封着する前に濾過してもよい。
有利であるのは、局所的麻酔剤、保存剤および緩衝剤を当該媒体に溶解してもよい。安定性を向上するために、当該組成物をバイアルに充填し、水を真空下で除去した後に凍結してもよい。凍結乾燥した粉末を次に、バイアルに封入し、注射用の水の付随するバイアルを、使用前に液体を再構築するために提供してもよい。非経口懸濁剤は、当該活性成分が溶解される代わりに当該媒体に懸濁され、濾過により滅菌が遂行されないことを除いて実質的に同様に製造される。当該活性成分は、滅菌された媒体に懸濁される前にエチレンオキシドに暴露することにより滅菌されてよい。有利に、界面活性剤または湿潤剤を当該組成物に含ませて、活性成分の均一な分配を促進する。
本発明に従う当該医薬組成物は、好ましくは経口投与に適用される。
特に上述された成分に加えて、当該組成物は、他の当該分野において慣習的な他の薬剤が含まれてもよく、それは問題となる処方の種類に考えて、例えば、経口投与に適切な薬剤は、香味剤が含まれてよい。それらはまた、治療学的に活性な薬剤が本発明の化合物に加えて含まれてもよい。そのような担体は、当該処方の約1%から約98%として存在してもよい。より一般的にはそれらは当該処方の約80%までで形成されるだろう。
当該組成物は、投与方法に依存して、約0.1重量%、好ましくは10から60重量%の当該活性成分を含んでよい。
医薬組成物は、予め決定された量の活性成分を投与量あたりに含む単位投与量形態で存在してもよい。そのような単位は、治療される状態、投与経路および患者の年齢、体重および状態に依存して、例えば、0.1mg/kgから750mg/kg、より好ましくは0.1mg/kgから10mg/kgを含んでよい。好ましい単位投与量組成物は、一日当たりの投与量またはサブ投与量の、上述の通りの、その適切なフラクション、活性成分を含んでよい。
本発明の第1および第2の側面における化合物の最適な量および個々の投与の間隔は、治療される状態の性質および大きさ、投与形態、経路および部位、治療される特定の対象により決定されること、および慣習的な技術により決定されてもよいことが、そのよう当業者には、認められるであろう。また、当業者は、最適な治療の過程、即ち、前述の化合物が決められた数の日数について一日あたり何回投与されるかは、当業者により慣習的な治療を決定するための試験指針を用いて確認することが可能であることを理解するであろう。
投与経路に依存して、化合物または組成物は、物質においてコートされて、それを酵素活性、酸およびそれを不活性化する他の自然の状態からから保護することが必要であってもよい。
化合物または組成物を非経口投与以外の他の経路により投与するためには、不活性化から保護するための物質によりコートされても、不活性化から保護するための物質と共に投与されてもよい。例えば、アジュバント(adjubant)において投与されてもよく、酵素阻害剤またはリポソームにおいて共投与されてもよい。アジュバントは、その最も広い感覚で使用され、何れの免疫刺激化合物、例えば、インターフェロンなどを含む。ここで考えられるアジュバントは、レソルシノール、非イオン性界面活性剤、例えば、ポリオキシエチレンオレイルエーテルおよびn−ヘキサデシルポリエチレンエーテルを含む。
リポソームは、水中油中水CGF乳剤、並びに慣習的なリポソームを含む。
当該化合物または組成物は、また、非経口的にまたは腹腔内に投与されてもよい。
分散は、また、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびその混合物および油において調製されてよい。通常の貯蔵および使用の条件において、これらの製剤は微生物の成長を防ぐために保存剤を含む。
注入による使用のために適切な医薬組成物または処方は、滅菌水溶液(水可溶性)または滅菌注射用溶液または分散剤の即席調製物のための滅菌粉末を含む。全ての場合において、当該形態は、滅菌されるべきであり、容易にシリンジに充填できる程度の流体であるべきである。それは、製造および貯蔵の状態において安定であるべきであり、細菌および真菌などの微生物の汚染活性から保護されるべきである。当該担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールなど)、その適切な混合物および植物油などを含む溶媒または分散媒であってよい。適切な流動性は維持されるべきであり、例えば、レシチンなどによるコーティングの使用により、分散剤の場合には必要とする粒子サイズを維持することにより、および界面活性剤を使用することにより維持されてよい。
微生物の活性の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、サーメロサル(thirmerosal)などにより達成してよい。多くの場合、好ましく、等張剤、例えば、糖または塩化ナトリウムが含まれる。注射可能な組成物の延長された吸収は、当該組成物において吸収を遅延する薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどを使用することにより達成されてよい。
滅菌注射可能な溶液は、当該活性化合物または組成物を所望の量で適切な溶媒中に種々の上記で列挙された、所望の他の成分と組み合わせて、次に濾過により滅菌することにより製造される。一般的には、分散剤は、滅菌された活性成分を、基礎となる分散媒と上記に列挙された所望の他の成分を含む滅菌媒体に組み込むことにより製造される。滅菌注射用溶液の製造のための滅菌粉末の場合において、好ましい製造方法は、減圧乾燥と凍結乾燥技術であり、これらにより活性成分と何れかの更なる所望の成分の粉末を、予め滅菌濾過されたその溶液から得られる。
当該化合物または組成物が上述されたように適切に保護される場合、それは、例えば、不活性な希釈剤と、食用の吸収可能な担体と経口投与されてよく、またはそれは、硬または軟ゼラチンカプセルに封入されてよく、または、錠剤に加圧されもよく、または直接に食事用の食べ物と組み合わせてもよい。治療のための経口投与のために、当該活性化合物は、賦形剤と組み合わされてもよく、摂食可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、、ウエハースなどの形態で使用されてもよい。そのような治療学的に有用な組成物における活性化合物の量は、適切な投与量が得られるような量であってよい。
錠剤、トローチ、ピル、カプセルなどはまた、以下を含んでよい;結合剤、例えば、トラガカントゴム、アラビアゴム、トウモロコシデンプンまたはゼラチン;賦形剤、例えば、リン酸二カルシウム;崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸など;滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムなど;甘味剤、例えば、スクロース、ラクトースまたはサッカリンなどを添加してもよく、または香味剤、例えば、ペパーミント、ウインターグリーン油またはチェリーフレーバーなどを添加してもよい。1投与量単位形態は、カプセルであってもよく、それは、上記の種類の物質に加えて液体担体を含んでもよい。
種々の他の物質をコーティング剤として存在させてもよく、物理的な投与量単位形態を別の方法により修飾してもよい。例えば、錠剤、ピルまたはカプセルをシェラック(shellac)、糖またはその両方によりコーティングしてもよい。シロップまたはエリキシルは、当該活性化合物、甘味料としてスクロース、メチルおよびプロピルパラベンを保存剤として、染料および香味料、例えば、チェリーまたはオレンジ味を含んでもよい。勿論、何れの投与量単位形態の製造において使用される何れの物質も、薬学的に純水であり、使用される量で実質的に無毒であるべきである。加えて、当該活性化合物は、維持された放出製剤および剤形に組み込まれてもよい。
ここにおいて使用される「薬学的に許容される担体および/または希釈剤」は、何れかおよび全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含む。薬学的活性物質のためのそのような媒体および薬剤の使用は、当該分野において周知である。どのような慣習的な媒体または薬剤も当該活性成分と矛盾する限り除かれ、当該治療組成物生物におけるその使用は熟慮される。補足活性成分もまた、当該組成物に組み込むことが可能である。
投与が簡単であり投与量が均一であるために、投与量単位形態に非経口組成物が処方されることは特に有利である。ここで使用される投与量単位形態は、治療されるべき哺乳類の対象のために単位投与量として適切な物理的に個別の単位をいう;各単位は、所望される薬学的な担体と共に所望の治療効果を生じるために計算された予め決定された量の活性物質を含む。新規な本発明の投与量単位形態のための詳細は、以下に方向付けられ、且つ依存する;(a)当該活性物質および達成されるべき特定の治療効果の独自の特徴、および(b)身体の健康を害した障害のある状態を有する生きた対象における疾患を治療するための活性物質などの化合物の分野において固有の制限。
主な活性成分は、投与単位形態において、適切な薬学的に許容される担体と共に有効量で都合よく且つ有効に投与するために配合される。補足の活性成分を含む組成物の場合においては、1投与は、前記成分の投与の通常の用量および方法を参照することにより決定される。
他の側面において、本発明は、以下を提供する:
1.本発明の化合物のアミロイド関連疾患の治療のための医薬の製造における使用。特に、以下の治療のための医薬:
a) 何れかの種類のアルツハイマー病(AD または FAD);
b) 何れかの種類の軽度認知障害(mild cognitive impairment ;MCI) または老人性痴呆;
c) ダウン症候群;
d) 脳アミロイド血管症, 封入体筋炎, 遺伝性脳出血型アミロイドーシス (HCHWA, Dutch type), または 年齢関連横斑性変性 (age−related macular degeneration;ARMD);
e) フロントテンポラーレ痴呆;
f) 何れかの種類のパーキンソン病 (PD) またはレヴィ小体を伴う痴呆;
g) ハンチントン病 (HD), 歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症 (DRPLA), 脊髄小脳失調症 (SCA, 1, 2, 3, 6 および 7型), 球脊髄性筋萎縮症 (SBMA, ケネディ病), または何れか他のポリグルタミン病;
h) クロイツフェルト−ヤコブ病 (CJD), ウシのウシ海綿状脳症 (BSE), ヒツジのスクレイピー, クールー, ガーストマン−ストラウスラー−スケインカー病 (GSS), 致死性家族性不眠症, またはプリオンタンパク質の凝集に関連する何れかの他の伝搬性脳症;
i) 筋萎縮性側索硬化症 (ALS) または何れかの他の種類の運動ニューロン疾患;
j) 家族性英国型痴呆 (FBD) または 家族性オランダ型痴呆 (FDD);
k) 遺伝性脳出血型アミロイドーシス (HCHWA, アイスランド型);
l) II型糖尿病(成人発生型糖尿病, または非インスリン依存型糖尿病, NIDDM);
m) 透析アミロイドーシス (DRA) または 前立腺性アミロイド;
n) 原発性全身性アミロイドーシス, 全身性ALアミロイドーシス, または 結節性ALアミロイドーシス(nodular AL amyloidosis);
o) 骨髄腫関連アミロイドーシス;
p) 全身性(反応性)AAアミロイドーシス, 二次的全身性アミロイドーシス, 慢性炎症性疾患, または 家族性地中海熱;
q) 老人性全身性アミロイドーシス, 家族性アミロイド多発ニューロパチー, または 家族性心臓性アミロイド;
r) 家族性内臓性アミロイドーシス, 遺伝性非ニューロパチー全身性アミロイドーシス, または何れかの他のリゾチーム関連アミロイドーシス;
s) フィンニッシュ遺伝性全身性アミロイドーシス;
t) フィブリノーゲン α鎖アミロイドーシス;
u) インスリン関連アミロイドーシス;
v) 甲状腺髄様癌;
w) 孤立した心房性アミロイドーシス;
x) 何れかの種類の白内障; および
y) 毒性溶解性オリゴマー、プロト原繊維、イオンシャネル、可溶性アミロイド繊維、プラークまたは内包体への特定の標的アミロイド形成タンパク質またはペプチドの誤った折り畳みまたは凝集に関連する何れかの他のアミロイド関連疾患。
1.本発明の化合物のアミロイド関連疾患の治療のための医薬の製造における使用。特に、以下の治療のための医薬:
a) 何れかの種類のアルツハイマー病(AD または FAD);
b) 何れかの種類の軽度認知障害(mild cognitive impairment ;MCI) または老人性痴呆;
c) ダウン症候群;
d) 脳アミロイド血管症, 封入体筋炎, 遺伝性脳出血型アミロイドーシス (HCHWA, Dutch type), または 年齢関連横斑性変性 (age−related macular degeneration;ARMD);
e) フロントテンポラーレ痴呆;
f) 何れかの種類のパーキンソン病 (PD) またはレヴィ小体を伴う痴呆;
g) ハンチントン病 (HD), 歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症 (DRPLA), 脊髄小脳失調症 (SCA, 1, 2, 3, 6 および 7型), 球脊髄性筋萎縮症 (SBMA, ケネディ病), または何れか他のポリグルタミン病;
h) クロイツフェルト−ヤコブ病 (CJD), ウシのウシ海綿状脳症 (BSE), ヒツジのスクレイピー, クールー, ガーストマン−ストラウスラー−スケインカー病 (GSS), 致死性家族性不眠症, またはプリオンタンパク質の凝集に関連する何れかの他の伝搬性脳症;
i) 筋萎縮性側索硬化症 (ALS) または何れかの他の種類の運動ニューロン疾患;
j) 家族性英国型痴呆 (FBD) または 家族性オランダ型痴呆 (FDD);
k) 遺伝性脳出血型アミロイドーシス (HCHWA, アイスランド型);
l) II型糖尿病(成人発生型糖尿病, または非インスリン依存型糖尿病, NIDDM);
m) 透析アミロイドーシス (DRA) または 前立腺性アミロイド;
n) 原発性全身性アミロイドーシス, 全身性ALアミロイドーシス, または 結節性ALアミロイドーシス(nodular AL amyloidosis);
o) 骨髄腫関連アミロイドーシス;
p) 全身性(反応性)AAアミロイドーシス, 二次的全身性アミロイドーシス, 慢性炎症性疾患, または 家族性地中海熱;
q) 老人性全身性アミロイドーシス, 家族性アミロイド多発ニューロパチー, または 家族性心臓性アミロイド;
r) 家族性内臓性アミロイドーシス, 遺伝性非ニューロパチー全身性アミロイドーシス, または何れかの他のリゾチーム関連アミロイドーシス;
s) フィンニッシュ遺伝性全身性アミロイドーシス;
t) フィブリノーゲン α鎖アミロイドーシス;
u) インスリン関連アミロイドーシス;
v) 甲状腺髄様癌;
w) 孤立した心房性アミロイドーシス;
x) 何れかの種類の白内障; および
y) 毒性溶解性オリゴマー、プロト原繊維、イオンシャネル、可溶性アミロイド繊維、プラークまたは内包体への特定の標的アミロイド形成タンパク質またはペプチドの誤った折り畳みまたは凝集に関連する何れかの他のアミロイド関連疾患。
2. アミロイド関連疾患の治療の方法であって、対象に対して有効量の本発明の化合物または医薬組成物を投与する工程を具備する方法。
例
以下の例は、単に例と解釈されるべきであり、何れかの方向における本発明の範囲に制限するものではない。
以下の例は、単に例と解釈されるべきであり、何れかの方向における本発明の範囲に制限するものではない。
一般
全ての試薬および溶媒は、商用グレードであり、更なる精製なしで使用された。石油エーテルは、40から60℃の間で沸騰するフラクションを言う。カラムクロマトグラフィはMatrex(登録商標)シリカゲル60(35−70ミクロン)上で実施した。1H NMR スペクトルはBruker DPX 400 において400MHzで記録した。1H NMRスペクトルのための化学的シフトは、100万分の一で与え、テトラメチルシラン(0.00ppm)か残渣溶媒の何れかのピークを内部リファレンスとして使用した。分解パターン(splitting patterns)は、以下のように設定した;s, シングレット;d,ダブレット;t,トリプレット;m,多重線;br,ブロード。
全ての試薬および溶媒は、商用グレードであり、更なる精製なしで使用された。石油エーテルは、40から60℃の間で沸騰するフラクションを言う。カラムクロマトグラフィはMatrex(登録商標)シリカゲル60(35−70ミクロン)上で実施した。1H NMR スペクトルはBruker DPX 400 において400MHzで記録した。1H NMRスペクトルのための化学的シフトは、100万分の一で与え、テトラメチルシラン(0.00ppm)か残渣溶媒の何れかのピークを内部リファレンスとして使用した。分解パターン(splitting patterns)は、以下のように設定した;s, シングレット;d,ダブレット;t,トリプレット;m,多重線;br,ブロード。
LCMS分析は、大気圧化学イオン化(APCI)またはエレクトロスプレーイオン化(ESI)を伴ったMicromass ZQ またはPlatform LC 計器を用いて、Waters Xterra MS 逆相カラム (5μ C18, 100 x 4.6mm)で溶離が 2 ml/minで7mMのアンモニアを含むアセトニトリル/水のグラジエントで行った。純度は、ウインドウ210−400nm(Waters または HP DAD)を超えた整数で評価した。
脱気した1,4−ジオキサン(7ml)中の2−クロロ−5−ブロモピリミジン (300 mg, 1.55 mol), 3−ベンジルオキシアニリン (680 mg, 3.41 mmol), トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム (0) (56 mg, 61.1 μmol), 4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン (71 mg, 122.7 μmol)および炭酸セシウム(1.21 g, 3.72 mmol)の懸濁液を80℃で4日間加熱した。室温への冷却の後、その混合物を酢酸エチルで希釈し、水、0.5Mの塩化水素酸および塩水で洗浄した。その有機相を乾燥(MgSO4)し、その溶媒を減圧下で除去し、濃いオレンジから褐色の油を得た。その粗生成物をシリカゲル上で1:3の酢酸エチル/石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィにより精製し、オフホワイトの固体を得た(203 mg, 28 %)。
δH (d6−DMSO, 400 MHz): 5.08 (2 H, s), 5.10 (2 H, s), 6.42−6.50 (3 H, m), 6.58 (1 H, d), 7.11 (1 H, t), 7.20 (1 H, t), 7.30−7.50 (11 H, m), 7.62 (1 H, s), 7.91 (1 H, s), 8.38 (2 H, s) and 9.53 (1 H, s).
LCMS (ES+): 475 (MH+, 100 %)。
LCMS (ES+): 475 (MH+, 100 %)。
1,4−シクロヘキサジエン(0.20 mL, 2.11 mmol)をDMF(2mL)とエタノール(2mL)中の2,5−ビス−(3−ベンジルオキシフェニルアミノ)ピリミジン (48 mg, 0.10 mmol)および触媒のパラジウム(II)水酸化物 (湿潤, 炭素上20 %)の懸濁液に添加した。その懸濁液をシールした試験管中で120℃で30分間、250Wのマイクロ波照射下で加熱した。室温に冷却した後に、その混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。その有機相を乾燥し(MgSO4)、その溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を褐色固体として得た(20mg、68%)
δH (d6−DMSO, 400 MHz): 6.19 (1 H, d), 6.32 (3 H, m), 6.98 (1 H, t), 7.04 (1 H, t), 7.14 (1 H, d), 7.35 (1 H, m), 7.77 (1 H, s), 8.36 (2 H, s), 9.19 (2 H, m), 9.37 (1 H, s).
LCMS (ES+): 295 (MH+, 100 %)。
δH (d6−DMSO, 400 MHz): 6.19 (1 H, d), 6.32 (3 H, m), 6.98 (1 H, t), 7.04 (1 H, t), 7.14 (1 H, d), 7.35 (1 H, m), 7.77 (1 H, s), 8.36 (2 H, s), 9.19 (2 H, m), 9.37 (1 H, s).
LCMS (ES+): 295 (MH+, 100 %)。
2−クロロ−5−ブロモピリミジン(557mg,2.88mmol)と3−ベンジルオキシアニリン(600mg,3.01mmol)とのイソプロパノール(2mL)中の溶液を140℃で1時間、マイクロ波照射下でシールした試験管中で加熱した。室温への冷却の後、当該溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲル上での1:3酢酸エチル/石油エーテルを用いたカラムクロマトグラフィにより精製し、表題化合物をオフホワイト固体として得た(510mg,50%)。
δH (d6−DMSO, 400 MHz): 5.06 (2 H, s), 6.65 (1 H, d), 7.16 (1 H, t), 7.24 (1 H, d), 7.33 (1 H, t), 7.40 (2 H, t), 7.44 (2 H, d), 7.51 (1 H, s), 8.59 (2 H, s) and 10.04 (1 H, s).
LCMS (ES+): 358, 356 (MH+, 100 %)。
LCMS (ES+): 358, 356 (MH+, 100 %)。
脱気された1,4−ジオキサン(2mL)中の2−(3−ベンジルオキシフェニルアミノ)−5−ブロモピリミジン (82 mg, 0.23 mol), 3−(トリフルオロメチル)アニリン (148 mg, 0.92 mmol), トリス(ジベンジリデンアセトン)−パラジウム(0)(10 mg, 10.9 μmol), 4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(12 mg, 20.7 μmol)および炭酸セシウム(90 mg, 0.28 mmol)の懸濁液を85℃で3日間加熱した。室温に冷却した後に、その混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。その有機相を乾燥し(MgSO4)、その溶媒を減圧下で除去し、褐色油を得た。粗生成物をシリカゲル上での1:3の酢酸エチル/石油エーテルでの溶離によるカラムクロマトグラフィにより精製し、中間体2−(3−ベンジルオキシフェニルアミノ)−5−[3−(トリフルオロメチルフェニル)アミノ]ピリミジンを得た。
1,4−シクロヘキサジエン(50 μL, 0.52 mmol)をメタノール中の2−(3−ベンジルオキシフェニルアミノ)−5−[3−(トリフルオロメチルフェニル)アミノ]ピリミジン(91.5 μmol)および触媒パラジウム(II)水酸化物(湿潤, 炭素上で20 %)の懸濁液に添加した。その懸濁液をシールした試験管中で250Wでのマイクロ波照射下で30分間に亘り100℃で加熱した。室温に冷却した後に、その混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。その有機相を乾燥し(MgSO4)、その溶媒を減圧下で除去し、褐色油を得た。この粗成生物をシリカゲル上での酢酸エチル/石油エーテルでの溶離によるカラムクロマトグラフィにより精製し、目的化合物を得た。
δH (d6−DMSO, 400 MHz): 6.31 (1 H, d), 6.97−7.03 (2 H, m), 7.05 (1 H, d), 7.10 (1 H, d), 7.30 (1 H, m), 7.35 (1 H, t), 8.20 (1 H, s), 8.38 (2 H, s), 9.20 (1 H, s), 9.44 (1 H, s).
LCMS (ES+): 347 (MH+, 100 %)。
LCMS (ES+): 347 (MH+, 100 %)。
脱気された1,4−ジオキサン(2mL)中の2−(3−ベンジルオキシフェニルアミノ)−5−ブロモピリミジン (82 mg, 0.23 mol), 3,4−ジクロロアニリン(148 mg, 0.92 mmol), トリス(ジベンジリデンアセトン)−パラジウム(0)(10 mg, 10.9 μmol), 4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(12 mg, 20.7 μmol)および炭酸セシウム(90 mg, 0.28 mmol)の懸濁液を85℃で3日間加熱した。室温に冷却した後に、その混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。その有機相を乾燥し(MgSO4)、その溶媒を減圧下で除去し、褐色油を得た。その粗生成物をシリカゲル上で1:3の酢酸エチル/石油エーテルでの溶離を用いたクロマトグラフィにより精製し、中間体2−(3−ベンジルオキシフェニルアミノ)−5−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)ピリミジンを得た。
1,4−シクロヘキサジエン(50 μL, 0.52 mmol)を、メタノール(2mL)中の2−(3−ベンジルオキシフェニルアミノ)−5−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)ピリミジン (91.5 μmol)および触媒パラジウム(II)水酸化物(湿潤, 炭素上20 %)の懸濁液に添加した。その懸濁液を、シールした試験管中で、250Wのマイクロ波照射下で100℃で30分間加熱した。室温への冷却の後、その混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。その有機相を乾燥し(MgSO4)、その溶媒を減圧下で除去し、褐色油を得た。この粗生成物を、シリカゲル上での酢酸エチル/石油エーテルでの遊離を用いたカラムクロマトグラフィで精製し、表題化合物を得た。
δH (d6−DMSO, 400 MHz): 6.35 (1 H, d), 6.80 (1 H, d), 6.97 (1 H, d), 7.03 (1 H, t), 7.13 (1 H, d), 7.33 (1 H, m), 7.37 (1 H, d ), 8.19 (1 H, s), 8.38 (2 H, s), 9.24 (1 H, bs), 9.48 (1 H, s).
LCMS (ES+): 347 (MH+, 100 %)。
LCMS (ES+): 347 (MH+, 100 %)。
n−ブタノール(10mL)中の2−クロロ−5−ブロモピリミジン (0.50 g, 2.58 mmol) および3−(トリフルオロ−メチル)アニリン(0.38 mL, 3.10 mmol)の溶液を、18h、120℃でシールした試験管中で加熱した。室温での冷却後、スカベンジャー樹脂(4−ベンジルオキシベンズアルデヒド, ポリマー結合)を添加し、過剰なアニリンを除去し、その懸濁液を一晩攪拌した。その樹脂を濾過し、濾液から減圧下で溶媒を除去し、褐色油として表題化合物を得た(0.78 g, 95 %)。
δH (d6−DMSO, 400 MHz): 7.34 (1 H, d), 7.56 (1 H, t), 8.00 (1 H, d), 8.20 (1 H, s), 8.71 (2 H, s) and 10.23 (1 H, s).
LCMS (ES+): 320, 318 (MH+, 100 %)。
LCMS (ES+): 320, 318 (MH+, 100 %)。
脱気された1,4−ジオキサン(5mL)中の2−(3−トリフルオロメチルフェニルアミノ)−5−ブロモピリミジン (200 mg, 0.63 mmol), 3−ベンジルオキシアニリン(280 mg, 1.38 mmol), トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(23 mg, 25.0 μmol), 4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(29 mg, 50.3 μmol)および炭酸セシウム(530 mg, 1.50 mmol)の懸濁液を24時間100℃で加熱した。室温まで冷却した後、その混合物を酢酸エチルで希釈し、水と塩水で洗浄した。その有機相を乾燥し(MgSO4)、その溶媒を減圧下で除去した。その粗成生物を、シリカゲル上で、1:6の酢酸エチル/石油エーテルでの溶離でのカラムクロマトグラフィにより精製し、黄色固体として表題化合物を得た(71 mg, 25 %)。
δH (d6−DMSO, 400 MHz): 5.09 (2 H, s), 6.47 (1 H, dd), 6.53 (2 H, m), 7.13 (1 H, t), 7.26 (1 H, d), 7.36 (1 H, m), 7.40−7.47 (4 H, t), 7.53 (1 H, t), 8.01 (1 H, s), 8.04 (1 H, d), 8.24 (1 H, s), 8.42 (2 H, s) and 8.90 (1 H, s).
LCMS (AP+): 437 (MH+, 100 %)。
LCMS (AP+): 437 (MH+, 100 %)。
1,4−シクロヘキサジエン(120μL, 1.28 mmol)を、酢酸エチル(2mL)中の2−(3−トリフルオロメチルフェニルアミノ)−5−(3 ベンジルオキシフェニルアミノ)−ピリミジン (58 mg, 0.128 mmol)および触媒パラジウム(II)水酸化物(湿潤, 炭素上20 %)の懸濁液に添加した。その懸濁液をシールした試験管中で、250Wでのマイクロ波照射下、35分間、110℃で加熱した。室温まで冷却した後、その混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過した。その溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を褐色固体として得た(40 mg, 90 %)。
δH (d6−DMSO, 400 MHz): 6.22 (1 H, d), 6.38 (2 H, d), 7.01 (1 H, t), 7.25 (1 H, d), 7.52 (1 H, t), 7.91 (1 H, s), 8.03 (1 H, d), 8.24 (1 H, s), 8.43 (2 H, s), 9.22 (1 H, br s) and 9.89 (1 H, s).
LCMS (ES+): 347 (MH+, 100 %)。
LCMS (ES+): 347 (MH+, 100 %)。
これは、2−クロロ−5−ブロモ−ピリミジン (0.50 g, 2.58 mmol)と3,4−ジクロロアニリン(0.50 g, 3.10 mmol)を用いて例6と同じ方法により調製し、表題化合物を褐色油として得た(0.57 g, 72 %)。
δH (d6−DMSO, 400 MHz): 7.57 (1 H, d), 7.69 (1 H, dd), 8.14 (1 H, d), 8.71 (2 H, s) and 10.22 (1 H, s).
LCMS (AP+): 320 (MH+, 100 %)。
LCMS (AP+): 320 (MH+, 100 %)。
これは、2−(3,4−ジクロロフェニル−アミノ)−5−ブロモピリミジン (200 mg, 0.63 mmol) and 3−メトキシアニリン (160 mg, 1.38 mmol)を用いて、例7と同じ方法で製造され、表題化合物を褐色固体として得た(42mg,19%)。
δH (d6−DMSO, 400 MHz): 3.74 (3 H, s), 6.38 (1 H, d), 6.44 (1 H, d), 6.52 (1 H, d), 7.13 (1 H, t), 7.52 (1 H, d), 7.70 (1 H, d), 8.03 (1 H, s), 8.19 (1 H, d), 8.46 (2 H, s) and 9.89 (1 H, s).
LCMS (ES+): 361 (MH+, 100 %)。
LCMS (ES+): 361 (MH+, 100 %)。
脱気されたトルエン(1mL)中の2−(3−ベンジルオキシフェニルアミノ)−5−ブロモピリミジン (50 mg, 0.14 mmol), N−メチルアニリン(20 μg, 0.168 mmol), トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム (0) (2.6 mg, 2.8 μmol), 2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',4',6'−トリイソプロピルビフェニル (XPhos, 5.3 mg, 11.2 μmol) およびナトリウムtert−ブトキシド (20 mg, 0.19 mmol)の懸濁液を100℃で24時間加熱した。室温に冷却した後に、その混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。その有機相を乾燥し(MgSO4)、その溶媒を減圧下で除去した。その粗生成物をシリカゲル上で1:4の酢酸エチル/石油エーテルで溶離するカラムクロマトグラフィにより精製し、褐色油として中間体のベンジルエーテルを得た(27mg,50%)。
1,4−シクロヘキサジエン(70 μL, 0.70 mmol)を、酢酸エチル(1mL)中で中間体ベンジルエーテル(27mg,70μmol)の懸濁液および触媒パラジウム(II)水酸化物(湿潤,炭素上で20%)の懸濁液に対して添加した。当該懸濁液をシールした試験管中で250Wのマイクロ波照射下で20分、110℃で加熱した。室温への冷却の後、その混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過した。その溶媒を減圧下で除去し、その粗生成物をシリカゲル上で酢酸エチル/石油エーテルでの溶離するカラムクロマトグラフィにより精製し、表題化合物を黄色油として得た(10 mg, 48 %)。
δH (d6−DMSO, 400 MHz): 3.27 (3 H, s), 6.37 (1 H, dd), 6.82 (4 H, m), 7.06 (1 H, t), 7.17 (1 H, d), 7.24 (1 H, t), 7.35 (1 H, d), 8.40 (2 H, s), 9.28 (1 H, s) and 9.61 (1 H, s).
LCMS (ES+): 293 (MH+, 100 %)。
LCMS (ES+): 293 (MH+, 100 %)。
ジ−tert−ブチルジカルボネート(0.56 g, 2.59 mmol)を、THF(10mL)中の2−(3−ベンジルオキシフェニルアミノ)−5−ブロモピリミジン (0.77 g, 2.16 mmol), ピリジン(0.35 mL, 4.34 mmol)およびDMAP (26 mg, 0.21 mmol)の溶液に対して添加し、60℃で18時間加熱した。室温に冷却した後に、その混合物をジエチルエーテルで希釈し、水性塩酸(0.5M)および塩水で洗浄した。その溶液を乾燥し(MgSO4)、その溶媒を減圧下で除去した。残った固体をヘキサンで洗浄して乾燥し、表題化合物を淡褐色固体(0.74g,75%)を得た。
δH (CDCl3, 400 MHz): 1.44 (9 H, s), 5.04 (2 H, s), 6.79−6.83 (2 H, m), 6.93 (1 H, dd), 7.28−7.42 (6 H, m) and 8.64 (2 H, s).
LCMS (ES+): 458, 456 ([M−Boc]+, 10 %), 358, 356 (MH+, 100)。
LCMS (ES+): 458, 456 ([M−Boc]+, 10 %), 358, 356 (MH+, 100)。
2−(3−ベンジルオキシフェニル−N−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)−5−ブロモピリミジン (130 mg, 0.28 mmol)とN−メチル−3−トリフルオロメチルアニリン (100 mg, 0.57 mmol)との間の反応を、例7のために使用したのと同じ方法で実施し、無色油として結合生成物を得た(59 mg, 44 %)。
トリフルオロ酢酸(2 mL)を、ジクロロメタン(2mL)中の当該結合生成物(60mg,0.11mmol)の溶液に対して添加した。その溶液を室温で70分間攪拌し、溶媒を減圧下で除去した。残った油をジエチルエーテルに再溶解し、その溶液を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、その溶媒を減圧下で除去し、中間体ベンジルエーテルを淡褐色油として得た(52 mg)。
1,4−シクロヘキサジエン(110 μL, 1.16 mmol)を、メタノール(2mL)中の中間体ベンジルエーテル(52mg,0.115mmol)および触媒パラジウム(II)水酸化物(湿潤,炭素上で20%)の懸濁液に対して添加した。当該懸濁液をシールした試験管中で250Wのマイクロ波照射下で50分間110℃で加熱した。室温への冷却の後、その混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過した。その溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲル上で1:2酢酸エチル/石油エーテル溶離のカラムクロマトグラフィにより精製し、標的化合物を淡褐色固体として得た(24 mg, 結合生成物から58 %)。
δH (d6−DMSO, 400 MHz): 3.33 (3 H, s), 6.40 (1 H, dd), 6.98 (1 H, s), 7.01 (1 H, d), 7.08 (2 H, t), 7.18 (1 H, dd), 7.36 (1 H, d), 7.42 (1 H, t), 8.47 (2 H, s), 9.28 (1 H, s) and 9.68 (1 H, s).
LCMS (ES+): 361 (MH+, 100 %)。
LCMS (ES+): 361 (MH+, 100 %)。
脱気DMSO(75mL)中の2−(3−ベンジルオキシフェニル−N−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)−5−ブロモ−ピリミジン (2.70 g, 5.92 mmol), ビス(ピナコラート)ジボラン (2.25 g, 8.86 mmol), [1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.24 g, 0.29 mmol)および酢酸カリウム(1.74 g, 17.7 mol)の混合物を2時間、窒素下で80℃で加熱した。当該混合物を室温に冷却し、酢酸エチル/ジエチルエーテルで希釈した。当該懸濁液を水(x2)と塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をジエチルエーテルデ粉砕し、不溶性ビアリール不純物を濾過して除去した。その溶媒を濾液から除去し、残渣をジイソプロピルエーテルで粉砕し、中間体ホウ素エステルを淡黄色固体として得た(1.41 g, 47 %)。
当該中間体ホウ素エステル(0.80 g, 1.59 mmol)をメタノール(12mL)に懸濁し、水性過酸化水素(27 %, 0.65 mL, 5.13 mmol)を添加した。その混合物を室温で1時間攪拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、残渣油をジエチルエーテルに再溶解した。その溶液を水(x2)と塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、その溶媒を減圧下で除去し、淡褐色油として標的化合物を得た(0.58 g, 92 %)。
δH (CDCl3, 400 MHz): 1.44 (9 H, s), 5.01 (2 H, s), 6.83−6.87 (3 H, m), 7.23 (1 H, t), 7.32−7.40 (5 H, m), 7.56 (1 H, br s) and 8.16 (2 H, s).
LCMS (ES+): 394 ([M−Boc]+, 100%)。
LCMS (ES+): 394 ([M−Boc]+, 100%)。
ジクロロメタン(3mL)中の2−(3−ベンジルオキシフェニル−N−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)−5−ヒドロキシピリミジン (110 mg, 0.28 mmol), 4−フルオロフェニルボロニックアッシッド(58 mg, 0.41 mmol), 酢酸銅(II)(51 mg, 0.28 mmol), トリエチルアミン (195 μL, 1.40 mmol)および粉末化4Å分子篩の混合物を3日間空気下で攪拌した。その懸濁液を酢酸エチルで希釈し、濾過し、水および塩水で洗浄した。その溶液を乾燥し(MgSO4)、その溶媒を減圧下で除去した。その粗生成物をシリカゲル上で1:5の酢酸エチル/石油エーテルの溶離のカラムクロマトグラフィで精製し、中間体Boc保護したアミンを黄色油として得た(30 mg, 22 %)。
その中間体をクロロメタン(5mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(2mL)を添加した。その溶液を室温で1時間攪拌し、次にジクロロメタンで希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。その有機相を乾燥し(MgSO4)、その溶媒を減圧下で除去した。その粗生成物をシリカゲル上で1:5の酢酸エチル/石油エーテルの溶離のカラムクロマトグラフィにより精製し、標的化合物を黄色油として得た(15 mg, 63 %)。
δH (CDCl3, 400 MHz): 5.10 (2 H, s), 6.62 (1 H, dd), 7.10−7.14 (2 H, m), 7.17−7.26 (3 H, m), 7.30 (1 H, dd), 7.37 (1 H, d), 7.42 (2 H, t), 7.48 (2 H, m), 7.61 (1 H, t), 8.44 (2 H, s) and 9.74 (1 H, s).
LCMS (AP+): 388 (MH+, 100%)。
LCMS (AP+): 388 (MH+, 100%)。
1,4−シクロヘキサジエン(150 μL, 1.58 mmol)を酢酸エチル(2mL)中の2−(3−ベンジルオキシフェニルアミノ)−5−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン (41 mg, 0.106 mmol)および触媒パラジウム(II)水酸化物(湿潤, 炭素上20 %, 10 mg)の懸濁液に添加した。その懸濁液をシールした試験管中でマイクロ波照射250W下で110℃で1時間加熱した。室温に冷却した後、その混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過した。その溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を褐色泡として得た(30 mg, 94 %)。
δH (d6−DMSO, 400 MHz): 6.38 (1 H, dd), 7.06 (1 H, t), 7.10−7.17 (3 H, m), 7.21−7.26 (2 H, m), 7.33 (1 H, d), 8.42 (2 H, s), 9.26 (1 H, s) and 9.62 (1 H, s).
LCMS (ES+): 298 (MH+, 100%)。
LCMS (ES+): 298 (MH+, 100%)。
これは、パラジウム触媒反応において4−フルオロ−N−メチルアニリンを使用して、例14と同じ方法により製造し、黄色固体として標的化合物を得た。
δH(d6−DMSO, 400MHz) 3.26 (3 H, s), 6.38 (1 H, m), 6.87 (2 H, m), 7.01−7.18 (3 H, m), 7.32 (1 H, s), 8.43 (2 H, s), 9.22 (1 H, br. s) and 9.52 (1 H, s).
LCMS (ES+): 311 (MH+, 100%)。
LCMS (ES+): 311 (MH+, 100%)。
2−クロロ−5−ブロモピリミジン(2.00g,10.3mmol)およびアニリン(0.95mL, 10.4mmol)から出発する塩化物置換反応を例6のように行った。Boc保護を例13と同様に行い、標的化合物を黄色油として得た(120 mg, 36%)。
2−(N−tert−ブチルオキシカルボニルフェニルアミノ)−5−ブロモピリミジン (120 mg, 0.34 mmol)とN−メチル−3−トリフルオロメチルアニリン (72 μL, 0.60 mmol)との間のパラジウム触媒反応を例7と同様に行い、ジクロロメタン(1mL)およびトリフルオロ酢酸(0.5mL)中に再溶解された結合 物質を得た。その溶液を室温で一晩攪拌し、その溶媒を減圧下で除去した。その残渣油をジエチルエーテルに再溶解し、その溶液を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、その溶媒を減圧下で除去し、オフホワイト固体として標的化合物得た(25 mg, 25%)。
δH (d6−DMSO, 400MHz) 3.26 (3 H, s), 6.38 (1 H, m), 6.85 (2 H, m), 6.95 (1 H, t), 7.07 (2 H, t), 7.28 (2 H, t), 7.78 (2 H, d), 8.45 (2 H, s) and 9.64 (1 H, s).
LCMS (ES+): 295 (MH+, 100%)。
LCMS (ES+): 295 (MH+, 100%)。
これは、2−クロロ−5−ブロモピリミジンとm−アニシジンから出発する5−[4−フルオロフェニル(メチル)アミノ]2−(フェニルアミノ)−ピリミジンのために使用された方法と同様な方法において製造し、褐色ゴム質として標的化合物を得た(17 mg, 25% 総収量)。
δH(d6−DMSO, 400MHz) 3.26 (3 H, s), 3.76 (3 H, s), 6.52 (1 H, m), 6.89 (2 H, m), 7.09 (2 H , t), 7.14 (1 H, t), 7.32 (1 H, d), 7.50 (1 H, d), 8.47 (2 H, s), and 9.62 (1 H, s).
LCMS (AP+): 325 (MH+, 100%)。
LCMS (AP+): 325 (MH+, 100%)。
これは、2−クロロ−5−ブロモピリミジンと3−フルオロアニリンから出発する5−[4−フルオロフェニル(メチル)アミノ]2−(フェニルアミノ)−ピリミジンのために使用された方法と同様の方法において製造され、標的化合物を褐色ゴム質として得た(78 mg, 69% 総収量)。
δH(d6−DMSO, 400MHz) 3.27 (3 H, s), 6.72 (1 H, m), 6.91 (2 H, m), 7.09 (2 H , t), 7.38 (1 H, q), 7.48 (1 H, d), 7.81 (1 H, d), 8.39 (2 H, s), and 9.89 (1 H, s).
LCMS (AP+): 313 (MH+, 100%)。
LCMS (AP+): 313 (MH+, 100%)。
以下の化合物を、2−(3−ベンジルオキシフェニル−N−tert−ブチルオキシカルボニルアミノアミノ)−5−ヒドロキシピリミジンと適切なアリルボロニックアシッド(arylboronic acid)から出発する2−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)−5−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジンについて記載された方法と同様な方法により製造した。
δH(d6−DMSO, 400MHz) 3.78 (3 H, s), 6.38 (1 H, m), 6.56 (1 H, m), 6.62 (1 H, m), 6.72 (1 H, m), 7.03 (1 H, t), 7.13 (1 H, m), 7.26 (1 H, t), 7.33 (1 H, m), 8.41 (2 H, s), 9.26 (1 H, br. s) and 9.63 (1 H, s).
LCMS (AP+): 310 (MH+, 100%)。
LCMS (AP+): 310 (MH+, 100%)。
δH(d6−DMSO, 400MHz) 3.21 (3 H, s), 6.38 (1 H, m), 7.03 (1 H, t), 7.13 (1 H, m), 7.25 (2 H, d), 7.33 (1 H, m), 7.99 (2H, d), 8.51 (2 H, s), 9.29 (1 H, br. s) and 9.73 (1 H, s).
LCMS (AP+): 358 (MH+, 100%)。
LCMS (AP+): 358 (MH+, 100%)。
δH(d6−DMSO, 400MHz) 2.44 (3 H, d), 6.38 (1 H, m), 7.03 (1 H, t), 7.13 (1 H, m), 7.21 (2 H, d), 7.31 (1 H, m), 7.40 (1 H, q), 7.78 (2H, d), 8.52 (2 H, s), 9.28 (1 H, br. s) and 9.72 (1 H, s).
LCMS (ES+): 373 (MH+, 100%)。
LCMS (ES+): 373 (MH+, 100%)。
δH(d6−DMSO, 400MHz) 2.92 (6 H, s), 6.22 (1 H, m), 6.38 (2 H, m), 6.50 (1 H, m), 7.03 (1 H, t), 7.13 (2 H, m), 7.34 (1 H, m), 8.38 (2 H, s), 9.25 (1 H, br. s) and 9.58 (1 H, s).
LCMS (AP+): 323 (MH+, 100%)。
LCMS (AP+): 323 (MH+, 100%)。
δH (d6−DMSO, 400MHz) 4.26 (4 H, m), 6.38 (1 H, m), 6.54 (1 H, m), 6.61 (1 H, m), 6.87 (1 H, d), 7.05 (1 H, t), 7.13 (1 H, m), 7.32 (1 H, m), 8.36 (2 H, s), 9.25 (1 H, br. s) and 9.57 (1 H, s).
LCMS (AP+): 338 (MH+, 100%)。
LCMS (AP+): 338 (MH+, 100%)。
δH(d6−DMSO, 400MHz) 1.97 (4 H, m), 3.22 (4 H, m), 6.17 (2 H, m), 6.32 (1 H, m), 6.37 (1 H, m), 7.03 (1 H, t), 7.13 (2 H, m), 7.34 (1 H, m), 8.38 (2 H, s), 9.25 (1 H, br. s) and 9.58 (1 H, s).
LCMS (AP+): 349 (MH+, 100%)。
LCMS (AP+): 349 (MH+, 100%)。
δH (d6−DMSO, 400MHz) 5.13 (2 H, s), 6.38 (1 H, m), 6.58 (1 H, m), 6.70 (1 H, m), 6.78 (1 H, m), 7.03 (1 H, t), 7.13 (1 H, m), 7.27−7.47 (7 H, m), 8.42 (2 H, s), 9.29 (1 H, br. s) and 9.66 (1 H, s).
LCMS (ES+): 386 (MH+, 100%)。
LCMS (ES+): 386 (MH+, 100%)。
n−ブタノール(10mL)中の2−クロロ−5−ブロモピリミジン (2.00 g, 10.3 mmol) およびアニリン (0.95 mL, 10.4 mmol)の溶液をシールした試験管中で18時間、110℃で加熱した。その溶液を減圧下除去し、5−ブロモ−2−(フェニルアミノ)ピリミジンを褐色固体として得た (2.95 g)。
脱気されたDMSO(20mL)中の5−ブロモ−2−(フェニルアミノ)ピリミジン (2.00 g, 8.0 mmol), ビス(ピナコラート)ジボラン(2.40 g, 9.44 mmol), [1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.32 g, 0.39 mmol)と酢酸カリウム(2.35 g, 23.9 mmol)を2時間、80℃、窒素下で加熱した。その混合物を室温にまで冷却し、酢酸エチル/ジエチルエーテルで希釈した。その懸濁液を水(x2)と塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、その溶媒を減圧下で除去し、粗ボロニックエステル(boronic ester)を褐色固体として得た(2.84 g)。
2−(フェニルアミノ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン (2.84 g)をメタノール(50mL)に懸濁し、水性過酸化水素(27 %, 3 mL, 24 mmol)を添加した。その混合物を室温で1時間攪拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、酢酸エチルと水性水酸化ナトリウム溶液(0.7M)の間で分配した。塩基性水性抽出物をpH5(0.5M HCl)に酸性化し、酢酸エチルで再抽出した。その抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、その溶媒を減圧下で除去し、5−ヒドロキシ−2−(フェニルアミノ)ピリミジンを褐色油(0.30g)として得て、次の工程で直接に使用した。
ジクロロメタン(5mL)中の5−ヒドロキシ−2−(フェニルアミノ)ピリミジン (100 mg, 0.53 mmol), 4−フルオロフェニルボロニックアシッド(boronic acid) (150 mg, 1.07 mmol), 酢酸銅(II)(115 mg, 0.63 mmol), トリエチルアミン(370 μL, 2.66 mmol)および粉末化4Å分子篩の混合物を3日間空気下で攪拌した。その懸濁液を酢酸エチルで希釈し、濾過し、水および塩水で洗浄した。その溶液を乾燥し(MgSO4)、その溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ(1:6酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、次に、MP−TsOHカートリッジを用いて非塩基性侠雑物を除去し、標的化合物を褐色固体として得た(9 mg)。
δH (d6−DMSO, 400MHz) 6.96 (1 H, t), 7.10 (2 H, m), 7.24 (2 H, t), 7.28 (2 H, t), 7.74 (2 H, d), 8.41 (2 H, s) and 9.71 (1 H, s).
LCMS (ES+): 282 (MH+, 100%)。
LCMS (ES+): 282 (MH+, 100%)。
以下の化合物を2−クロロ−5−ブロモピリミジンと適切なアニリンとボロニックアシッド(boronic acids)から出発する5−(4−フルオロフェノキシ)−2−(フェニルアミノ)ピリミジンと同様の方法において製造した。
δH (d6−DMSO, 400MHz) 2.92 (6 H, s), 6.21 (1 H, m), 6.38 (1 H, m), 6.50 (1 H, m), 6.96 (1 H, t), 7.16 (1 H, t), 7.29 (2 H, t), 7.77 (2 H, d), 8.41 (2 H, s) and 9.71 (1 H, s).
LCMS (AP+): 307 (MH+, 100%)。
LCMS (AP+): 307 (MH+, 100%)。
δH (d6−DMSO, 400MHz) 4.24 (4 H, m), 6.56 (1 H, m), 6.62 (1 H, m), 6.87 (1 H, d), 6.96 (1 H, t), 7.30 (2 H, t), 7.76 (2 H, d), 8.38 (2 H, s) and 9.68 (1 H, s).
LCMS (ES+): 322 (MH+, 100%)。
LCMS (ES+): 322 (MH+, 100%)。
δH (d6−DMSO, 400MHz) 3.77 (3 H, s), 6.56 (1 H, m), 7.12 (2 H, m), 7.22 (3 H, m), 7.33 (1 H, m), 7.49 (1 H, m), 8.44 (2 H, s) and 9.72 (1 H, s).
LCMS (ES+): 312 (MH+, 100%)。
LCMS (ES+): 312 (MH+, 100%)。
δH(d6−DMSO, 400MHz) 2.92 (6 H, s), 3.77 (3 H, s), 6.23 (1 H, m), 6.40 (1 H, m), 6.53 (2 H, m), 7.18 (2 H, m), 7.34 (1 H, m), 7.48 (1 H, m), 8.40 (2 H, s) and 9.68 (1 H, s).
LCMS (ES+): 337 (MH+, 100%)。
LCMS (ES+): 337 (MH+, 100%)。
δH (d6−DMSO, 400MHz) 3.76 (3 H, s), 4.24 (4 H, m), 6.55 (2 H, m), 6.63 (1 H, m), 6.87 (1 H, d), 7.19 (1 H, t), 7.32 (1 H, m), 7.48 (1 H, s), 8.38 (2 H, s) and 9.68 (1 H, s).
LCMS (ES+): 352 (MH+, 100%)。
LCMS (ES+): 352 (MH+, 100%)。
δH (d6−DMSO, 400MHz) 6.76 (1 H, m), 7.13 (2 H, m), 7.22 (2 H, m), 7.32 (1 H, q), 7.50 (1 H, m), 7.83 (1 H, m), 8.49 (2 H, s) and 10.02 (1 H, s).
LCMS (AP+): 300 (MH+, 100%)。
LCMS (AP+): 300 (MH+, 100%)。
δH(d6−DMSO, 400MHz) 2.92 (6 H, s), 6.23 (1 H, m), 6.40 (1 H, m), 6.51 (1 H, m), 6.75 (1 H, m), 7.17 (1 H, t), 7.31 (1 H, q), 7.48 (1 H, m), 7.82 (1 H, m), 8.45 (2 H, s) and 9.98 (1 H, s).
LCMS (AP+): 325 (MH+, 100%)。
LCMS (AP+): 325 (MH+, 100%)。
δH (d6−DMSO, 400MHz) 4.26 (4 H, m), 6.56 (1 H, m), 6.63 (1 H, m), 6.75 (1 H, m), 6.88 (1 H, d), 7.31 (1 H, q), 7.49 (1 H, s), 7.82 (1 H, m), 8.43 (2 H, s) and 9.97 (1 H, s).
LCMS (AP+): 340 (MH+, 100%)。
LCMS (AP+): 340 (MH+, 100%)。
n−ブタノール(4mL)中の2−クロロ−5−ブロモピリミジン (300 mg, 1.58 mmol), (4−アミノフェニル)−2,2,2−トリフルオロエタノン (300 mg, 1.58 mmol)および塩化アンモニウム (85 mg)の溶液をシールした試験管中で110℃で18時間加熱した。その溶媒を減圧下で除去し、その残渣をメタノールで洗浄した。そのメタノール洗浄物を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ(1:4酢酸エチル/石油)で精製し、標的化合物を淡黄色固体として得た(245 mg, 45%)。
ホウ化水素ナトリウム(52 mg, 1.37 mmol)を、メタノール(5mL)中の1−[4−(5−ブロモピリミジン−2−イルアミノ)フェニル]−2,2,2−トリフルオロエタノン(95 mg, 0.27 mmol)の溶液に添加した。その溶液を室温で3日間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。その有機相を乾燥(MgSO4)し、その溶媒を減圧下で除去した。その粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ(1:4酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、白色固体として標的化合物を得た(46 mg, 48 %)。
乾燥THF(1.5mL)中の1−[4−(5−ブロモピリミジン−2−イルアミノ)フェニル]−2,2,2−トリフルオロエタノール(46 mg, 0.13 mmol), 4−フルオロ−N−メチルアニリン(24 μL, 0.20 mmol), 2−ジクロロヘキシルホスフィン−ビフェニル (3 mg, 85 μmol), トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム (0) (6 mg, 6.5 μmol)およびLiHMDS (THF中1Mの溶液, 0.40 mL, 0.4 mmol)の溶液を2日間65℃で加熱した。室温に冷却した後に、その混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。その有機相を乾燥し(MgSO4)、その溶媒を減圧下で除去した。その粗生成物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィ(1:4 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標的化合物を褐色固体として得た(9 mg, 18 %)。
δH (d6−DMSO, 400MHz) 3.26 (3 H, s), 5.06 (1 H, m), 6.70 (1 H, d), 6.90 (2 H, d), 7.09 (2 H, t), 7.40 (2 H, d), 7.79 (2 H, d), 8.39 (2 H, s) and 9.74 (1 H, s).
LCMS (ES+): 393 (MH+, 100%)。
LCMS (ES+): 393 (MH+, 100%)。
例44 生物学的アッセイのためのストック溶液の調製
Ab(1−42)の調製
Aβ(1−42) をアミロイド凝集および毒性アッセイのためにAβ(1−42)HClをヘキサフルオロイソプロパノール(HFIP)中に短時間の超音波とボルテックスで溶解することにより調製した。このHFIP中のAβ(1−42)ペプチドの溶液を4℃で2mMずつ貯蔵した。所望する場合、このストックのアリコート凍結乾燥し、DMSOに溶解し、200倍まで所望の最終アッセイ濃度に溶解した(例えば、10μMの最終アッセイ濃度のためには2mM)。
Ab(1−42)の調製
Aβ(1−42) をアミロイド凝集および毒性アッセイのためにAβ(1−42)HClをヘキサフルオロイソプロパノール(HFIP)中に短時間の超音波とボルテックスで溶解することにより調製した。このHFIP中のAβ(1−42)ペプチドの溶液を4℃で2mMずつ貯蔵した。所望する場合、このストックのアリコート凍結乾燥し、DMSOに溶解し、200倍まで所望の最終アッセイ濃度に溶解した(例えば、10μMの最終アッセイ濃度のためには2mM)。
化合物の調製
各試験化合物の20mMのストック溶液をDMSO中に調製し、これらの溶液のアリコートを使用して3μMから10mMまでの濃度の試験化合物のDMSO中の更なるストック溶液を調製した。これらのストック溶液を所望する際に所望するように調製し、−20℃で貯蔵した(最大3回の凍結溶解サイクル)。当該20mMの親ストック溶液を−20℃で凍結して貯蔵した。
各試験化合物の20mMのストック溶液をDMSO中に調製し、これらの溶液のアリコートを使用して3μMから10mMまでの濃度の試験化合物のDMSO中の更なるストック溶液を調製した。これらのストック溶液を所望する際に所望するように調製し、−20℃で貯蔵した(最大3回の凍結溶解サイクル)。当該20mMの親ストック溶液を−20℃で凍結して貯蔵した。
例45 MTT還元を使用するアミロイド毒性のための細胞生存率アッセイ
10μMのAβ(1−42)の毒性傷害からのSH SY5Y細胞の保護における化合物の活性を、MTT還元の阻害を用いて細胞生存率の測定として試験した。DMSO中のアリコート(3μL)の試験化合物(種々の濃度)を294μLのOpti−Mem(2%のFBS、1%のPen/Strep、1%のL-Glnを含有){娘プレート(daughter plate)}。当該ウェルを完全に混合した。次にアリコートのAβ(1−42)[2mM]を当該嬢プレートウェルに添加し、再度完全に混合した。50μLを次に吸引し、50μLの培地とSH SY5Y細胞を含むウェルに分配した(細胞もOpti−Memに、〜30,000細胞/ウェル/50μLで配置した)。Aβ(1−42)の[10μM]と共に、細胞上で最終濃度の化合物を[50μM]から[〜15mM]の範囲にした。細胞プレートは、24時間インキュベートし、次にMTTアッセイ(Shearman,1999)を実施する。一時的に15μLのMTT(3−(4,5−ジメチルジアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニル−テトラゾリウムブロミド)色素(Promegaより)を各ウェルに添加し、各プレートを5%CO2で37℃で4時間インキュベートした。100μLストップ/溶解溶液(Promegaから)を各ウェルに添加し、当該プレートを加湿箱中で室温で一晩放置した。当該プレートを振盪し、吸光度を570nmと650nmで記録した。570nmでの吸光度から650nmでの吸光度を差し引くことによりΔA値を算出しし、非特異的バックグラウンド吸光度を引いた。同等の試験からのΔA値を平均し、細胞生存率%を以下の通りに決定した。
10μMのAβ(1−42)の毒性傷害からのSH SY5Y細胞の保護における化合物の活性を、MTT還元の阻害を用いて細胞生存率の測定として試験した。DMSO中のアリコート(3μL)の試験化合物(種々の濃度)を294μLのOpti−Mem(2%のFBS、1%のPen/Strep、1%のL-Glnを含有){娘プレート(daughter plate)}。当該ウェルを完全に混合した。次にアリコートのAβ(1−42)[2mM]を当該嬢プレートウェルに添加し、再度完全に混合した。50μLを次に吸引し、50μLの培地とSH SY5Y細胞を含むウェルに分配した(細胞もOpti−Memに、〜30,000細胞/ウェル/50μLで配置した)。Aβ(1−42)の[10μM]と共に、細胞上で最終濃度の化合物を[50μM]から[〜15mM]の範囲にした。細胞プレートは、24時間インキュベートし、次にMTTアッセイ(Shearman,1999)を実施する。一時的に15μLのMTT(3−(4,5−ジメチルジアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニル−テトラゾリウムブロミド)色素(Promegaより)を各ウェルに添加し、各プレートを5%CO2で37℃で4時間インキュベートした。100μLストップ/溶解溶液(Promegaから)を各ウェルに添加し、当該プレートを加湿箱中で室温で一晩放置した。当該プレートを振盪し、吸光度を570nmと650nmで記録した。570nmでの吸光度から650nmでの吸光度を差し引くことによりΔA値を算出しし、非特異的バックグラウンド吸光度を引いた。同等の試験からのΔA値を平均し、細胞生存率%を以下の通りに決定した。
娘プレートをシルバーシールでシールし、37℃で24時間と48時間、チオフラビンTアッセイ(LeVin and Scholten 1999)のためにインキュベートした。
例46 チオフラビンTアッセイ
10μMのAβ(1−42)凝集の阻害における化合物の活性を、チオフラビン−T蛍光定量アッセイを用いることにより試験した。各時点で、50または100μLのアリコートを当該嬢プレートの各ウェルから採取し、ブラック96ウェルプレートに分配した。同量(50または100μL)のチオフラビンT[40μM](グリシンバッファー [50mM]−NaOH(pH8.5)中)を各ウェルに添加した。当該プレートを振盪し、蛍光強度を、トップリーダーセッティング(10x1msec)で、励起フィルターおよびエミッションフィルターとして440(±15)および485(±10)nmを使用してそれぞれ記録した。同じ実験から測定された蛍光強度を平均化し、以下の通りにアミロイド形成%を測定した。
10μMのAβ(1−42)凝集の阻害における化合物の活性を、チオフラビン−T蛍光定量アッセイを用いることにより試験した。各時点で、50または100μLのアリコートを当該嬢プレートの各ウェルから採取し、ブラック96ウェルプレートに分配した。同量(50または100μL)のチオフラビンT[40μM](グリシンバッファー [50mM]−NaOH(pH8.5)中)を各ウェルに添加した。当該プレートを振盪し、蛍光強度を、トップリーダーセッティング(10x1msec)で、励起フィルターおよびエミッションフィルターとして440(±15)および485(±10)nmを使用してそれぞれ記録した。同じ実験から測定された蛍光強度を平均化し、以下の通りにアミロイド形成%を測定した。
参考文献
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Claims (13)
- 式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグ
X および Y は独立してNR5 または Oであり;
W および Z は独立して結合または(CH2)mCH(R7)(CH2)nであり;
m は 0から1および n は 0から2であり;
R1 およびR2 は独立して水素, ハロゲン, CF3, OR8, OR9, NR9R10, NR9COR11, NR9SO2R11, SO2NR9R10, SO2R11 または任意に独立して1以上のヒドロキシル, C1−6 アルコキシ, ハロゲン または NR9R10により置換された C1−6 アルキルであり;
R3 は 水素, ハロゲン, CF3, OR8, COOR9, CONR9R10 または SO2R11であり;
R4 は 水素, ハロゲン, CF3, OR9, NR9R10, NR9COR11, NR9SO2R11, SO2NR9R10 , または 任意にヒドロキシル, C1−6 アルコキシ または NR9R10により置換されたC1−6 アルキルであり;
またはR3 および R4 がオルトの位置にあるとき、それらは共に−O(CH2) nO−を形成し, ここで n は 1から3であり;
R5 は 水素 または ヒドロキシル, C1−6 アルコキシ 若しくは NR9R10で任意に置換されたC1−6 アルキルであり;
R6 は 水素, C1−6 アルキル, C1−6 アルコキシ または NR9R10であり;
R7 は水素, C1−6 アルキル, フェニル または C1−3 アルキルフェニルであり、ここで前記フェニル基は任意に、ハロゲン, C1−6 アルキル, CF3, OCF3 または OR9から選択される1または1以上の置換基により置換され;
R8 は 水素 または OR9 若しくは NR9R10により任意に置換されたC1−6 アルキルであり;
R9 は 水素, C1−6 アルキル または C1−3 アルキルフェニルであり、ここで前記フェニル基は任意にハロゲン, C1−6 アルキル, CF3, OR8, NR9R10 または OCF3から選択される1または1以上の置換基により置換され;
R10 は水素, C1−6 アルキル, C1−6 アルケニル, フェニル または C1−3 アルキルフェニルであり、前記フェニル基は、ハロゲン, C1−6 アルキル, CF3, OR8 若しくは OCF3から選択される1または1以上の置換基により任意に置換され;
またはR9 および R10基は、それらが窒素原子に結合している場合、NR9, S および O から選択される更なるヘテロ原子を任意に1含む5または6員環を共に形成し; および
R11 は ハロゲン, C1−6 アルキル, CF3, OCF3 または OR8C1−6 から選択される1または1以上の置換基により任意に置換されたC1−6アルキル またはフェニル基である。 - 請求項1に記載の化合物であって、R1 および R2 は独立してCHOHCF3である化合物。
- 請求項1に記載の化合物;
ここで、
X および Y は独立してNR5 または Oであり;
W および Z は独立して結合または (CH2)mCH(R7)(CH2)nであり;
m は 0から1 および n は 0から2であり;
R1 および R2 は、独立して水素, ハロゲン, CF3, OR8, NR9R10, NR9COR11, NR9SO2R11 または、任意にヒドロキシル, C1−6 アルコキシ または NR9R10により置換されたC1−6 アルキルであり;
R3 は水素, ハロゲン, CF3, OR8, COOR9, CONR9R10 またはSO2R11であり;
R4 は水素, ハロゲン, CF3, OR9, NR9R10, NR9COR11, NR9SO2R11 または任意にヒドロキシル, C1−6 アルコキシ 若しくは NR9R10により置換された C1−6 アルキルであり;
R5 は 水素 または任意にヒドロキシル, C1−6 アルコキシ 若しくは NR9R10により置換された C1−6 アルキルであり;
R6 は 水素, C1−6 アルキル, C1−6 アルコキシ または NR9R10であり;
R7 は 水素, C1−6 アルキル, フェニル またはC1−3 アルキルフェニルであり、ここで、前記フェニル基は、ハロゲン, C1−6 アルキル, CF3, OCF3 or OR9から選択される1または1以上の置換基により任意に置換され;
R8 は水素 または任意にOR9 またはNR9R10により置換された C1−6 アルキルであり;
R9 は水素, C1−6 アルキル または C1−3 アルキルフェニルであり、前記フェニル基は、任意にハロゲン, C1−6 アルキル, CF3, OR8, NR9R10 または OCF3から選択される1または1以上の置換基により置換され;
R10 は 水素, C1−6 アルキル, C1−6 アルケニル, フェニル または C1−3 アルキルフェニルであり、前記フェニル基は、ハロゲン, C1−6 アルキル, CF3, OR8 またはOCF3から選択される1または1以上により任意に選択され;
またはR9 および R10基は、それらが窒素原子に結合している場合、NR9, S および O から選択される更なるヘテロ原子を任意に1含む5または6員環であり; および
R11 は、ハロゲン, C1−6 アルキル, CF3, OCF3 または OR8から選択される1または1以上の置換基により任意に置換された C1−6 アルキル または フェニル基である。 - 請求項1から3の何れか1項に記載の化合物であって、
R1 および R2 は独立して水素, ハロゲン, CF3, OR8 または NR9R10であり;
R3 は 水素, F, または OR8であり;
R4 は 水素, ハロゲン, CF3, OR9 または NR9R10であり;
R5 は 水素 または ヒドロキシル, C1−6 アルコキシ または NR9R10により任意に置換されたC1−6 アルキルであり;
R6 は 水素, C1−6 アルキル, C1−6 アルコキシ または NR9R10であり;
R7 は 水素, C1−6 アルキルであり;
R8 は 水素 または任意にNR9R10で置換された C1−6 アルキルであり;
R9 は 水素, C1−6 アルキル または C1−3 アルキルフェニルであり、前記フェニル基は、ハロゲン, C1−6 アルキル, CF3, OR8, NR9R10 または OCF3 から選択された1以上の置換基により任意に置換され;
R10 は 水素, C1−6 アルキル, C1−6 アルケニル, フェニル または C1−3 アルキルフェニルであり、前記フェニル基は、ハロゲン, C1−6 アルキル, CF3, OR8 または OCF3から選択された1以上の置換基により任意に置換され;
または、R9 および R10基は、それらが窒素原子に結合している場合、NR9, S and Oから選択される更なるヘテロ原子の1を任意に含む5または6員環を共に形成してよく;および
R11 は C1−6 アルキル またはフェニル基は、ハロゲン, C1−6 アルキル, CF3, OCF3 または OR8から選択される1置換基により任意に置換され、
m は 0 および nは 0から1である。 - 以下から選択される化合物;
2,5−ビス−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)ピリミジン
2−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]ピリミジン
2−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)−5−[3,4−ジクロロフェニルアミノ]ピリミジン
2−(3−トリフルオロメチルフェニルアミノ)−5−(3 ヒドロキシフェニルアミノ)ピリミジン
2−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)−5−[フェニル(メチル)アミノ]ピリミジン
2−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)−5−[3トリフルオロメチルフェニル(メチル)アミノ]ピリミジン
2−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)−5−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン - 請求項1から5の何れか1項に記載の化合物と、1以上の薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
- アミロイド関連疾患の治療のための医薬の製造のための請求項1から5の何れか1項に記載の化合物の使用。
- 請求項7に記載の使用であって、当該医薬が以下の治療のための使用:
a) アルツハイマー病(AD or FAD)の何れかの形態;
b) 軽度認知障害(mild cognitive impairment (MCI))または老年性痴呆の何れかの形態;
c) ダウン症候群;
d) 脳アミロイド血管症, 封入体筋炎, 遺伝性脳出血型アミロイドーシス (HCHWA, オランダ型), または年齢関連横斑性変性 (ARMD);
e) フロントテンポラーレ痴呆;
f) パーキンソン病 (PD)の何れの種類またはレヴィ小体を伴う痴呆;
g) ハンチントン病 (HD), 歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症 (DRPLA), 脊髄小脳失調症 (SCA, 1, 2, 3, 6 and 7型), 球脊髄性筋萎縮症 (SBMA, ケネディ病), または何れか他のポリグルタミン病;
h) クロイツフェルト−ヤコブ病 (CJD), ウシにおけるウシ海綿状脳症 (BSE), ヒツジにおけるスクレイピー, クールー, ガーストマン−ストラウスラー−スケインカー病 (GSS), 致死性家族性不眠症, またはプリオンタンパク質の凝集に関連する他の何れかの伝搬性脳症;
i) 筋萎縮性側索硬化症 (ALS)またな他の何れかの種類の運動ニューロン疾患;
j) 家族性英国型痴呆 (FBD)または家族性オランダ型痴呆(FDD);
k) 遺伝性脳出血型アミロイドーシス (HCHWA, アイスランド型);
l) II型糖尿病 (成人発生型糖尿病,または非インスリン依存型糖尿病, NIDDM);
m) 透析アミロイドーシス (DRA) または前立腺性アミロイド;
n) 原発性全身性アミロイドーシス, 全身性ALアミロイドーシス, または結節性ALアミロイドーシス;
o) 骨髄腫関連アミロイドーシス;
p) 全身性(反応性)AAアミロイドーシス, 二次的全身性アミロイドーシス, 慢性炎症性疾患, または家族性地中海熱;
q) 老人性全身性アミロイドーシス, 家族性アミロイド多発ニューロパチー, または家族性心臓性アミロイド;
r) 家族性内臓性アミロイドーシス, 遺伝性非ニューロパチー全身性アミロイドーシス, または何れかの他のリゾチーム関連アミロイドーシス;
s) フィンニッシュ遺伝性全身性アミロイドーシス;
t) フィブリノーゲン α鎖アミロイドーシス;
u) インスリン関連アミロイドーシス;
v) 甲状腺髄様癌;
w) 孤立した心房性アミロイドーシス;
x) 何れかの種類の白内障; または
y) 毒性溶解性オリゴマー、プロト原繊維、イオンチャネル、可溶性アミロイド繊維、プラークまたは内包体への特定の標的アミロイド形成タンパク質またはペプチドの誤った折り畳みまたは凝集に関連する何れかの他のアミロイド関連疾患。 - アミロイド関連疾患の治療方法であって、対象に有効量の請求項1から5の何れか1項に記載の化合物または請求項4に記載の医薬組成物を投与する工程を具備する方法。
- 請求項9に記載の方法であって、当該アミロイド関連疾患が、請求項8で定義されたものからの何れか1である方法。
- 請求項11に記載の中間体であって、YがBrである中間体。
- 以下から選択される請求項1に記載の化合物の合成における中間体;
2−(3−トリフルオロメチルフェニルアミノ)−5−ブロモピリミジン;
2−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)−5−ブロモピリミジン;
2−(3−ベンジルオキシフェニル−N−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)−5−ブロモピリミジン;
2−(3−ベンジルオキシフェニル−N-tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)−5−ヒドロキシピリミジン;
5−ブロモ−2−(N−tert−ブチルオキシカルボニルフェニルアミノ)ピリミジン;
5−ブロモ−2−(フェニルアミノ)ピリミジン;
2−(フェニルアミノ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン;
5−ヒドロキシ−2−(フェニルアミノ)ピリミジン;
1−[4−(5−ブロモピリミジン−2−イルアミノ)フェニル]−2,2,2−トリフルオロエタノン; または
1−[4−(5−ブロモピリミジン−2−イルアミノ)フェニル]−2,2,2−トリフルオロエタノール。
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