JP2009532491A - プロスタグランジンｅｐ４作用薬 - Google Patents
プロスタグランジンｅｐ４作用薬 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2009532491A JP2009532491A JP2009504375A JP2009504375A JP2009532491A JP 2009532491 A JP2009532491 A JP 2009532491A JP 2009504375 A JP2009504375 A JP 2009504375A JP 2009504375 A JP2009504375 A JP 2009504375A JP 2009532491 A JP2009532491 A JP 2009532491A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- prostaglandin
- thienyl
- compound
- prodrug
- amino acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 title claims abstract description 49
- 239000000556 agonist Substances 0.000 title claims abstract description 42
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 35
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 35
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- -1 3-chlorobenzoyl-thienyl Chemical group 0.000 claims description 31
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 5
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000006269 biphenyl-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C(*)C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 13
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 abstract description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 10
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract description 4
- 230000004682 mucosal barrier function Effects 0.000 abstract description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 3
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 abstract description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 28
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 0 CC**[C@@]1C(N)=C[C@@]1C Chemical compound CC**[C@@]1C(N)=C[C@@]1C 0.000 description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 6
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 6
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 5
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 4
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010008655 Epstein-Barr Virus Nuclear Antigens Proteins 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000015433 Prostaglandin Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010050183 Prostaglandin Receptors Proteins 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 3
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 3
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 2
- 208000036119 Frailty Diseases 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 208000032672 Histiocytosis haematophagic Diseases 0.000 description 2
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 2
- GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N Hygromycin-B Natural products OC1C(NC)CC(N)C(O)C1OC1C2OC3(C(C(O)C(O)C(C(N)CO)O3)O)OC2C(O)C(CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 2
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229930182480 glucuronide Natural products 0.000 description 2
- 150000008134 glucuronides Chemical class 0.000 description 2
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 2
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- GRRNUXAQVGOGFE-NZSRVPFOSA-N hygromycin B Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NC)C[C@@H](N)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H]2O[C@@]3([C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](C(N)CO)O3)O)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-NZSRVPFOSA-N 0.000 description 2
- 229940097277 hygromycin b Drugs 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006654 negative regulation of apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N nonanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCC(O)=O BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N prostanoic acid Chemical class CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC(O)=O WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AALYNABLSOHPQK-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-(1,3-thiazol-4-ylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1=CSC=N1 AALYNABLSOHPQK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- WTKYBFQVZPCGAO-LURJTMIESA-N (2s)-2-(pyridin-3-ylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1=CC=CN=C1 WTKYBFQVZPCGAO-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- NRCSJHVDTAAISV-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dichlorophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 NRCSJHVDTAAISV-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GNVNKFUEUXUWDV-VIFPVBQESA-N (2s)-2-amino-3-[4-(aminomethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound NCC1=CC=C(C[C@H](N)C(O)=O)C=C1 GNVNKFUEUXUWDV-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- BUZICZZQJDLXJN-GSVOUGTGSA-N (3R)-3-amino-4-hydroxybutanoic acid Chemical compound OC[C@H](N)CC(O)=O BUZICZZQJDLXJN-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- PJDINCOFOROBQW-LURJTMIESA-N (3S)-3,7-diaminoheptanoic acid Chemical compound NCCCC[C@H](N)CC(O)=O PJDINCOFOROBQW-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- DUVVFMLAHWNDJD-VIFPVBQESA-N (3S)-3-Amino-4-(1H-indol-3-yl)butanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](CC(O)=O)N)=CNC2=C1 DUVVFMLAHWNDJD-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OFVBLKINTLPEGH-VIFPVBQESA-N (3S)-3-Amino-4-phenylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 OFVBLKINTLPEGH-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTOFYLAWDLQMBZ-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-thiophen-2-ylpropanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CS1 WTOFYLAWDLQMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPZXHKDZASGCLU-GFCCVEGCSA-N 3-(2-Naphthyl)-D-Alanine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC=C21 JPZXHKDZASGCLU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- DJWMFJZOSZPAHI-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)C1=CC=C2OCOC2=C1 DJWMFJZOSZPAHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWAZHPYPJNEKID-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-(4-fluorophenyl)butanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CC1=CC=C(F)C=C1 MWAZHPYPJNEKID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWSDJSZHYFNBEN-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-3-(6-methoxypyridin-3-yl)propanoate Chemical compound COC1=CC=C(C(N)CC(O)=O)C=N1 JWSDJSZHYFNBEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYHJWUKHUZUWDC-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-4-(3,4-difluorophenyl)butanoate Chemical compound OC(=O)CC(N)CC1=CC=C(F)C(F)=C1 LYHJWUKHUZUWDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJJYCYZKUNRKFP-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-5-phenylpentanoate Chemical compound OC(=O)CC(N)CCC1=CC=CC=C1 CJJYCYZKUNRKFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZRBSTONIYRNRI-VIFPVBQESA-N 3-methylphenylalanine Chemical compound CC1=CC=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=C1 JZRBSTONIYRNRI-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- IRZQDMYEJPNDEN-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-2-aminobutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C)C1=CC=CC=C1 IRZQDMYEJPNDEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SATHPVQTSSUFFW-UHFFFAOYSA-N 4-[6-[(3,5-dihydroxy-4-methoxyoxan-2-yl)oxymethyl]-3,5-dihydroxy-4-methoxyoxan-2-yl]oxy-2-(hydroxymethyl)-6-methyloxane-3,5-diol Chemical compound OC1C(OC)C(O)COC1OCC1C(O)C(OC)C(O)C(OC2C(C(CO)OC(C)C2O)O)O1 SATHPVQTSSUFFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWHHYOYVRVGJJY-QMMMGPOBSA-N 4-fluoro-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(F)C=C1 XWHHYOYVRVGJJY-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001985 Amoebic colitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 1
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 1
- 239000001904 Arabinogalactan Substances 0.000 description 1
- 229920000189 Arabinogalactan Polymers 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- XGJQCTPMEHJLKR-UHFFFAOYSA-N C=NCOCCO Chemical compound C=NCOCCO XGJQCTPMEHJLKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYGIBTXFJSLJSJ-UHFFFAOYSA-N C=NOCCC[Mn]=C Chemical compound C=NOCCC[Mn]=C HYGIBTXFJSLJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNMKNEUEYAIAJJ-UHFFFAOYSA-N C=[Mn]CCOCN=[IH] Chemical compound C=[Mn]CCOCN=[IH] QNMKNEUEYAIAJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBZGUTBFOMGUML-IHWYPQMZSA-N CNNOC/C=C\N Chemical compound CNNOC/C=C\N OBZGUTBFOMGUML-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- PTGFGLAPCCJUPL-UHFFFAOYSA-N C[N](OCCCN)(=C)=C Chemical compound C[N](OCCCN)(=C)=C PTGFGLAPCCJUPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 206010050685 Cytokine storm Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- LJCWONGJFPCTTL-SSDOTTSWSA-N D-4-hydroxyphenylglycine Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]([NH3+])C1=CC=C(O)C=C1 LJCWONGJFPCTTL-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014896 Enterocolitis haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 208000036066 Hemophagocytic Lymphohistiocytosis Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000929799 Homo sapiens Acyl-CoA-binding protein Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000011200 Kawasaki disease Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N L-homophenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=CC=CC=C1 JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N L-pipecolic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]1CCCC[NH2+]1 HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004987 Macrophage activation syndrome Diseases 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 description 1
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 description 1
- NSSPFXPJHKHVTO-UHFFFAOYSA-N NCOCCNC=N Chemical compound NCOCCNC=N NSSPFXPJHKHVTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000001164 Osteoporotic Fractures Diseases 0.000 description 1
- 102000016979 Other receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 1
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical group [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000354 acute hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001294 alanine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- JMLGXYWHNOKLBE-HOTXNYTESA-A alicaforsen sodium Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)CO)[C@@H](OP([O-])(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP([O-])(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP([O-])(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP([O-])(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)OP([O-])(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP([O-])(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP([O-])(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP([O-])(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP([O-])(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP([O-])(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP([O-])(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)C1 JMLGXYWHNOKLBE-HOTXNYTESA-A 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical group 0.000 description 1
- WNNNWFKQCKFSDK-UHFFFAOYSA-N allylglycine Chemical compound OC(=O)C(N)CC=C WNNNWFKQCKFSDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940113720 aminosalicylate Drugs 0.000 description 1
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 235000019312 arabinogalactan Nutrition 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004350 aryl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- GFZWHAAOIVMHOI-UHFFFAOYSA-N azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CNC1 GFZWHAAOIVMHOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229960004669 basiliximab Drugs 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-YPZZEJLDSA-N carbon-10 atom Chemical compound [10C] OKTJSMMVPCPJKN-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-BJUDXGSMSA-N carbon-11 Chemical compound [11C] OKTJSMMVPCPJKN-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 229960003115 certolizumab pegol Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000008951 colonic inflammation Effects 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 206010052015 cytokine release syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000010502 episomal replication Effects 0.000 description 1
- 210000005081 epithelial layer Anatomy 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- 125000006437 ethyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960002011 fludrocortisone Drugs 0.000 description 1
- AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N fludrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N 0.000 description 1
- CJXGPJZUDUOZDX-UHFFFAOYSA-N fluoromethanone Chemical group F[C]=O CJXGPJZUDUOZDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 244000005709 gut microbiome Species 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 208000014752 hemophagocytic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000000916 idiopathic juvenile osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 238000005470 impregnation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000006302 indol-3-yl methyl group Chemical group [H]N1C([H])=C(C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N l-pipecolic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003750 lower gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 1
- 208000001725 mucocutaneous lymph node syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 229950010444 onercept Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002993 phenylalanine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 1
- 102000017953 prostanoid receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050007059 prostanoid receptors Proteins 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 108010003189 recombinant human tumor necrosis factor-binding protein-1 Proteins 0.000 description 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003667 tyrosine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/74—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/74—Oxygen atoms
- C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
プロスタグランジンEP4作用薬のプロドラッグを含み、該プロドラッグがアミノ酸のエステル、エーテルまたはアミドであることを特徴とする化合物を本明細書において開示する。治療上有効な量のプロスタグランジンEP4作用薬を哺乳類の結腸に投与することを含む方法による結腸粘膜バリアの維持も本明細書において開示する。また、上記に関連する投与剤形、医薬品および組成物も開示する。
Description
（関連出願との相互参照）
本出願は、2006年4月4日に出願された米国仮特許出願第60/744,234号に対する35 U.S.C. § 120による優先権に基づき、その権利主張する；該出願は、参考として本明細書に合体させる。
本出願は、2006年4月4日に出願された米国仮特許出願第60/744,234号に対する35 U.S.C. § 120による優先権に基づき、その権利主張する；該出願は、参考として本明細書に合体させる。
（技術分野）
本発明は、治療活性化合物並びにその伝達および使用に関する。とりわけ、本発明は、プロスタグランジンEP4作用薬の伝達および使用に関する。
本発明は、治療活性化合物並びにその伝達および使用に関する。とりわけ、本発明は、プロスタグランジンEP4作用薬の伝達および使用に関する。
（背景技術）
プロスタグランジン類は、下記の構造式を有するプロスタン酸の誘導体として説明することができる。
種々のタイプのプロスタグランジンが、プロスタン酸骨格の構造およびその脂環式環上に担持された置換基に応じて知られている。さらなる分類は、包括的タイプのプロスタグランジンの後の下付き数字[例えば、プロスタグランジンE1(PGE1)、プロスタグランジンE2(PGE2)]によって示される側鎖中の不飽和結合の数、およびαまたはβ[例えば、プロスタグランジンF2α(PGF2β)]によって示される脂環式環上の置換基の構造に基づく。
ある種の10,10-ジメチルプロスタグランジン類は、既知である。これらは、以下のような文献に記載されている：
Donde、米国特許出願公開公報第20040157901号；
Pernet等、米国特許第4,117,014号；
Pernet, Andre G. et al., Prostaglandin analogs modified at the 10 and 11 positions, Tetrahedron Letters, (41), 1979, pp. 3933-3936；
Plantema, Otto G. et al., Synthesis of (.+-.)-10.10-dimethylprostaglandin E1 methyl ester and its 15-epimer, Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-organic Chemistry (1972-1999), (3), 1978, pp. 304-308；
Plantema, O. G. et al., Synthesis of 10,10-dimethylprostaglandin E1, Tetrahedron Letters, (51), 1975, 4039；
Hamon, A., et al., Synthesis of (+-)- and 15-EPI(+-)-10,10-Dimethylprostaglandin E1, Tetrahedron Letters, Elsevier Science Publishers, Amsterdam, NL, no. 3, January 1976, pp. 211-214；および、
Patent Abstracts of Japan, Vol. 0082, no. 18 (C-503), June 10, 1988 & JP 63 002972 A (Nippon Iyakuhin Kogyo KK), 7 January 1988；
これら文献の内容は、参考として本明細書に明確に合体させる。
プロスタグランジン類は、下記の構造式を有するプロスタン酸の誘導体として説明することができる。
ある種の10,10-ジメチルプロスタグランジン類は、既知である。これらは、以下のような文献に記載されている：
Donde、米国特許出願公開公報第20040157901号；
Pernet等、米国特許第4,117,014号；
Pernet, Andre G. et al., Prostaglandin analogs modified at the 10 and 11 positions, Tetrahedron Letters, (41), 1979, pp. 3933-3936；
Plantema, Otto G. et al., Synthesis of (.+-.)-10.10-dimethylprostaglandin E1 methyl ester and its 15-epimer, Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-organic Chemistry (1972-1999), (3), 1978, pp. 304-308；
Plantema, O. G. et al., Synthesis of 10,10-dimethylprostaglandin E1, Tetrahedron Letters, (51), 1975, 4039；
Hamon, A., et al., Synthesis of (+-)- and 15-EPI(+-)-10,10-Dimethylprostaglandin E1, Tetrahedron Letters, Elsevier Science Publishers, Amsterdam, NL, no. 3, January 1976, pp. 211-214；および、
Patent Abstracts of Japan, Vol. 0082, no. 18 (C-503), June 10, 1988 & JP 63 002972 A (Nippon Iyakuhin Kogyo KK), 7 January 1988；
これら文献の内容は、参考として本明細書に明確に合体させる。
米国特許出願公開公報第2004/0142969 A1号(参考として本明細書に明確に合体させる)は、下記の式に従う化合物を開示している：
該出願は、下記のような基の存在を開示している：
ｍは、１〜4であり；nは、０〜4であり；Aは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールシクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアリールオキシアルキルであり；Eは、-CHOH-または-C(O)-であり；Xは、-(CH2)2-または-CH=CH-であり；Yは、-CH2-、アリーレン、ヘテロアリーレン、-CH=CH-、-O-、-S(O)p- (pは0〜2である)、または-NRa- (Raは、水素またはアルキルである)であり；Zは、-CH2OH、CHO、テトラゾル-5-イル、または-COORb (Rbは、水素またはアルキルであり；そして、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9およびR10は、各々、個々に、水素またはアルキルである。
米国特許第6,747,037号(参考として本明細書に明確に合体させる)は、下記のようなプロスタグランジンEP4作用薬を開示している：
ｍは、１〜4であり；nは、０〜4であり；Aは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールシクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアリールオキシアルキルであり；Eは、-CHOH-または-C(O)-であり；Xは、-(CH2)2-または-CH=CH-であり；Yは、-CH2-、アリーレン、ヘテロアリーレン、-CH=CH-、-O-、-S(O)p- (pは0〜2である)、または-NRa- (Raは、水素またはアルキルである)であり；Zは、-CH2OH、CHO、テトラゾル-5-イル、または-COORb (Rbは、水素またはアルキルであり；そして、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9およびR10は、各々、個々に、水素またはアルキルである。
米国特許第6,747,037号(参考として本明細書に明確に合体させる)は、下記のようなプロスタグランジンEP4作用薬を開示している：
米国特許第6,610,719号(参考として本明細書に明確に合体させる)は、下記の構造を有する作用薬から選択したEP4を開示している：
該特許は、下記のような基の存在を開示している：
Qは、COOR3、CONHR4またはテトラゾル-5-イルであり；
Aは、単またはシス二重結合であり；
Bは、単またはトランス二重結合であり；
Uは、下記：
であり；
R2は、α-チエニル、フェニル、フェノキシ、モノ置換フェニルまたはモノ置換フェノキシであり、その置換基は、クロロ、フルオロ、フェニル、メトキシ、トリフルオロメチルおよび(C1〜C3)アルキルからなる群から選ばれ；
R3は、水素、(C1〜C5)アルキル、フェニルまたはp-ビフェニルであり；
R4は、COR5またはSO2R5であり；そして、
R5は、フェニルまたは(C1〜C5)アルキルである。
Qは、COOR3、CONHR4またはテトラゾル-5-イルであり；
Aは、単またはシス二重結合であり；
Bは、単またはトランス二重結合であり；
Uは、下記：
R2は、α-チエニル、フェニル、フェノキシ、モノ置換フェニルまたはモノ置換フェノキシであり、その置換基は、クロロ、フルオロ、フェニル、メトキシ、トリフルオロメチルおよび(C1〜C3)アルキルからなる群から選ばれ；
R3は、水素、(C1〜C5)アルキル、フェニルまたはp-ビフェニルであり；
R4は、COR5またはSO2R5であり；そして、
R5は、フェニルまたは(C1〜C5)アルキルである。
ヒドロキシドが炭素11よりはむしろ炭素10上に存在する天然プロスタグランジンE化合物である10-ヒドロキシプロスタグランジンアナログ類は、米国特許第4,171,375号、米国特許第3,931,297号、FR 2408567号、DE 2752523号、JP 53065854号、DE 2701455号、SE 7700257号、DK 7700272号、NL 7700272号、JP 52087144号、BE 850348号、FR 2338244号、FR 2162213号、GB 1405301号およびES 409167号のような幾つかの特許文献において既知である；これらの文献は、参考として本明細書に明確に合体させる。
2004年4月9日に出願された米国特許出願第821,705号(参考として本明細書に明確に合体させる)は、下記の構造を有する化合物を開示している：
各基は、下記のように特定されている：
Jは、C=OまたはCHOHであり；
Aは、-(CH2)6-または-CH2CH=CH-(CH2)3-であり、１個または２個の炭素はSまたはOで置換し得；
Bは、CO2HまたはCO2R、CONR2、CONHCH2CH2OH、CON(CH2CH2OH)2、CH2OR、P(O)(OR)2、CONRSO2R、SONR2、または下記：
(式中、Rは、H、C1-6アルキルである)
であり；
Dは、-(CH2)n-、-X(CH2)nまたは-(CH2)nX-であり、nは0〜3であり、XはSまたはOであり；そして、
Eは、0〜4個の置換基を有する芳香族または複素芳香族成分であり、各々1〜6個の非水素原子を含む上記置換基は、本明細書に開示されている。
2004年4月9日に出願された米国特許出願第821,705号(参考として本明細書に明確に合体させる)は、下記の構造を有する化合物を開示している：
Jは、C=OまたはCHOHであり；
Aは、-(CH2)6-または-CH2CH=CH-(CH2)3-であり、１個または２個の炭素はSまたはOで置換し得；
Bは、CO2HまたはCO2R、CONR2、CONHCH2CH2OH、CON(CH2CH2OH)2、CH2OR、P(O)(OR)2、CONRSO2R、SONR2、または下記：
であり；
Dは、-(CH2)n-、-X(CH2)nまたは-(CH2)nX-であり、nは0〜3であり、XはSまたはOであり；そして、
Eは、0〜4個の置換基を有する芳香族または複素芳香族成分であり、各々1〜6個の非水素原子を含む上記置換基は、本明細書に開示されている。
興味ある他の化合物は、米国特許第6,670,485号、米国特許第6,410,591号、米国特許第6,538,018号、WO 2004/065365号、WO 03/074483号、WO 03/009872号、WO 2004/019938号、WO 03/103664号、WO 2004/037786号、WO 2004/037813号、WO 03/103604号、WO 03/077910号、WO 02/42268号、WO 03/008377号、WO 03/053923号、WO 2004/078103号およびWO 2003/035064号に開示されている；これらの特許は、全て本明細書に参考として明確に合体させる。
プロスタグランジンEP4選択性作用薬は、数種の医療用途を有すると信じられている。例えば、米国特許第6,552,067 B1号(参考として本明細書に明確に合体させる)は、プロスタグランジンEP4選択性作用薬の“哺乳類における低骨質量を示す症状、とりわけ、骨粗しょう症、虚弱性(frailty)、骨粗しょう症性骨折、骨欠損、小児特発性骨粗しょう症、歯槽骨粗しょう症、下顎骨粗しょう症、骨折、骨切術、歯周炎に関連する骨粗しょう症または人工装具内成長(prosthetic ingrowth)の治療方法”の処置における使用を教示している。
米国特許第6,586,468 B1号(参考として本明細書に明確に合体させる)は、プロスタグランジンEP4選択性作用薬が“免疫疾患(自己免疫疾患(筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症、シェーグレン症候群、関節炎、間接リウマチ、全身性エリテマトーデス等)、移植後移植片拒絶、ぜんそく、異常骨形成、神経細胞死、肺疾患、肝疾患、急性肝炎、腎炎、腎不全、高血圧、心筋虚血、全身性炎症症候群、熱傷によって誘発される疼痛、敗血症、血球貪食症候群、マクロファージ活性化症候群、スティル病、川崎病、火傷、全身性肉芽腫、潰瘍性大腸炎、クローン病、透析時の高サイトカイン血症、多臓器不全、ショック等の予防および/または治療において有用である。また、プロスタグランジンEP4選択性作用薬は、睡眠障害および血小板凝固とも関連しており、従って、プロスタグランジンEP4選択性作用薬は、これらの疾患に対しても有用であると考えられる”。
炎症性腸疾患(IBD)は、大腸または小腸の炎症に特徴を有する疾病群であり、下痢、疼痛および体重減のような症状として現れる。非ステロイド系抗炎症薬は、IBDを発症するリスクと関連していることが証明されており、最近、Kabashimaおよびその同僚等は、“EP4が粘膜構造を保ち、先天性免疫を抑制し、且つCD4＋T細胞の増殖および活性化をダウン調節するように作用すること開示している。これらの知見は、NSAID類によるIBDのメカニズムを解明しているだけでなく、EP4選択性作用薬のIBDの予防および治療における治療上の潜在力を示唆している” (Kabashima, et. al., The Journal of Clinical Investigation, April 2002, Vol. 9, 883-893)。
プロスタグランジンEP4選択性作用薬は、数種の医療用途を有すると信じられている。例えば、米国特許第6,552,067 B1号(参考として本明細書に明確に合体させる)は、プロスタグランジンEP4選択性作用薬の“哺乳類における低骨質量を示す症状、とりわけ、骨粗しょう症、虚弱性(frailty)、骨粗しょう症性骨折、骨欠損、小児特発性骨粗しょう症、歯槽骨粗しょう症、下顎骨粗しょう症、骨折、骨切術、歯周炎に関連する骨粗しょう症または人工装具内成長(prosthetic ingrowth)の治療方法”の処置における使用を教示している。
米国特許第6,586,468 B1号(参考として本明細書に明確に合体させる)は、プロスタグランジンEP4選択性作用薬が“免疫疾患(自己免疫疾患(筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症、シェーグレン症候群、関節炎、間接リウマチ、全身性エリテマトーデス等)、移植後移植片拒絶、ぜんそく、異常骨形成、神経細胞死、肺疾患、肝疾患、急性肝炎、腎炎、腎不全、高血圧、心筋虚血、全身性炎症症候群、熱傷によって誘発される疼痛、敗血症、血球貪食症候群、マクロファージ活性化症候群、スティル病、川崎病、火傷、全身性肉芽腫、潰瘍性大腸炎、クローン病、透析時の高サイトカイン血症、多臓器不全、ショック等の予防および/または治療において有用である。また、プロスタグランジンEP4選択性作用薬は、睡眠障害および血小板凝固とも関連しており、従って、プロスタグランジンEP4選択性作用薬は、これらの疾患に対しても有用であると考えられる”。
炎症性腸疾患(IBD)は、大腸または小腸の炎症に特徴を有する疾病群であり、下痢、疼痛および体重減のような症状として現れる。非ステロイド系抗炎症薬は、IBDを発症するリスクと関連していることが証明されており、最近、Kabashimaおよびその同僚等は、“EP4が粘膜構造を保ち、先天性免疫を抑制し、且つCD4＋T細胞の増殖および活性化をダウン調節するように作用すること開示している。これらの知見は、NSAID類によるIBDのメカニズムを解明しているだけでなく、EP4選択性作用薬のIBDの予防および治療における治療上の潜在力を示唆している” (Kabashima, et. al., The Journal of Clinical Investigation, April 2002, Vol. 9, 883-893)。
（発明の開示）
プロスタグランジンEP4作用薬のプロドラッグを含み、該プロドラッグが炭水化物のエステル、エーテルまたはアミドであり；或いは、該プロドラッグがアミノ酸のエステル、エーテルまたはアミドであることを特徴とする化合物を、本明細書において開示する。
また、治療上有効量のプロスタグランジンEP4作用薬を哺乳類の結腸に投与することを含む方法による結腸粘膜バリアの保全も開示する。
また、上記に関連する投与剤形、医薬品および組成物も開示する。
プロスタグランジンEP4作用薬のプロドラッグを含み、該プロドラッグが炭水化物のエステル、エーテルまたはアミドであり；或いは、該プロドラッグがアミノ酸のエステル、エーテルまたはアミドであることを特徴とする化合物を、本明細書において開示する。
また、治療上有効量のプロスタグランジンEP4作用薬を哺乳類の結腸に投与することを含む方法による結腸粘膜バリアの保全も開示する。
また、上記に関連する投与剤形、医薬品および組成物も開示する。
（発明を実施するための最良の形態）
プロスタグランジンEP4作用薬は、当業者にとって周知であるEP4活性の測定のための多くのアッセイ法の任意の１以上の方法に従ってプロスタグランジンEP4レセプターに作用することを当業者が合理的に信ずる化合物として広範囲に定義されている。限定するつもりはないが、１つのそのようなアッセイ法は、後の実施例に示している。
１つの実施態様においては、プロスタグランジンEP4作用薬は、他のプロスタグランジンレセプターサブタイプと対比して、プロスタグランジンEP4レセプターに対して選択性である。もう１つの実施態様においては、プロスタグランジンEP4作用薬は、任意の他のプロスタグランジンレセプターサブタイプにおけるよりもEP4レセプターにおいて少なくとも10倍活性である。もう１つの実施態様においては、プロスタグランジンEP4作用薬は、任意の他のプロスタグランジンレセプターサブタイプにおけるよりもEP4レセプターにおいて少なくとも100倍活性である。もう１つの実施態様においては、プロスタグランジンEP4作用薬は、任意の他のプロスタグランジンレセプターサブタイプにおけるよりもEP4レセプターにおいて少なくとも1000倍活性である。限定するつもりはないが、他のレセプターサブタイプについての典型的なアッセイ法も後の実施例において示している。
プロスタグランジンEP4作用薬は、当業者にとって周知であるEP4活性の測定のための多くのアッセイ法の任意の１以上の方法に従ってプロスタグランジンEP4レセプターに作用することを当業者が合理的に信ずる化合物として広範囲に定義されている。限定するつもりはないが、１つのそのようなアッセイ法は、後の実施例に示している。
１つの実施態様においては、プロスタグランジンEP4作用薬は、他のプロスタグランジンレセプターサブタイプと対比して、プロスタグランジンEP4レセプターに対して選択性である。もう１つの実施態様においては、プロスタグランジンEP4作用薬は、任意の他のプロスタグランジンレセプターサブタイプにおけるよりもEP4レセプターにおいて少なくとも10倍活性である。もう１つの実施態様においては、プロスタグランジンEP4作用薬は、任意の他のプロスタグランジンレセプターサブタイプにおけるよりもEP4レセプターにおいて少なくとも100倍活性である。もう１つの実施態様においては、プロスタグランジンEP4作用薬は、任意の他のプロスタグランジンレセプターサブタイプにおけるよりもEP4レセプターにおいて少なくとも1000倍活性である。限定するつもりはないが、他のレセプターサブタイプについての典型的なアッセイ法も後の実施例において示している。
本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、下記の構造に従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩もしくはプロドラッグは、プロスタグランジンEP4作用薬の例である：
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得；或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインター(中間)アリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1〜4であり、１個のCH2はSまたはOで置換し得；
Xは、SまたはOであり；
Jは、C=O、CHOHまたはCH2CHOHであり；そして、
Eは、C1-12アルキル、R2または-Y-R2であり、YはCH2、SまたはOであり、R2はアリールまたはヘテロアリールである)。
これらの構造体においては、点線は、結合の存在を示す。従って、以下の１つ：
のような構造体は、下記に示すような３種の異なる構造を示す：
本明細書において示す化学構造体において開示するAの広い意味における属性に関しては、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得；或いは、Aは、-(CH2)n-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1〜3であり、１個のCH2はSまたはOで置換し得る。
限定するつもりはないが、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり得る。
また、Aは、任意の炭素をSおよび/またはOによって置換したこれらの３種の成分の１つに関連する基であり得る。例えば、本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、Aは、下記の１つ等のようなS置換成分であり得る：
限定するつもりはないが、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり得る。
また、Aは、任意の炭素をSおよび/またはOによって置換したこれらの３種の成分の１つに関連する基であり得る。例えば、本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、Aは、下記の１つ等のようなS置換成分であり得る：
また、本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、Aは、下記の１つ等のようなO置換成分であり得る：
また、本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、Aは、下記の１つ等のような、鎖中に置換させたOおよびSの双方を得る：
また、本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、ある種の実施態様においては、Aは、-(CH2)n-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1〜4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換し得る。換言すれば、本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、１つの実施態様においては、Aは、1〜4個のCH2成分とAr、例えば、-CH2-Ar-、-(CH2)2-Ar-、-CH2-Ar-CH2-、-CH2Ar-(CH2)2-、-(CH2)2-Ar-(CH2)2-等を含み；或いは、Aは、O；0〜3個のCH2成分およびAr、例えば、-O-Ar-、Ar-CH2-O-、-O-Ar-(CH2)2-、-O-CH2-Ar-、-O-CH2-Ar-(CH2)2等を含み；或いは、、Aは、S；0〜3個のCH2成分およびAr、例えば、-S-Ar-、Ar-CH2-S-、-S-Ar-(CH2)2-、-S-CH2-Ar-、-S-CH2-Ar-(CH2)2、-(CH2)2-S-Ar等を含む。
インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンとは、分子の２つの他の部分と結合しているアリール環もしくは環系またはヘテロアリール環もしくは環系を称する、即ち、これら２つの部分は、環に２つの異なる環位置において結合している。インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンは、置換してもまたは置換しなくてもよい。従って、非置換インターアリーレンは、置換基を結合させ得る４つの潜在的位置を有する。１つの実施態様においては、Arは、置換されたまたは置換されていないインターフェニレン、インターチエニレン、インターフリレンまたはインターピリジニレンである。もう１つの実施態様においては、Arは、インターフェニレン(Ph)である。もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)2-Ph-である。本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、置換基は、４個以下の重原子、換言すれば、非水素原子を有し得る。また、特定の置換基においては必要な任意の数の水素原子も含ませる。従って、置換基は、C4までのアルキル、アルケニル、アルキニル等のような4個までの炭素原子を有するヒドロカルビル；C3までのヒドロカルビルオキシ； CF3；F、ClまたはBrのようなハロ；ヒドロキシル；NH2およびC3までのアルキルアミン官能基；他のNまたはS含有置換基等であり得る。
インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンとは、分子の２つの他の部分と結合しているアリール環もしくは環系またはヘテロアリール環もしくは環系を称する、即ち、これら２つの部分は、環に２つの異なる環位置において結合している。インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンは、置換してもまたは置換しなくてもよい。従って、非置換インターアリーレンは、置換基を結合させ得る４つの潜在的位置を有する。１つの実施態様においては、Arは、置換されたまたは置換されていないインターフェニレン、インターチエニレン、インターフリレンまたはインターピリジニレンである。もう１つの実施態様においては、Arは、インターフェニレン(Ph)である。もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)2-Ph-である。本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、置換基は、４個以下の重原子、換言すれば、非水素原子を有し得る。また、特定の置換基においては必要な任意の数の水素原子も含ませる。従って、置換基は、C4までのアルキル、アルケニル、アルキニル等のような4個までの炭素原子を有するヒドロカルビル；C3までのヒドロカルビルオキシ； CF3；F、ClまたはBrのようなハロ；ヒドロキシル；NH2およびC3までのアルキルアミン官能基；他のNまたはS含有置換基等であり得る。
１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターフェニレンであり、mとoの和は1〜3であり、１個のCH2はSまたはOによって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-Ar-OCH2-である。もう１つの実施態様においては、Aは-CH2-Ar-OCH2-であり、Arはインターフェニレンである。もう１つの実施態様においては、Arは、Aが下記に示す構造を有するときのように、1および3位置で結合している。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得る；或いは、Aは、-(CH2)2-Ph-であり、１個のCH2はSまたはOによって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得；或いは、Aは、-(CH2)2-Ph-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-Ar-OCH2-である。もう１つの実施態様においては、Aは-CH2-Ar-OCH2-であり、Arはインターフェニレンである。もう１つの実施態様においては、Arは、Aが下記に示す構造を有するときのように、1および3位置で結合している。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得；或いは、Aは、-(CH2)2-Ph-である。
Jは、C=O、CHOHまたはCH2CHOHである。従って、本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、下記の１つのような化合物が、プロスタグランジンEP4作用薬として有用である。
C1-12アルキルは、下記のような1〜12個の炭素原子を有するアルキルである：
メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル等のような線状アルキル；
イソ-プロピル、イソ-ブチル、t-ブチル、イソペンチル等のような枝分れアルキル；
シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル等のような環状アルキル；メチルシクロヘキシル、エチルシクロプロピル、ジメチルシクロヘプチル等のような置換シクロアルキルも包含し、さらに、環状基が分子の残余に対する結合点でないCH2-シクロヘキシルのような成分、および上記した他のタイプのアルキル基の任意の組合せも包含する。
従って、Eは、これらの基のいずれかであり得る。とりわけ、C1-6の線状アルキル、とりわけブチルを本発明においては意図する。他のとりわけ有用な基は、シクロヘキシル、シクロペンチル、並びに9個未満の炭素原子を有する置換シクロヘキシルおよびシクロブチルである。
また、Eは、R2またはY-R2であり、YはCH2、SまたはOであり、R2はアリールまたはヘテロアリールである。従って、Eは、アリール、ヘテロアリール、-CH2-アリール、-S-アリール、-O-アリール、-CH2-ヘテロアリール、-S-ヘテロアリール、または-O-ヘテロアリールである。
アリールは、芳香環または芳香環系並びに１個以上の置換基で水素を置換したそれらの置換誘導体として定義される。本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ターフェニル等は、アリールの例である。
ヘテロアリールは、芳香環または環系中に少なくとも１個の非炭素原子を有するアリールとして定義される。本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、多くの場合、１個以上の酸素、イオウおよび/または窒素原子が存在する。本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、ヘテロアリールの例は、フリル、チエニル、ピリジニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル等である。
メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル等のような線状アルキル；
イソ-プロピル、イソ-ブチル、t-ブチル、イソペンチル等のような枝分れアルキル；
シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル等のような環状アルキル；メチルシクロヘキシル、エチルシクロプロピル、ジメチルシクロヘプチル等のような置換シクロアルキルも包含し、さらに、環状基が分子の残余に対する結合点でないCH2-シクロヘキシルのような成分、および上記した他のタイプのアルキル基の任意の組合せも包含する。
従って、Eは、これらの基のいずれかであり得る。とりわけ、C1-6の線状アルキル、とりわけブチルを本発明においては意図する。他のとりわけ有用な基は、シクロヘキシル、シクロペンチル、並びに9個未満の炭素原子を有する置換シクロヘキシルおよびシクロブチルである。
また、Eは、R2またはY-R2であり、YはCH2、SまたはOであり、R2はアリールまたはヘテロアリールである。従って、Eは、アリール、ヘテロアリール、-CH2-アリール、-S-アリール、-O-アリール、-CH2-ヘテロアリール、-S-ヘテロアリール、または-O-ヘテロアリールである。
アリールは、芳香環または芳香環系並びに１個以上の置換基で水素を置換したそれらの置換誘導体として定義される。本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ターフェニル等は、アリールの例である。
ヘテロアリールは、芳香環または環系中に少なくとも１個の非炭素原子を有するアリールとして定義される。本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、多くの場合、１個以上の酸素、イオウおよび/または窒素原子が存在する。本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、ヘテロアリールの例は、フリル、チエニル、ピリジニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル等である。
アリールまたはヘテロアリールの置換基は、各々12個までの非水素原子と必要な限りの水素とを有し得る。従って、本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、置換基は、下記であり得る：
アルキル、アルケニル、アルキニル等、およびこれらの組合せのようなヒドロカルビル；
11個の炭素原子までの、OCH3、OCH2CH3、O-シクロヘキシル等のようなO-ヒドロカルビルを意味するヒドロカルビルオキシ；
11個の炭素原子までの、CH2OH、C(CH3)2OH等のようなヒドロカルビル-OHを意味するヒドロキシヒドロカルビル；
NO2、CN等のような、また、NH2、NH(CH2CH3OH)、NHCH3等のようなアミノも包含する、11個までの炭素原子の窒素置換基；
CO2H、エステル、アミド等のようなカルボニル置換基；
クロロ、フルオロ、ブロモ等のようなハロゲン；
CF3、CF2CF3等のようなフルオロカルボニル；
PO3 2-等のようなリン置換基；
S-ヒドロカルビル、SH、SO3H、SO2-ヒドロカルビル、SO3-ヒドロカルビル等のようなイオウ置換基。
アルキル、アルケニル、アルキニル等、およびこれらの組合せのようなヒドロカルビル；
11個の炭素原子までの、OCH3、OCH2CH3、O-シクロヘキシル等のようなO-ヒドロカルビルを意味するヒドロカルビルオキシ；
11個の炭素原子までの、CH2OH、C(CH3)2OH等のようなヒドロカルビル-OHを意味するヒドロキシヒドロカルビル；
NO2、CN等のような、また、NH2、NH(CH2CH3OH)、NHCH3等のようなアミノも包含する、11個までの炭素原子の窒素置換基；
CO2H、エステル、アミド等のようなカルボニル置換基；
クロロ、フルオロ、ブロモ等のようなハロゲン；
CF3、CF2CF3等のようなフルオロカルボニル；
PO3 2-等のようなリン置換基；
S-ヒドロカルビル、SH、SO3H、SO2-ヒドロカルビル、SO3-ヒドロカルビル等のようなイオウ置換基。
ある種の実施態様においては、非水素原子の数は、置換基中で６個以下である。他の実施態様においては、非水素原子の数は、置換基中で３個以下である。他の実施態様においては、置換基上の非水素原子の数は、1である。
ある種の実施態様においては、置換基は、水素、炭素、酸素、ハロ、窒素およびイオウのみを含有する。他の実施態様においては、置換基は、水素、炭素、酸素およびハロのみを含有する。
ある種の実施態様においては、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、１個または２個の炭素原子はSまたはOで置換し得；Eは、C1-6アルキル、R2または-Y-R2であり、YはCH2、SまたはOであり、R2はアリールまたはヘテロアリールである。
１つの実施態様においては、R1は、H、クロロまたはフルオロである。もう１つの実施態様においては、R1は、Hである。もう１つの実施態様においては、R1は、クロロである。
他の実施態様においては、R2は、F、Cl、Br、メチル、メトキシおよびCF3からなる群から選ばれる0〜2個の置換基を有するフェニル、ナフチル、ビフェニル、チエニルまたはベンゾチエニルである。
他の実施態様においては、R2は、CH2-ナフチル、CH2-ビフェニル、CH2-(2-チエニル)、CH2-(3-チエニル)、ナフチル、ビフェニル、2-チエニル、3-チエニル、CH2-(2-(3-クロロベンゾチエニル))、CH2-(3-ベンゾチエニル)、2-(3-クロロベンゾチエニル)または3-ベンゾチエニルである。
他の実施態様においては、R2は、CH2-(2-チエニル)、CH2-(3-チエニル)、2-チエニル、3-チエニル、CH2-(2-(3-クロロベンゾチエニル))、CH2-(3-ベンゾチエニル)、2-(3-クロロベンゾチエニル)または3-ベンゾチエニルである。
ある種の実施態様においては、置換基は、水素、炭素、酸素、ハロ、窒素およびイオウのみを含有する。他の実施態様においては、置換基は、水素、炭素、酸素およびハロのみを含有する。
ある種の実施態様においては、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、１個または２個の炭素原子はSまたはOで置換し得；Eは、C1-6アルキル、R2または-Y-R2であり、YはCH2、SまたはOであり、R2はアリールまたはヘテロアリールである。
１つの実施態様においては、R1は、H、クロロまたはフルオロである。もう１つの実施態様においては、R1は、Hである。もう１つの実施態様においては、R1は、クロロである。
他の実施態様においては、R2は、F、Cl、Br、メチル、メトキシおよびCF3からなる群から選ばれる0〜2個の置換基を有するフェニル、ナフチル、ビフェニル、チエニルまたはベンゾチエニルである。
他の実施態様においては、R2は、CH2-ナフチル、CH2-ビフェニル、CH2-(2-チエニル)、CH2-(3-チエニル)、ナフチル、ビフェニル、2-チエニル、3-チエニル、CH2-(2-(3-クロロベンゾチエニル))、CH2-(3-ベンゾチエニル)、2-(3-クロロベンゾチエニル)または3-ベンゾチエニルである。
他の実施態様においては、R2は、CH2-(2-チエニル)、CH2-(3-チエニル)、2-チエニル、3-チエニル、CH2-(2-(3-クロロベンゾチエニル))、CH2-(3-ベンゾチエニル)、2-(3-クロロベンゾチエニル)または3-ベンゾチエニルである。
本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、下記の構造に従い、xが0または1であり、R1が、H、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、メトキシまたはCF3である化合物も、プロスタグランジンEP4作用薬の例である。
本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、下記の構造に従う化合物も、プロスタグランジンEP4作用薬の例である。
本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、下記の構造に従う化合物も、プロスタグランジンEP4作用薬の例である。
本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、下記の構造に従う化合物も、プロスタグランジンEP4作用薬の例である。
本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、下記の構造に従い、xが0または1であり、R1が、H、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、メトキシまたはCF3である化合物も、プロスタグランジンEP4作用薬の例である。
本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、下記の構造に従う化合物も、プロスタグランジンEP4作用薬の例である。
さらにまた、米国特許出願または特許(その全部を参考として本明細書に合体させる)も、プロスタグランジンEP4作用薬である化合物を開示している：米国特許第6,552,067号、米国特許第6,747,054号、米国特許出願公開公報第20030120079号および米国特許出願公開公報第20030207925号、米国特許出願公開公報第20040157901号、米国特許第4,117,014号、米国特許出願公開公報第2004/0142969号、米国特許第6,747,037号、米国特許第6,610,719号、米国特許第4,171,375号、米国特許第3,931,297号、2004年4月9日に出願された米国特許出願第821,705号、米国特許第6,670,485号、米国特許第6,410,591号および米国特許第6,538,018号。
これらのプロスタグランジンEP4作用薬の全てに関連する方法およびプロドラッグも本発明においてとりわけ意図する。
また、下記を含むプロスタグランジンEP4作用薬のプロドラッグも本発明において意図する：
(式中、R4は、H、ハロまたはC1-6アルキルである)。
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、イオド等のような第７族原子である。
C1-6アルキルは、限定するものではないがメチル、エチル、各プロピル異性体、各ブチル異性体、各ペンチル異性体、各ヘキシル異性体、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル等のような、1〜6個の炭素を有する線状、枝分れまたは環状アルキルである。
また、下記を含むプロスタグランジンEP4作用薬のプロドラッグも本発明において意図する：
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、イオド等のような第７族原子である。
C1-6アルキルは、限定するものではないがメチル、エチル、各プロピル異性体、各ブチル異性体、各ペンチル異性体、各ヘキシル異性体、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル等のような、1〜6個の炭素を有する線状、枝分れまたは環状アルキルである。
下記の構造に従うプロスタグランジンEP4作用薬のプロドラッグも意図する。
本明細書におけるエステル類、エーテル類またはアミドプロドラッグは、アミノ酸への直接結合を受入れてもよく、或いは、限定するものではないが下記のようなスペーサー基に合体してもよい：
エチレングリコール、グリセリン等、またはこれらのオリゴマーもしくはポリマーのようなポリオール類；
コハク酸、マレイン酸、マロン酸、アゼライン酸等のようなジカルボン酸類；
乳酸、ヒドロキシ酢酸、クエン酸等のようなヒドロキシカルボン酸類；
エチレンジアミン等のようなポリアミン類；および、
上記のいずれかの組合せを形成するエステル類、アミド類またはエーテル類。
使用するアミノ酸は、天然または非天然アミノ酸であり得る。下記に示す構造体は、天然アミノ酸におけるアミノ酸プロドラッグを例示しており、式中、Rは天然アミノ酸の側鎖特性を示し、Rおよびアミド窒素はプロリンにより結合させ得る。これらの構造を有する化合物の製薬上許容し得る塩も、アニオン性、カチオン性または両性イオン性のいずれであれ有用である。
エチレングリコール、グリセリン等、またはこれらのオリゴマーもしくはポリマーのようなポリオール類；
コハク酸、マレイン酸、マロン酸、アゼライン酸等のようなジカルボン酸類；
乳酸、ヒドロキシ酢酸、クエン酸等のようなヒドロキシカルボン酸類；
エチレンジアミン等のようなポリアミン類；および、
上記のいずれかの組合せを形成するエステル類、アミド類またはエーテル類。
使用するアミノ酸は、天然または非天然アミノ酸であり得る。下記に示す構造体は、天然アミノ酸におけるアミノ酸プロドラッグを例示しており、式中、Rは天然アミノ酸の側鎖特性を示し、Rおよびアミド窒素はプロリンにより結合させ得る。これらの構造を有する化合物の製薬上許容し得る塩も、アニオン性、カチオン性または両性イオン性のいずれであれ有用である。
ある種の実施態様においては、Rは、H、メチル、イソ-プロピル、sec-ブチル、ベンジル、インドール-3-イルメチル、ヒドロキシメチル、CHOHCH3、CH2CONH2、p-ヒドロキシベンジル、CH2SH、(CH2)4NH2、(CH2)3NHC(NH2)2 +、メチルイミジゾール-5-イル、CH2CO2Hまたは(CH2)2CO2Hからなる群から選ばれる。
勿論、非天然アミノ酸の同類プロドラッグも製造し得る。非天然アミノ酸もα-アミノ酸である場合、その構造は、Rが天然アミノ酸由来の側鎖を示す以外は同じであろう。天然アミノ酸においては、任意の立体異性体を使用し得る。事実、天然アミノ酸の鏡像体を、本発明においては、非天然アミノ酸としてとりわけ意図する。
有用なタイプの非天然アミノ酸の例としては、限定するものではないが、フェニルアラニン誘導体、とりわけ、L-ドーパ(L-Dopa)のような環を置換した誘導体またはフェニルをナフチルもしくは複素環のような他の芳香族基で置換した誘導体；β-アミノ酸およびホモアミノ酸；環状アミノ酸；アラニン誘導体；グリシン誘導体；チロシン誘導体、とりわけ、環をさらなる環置換基で置換した誘導体、フェニルをナフチルもしくは複素環のような他の芳香族基で置換した誘導体、またはフェノール酸素でのエーテル類；線状コアアミノ酸；ジアミノ酸がある。
勿論、非天然アミノ酸の同類プロドラッグも製造し得る。非天然アミノ酸もα-アミノ酸である場合、その構造は、Rが天然アミノ酸由来の側鎖を示す以外は同じであろう。天然アミノ酸においては、任意の立体異性体を使用し得る。事実、天然アミノ酸の鏡像体を、本発明においては、非天然アミノ酸としてとりわけ意図する。
有用なタイプの非天然アミノ酸の例としては、限定するものではないが、フェニルアラニン誘導体、とりわけ、L-ドーパ(L-Dopa)のような環を置換した誘導体またはフェニルをナフチルもしくは複素環のような他の芳香族基で置換した誘導体；β-アミノ酸およびホモアミノ酸；環状アミノ酸；アラニン誘導体；グリシン誘導体；チロシン誘導体、とりわけ、環をさらなる環置換基で置換した誘導体、フェニルをナフチルもしくは複素環のような他の芳香族基で置換した誘導体、またはフェノール酸素でのエーテル類；線状コアアミノ酸；ジアミノ酸がある。
とりわけ、以下の非天然アミノ酸を本発明において意図する：L-ドーパ、D-ペニシラミン、D-2-ナフチルアラニン、D-4-ヒドロキシフェニルグリシン、L-ホモフェニルアラニン、(2R,3S)-フェニルイソセリン、チエニルアラニン、アリルグリシン、3-メチルフェニルアラニン、3-ピリジルアラニン、4-チアゾリルアラニン、4,4'-ビフェニルアラニン、4-アミノメチルフェニルアラニン、4-フルオロフェニルアラニン、3,4-ジクロロフェニルアラニン、ピペコリン酸、β-ホモリシン、β-ホモフェニルアラニン、β-ホモセリン、β-ホモトリプトファン、3-アミノ-3-ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルプロピオン酸、3-アミノ-3-(6-メトキシ‐ピリジン-3-イル)プロピオン酸、3-アミノ-4-(3,4-ジフルオロフェニル)酪酸、3-アミノ-4-(4-フルオロフェニル)酪酸、3-アミノ-5-ヘキサン酸、2-テトラヒドロイソキノリン酢酸、3-アミノ-5-フェニルペンタン酸およびアゼチジン-3-カルボン酸。
また、EP4作用薬のエステルプロドラッグも、下記の例で示すように、アミノ酸に基づき得る。これらの構造を有する化合物の製薬上許容し得る塩も、アニオン性、カチオン性または両性イオン性のいずれであれ有用である。
セリン、スレオニンおよびチロシンのようなアミノ酸並びに多くの非天然アミノ酸類はその側鎖中にヒドロキシル官能基を有するので、アミノ酸に基づくEP4作用薬のエーテルプロドラッグも、下記の例で示すように可能である。これらの構造を有する化合物の製薬上許容し得る塩も、アニオン性、カチオン性または両性イオン性のいずれであれ有用である。
さらに、本明細書において例示するスペーサーをアミノ酸に適用して、利用し得るアミノ酸プロドラッグの種類数をさらに増大させ得る。
また、ヒドロキシル官能基を有するこれらのアミノ酸は、C1アミノ酸エステルプロドラッグを調製するのにも使用し得る。本発明における目的においては、C1アミノ酸エステルプロドラッグは、プロスタグランジンにおいて“C1”として伝統的に考えられているエステルであるプロドラッグである。天然プロスタグランジンと同じ炭素骨格を有していないプロスタグランジンにおいては、“C1”エステルは、本明細書におけるAに結合したカルボン酸でのエステルである。
また、ヒドロキシル官能基を有するこれらのアミノ酸は、C1アミノ酸エステルプロドラッグを調製するのにも使用し得る。本発明における目的においては、C1アミノ酸エステルプロドラッグは、プロスタグランジンにおいて“C1”として伝統的に考えられているエステルであるプロドラッグである。天然プロスタグランジンと同じ炭素骨格を有していないプロスタグランジンにおいては、“C1”エステルは、本明細書におけるAに結合したカルボン酸でのエステルである。
下記に示す化合物のプロドラッグ、並びにこれらの化合物またはその塩もしくはプロドラッグの本明細書において開示するいずれかの方法、組成物または処置における使用を、本明細書においてはとりわけ意図している。
アミノ酸プロドラッグは、多くの方法によって容易に得られる。例えば、限定するつもりはないが、サリチル酸をアラニン、グリシン、メチオニンまたはチロシンのメチルエステルにカップリングさせるのに使用する数種の手順の１つ(Nakamura et. al. J. Pharm. Pharmacol. 1992, 44, 295-299；およびNakamura et. al. Int. J. Pharm. 1992, 87, 59-66)を、プロスタグランジンEP4作用薬と一緒に使用するのに採用し得る。この方法においては、等モル量のジシクロヘキシルカルボジイミドを0℃以下でプロスタグランジンEP4作用薬カルボン酸に加え、約30分間撹拌する。その後、等モル量の上記アミノ酸のメチルエステルを加え、室温で１夜撹拌してアミドを調製する。その後、存在し得るヒドロキシル基の脱保護を、希塩水溶液または保護基に応じた別の方法を使用して実施し得る。
理論によって拘束するつもりはないが、結腸粘膜バリアが、結腸の内部層を、食物、酸化性因子、細菌代謝物および腸内細菌叢のような刺激物から保護する中心であるということは、当業者が一般的に信じていることである。理論によって如何なる形でも拘束するつもりはないが、損傷したおよび/または漏れやすい上皮層は、免疫原性の炎症性腸疾患およびその後の二次炎症のような種々の結腸炎症をもたらすものと信じている。理論によって拘束するつもりはないが、プロスタグランジンEP4レセプターは、２つの細胞シグナリング経路を、第２のメッセンジャーcAMPまたはERKのリン酸化或いはホスホイノシチド 3-キナーゼおよび初期成長応答因子-1の活性化のいずれかを使用して介在するものと信じている。後者の経路は、上皮細胞においてとりわけ顕著であると信じられている。
理論によって拘束するつもりはないが、上記シグナリング経路の活性化は、細胞増殖、細胞成長、細胞代謝およびアポトーシスの抑制を促進するものと信じている。従って、理論によって如何なる形でも拘束するつもりはないが、結腸に投与したEP4作用薬は、プロスタグランジンEP4レセプターを認識し、そのようにして、これらのシグナリング経路の１以上を活性化すべきである。従って、それによって上皮細胞の成長、増殖、アポトーシスの抑制および粘液分泌の増加を促進し、腸内抗原および刺激物に対する透過性を低下させるべきである。従って、理論によって拘束するつもりはないが、プロスタグランジンEP4作用薬による結腸粘膜バリアのこの増強および維持は、結腸炎、アメーバ性大腸炎、コラーゲン蓄積大腸炎、深在性嚢胞性大腸炎、表在性嚢胞性大腸炎、肉芽腫性大腸炎、出血性大腸炎、粘液性大腸炎、クローン病および潰瘍性大腸炎に対して予防的であり治療的であるべきである。
薬物を結腸に経口投与剤形によって伝達する多くの方法が、当該技術において既知であり、ChourasiaおよびJainにより、J Pharm Pharmaceut Sci 6 (1): 33-66, 2003において再検討されている。これらの方法は、1) アゾまたは炭水化物系プロドラッグのようなプロドラッグの投与；2) 薬物の結腸への伝達用に設計したポリマーによるコーティーング或いは薬物のそのようなポリマー中への封入または含浸；3) 薬物の時間放出伝達；4) 生体接着剤系の使用等を含む。腸内微生物叢は、アゾ結合の還元的開裂を可能にし、２個の窒素原子をアミン官能基として残存させる。また、下部GIの細菌は、グリコシド、グルクロニド、シクロデキストリン、デキストランおよび他の炭水化物を消化し得る酵素を有し、これらの炭水化物から調製したエステルプロドラッグは、親活性薬物を結腸に選択的に伝達することが証明されている。このプロドラッグ法は、5-アミノサリチル酸をヒトに伝達するのに使用されている。デキサメタゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾンおよびフルドロコルチゾンのプロドラッグによるラットまたはモルモットにおける生体内および生体外試験は、グリコシド接合体がステロイド類のヒト結腸への伝達において有用であり得ることを示唆している。他の生体内試験は、ステロイドまたは非ステロイド抗炎症薬のグルクロニド、シクロデキストリンおよびデキストランプロドラッグがこれらの薬物の下部GI管への伝達において有用であることを示唆している。同様に、アミラーゼ、アラビノガラクタン、キトサン、コンドロイチン硫酸(chondroiton sulfate)、デキストラン、グアーゴム、ペクチン、キシリン等のような炭水化物ポリマーを使用して薬物化合物をコーティーングすることができ、或いは、薬物を上記ポリマー中に含浸または封入させることもできる。サリチル酸およびグルタミン酸のアミドは、サリチル酸のウサギまたはイヌの結腸への伝達において有用であることが証明されている。経口投与した後、上記ポリマーは、上部GI管内では安定なままであるが、下部GIの微生物叢によって消化され、そのようにして薬物を治療のために放出する。また、pHに対して感受性であるポリマーも、 結腸が上部GI管よりも高いpHを有するので使用し得る。そのようなポリマーは、商業的に入手可能である。例えば、Rohm Pharmaceuticals社(ドイツ国ダルムシュタット)は、ポリマー中の遊離カルボン酸基の数に基づき種々のpH範囲に亘って多様な溶解性を有するpH依存性メタクリレート系ポリマーおよびコポリマーを、商品名EudragitRとして商業的に提供している。数種のEudragitR投与剤形が、潰瘍性大腸炎およびクローン病の治療のためにサルサラジン(salsalazine)を伝達するのに現在使用されている。また、時間放出系、生体接着系および他の伝達系も研究されている。
また、プロスタグランジンEP4作用薬の単一組成物または別個の投与剤形のいずれかでの併用も意図する。本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、EP4作用薬およびそのプロドラッグとの併用治療において含ませ得る薬物としては、限定するものではないが、下記がある：
１．アミノサリチル酸塩およびそのプロドラッグ、スルファサラジン等のような抗炎症薬；
２．コルチコステロイド類等のようなステロイド類；
３．アザチオプリン、6-メルカプトプリン、シクロスポリン等のような免疫調節剤；および、
４．インフリキシマブ、エタネルセプト、オネルセプト、アダリムマブ、CDP571、CDP870、ナタリズマブ、MLN-02、ISIS 2302、cM-T412、BF-5、バシリズマブ、デクリズマブ、バシリキシマブ、抗-CD40L等のような、炎症性サイトカインに対するヒト化モノクローナル抗体。
１．アミノサリチル酸塩およびそのプロドラッグ、スルファサラジン等のような抗炎症薬；
２．コルチコステロイド類等のようなステロイド類；
３．アザチオプリン、6-メルカプトプリン、シクロスポリン等のような免疫調節剤；および、
４．インフリキシマブ、エタネルセプト、オネルセプト、アダリムマブ、CDP571、CDP870、ナタリズマブ、MLN-02、ISIS 2302、cM-T412、BF-5、バシリズマブ、デクリズマブ、バシリキシマブ、抗-CD40L等のような、炎症性サイトカインに対するヒト化モノクローナル抗体。
化合物のプロスタグランジンEP4活性および選択性を判定する１つの有用なアッセイ法を以下で説明する。
ヒト組換えEP 1 、EP 2 、EP 3 、EP 4 、FP、TP、IPおよびDPレセプター：安定形質転換体
ヒトEP1、EP2、EP3、EP4、FP、TP、IPおよびDPレセプターをコード化するプラスミドを、それぞれのコード配列を真核発現ベクターpCEP4 (Invitrogen社)中にクローニングすることよって調製した。pCEP4ベクターは、エプスタイン・バールウイルス(EBV)起原の複製を含有し、霊長類細胞系中でエピソーム複製を可能にしてEBV核抗原(EBNA-1)を発現する。また、このベクターは、真核生物選択において使用するハイグロマイシン耐性遺伝子を含有する。安定形質転換において使用する細胞は、EBNA-1タンパク質を移入し該タンパク質を発現するヒト胚腎細胞(HEK-293)である。これらのHEK-293-EBNA細胞(Invitrogen社)を、Geneticin (G418)を含有する培地中で増殖させてEBNA-1タンパク質の発現を維持する。HEK-293細胞を、10％のウシ胎仔血清(FBS)、250μg ml-1のG418 (Life Technologies社)および200μg ml-1のゲンタマイシンまたはペニシリン/ストレプトマイシンを含むDMEM中で増殖させる。安定な形質転換体の選択は200μg ml-1のハイグロマイシンによって行い、最適濃度は、前以ってのハイグロマイシン殺生曲線試験によって決定する。
ヒト組換えEP 1 、EP 2 、EP 3 、EP 4 、FP、TP、IPおよびDPレセプター：安定形質転換体
ヒトEP1、EP2、EP3、EP4、FP、TP、IPおよびDPレセプターをコード化するプラスミドを、それぞれのコード配列を真核発現ベクターpCEP4 (Invitrogen社)中にクローニングすることよって調製した。pCEP4ベクターは、エプスタイン・バールウイルス(EBV)起原の複製を含有し、霊長類細胞系中でエピソーム複製を可能にしてEBV核抗原(EBNA-1)を発現する。また、このベクターは、真核生物選択において使用するハイグロマイシン耐性遺伝子を含有する。安定形質転換において使用する細胞は、EBNA-1タンパク質を移入し該タンパク質を発現するヒト胚腎細胞(HEK-293)である。これらのHEK-293-EBNA細胞(Invitrogen社)を、Geneticin (G418)を含有する培地中で増殖させてEBNA-1タンパク質の発現を維持する。HEK-293細胞を、10％のウシ胎仔血清(FBS)、250μg ml-1のG418 (Life Technologies社)および200μg ml-1のゲンタマイシンまたはペニシリン/ストレプトマイシンを含むDMEM中で増殖させる。安定な形質転換体の選択は200μg ml-1のハイグロマイシンによって行い、最適濃度は、前以ってのハイグロマイシン殺生曲線試験によって決定する。
形質転換に当っては、細胞を、10cmプレート上で50〜60％の密集度に増殖させる。それぞれのヒトプロスタノイドレセプターに対するcDNA挿入物(20μg)を取込んだプラスミドpCEP4を、500μlの250 mM CaCl2中に添加する。その後、HEPES緩衝生理食塩水×2 (2×HBS、280mM NaCl、20mM HEPES酸、1.5mM Na2HPO4、pH 7.05〜7.12)を、室温で連続渦流処理しながら、総計500μlに滴下により添加する。30分後、9mlのDMEMを混合物に添加する。次いで、DNA/DMEM/リン酸カルシウム混合物を、10mlのPBSで前以って洗浄した細胞に添加する。その後、細胞を、湿潤95％空気/5%CO2中で、37℃で5時間インキュベートする。その後、リン酸カルシウム溶液を除去し、細胞を、DMEM中10％のグリセリンで2分間処理する。次に、グリセリン溶液を、10％のFBSを含むDMEMで置換える。細胞を１夜インキュベートし、培地を、250 μg ml-1のG418およびペニシリン/ストレプトマイシンを含有するDMEM/10% FBSで置換える。翌日、ハイグロマイシンBを200μg ml-1の最終濃度まで添加する。
形質転換10日後に、ハイグロマイシンB耐性クローンを個々に選択し、24ウェルプレートの個々のウェルに移す。合流点で、各クローンを6ウェルプレートの１つのウェルに移し、次いで、10cm皿内で増殖させる。細胞を、使用するまで、連続ハイグロマイシン選択下に維持する。
形質転換10日後に、ハイグロマイシンB耐性クローンを個々に選択し、24ウェルプレートの個々のウェルに移す。合流点で、各クローンを6ウェルプレートの１つのウェルに移し、次いで、10cm皿内で増殖させる。細胞を、使用するまで、連続ハイグロマイシン選択下に維持する。
放射性リガンド結合性
各細胞から調製した原形質膜画分における放射性リガンド結合性試験を次のようにして実施する：各細胞を、TME緩衝液で洗浄し、フラスコ底部からすくい取り、ブリンクマン(Brinkman)PT 10/35ポリトロンを使用して30秒間均質化する。TME緩衝液を必要に応じて添加して、遠心分離チューブ内で40ml容量を得る。TMEは、50mM TRIS塩基、10mM MgCl2、1M EDTAからなる；1N HClを添加して7.4のpHを得る。細胞ホモジネートを、Beckman Ti-60またはTi-70ローターを使用して19000rpmにて4℃で20〜25分間遠心分離する。その後、ペレットを、TME緩衝液中に再懸濁させて、Bio-Radアッセイにより測定したときに1mg/mlの最終タンパク質濃度を得る。放射性リガンド結合性アッセイを100μlまたは200μl容量で行う。
[3H-]PGE2(特異性活性165Ci/ミリモル)の結合性を、正副二通りで且つ少なくとも３回の別々の試験において測定する。インキュベーションは、25℃で60分間であり、4mlの氷冷50mM TRIS-HClを添加することによって終了させ、その後、WhatmanGF/Bフィルターによる急速濾過および細胞ハーベスター(Brandel社)内での３回のさらなる4ml洗浄を行う。競合試験は、2.5または5nM [3H]-PGE2の最終濃度を使用して実施し、非特異結合性は、10-5Mのラベル化していないPGE2によって測定する。
全ての放射性リガンド結合性試験において、算入基準は、>50%の特異結合および500〜1000間またはそれ以上良好な置換計数である。
各細胞から調製した原形質膜画分における放射性リガンド結合性試験を次のようにして実施する：各細胞を、TME緩衝液で洗浄し、フラスコ底部からすくい取り、ブリンクマン(Brinkman)PT 10/35ポリトロンを使用して30秒間均質化する。TME緩衝液を必要に応じて添加して、遠心分離チューブ内で40ml容量を得る。TMEは、50mM TRIS塩基、10mM MgCl2、1M EDTAからなる；1N HClを添加して7.4のpHを得る。細胞ホモジネートを、Beckman Ti-60またはTi-70ローターを使用して19000rpmにて4℃で20〜25分間遠心分離する。その後、ペレットを、TME緩衝液中に再懸濁させて、Bio-Radアッセイにより測定したときに1mg/mlの最終タンパク質濃度を得る。放射性リガンド結合性アッセイを100μlまたは200μl容量で行う。
[3H-]PGE2(特異性活性165Ci/ミリモル)の結合性を、正副二通りで且つ少なくとも３回の別々の試験において測定する。インキュベーションは、25℃で60分間であり、4mlの氷冷50mM TRIS-HClを添加することによって終了させ、その後、WhatmanGF/Bフィルターによる急速濾過および細胞ハーベスター(Brandel社)内での３回のさらなる4ml洗浄を行う。競合試験は、2.5または5nM [3H]-PGE2の最終濃度を使用して実施し、非特異結合性は、10-5Mのラベル化していないPGE2によって測定する。
全ての放射性リガンド結合性試験において、算入基準は、>50%の特異結合および500〜1000間またはそれ以上良好な置換計数である。
Claims (12)
- プロスタグランジンEP4作用薬のプロドラッグを含み、該プロドラッグがアミノ酸のエステル、エーテルまたはアミドであることを特徴とする化合物。
- 前記プロスタグランジンEP4作用薬が、下記からなる群から選ばれる化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグである、請求項２記載の化合物：
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得；或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1〜4であり、１個のCH2はSまたはOで置換し得；
Xは、SまたはOであり；
Jは、C=O、CHOHまたはCH2CHOHであり；そして、
Eは、C1-12アルキル、R2または-Y-R2であり、YはCH2、SまたはOであり、R2はアリールまたはヘテロアリールである)。 - Aが、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得；Eが、C1-6アルキル、R2または-Y-R2であり、YはCH2、SまたはOであり、R2はアリールまたはヘテロアリールである、請求項３記載の化合物。
- R2が、F、Cl、Br、メチル、メトキシおよびCF3からなる群から選ばれる0〜2個の置換基を有するフェニル、ナフチル、ビフェニル、チエニルまたはベンゾチエニルである、請求項４記載の化合物。
- R2が、CH2-ナフチル、CH2-ビフェニル、CH2-(2-チエニル)、CH2-(3-チエニル)、ナフチル、ビフェニル、2-チエニル、3-チエニル、CH2-(2-(3-クロロベンゾチエニル))、CH2-(3-ベンゾチエニル)、(2-(3-クロロベンゾチエニル)または3-ベンゾチエニルである、請求項５記載の化合物。
- 前記プロスタグランジンEP4作用薬が、下記を含む、請求項５記載の化合物：
- 前記プロスタグランジンEP4作用薬が、下記を含む、請求項７記載の化合物：
- 下記のプロドラッグまたはその製薬上許容し得る塩である、請求項１記載の化合物：
- 下記のプロドラッグまたはその製薬上許容し得る塩である、請求項１記載の化合物：
- アミノ酸が、天然アミノ酸である、請求項１記載の化合物。
- アミノ酸が、非天然アミノ酸である、請求項１記載の化合物。
- 前記プロドラッグが、C1アミノ酸エステルである、請求項１記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US74423406P | 2006-04-04 | 2006-04-04 | |
| PCT/US2007/064360 WO2007115001A1 (en) | 2006-04-04 | 2007-03-20 | Prostaglandin ep4 agonists |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2009532491A true JP2009532491A (ja) | 2009-09-10 |
Family
ID=38191231
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2009504375A Pending JP2009532491A (ja) | 2006-04-04 | 2007-03-20 | プロスタグランジンｅｐ４作用薬 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20070232660A1 (ja) |
| EP (1) | EP2027085A1 (ja) |
| JP (1) | JP2009532491A (ja) |
| KR (1) | KR20090010971A (ja) |
| CN (1) | CN101454281A (ja) |
| AU (1) | AU2007233285B2 (ja) |
| BR (1) | BRPI0710579A2 (ja) |
| CA (1) | CA2648159A1 (ja) |
| MX (1) | MX2008012553A (ja) |
| WO (1) | WO2007115001A1 (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2013536183A (ja) * | 2010-07-30 | 2013-09-19 | アラーガン インコーポレイテッド | 皮膚修復のための化合物及び方法 |
| JP2018519277A (ja) * | 2015-06-12 | 2018-07-19 | サイモン フレイザー ユニヴァーシティー | アミド連結ｅｐ４アゴニスト−ビスホスホネート化合物およびその使用 |
| JP2020532526A (ja) * | 2017-08-31 | 2020-11-12 | アッヴィ・インコーポレイテッド | エクトヌクレオチドピロホスファターゼ−ホスホジエステラーゼ１（ｅｎｐｐ−１）阻害剤及びその使用 |
| JP2021508714A (ja) * | 2017-12-28 | 2021-03-11 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | ベンゾジアゼピン誘導体 |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20100081631A1 (en) * | 2006-12-18 | 2010-04-01 | Guang Liang Jiang | Methods and compositions for treating gastrointenstial disorders |
| CA2738045C (en) | 2010-05-28 | 2019-02-19 | Simon Fraser University | Conjugate compounds, methods of making same, and uses thereof |
| US20120142684A1 (en) * | 2010-12-02 | 2012-06-07 | Allergan, Inc. | Compounds and methods for skin repair |
| EP3176162B1 (en) | 2012-07-19 | 2020-05-27 | Cayman Chemical Company, Inc. | Difluorolactam compounds as ep4 receptor-selective agonists for use in the treatment of ep4-mediated disease and conditions |
| US9676712B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-06-13 | Cayman Chemical Company, Inc. | Lactam compounds as EP4 receptor-selective agonists for use in the treatment of EP4-mediated diseases and conditions |
| SG11201507470WA (en) | 2013-03-15 | 2015-10-29 | Cayman Chemical Co Inc | Lactam compounds as ep4 receptor-selective agonists for use in the treatment of ep4-mediated diseases and conditions |
| CN105392505A (zh) | 2013-07-19 | 2016-03-09 | 开曼化学股份有限公司 | 用于促进骨生长的方法、系统和组合物 |
| US9650414B1 (en) | 2014-05-30 | 2017-05-16 | Simon Fraser University | Dual-action EP4 agonist—bisphosphonate conjugates and uses thereof |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040157901A1 (en) * | 2003-02-11 | 2004-08-12 | Allergan, Inc. | 10,10-dialkyl prostanoic acid derivatives as agents for lowering intraocular pressure |
| WO2004108215A1 (en) * | 2003-06-06 | 2004-12-16 | Allergan, Inc. | Piperidinyl prostaglandin e analogs |
Family Cites Families (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3931297A (en) * | 1971-12-03 | 1976-01-06 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 10-Hydroxy PGC compounds |
| US4117014A (en) * | 1976-01-09 | 1978-09-26 | Abbott Laboratories | Prostaglandin derivatives |
| GB1523031A (en) * | 1976-01-14 | 1978-08-31 | May & Baker Ltd | 4-hydroxy - 5 - oxo - 1 - cyclopentene alkanoic acid derivatives methods for their preparation and their use |
| US4756911A (en) * | 1986-04-16 | 1988-07-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Controlled release formulation |
| US5378475A (en) * | 1991-02-21 | 1995-01-03 | University Of Kentucky Research Foundation | Sustained release drug delivery devices |
| US5605938A (en) * | 1991-05-31 | 1997-02-25 | Gliatech, Inc. | Methods and compositions for inhibition of cell invasion and fibrosis using dextran sulfate |
| US5869079A (en) * | 1995-06-02 | 1999-02-09 | Oculex Pharmaceuticals, Inc. | Formulation for controlled release of drugs by combining hydrophilic and hydrophobic agents |
| JP4176832B2 (ja) * | 1996-02-02 | 2008-11-05 | インターシア セラピューティクス， インコーポレイティド | 移植可能な系を用いる活性剤の持続投与 |
| EP1114816A4 (en) * | 1998-09-14 | 2002-09-04 | Ono Pharmaceutical Co | SUBSTITUTED PHENYL-PROSTAGLANDIN E DERIVATIVES- $ g (V) AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM AS ACTIVE INGREDIENT |
| US20080299213A2 (en) * | 1999-11-05 | 2008-12-04 | Donald Kleinsek | Augmentation and repair of spincter defects with cells including adipocytic cells |
| ATE327751T1 (de) * | 2000-01-31 | 2006-06-15 | Pfizer Prod Inc | Verwendung von aktivatoren des prostaglandinrezeptores 4 zur behandlung von akuter oder chronischer niereninsuffizienz |
| US6248783B1 (en) * | 2000-09-20 | 2001-06-19 | Allergan Sales, Inc. | Cyclopentane 1-hydroxy alkyl or alkenyl-2-one or 2-hydroxy derivatives as therapeutic agents |
| DE60130675T2 (de) * | 2000-11-27 | 2008-01-24 | Pfizer Products Inc., Groton | Selektive agonisten des ep4 rezeptors für die behandlung von osteoporose |
| US6632217B2 (en) * | 2001-04-19 | 2003-10-14 | Microsolutions, Inc. | Implantable osmotic pump |
| US6410591B1 (en) * | 2001-05-08 | 2002-06-25 | Allergan Sales, Inc. | 3,7 or 3 and 7 thia or oxa prostanoic acid derivatives as agents for lowering intraocular pressure |
| US6531504B2 (en) * | 2001-05-17 | 2003-03-11 | Allergan, Inc. | Prostanoic acid derivatives as agents for lowering intraocular pressure |
| US20030027853A1 (en) * | 2001-06-14 | 2003-02-06 | Allergan Sales, Inc. | 3, 7or3 and 7 thia or oxa prostanoic acid derivatives as agents for lowering intraocular pressure |
| CA2451392A1 (en) * | 2001-07-16 | 2003-01-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Prostaglandin analogues as ep4 receptor agonists |
| US7651684B2 (en) * | 2001-12-07 | 2010-01-26 | Cytori Therapeutics, Inc. | Methods of using adipose tissue-derived cells in augmenting autologous fat transfer |
| AU2003211574A1 (en) * | 2002-03-05 | 2003-09-16 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 8-azaprostaglandin derivative compounds and drugs containing the compounds as the active ingredient |
| AU2003207900A1 (en) * | 2002-03-18 | 2003-09-29 | Pfizer Products Inc. | Methods of treatment with selective ep4 receptor agonists |
| US6573294B1 (en) * | 2002-05-14 | 2003-06-03 | Allergan, Inc. | 8-azaprostaglandin analogs as agents for lowering intraocular pressure |
| CN1506359A (zh) * | 2002-12-05 | 2004-06-23 | �й�ҽѧ��ѧԺҩ���о��� | 新的香豆素酰胺衍生物及其制法和其药物组合物与用途 |
| JP2006515015A (ja) * | 2003-01-10 | 2006-05-18 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | プロスタグランジンアゴニストとしての２−ピペリドン誘導体 |
| US7855226B2 (en) * | 2003-02-11 | 2010-12-21 | Allergan, Inc. | Treatment of inflammatory bowel disease |
| US6747037B1 (en) * | 2003-06-06 | 2004-06-08 | Allergan, Inc. | Piperidinyl prostaglandin E analogs |
| US20050137141A1 (en) * | 2003-10-24 | 2005-06-23 | John Hilfinger | Prodrug composition |
| BRPI0506983A (pt) * | 2004-01-20 | 2007-07-03 | Allergan Inc | composições para terapia localizada dos olhos, compreendendo preferencialmente acetonida de triancinolona e ácido hialurÈnico |
| US7169807B2 (en) * | 2004-04-09 | 2007-01-30 | Allergan, Inc. | 10-Hydroxy-11-dihydroprostaglandin analogs as selective EP4 agonists |
| US7799336B2 (en) * | 2004-04-30 | 2010-09-21 | Allergan, Inc. | Hypotensive lipid-containing biodegradable intraocular implants and related methods |
| US7544714B2 (en) * | 2004-07-16 | 2009-06-09 | University Of Massachusetts | Lipid-amino acid conjugates and methods of use |
| US8614228B2 (en) * | 2004-08-11 | 2013-12-24 | Arqule, Inc. | Quinone prodrug compositions and methods of use |
| CA2585367A1 (en) * | 2004-10-26 | 2006-05-04 | Allergan, Inc. | Therapeutic and delivery methods of prostaglandin ep4 agonists |
| US7101906B2 (en) * | 2004-11-16 | 2006-09-05 | Allergan, Inc. | 2,3,4-substituted cyclopentanones as therapeutic agents |
| US7183324B2 (en) * | 2004-11-23 | 2007-02-27 | Allergan, Inc. | 2,3,4-substituted cyclopentanones as therapeutic agents |
| TWI386208B (zh) * | 2005-04-18 | 2013-02-21 | Allergan Inc | 治療性的經取代環戊酮 |
| US7893107B2 (en) * | 2005-11-30 | 2011-02-22 | Allergan, Inc. | Therapeutic methods using prostaglandin EP4 agonist components |
| FR2896511B1 (fr) * | 2006-01-26 | 2012-10-26 | Centre Nat Rech Scient | Procede de culture de cellules issues du tissu adipeux et leurs applications. |
| US20090317367A1 (en) * | 2007-02-21 | 2009-12-24 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods of producing preadipocytes and increasing the proliferation of adult adipose stem/progenitor cells |
| US20110008406A1 (en) * | 2009-04-20 | 2011-01-13 | Altman Gregory H | Silk Fibroin Hydrogels and Uses Thereof |
| US20110111031A1 (en) * | 2009-04-20 | 2011-05-12 | Guang-Liang Jiang | Drug Delivery Platforms Comprising Silk Fibroin Hydrogels and Uses Thereof |
-
2007
- 2007-03-19 US US11/688,147 patent/US20070232660A1/en not_active Abandoned
- 2007-03-20 MX MX2008012553A patent/MX2008012553A/es not_active Application Discontinuation
- 2007-03-20 BR BRPI0710579-7A patent/BRPI0710579A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-03-20 JP JP2009504375A patent/JP2009532491A/ja active Pending
- 2007-03-20 EP EP07758870A patent/EP2027085A1/en not_active Withdrawn
- 2007-03-20 CA CA002648159A patent/CA2648159A1/en not_active Abandoned
- 2007-03-20 AU AU2007233285A patent/AU2007233285B2/en not_active Ceased
- 2007-03-20 KR KR1020087026925A patent/KR20090010971A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-03-20 CN CNA200780019585XA patent/CN101454281A/zh active Pending
- 2007-03-20 WO PCT/US2007/064360 patent/WO2007115001A1/en active Application Filing
-
2010
- 2010-07-12 US US12/834,174 patent/US20100280250A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-04-23 US US13/868,384 patent/US20130245283A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040157901A1 (en) * | 2003-02-11 | 2004-08-12 | Allergan, Inc. | 10,10-dialkyl prostanoic acid derivatives as agents for lowering intraocular pressure |
| WO2004108215A1 (en) * | 2003-06-06 | 2004-12-16 | Allergan, Inc. | Piperidinyl prostaglandin e analogs |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| JPN6012042137; ＷＥＲＭＵＴＨ，Ｃ．Ｇ． ｅｔ ａｌ．: 最新 創薬化学 , 1998, 上巻ｐ．２５３-４， 下巻ｐ．２７６-９ * |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2013536183A (ja) * | 2010-07-30 | 2013-09-19 | アラーガン インコーポレイテッド | 皮膚修復のための化合物及び方法 |
| JP2018519277A (ja) * | 2015-06-12 | 2018-07-19 | サイモン フレイザー ユニヴァーシティー | アミド連結ｅｐ４アゴニスト−ビスホスホネート化合物およびその使用 |
| JP7174982B2 (ja) | 2015-06-12 | 2022-11-18 | サイモン フレイザー ユニヴァーシティー | アミド連結ｅｐ４アゴニスト－ビスホスホネート化合物およびその使用 |
| JP2020532526A (ja) * | 2017-08-31 | 2020-11-12 | アッヴィ・インコーポレイテッド | エクトヌクレオチドピロホスファターゼ−ホスホジエステラーゼ１（ｅｎｐｐ−１）阻害剤及びその使用 |
| JP2021508714A (ja) * | 2017-12-28 | 2021-03-11 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | ベンゾジアゼピン誘導体 |
| US11793885B2 (en) | 2017-12-28 | 2023-10-24 | Immunogen, Inc. | Substituted benzo[5,6][1,4]diazepino[1,2-a]indoles for the treatment of proliferative disorders |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20090010971A (ko) | 2009-01-30 |
| US20070232660A1 (en) | 2007-10-04 |
| CA2648159A1 (en) | 2007-10-11 |
| CN101454281A (zh) | 2009-06-10 |
| WO2007115001A1 (en) | 2007-10-11 |
| US20100280250A1 (en) | 2010-11-04 |
| US20130245283A1 (en) | 2013-09-19 |
| BRPI0710579A2 (pt) | 2011-08-16 |
| EP2027085A1 (en) | 2009-02-25 |
| AU2007233285A1 (en) | 2007-10-11 |
| MX2008012553A (es) | 2008-10-10 |
| AU2007233285B2 (en) | 2012-04-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2009532491A (ja) | プロスタグランジンｅｐ４作用薬 | |
| AU2005299473B2 (en) | Therapeutic and delivery methods of prostaglandin EP4 agonists | |
| US6710072B2 (en) | Ω-cycloalkyl 17-heteroaryl prostaglandin E2 analogs as EP2-receptor agonists | |
| EP1817033B1 (en) | Treatment of inflammatory bowel disease | |
| US7893107B2 (en) | Therapeutic methods using prostaglandin EP4 agonist components | |
| WO2006083841A2 (en) | Therapeutic esters | |
| US7994195B2 (en) | Therapeutic substituted piperidone compounds | |
| EP1871381B1 (en) | Therapeutic substituted cyclopentanones | |
| JP5410271B2 (ja) | 緑内障治療用プロスタグランジン化合物 | |
| EP1841733A2 (en) | Substituted pyrrolidone compounds as prostaglandin ep4 agonists | |
| AU2012227306A1 (en) | Therapeutic and delivery methods of prostaglandin EP4 agonists | |
| WO2007001671A1 (en) | Use of 3- or 7-thia- or 3 , 7-ditηiapr0sten0ic acid derivatives for the treatment of inflammatory bowel disease | |
| AU2012238252A1 (en) | Substituted pyrrolidone compounds as EP4 agonists |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20100323 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120820 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20121120 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20121128 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130220 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20130430 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20131011 |