MX2008012553A - Agonistas de prostaglandina ep4. - Google Patents

Agonistas de prostaglandina ep4.

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Abstract

Se describe en la presente un compuesto que comprende un profármaco de un agonista EP4 de prostaglandina, en donde el profármaco es un éster, éter, o amida de un aminoácido. También se describe en la presente el mantenimiento de la barrera mucosal colónica por un método que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista EP4 de prostaglandina al colon de un mamífero. También se describen formas de dosificación, medicamentos, y composiciones, relacionadas a éstos.

Description

AGONISTAS DE PROSTAGLANDINA EP4 CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se refiere a compuestos terapéuticamente activos y su administración y uso. Particularmente, esta invención se refiere a la administración y uso de agonistas de px"ostaglandina EP4.
Las prostaglandinas se pueden describir como derivados del ácido prostanoico el cual tiene la siguiente fórmula estructural : dependiendo de la estructura y susti uyentes llevados en el anillo alicíclico del esqueleto del ácido prostanoico. Se basa una clasificación adicional en el número de enlaces insaturados en la cadena lateral indicada por los subíndices numéricos después del tipo genérico de prostaglandina [por ejemplo prostaglandina Ei (PGEi) , prostaglandina E2 (PGE2) ] , y Ref . 197046 sobre la configuración de los sustituyentes sobre el anillo alicíclico indicado por a o ß [por ejemplo prostaglandina F2a (PGF2p) ] . Se conocen ciertas 10, 10-dimetil prostaglandinas. Estas se describen en los documentos tales como los siguientes: Donde, en la publicación de la solicitud de patente de Estados Unidos No. 20040157901; Pernet et al.. Rn l patente de E.U.A. 4.117.014: Pernet, Andre G. et al., Prostaglandin analogs modified at the 10 and 11 positions, Tetrahedron Letters, (41), 1979, pp. 3933-3936; Plantema, Otto G. et al., Synthesis of (.+-.) -10.10-dimetilprostaglandin El methyl ester and its 15-epimer, Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1 : Organic and Bio-organic Chemistry (1972-1999), (3), 1978, pp. 304-308; Plantema, 0. G . et al., Synthesis of 10,10-dirnetilprostaglandin El, Tetrahedron Letters, (51), 1975, 4039; Hamon, A., et al., Synthesis of (+-)- and 15-EPI(+-)- 10 , 10-Dimetilprostaglandin El, Tetrahedron Letters, Elsevier Science Publishers, Amsterdam, NL, no. 3, enero 1976, pp. 211-214; y Resúmenes de Patentes del Japón, Vol . 0082, no. 18 (C-503), Junio 10, 1988 & JP 63 002972 A Nippon Iyakuhin Kogyo KX) , 7 de enero de 1988; las descripciones de estos documentos se incorporan por ello expresamente como referencia. La publicación de la solicitud de patente de Estados Unidos 2004/0142969 Al, incorporada expresamente como referencia en la presente, describe compuestos de acuerdo con la fórmula a continuación la solicitud describe la identidad de los grupos como sigue . m es desde 1 hasta 4; n es desde 0 hasta 4; A es alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, arilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, o ariloxialquilo; E es -CHOH- o -C(O)- X es -<CH2)2- o -CH=CH-; Y es -CH2-, arileno, heteroarileno , -CH=CH-, -O-, -S(0)P- donde p es desde 0 hasta 2, o -NRa- donde Ra es hidrógeno o alquilo; Z es -CH2OH, -CHO, tetrazol-5-ilo, o -COORb donde Rb es hidrógeno o alquilo; y R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo. La patente de Estados Unidos No. 6,747,037, incorporada expresamente como referencia en la presente, describe agonistas de prostaglandina EP4 tales como La patente de Estados Unidos No. 6,610,719, expresamente incorporada como referencia en la presente, describe agonistas seleccionados EP4 que tienen la ps nirMir^.
Q es COOR3, CONHR4 o tetrazol-5-ilo; A es un enlace sencillo o cis doble; B es un enlace sencillo o trans doble; U es R2 es a-tienilo, fenilo, fenoxi, fenilo monosusti tuido o fenoxi monosus t i tuido , los susti tuyentes se seleccionan del grupo que consiste de cloro, fluoro, fenilo, metoxi, trif luorometil y alquilo (C1-C3 ) ; R.sup.3 es hidrógeno, alquilo (C1-C5) , fenilo bi feni lo ; R4 es COR5 o S02R5 ; y R5 es fenilo o alquilo (CL-C5 ) . Los análogos de 10-hidroxiprostaglandina, es decir, compuestos naturales de pros taglandina E donde el hidróxido está presente en el carbono 10 más que ?? el carbono 11, se conocen en diversos documentos de patente incluyendo la patente de E.U. No. 4,171,375; la patente de E.U. No. 3,931,297; FR 2408567; DE 2752523, JP 53065854, DE 2701455, SE 7700257, DK 7700272, NL 7700272, JP 52087144, BE 850348, FR 2338244, FR 2162213, GB 1405301, y ES 409167; todas las cuales están expresamente incorporadas como referencia en la presente . Solicitud de patente de Estados Unidos No. Serie 821,705, presentada el 9 de abril, 2004, expresamente incorporada como referencia en la presente, describe compuestos que tienen la siguiente estructura D E los grupos se identifican como siguen J es C=0 o CHOH; A es -(CH26-» o cis -CH2CH=CH- (CH2) 3- , en donde 1 o carbonos se pueden sustituir con S u 0; B es C02H, o C02R, C0NR2/ CONHCH2CH2OH, CON(CH2CH2OH) CH2OR, P{0) (0R)2, C0NRS02R, SONR2 , o R es H, alquilo C1 - 6 ; D es -(CH2)„-, -X(CH2)„, o -(CH2)nX-/ en donde n es desde 0 hasta 3 y X es S o O; y E es una porción aromática o heteroaromática que tiene desde 0 hasta 4 sustituyentes , cada uno de los sus t i tuyentes comprenden desde 1 hasta 6 átomos que no son hidrógeno, se describe en la presente. Otros compuestos de interés se describen en patente de Estados Unidos No. 6,670,485; patente de Estados Unidos No. 6,410,591; patente de Estados Unidos No. 6,538,018; WO 2004/065365; O 03/074483; WO 03/009872; WO 2004/019938; WO 03/103664; WO 2004/037786; WO 2004/037813; WO 03/103604; WO 03/077910; WO 02/42268; WO 03/008377 WO 03/053923; WO 2004/078103; y WO 2003/035064, todas las cuales están expresamente incorporadas como referencia en la presente . Los agonistas selectivos de pros taglandina EP4 se cree que tienen varios usos médicos. Por ejemplo, la patente de E.U. No. 6,552,067 B2 , expresamente incorporada como referencia en la presente, enseña el uso de agonistas selectivos de pros taglandina ?? para el tratamiento de "métodos de tratamiento de condiciones las cuales presentan baja masa ósea, particularmente osteoporosis , fragilidad, una fractura os teoporótica , un defecto de los huesos, pérdida ósea idiopática de la niñez, pérdida ósea alveolar, fractura ósea, osteotomía, pérdida ósea asociada con periodont i tis , o crecimiento hacia adentro prostético en un mamífero." La patente de E.U. No. 6,586,468 Bl, expresamente incorporada como referencia en la presente, enseña que los agonistas selectivos de pros taglandina EP4 "son útiles para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades inmunitarias (enfermedades autoinmuni tarias <esclerosis lateral amiotrófica (ALS), esclerosis múltiple, síndrome de Sjoegren, artritis, artritis reumatoide, lupus sistémico eritematoso, etc.), rechazo de injertos posterior al transplante, etc.), asma, formación anormal -de los huesos, muerte de neurocitos, pulmopatía, hepatopatía, hepatitis aguda, nefritis, insuficiencia renal, hipertensión, isquemia del miocardio, síndrome sistémico inflamatorio, dolor inducido por ambustión, sepsis, síndrome de hemofagoci tosis , síndrome de activación de macrófagos, enfermedades de Still, enfermedades de Kawasaki, quemaduras. granuloma sistémico, colitis ulcerante, enfermedades de Crohn, hiperci tocinemia en la diálisis, insuficiencia múltiple de los órganos, choque, etc. También se conectan con trastornos del sueño y coagulaciones de las plaquetas, y por lo tanto se cree que son útiles para estas enfermedades . " La enfermedad inflamatoria del intestino (IBD por sus siglas en inglés) es un grupo de enfermedad caracterizado por la inflamación en los intestinos grueso o delgado y se manifiesta en síntomas tales como diarrea, dolor, y pérdida de peso. Los fármacos anti - inf lamatori os no esteroidales han demostrado asociarse con el riesgo de desarrollar IBD, y recientemente Kabashima y colegas han descrito que "EP4 trabaja para mantener la integridad de la mucosa, para suprimir la inmunidad innata, y para subregular la proliferación y activación de células T CD4+. Estos hallazgos no solamente han generado los mecanismos de la IBD por NSAIDs, sino también indican el potencial terapéutico de agonistas selectivos de EP4 en la prevención y tratamiento de IBD." (Kabashima, et. al, The Journal of Clinical Investigation, April 2002, Vol. 9, 883-893) BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Se describe en la presente un compuesto que comprende un profármaco de un agonista de pros taglandina EP4, en donde el profármaco es un éster, éter, o amida de un carbohidrato; o el profármaco es un éster, éter, o amida de un aminoác i do . También se describe en la presente el mantenimiento de la barrera de la mucosa colónica por el método, comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista de pros tagl andina EP4 a un colon de un mamífero. Las formas de dosificación, medicamentos, y composiciones, relacionados con ello también se describen . DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Un agonista de pros taglandina EP4 se define ampliamente como un compuesto el cual una persona ordinaria en la técnica cree razonablemente que agoniza un receptor de pros taglandina EP4 de acuerdo con alguno o más de los diversos ensayos para la determinación de la actividad de EP4 que son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Aunque no se pretende que sean limitantes, uno de tales ensayos se da en el ejemplo a continuación. En una modalidad, el agonista de pros taglandina EP4 es selectivo para un receptor de pros taglandina EP4 con relación a otros subtipos del receptor de pros taglandina . En otra modalidad, el agonista de pros tagl andina EP4 es al menos 10 veces más activo en el receptor EP4 que en algún otro subtipo del receptor de pros taglandina . En otra modalidad, el agonista de pros taglandina EP4 es al menos 100 veces más activo en el receptor EP4 que en algún otro subtipo del receptor de pros taglandina . En otra modalidad, el agonista de pros taglandina EP4 es al menos 1000 veces más activo en el receptor EP que en algún otro subtipo del receptor de pros taglandina . Aunque no se pretende ser limitante, los ensayos típicos para los otros subtipos del receptor también se dan en los ejemplos a continuación . Aunque no se pretende limitar el alcance de la invención de ninguna manera, los compuestos de conformidad con las estructuras a continuación son 11 o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco del mismo, en donde una línea punteada representa la presencia de ausencia de un enlace; A es -<CH2)e-# cis-CH2CH=CH- (CH2)3-, o ~CH2C=C- <CH2 ) 3- , en donde 1 o 2 átomos de carbono se pueden sustituir con S u 0; o A es - (CH2 ) m-Ar- (CH2 ) 0- en donde Ar es interarileno o heterointerarileno , la suma de m y o es desde 1 hasta 4, y en donde un CH2 se puede sustituir con S u 0; X es S u O; J es C=0, CHOH, o CH2CH0H; y E es alquilo C1-12, R2, o -Y-R2 en donde Y es CH2, S, u 0, y R2 es arilo o heteroarilo. En estas estructuras, una línea punteada representa, la presencia o ausencia de un enlace. Así, una estructura tal como la que está a continuación Con relación a la identidad de A descrita en las estructuras químicas aquí presentadas, en el sentido más amplio, A es -(CH2)6-, CÍS-CH2CH=CH- (CH2) 3- , O -CH2C=C- (CH2) 3- , en donde 1 o 2 átomos de carbono se pueden sustituir con S u 0; o A es - (CH2) n-Ar- (CH2) 0- en donde Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o es desde 1 hasta 3, y en donde un CH2 se puede sustituir con S u 0. Aunque no se pretende ser limitativo, A puede ser -<CH2)6-, cis-CK2CH=CH- (CH2) 3-, o -CH2C=C- (CH2 ) 3- . Alternativamente, A puede ser un grupo el cual se relaciona a una de estas tres porciones en que cualquier carbono se sustituye con S y/u 0. Por ejemplo, aunque no se pretende limitar el alcance de la invención de ninguna manera, A puede ser una porción S sustituida tal como una de las siguientes o los similares.
„CH2 H2C- Alternativamente, aunque no se pretende limitar el alcance de la invención de ninguna manera, A puede ser una porción sustituida en 0 tal como una de las siguiente o los similares .
,CH., H2C- ,CH Alternativamente, aunque no se pretende limitar el alcance de la invención de ninguna manera, A puede tener ambos, un 0 y un S sustituidos en la cadena, tal como una las siguiente o los similares.
Alternativamente, aunque no se pretende limitar el alcance de la invención de ninguna manera., en eterm n d ., modalidades A es - (CH2)n-Ar- (CH2)0- en donde Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o es desde 1 hasta 4, y en donde un CH2 se puede sustituir con S u O. En otras palabras, aunque no se pretende limitar el alcance de la invención de ninguna manera, en una modalidad A comprende desde 1 hasta 4 porciones CH2 y Ar, por ejemplo -CH2-Ar-, - (CH2)2-Ar-, -CH2-ArCH2-, - CH2Ar(CH2)2-, - (CH2 ) 2-Ar (CH2 ) 2- , y los similares; o A comprende 0, desde 0 hasta 3 porciones CH2 y Ar, por ejemplo, -O-Ar- , Ar-CH2-0-, -O-Ar- (CU2 ) 2- , -0-CH2-Ar-, -0-CH2- Ar-(CH2)2, y los similares; o A comprende S, desde 0 hasta 3 porciones CH2, y Ar, por ejemplo, -S-Ar-, Ar-CH2-S-, -S-Ar- (CH2 ) 2- , -S-CH2-Ar-, -S-CH2- Ar- (CH2)2, y los similares. El interarileno o heterointerarileno se refiere a un anillo de arilo o sistema de anillos o un anillo de heteroarilo o sistema de anillos el cual conecta las otras dos partes de una molécula, esto es, las dos partes se enlazan al anillo en dos posiciones distintas del anillo. El interarileno o heterointerarileno pueden estar sustituidos o no sustituidos. Asi, un interarileno no sustituido tiene 4 posiciones potenciales en donde se puede unir un substituyente . En una modalidad, Ar es interfenileno sustituido o no sustituido, intertienileno , interfurileno , o interpiridinileno . En otra modalidad Ar es interfenileno (Ph) . En otra modalidad A es -(CH2)2-Ph-. Aunque no se pretende limitar el alcance de la invención de ninguna manera, los substituyentes pueden tener 4 o menos átomos pesados, o en otras palabras, átomos que no son hidrógeno. Cualquier número de átomos de hidrógeno requeridos para un substituyente en particular también se incluirán. Asi, el substituyente puede ser hidrocarbilo que tiene hasta 4 átomos de carbono, incluyendo alquilo hasta C4, alquenilo, alquinilo, y los similares; hidrocarbiloxi hasta C3 ; CF3 ; halo, tales como F, Cl, o Br; hidroxilo; NH2 y grupos funcionales alquilamina hasta C3; otros substituyentes que contienen o S; y los similares. En una modalidad A es - {CH2)m-Ar- (CH2)0- en donde Ar es interfenileno, la suma de m y o es desde 1 hasta 3, y en donde un CH2 se pueden sustituir con S u O. En otra modalidad A es -CH2-Ar-OCH2- . En otra modalidad A es -CH2-Ar-OCH2- y Ar es interfenileno . En otra modalidad, Ar se une en las posiciones 1 y 3, tales como cuando A tiene la estructura que se muestra a continuación.
En otra modalidad A es -(CH2)6-/ cis-CH2CH=CH- (CH2) 3- , o -CH2C=C- (CH2) 3- , en donde 1 o 2 átomos de carbono se pueden sust uir con s n O; n es - (G?2 ) 2-ph- n donde un C¾ se pueden sustituir con S u O. En otra modalidad A es -(CH2)6-, cis-CH2CH=CH- (CH2) 3- , o -CH2C=C- <CH2) 3- , en -donde 1 o 2 átomos de carbono se pueden sustituir con S u 0; o A es -(CH2)2-Ph-. J es C=0, CHOH, o CH2CH0H. Así, aunque no se pretende limitar el alcance de la invención de ninguna manera. Los compuestos tales como los siguientes son útiles como los agonistas de prostaglandina EP4. ?? alquilo Ci- ¿ es alquilo que tiene desde 1 hasta 12 átomos de carbono, que incluye: alquilo lineal, tales como metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, etc . ; alquilo ramificado, tales como iso-propilo, iso-butilo, t-butilo, isopentilo, etc.; alquilo cíclico, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo . etc.; "incluyendo rA r.loalcnH 1 o sustituido, tal.^s como metilciclohexilo, etilciclopropilo, dimetilcicloheptilo , etc, e incluyendo porciones tales como CH2-ciclohexilo, donde el grupo cíclico no es el punto de enlace para el resto de la molécula; y ninguna combinación de los otros tipos de grupos alquilo listados anteriormente. Así, E puede ser cualquiera de estos grupos. En particular, alquilo lineal de Ci-6 se contempla en la presente, especialmente butilo. Otros grupos particularmente útiles son ciclohexilo, ciclopentilo, y ciclohexilo y ciclobutilo sustituido que tienen menos de 9 átomos de carbono . E también puede ser R2 o Y-R2 en donde Y es CH2, S u O y R2 es arilo o heteroarilo. Así, E puede ser arilo, heteroarilo, -CH2-arilo, -S-arilo, -O-arilo, -CH2-heteroarilo, -S-heteroarilo, u -O-heteroariio . Arilo se define como un anillo aromático o sistema de anillos así como un derivado sustituido de los mismos, en donde uno o más substituyentes se sustituyen por hidrógeno. Aunque no se pretende limitar el alcance de la invención de ninguna manera, fenilo, naftilo, bifenilo, terfenilo, y los similares son ejemplos de arilo. Heteroarilo se define como arilo que tiene al menos un átomo sin carbono en un anillo aromático o sistema de anillos. Aunque no se pretende limitar el alcance de la invención de ninguna manera, en muchos casos están presentes uno o más átomos de oxígeno, azufre, y/o nitrógeno. Aunque no se pretende limitar el alcance de la invención de ninguna manera, ejemplos de heteroarilo son furilo, tienilo, piridinilo, benzofurilo, benzotienilo, indolilo, y los similares. Los substituyentes de arilo o heteroarilo pueden tener hasta 12 átomos sin hidrógeno cada uno y tantos hidrógenos como sea necesario. Así, aunque no se pretende limitar el alcance de la invención de ninguna manera, los substituyentes pueden ser: hidrocarbilo , tales como alquilo, alquenilo, alquinilo, y los similares, y combinaciones de los mismo; hidrocarbiloxi , significa O-hidrocarbilo tales como OCH3, OCH2CH3, O-ciclohexilo, etc, hasta 11 átomos de carbono; hidroxihidrocarbilo , significa hidrocarbilo-?? tales como CH20H, C(CH3)2OH, etc, hasta 11 átomos de carbono; substituyentes de nitrógeno tales como N02, CN, y los similares, incluyendo araino, tales como NH2, NH(CH2CH3OH) , NHCH3 , y los similares de hasta 11 átomos de carbono; substituyen-tes de carbonilo, tales como C02H, éster, amida, y los similares; halógeno, tales como cloro, fluoro, bromo, y los similares fluorocarbonilo, tales como CF3, CF2CF3, etc.; sustituyenets de fósforo, tales como PC32", y los similares; substituyentes de azufre,. incluyendo S-hidrorarbi lo ,, Sil, S03H, S02-hidrocarbilo, S03-hidrocarbilo, y los similares. En determinadas modalidades, el número de átomos sin hidrógeno es de 6 o menos en un sistituyente . En otras modalidades, el número de átomos sin hidrógeno es de 3 o menos en un substituyente . En otras modalidades, el número de átomos sin hidrógeno en un substituyente es de 1. En determinadas modalidades, los substituyentes contienen únicamente hidrógeno, carbono, oxígeno, halo, nitrógeno, y azufre. En otras modalidades, los substituyentes contienen únicamente hidrógeno, carbono, oxígeno, y halo. En determinadas modalidades A es -<CH2)6-, cís-CH2CH=CH- (CH2)3-, o -CH2C=C--(CH2) 3- , en donde 1 o 2 átomos de carbono se pueden sustituir con S u O; y E es alquilo Ci-e, R2, o -Y-R2 en donde Y es CH2, S, u O, y R2 es arilo o heteroarilo. En una modalidad R1 es H, cloro, o fluoro. En otra modalidad R1 es H. En otra modalidad, R1 es cloro. En otras modalidades R2 es fenilo, naftilo, bifenilo, tienilo, o benzotienilo que tiene desde 0 hasta 2 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, Br, metilo, metoxi, y CF3. En otras modalidades R2 es CH2-naftilo, CH2-bifenilo , CH2- (2-tienilo) , CH2- (3-tienilo) , naftilo, bifenilo, 2-tienilo, 3-tienilo, CH2- (2- (3-clorobenzotienilo) ) , CH2-(3-benzotienilo) , 2 -( 3 -clorobenzotienilo) , o 3 -benzotienilo . En otras modalidades R2 es CH2- (2-tienilo) , CH?-(3-tienilo) , 2-tienilo, 3-tienilo, CH2-(2-(3-clorobenzotienilo)), CH2- (3-benzotienilo) , 2-(3-clorobenzotienilo) , o 3-benzotienilo. Aunque no se pretende limitar el alcance de la invención de ninguna manera, los compuestos de acuerdo a las siguientes estructuras, en donde x es 0 o 1 y R1 es H, cloro, fluoro, bromo, metilo, metoxi, o CF3, son también ejemplos de agonistas de prostaglandina EP4.
Aunque no se pretende limitar el alcance de la invención de ninguna manera, los compuestos de acuerdo a las siguientes estructuras son también ejemplos de agonistas de prostaglandina EP4.
Aunque no se pretende limitar el alcance de la invención de ninguna manera, los compuestos de acuerdo a las siguientes estructuras son también ejemplos de agonistas de prostaglandina EP4.
Aunque no se pretende limitar el alcance de la invención de ninguna manera, los compuestos de acuerdo a las siguientes estructuras también son ejemplos de agonistas de pros aglandina EP4.
Aunque no se pretende limitar el alcance de la invención de ninguna manera, los compuestos de acuerdo a las siguientes estructuras, en donde x es 0 o 1 y R1 es H, cloro, fluoro, bromo, metilo, metoxi, o CF3, son también ejemplos de agonistas de prostaglandina EP4.
Aunque no se pretende limitar el alcance de la invención de ninguna manera, los compuestos de acuerdo a las siguientes estructuras son también ejemplos de agonistas de prostaglandina EP4 Adicionalmente, la siguientes Solicitudes de patente o Patentes de Estados Unidos de América, todas las cuales son expresamente incorporadas -como referencia en la presente, describen compuestos los cuales son agonistas de prostaglandina EP4 : Patente de Estados Unidos de América No 6,552,067; Patente de Estados Unidos de América No 6,747,054; Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos de América No 20030120079, y Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos de América No 20030207925; Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos de América No. 20040157901; Patente de Estados Unidos de América No. 4,117,014; Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos de América No. 2004/0142969; Patente de Estados Unidos de América No. 6,747,037; Patente de Estados Unidos de América No. 6,610,719; la patente de E.U.A. No. 4,171,375; la patente de E.U.A. No. 3,931,297; Solicitud de Patente de Estados Unidos de América No de Serie. 821,705, fechado en Abril 9, 2004; Patente de Estados Unidos de América No. 6,670,485; Patente de Estados Unidos de América No. 6,410,591; y Patente de Estados Unidos de América No. 6, 538, 018. Los métodos y profármacos relacionados a todos estos agonistas de prostaglandina EP4 son específicamente contemplados en la presente. Profármacos de agonistas de prostaglandina EP que comprenden también son contemplados en la presente; en donde R4 es H, halo o alquilo Ci-6. Halo es un grupo de 7 átomos tales como fluoro, cloro bromo, yodo, y los similares. alquilo Ci-6 es alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene desde 1 hasta 6 carbonos que incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, isómeros de propilo, isómeros de butilo, isómeros de pentilo, isómeros de hexilo, ciciopropilo , ciclobutilo, ciclohexilo, y los similares. Los profármacos de agonistas de prostaglandina ??4 de acuerdo a las siguientes estructuras también se contemplan.
?? Los esteres, éteres, o profármacos de amida en la presente pueden incorporar ya sea un enlace directo al aminoácido, o pueden alternativamente incorporar un grupo espaciador que incluye, pero no se limita a, polioles tales como etilen glicol, glicerina, y los similares, u oligomeros o polímeros de los mismos; ácidos dicarboxílicos tales como ácido succínico, ácido maléico, ácido malónico, ácido azeláico, y los similares; ácidos hidroxicarboxíli os tales como ácido láctico, ácido hidroxiacético, ácido cítrico, y los similares; poliaminas tales como diamina de etileno y los similares; y esteres, amidas, o éteres para formar combinaciones de cualesquiera de los anteriores . El aminoácido usado puede ser un aminoácido natural o no natural. Las estructuras mostradas a continuación ejemplifican profármacos de aminoácido para aminoácidos naturales, donde R representa la cadena lateral característica de un aminoácido natural, y donde R y la amida de nitrógeno pueden conectarse como por prolina. Las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de estas estructuras, ya sea aniónica, catiónica, o zwitteriónica, también son útiles.
En ciertas modalidades, R se selecciona del grupo que consiste de H, metilo, iso-propilo, sec-butilo, benzilo, indol-3-ilmetilo, hidroximetilo, CKOHCH3 , CH CO H2, p-hidroxibenzilo, CH2SH, (CH2)4NH2, (CH2) 3NHC (NH2) 2+, metilimidizol-5-ilo, CH2C02H, o (CH2)2C02H Por supuesto los profármacos análogos de aminoácidos no naturales también pueden hacerse. Si los aminoácidos no naturales son también a-aminoácidos, la estructura podría ser la misma excepto cpie>. R podría rn pspnt.-ir :ina cadena lateral de un aminoácido natural. Para un aminoácido natural, cualquier estereoisómero puede usarse. En realidad, los enantiómeros de los aminoácidos naturales están contemplados específicamente en la presente como aminoácidos no naturales.
Los ejemplos de tipos útiles de aminoácidos no naturales incluyen, pero no se limitan a: derivados de fenilalanina, particularmente aquellos donde el anillo se sustituye, tales como L-Dopa; o aquellos donde el fenilo se reemplaza con otro grupo aromático tales como naftilo o un anillo heterocíclico ; aminoácidos ß y aminoácidos homo; aminoácidos cíclicos; derivados de alanina; derivados de glicina; derivados de tirosina, particularmente aquellos donde el anillo se sustituye con un substituyente de anillo adicional; aquellos donde el fenilo se reemplaza con otro grupo aromático tales como naftilo o un anillo heterocíclico ; o éteres en el oxígeno fenólico; aminoácidos de núcleo lineal diaminoácidos . Específicamente, los siguientes aminoácidos no naturales se contemplan en la presente: L-dopa, D-penici lamine , D-2 -nafti lanal ina , D-4-hidroxifenilglicina , L-homofenilalanina , (2R; 3 S ) - feni lisoserina .. tieniloalanina, alilglicina, 3-metilfenilalanina, 3-piridilalanina , 4-tiazolilalanina, 4 , 4 ' bifenilalanina , 4-aminometilfenilalanina , 4-flurofenilalanina, 3,4-diclorofenilalanina , ácido pipecólico, ß-homolisina , ß-homofenilalanina, ß-homoserina , ß-homotriptofano , ácido propiónico 3 -amino-3 -benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-ilo , ácido 3-amino-3 -( 6-metoxi-piridin-3 -ilo ) propiónico , ácido 3-amino-4- ( 3 , 4-di fluorofenil ) butírico , ácido 3 -amino-4- ( 4-fluorofenil ) butírico , ácido 3 -amino-5-hexenóico , ácido 2-tetrahidroisoquinol ineacético , ácido 3-amino-5-fenilpentanóico , y ácido azetidina-3 -carboxí li-co . Los profármacos de éster del agonista EP4 también pueden basarse en aminoácidos, como se demuestra por los ejemplos mostrados a continuación. Las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de estas estructuras, ya sea aniónica, catiónica, o zwitteriónica , también son útiles.
Ya que los aminoácidos tales como serina, treonina, y tirosina. y muchos aminoácidos r.c naturales tienen grupos funcionales de hidroxilo en sus cadenas laterales, los profármacos de éter de los agonistas EP4 basados en aminoácidos también son posibles, como se demuestra en los •ejemplos a continuación. Las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de estas estructuras, ya sea aniónica, catiónica, o zwitteriónica, también son útiles.
Además, los espaciadores ilustrados en la presente pueden aplicarse a aminoácidos para incrementar adicionalmente el número de clases de profármacos de aminoácidos disponibles. Estos aminoácidos con grupos funcionales de hidroxilo también pueden usarse para formar profármacos de aminoácido Cl . Para los propósitos en la presente, profármacos del éster de aminoácido Cl es un profármaco el cual es un éster que se compone tradicionalmente de cómo WC1" en una prostaglandina . Para prostaglandinas que no tienen el mismo esqueleto de carbono como una prostaglandina natural, un éster "Cl" es un éster en el ácido carboxílico enlazado en A en la presente. Los profármacos de los compuestos mostrados a continuación, y el uso de los compuestos, o sales o profármacos de los mismos, para cualquier método, la composición, o tratamiento descrito en la presente, se contemplan específicamente en la presente.
Aunque se indique por una cuña o una mezcla, un carbono que tiene un centro quiral puede construirse para incluir el isómero S, el isómero R, o cualquier mezcla de isómeros incluyendo una mezcla 50:50 R/S. En particular, los isómeros puros de cada una de las estructuras anteriores, y cualesquiera de las mezclas isoméricas posibles, incluyendo las mezclas 50:50 R/S, se contemplan. Los métodos para preparar estos compuestos están en la Patente de Estados Unidos de América No. 6,747,037 y Patente de Estados Unidos de América No. 6,875,787. Los profármacos de aminoácido se obtienen fácilmente por muchos métodos. Por ejemplo, aunque no pretende limitarse, uno de varios procedimientos usados para el acoplamiento de ácido salicílico a un éster de metilo de alanina, glicina, metionina, o tirosina {Nakamura et . al. J. Pharm. Pharmacol . 1992, 44, 295-299, y Nakamura et . al. Int. J. Pharm. 1992, 87, 59-66) puede adaptarse para usar con agonistas de prostaglandina EP4. En este procedimiento, una cantidad equimolar de diciclohexilcarbodiimida se agrega a o debajo de 0°C a un ácido carboxílico de agonista de prostaglandina EP4 y se agita alrededor de 30 minutos. Una cantidad equimolar del éster de metilo del aminoácido luego se agrega y agita durante la noche a temperatura ambiente para formar la amida. La desprotección de cualquier grupo hidroxilo luego puede llevarse a cabo al usar ácido acuoso diluido u otro método, dependiendo en el grupo protegido. Aunque no se pretende unirse por la teoría, se cree comúnmente por aquellos expertos en el arte que la barrera mucosal colónica es central para proteger las capa-s internas del colon de irritantes tales como comidas, agentes oxidantes, metabolitos bacterianos, y flora intestinal. Aunque no se pretenden unirse de ninguna manera por la teoría, se cree que las capas epiteliales deficientes y agujeradas llevan a varias inflamaciones del colon incluyendo enfermedades inflamatorias del intestino inmunogénicas e inflamaciones secundarias posteriores. Aunque no se pretende unirse por la teoría, se cree que los receptores EP4 de prostaglandina median dos trayectorias de señalización celular usando ya sea el 2do mensajero cA P o la fosforilación de ERK o la activación de fosfoinositida 3-cinasas y factor 1 de respuesta al crecimiento temprano. Se cree que las últimas trayectorias son particularmente prominentes en células epiteliales. Aunque no se pretende unirse por la teoría, se cree que la activación de las trayectorias de señalización promueve la proliferación celular, crecimiento celular, metabolismo celular y la inhibición de apoptosis. De esta manera, aunque no se pretende unirse de ninguna manera por la teoría, los agonistas EP4 aplicados al colon reconocerían el receptor EP4 de prostaglandina y de esta manera activar una o más de estas trayectorias de señalización. Esto deberá promover de esta manera el crecimiento de célula epitelial, proliferación, inhibición de apoptósis, e incremento en la secresión de moco, reduciendo la permeabilidad a los antígenos e irritantes intestinales. De esta manera, aunque no se pretenden unirse por la teoría, este aumento y mantenimiento de la barrera mucosal colónica por agonistas EP4 de prostaglandina debería ser profiláctica y terapéutica para colitis, colitis por amibas, colitis colagenosa, colitis quística profunda, colitis quística superficial, colitis granulomatosa, colitis hemarrágica, colitis mucosal, enfermedad ed crohn, y colitis ulcerativa. Un número de métodos para administrar un fármaco al colon por medio de formas de dosificación oral se conocen en el arte, y se revisan por Chourasia and Jain en J Pharm Pharmaceut Sci 6 (1): 33-66, 2003. estos incluyen 1) administración de un profármaco, incluyendo un azo o un profármaco basado en carbohidratos; 2) cubrir el fármaco con, o encapsularlo o impregnar el fármaco en un polímero diseñado para administrarse al colon, 3) administración de liberación tempralizada del fármaco, 4) uso de un sistema bioadhesivo; y similares. Las microfloras intestinales son capaces del desdoblamiento reductivo de un enlace azo lo que deja a los dos átomos de nitrógeno como grupos funcionales amina. La bacteria del GI inferior también tiene enzimas que pueden digerir glicósidos, glucurónidos , ciclodextrina, dextranos, y otros carbohidratos, y profármacos de éster formados de estos carbohidratos se han mostrado para administrar los fármacos activos precursores selectivamente al colon. Este enfoque de profármaco se ha usado para adminsitrar ácido 5-aminosalicílico a humanos. Los estudios in vivo e in vitro en ratas y conejillos de indias con profármacos de dexametasona, prednosolona, hidrocortisona, y fludrocortisona, sugieren que los conjugados de glicosido pueden ser útiles para la administración de esteroides al colon humano. Otros estudios in vivo sugieren que los profármacos de glucouronida, ciclodextrina, y dextrano de esteroides o fármaco antiinflamatorios no esteroidales son útiles para administrar estos fármacos al gracto GI inferior. Similarmente, los polímeros de carbohidrato tales como amilasa, arabinoglac ana, chitosan, sulfato de condroitona, dextrano, goma guar, pectina. xilina, y similares, pueden usarse para cubrir un compuesto de fármaco, o el fármaco puede inpregnarse o encapsularse en el polímero. Una amida de ácido salicíclico y ácido glutámico se ha mostrado para ser útil para la administración de ácido salicílico al colon de conejo y perro. Después de la administración oral, los polímeros se mantienen estables en el tracto GI superior, pero se digieren por la microflora del -GI ingerior de esta manera liberando el fármaco para el tratamiento. Los polímeros que son sensibles al pH pueden usarse también ya que el colon tiene un pH más alto que el tracto GI superior. Tales polímeros están comercialmente disponibles. Por ejemplo, Rohm Pharmaceuticals , Darmstadt, Alemania, comercializa polímeros y copolímeros basados en metacrilato dependientes del pH que tienen solubilidades variables sobre diferentes intervalos de pH con base en el número de grupos carboxilato libres en el polímero bajo el nombre comercial Eudragit®. Varias formas de dosificación Eudragit® están actualmente usada para administrar salsalazina para el tratamiento de colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn. Los sistemas de liberación tempralizada, sistemas bioadhesivos , y otros sistemas de administración también se han estudiado. La coadminsitración de agonistas EP4 e prostaglandina agonistas EP4 de prostaglandina, ya sea en una composición senculla o en formas de dosificación separadas, también se contemplan. Aunque no se pretenden li inar el alcance de la invención de ninguna manera, los fármacos que pueden incluirse en terapias de combinación con agonistas EP4 y sus profármacos incluyen, pero no se limitan a: 1. Fármacos anti-inflamatorios tal-es como aminosalicilatos y sus profármacos, Sulfasalazina, y los similares ; 2. Esteroides, incluyendo corticosteroides , y los similares ; 3. I munomoduladores tales como azatioprina, 6-mercaptopurina, ciclosporina, y los similares; y 4. Anticuerpos monoclonales humanizados contra citoquinas pro-inflamatorias tales como infliximab, etanercept, onercept, adalimumab, CDP571, CDP870, natalizumab, MLN-02, ISIS 2302, CM-T412, BF-5, vasilizumab, daclizumab, basiliximab, Anti-CD40L, y los similares. Un ensayo útil para determinar la actividad EP4 de prostaglandina y selectividad de los compuestos se describe enseguida .
RECEPTORES EPl EP2, EP3/ EP4, FP, P, IP y DP RECOMBINANTES HUMANOS: TRANSFECTAUTES ESTABLES. Los plásmidos que codifican los receptores EPi, EP2, EP3( EP4, FP, TP, IP y DP humanos se preparan al clonar las respectivas secuencias de codificación en el vector de expresión eucari ótico pCEP« (Invitrojen) . El vector pCEP^ contiene un origen de replicación de virus Epstein Barr (EBV) , que permite la replicación episomal en linas de células de primate que expresan el antígeno nuclear EBV <EBNA-1). También contiene un gen de resistencia a la higromicina que se usa para selección eucariótica. Las células empleadas para transfección stable son células de riñon embriónico humanas (HE -293) que se transfectan con y expresan la proteina EBNA-1. Estas células HEK-293-EBNA (Invitrogen) se hacen crecer en un medio que contiene Geneticina (G418) para mantener la expresión de la proteínas EBNA-1. Las células HEK-293 se hacen crecer en DMEM con suero de bovino fetal al 10% (FBS) , 250 yg mi"1 de G418 (Life Technologies) y 200 yg mi"1 de gentamicina o penicilina/estreptomicina. La selección de transfectan es estables se alcanza con 200 yg mi""1 de higromicina, la concentración óptima se determina por estudios de curva de aliminacion de higromicina previos.
Para transfección, las células se han crecer hasta 50-60% de confluencia en placas de 10 cm. El plásmido pCEP que incorpora insertos de cADN para el respectivo receptor protanoide humano (20 yg) se agrega a 500 µ? de CaCl2 250 mM. La solución salina amortiguada en HEPES x 2 (2 x HBS, NaCl 280 mM, HEPES 20 mM, Na2 HP04 1.5 mM, pH 7.05 - 7.12) se agrega entonces gota a gota hasta un total de 500 µ?, con formación de vórtice continuo a temperatura ambiente. Después de 30 min, se agregan 9 mi de DMEM a la mezcla. La mezcla ADN/DMEM/fosfato de calcio se agrega entonces a las células, que se enjuagan previamente con 10 mi de PBS . Las células se incuban entonces por 5 hr a 37°C en 95% aire/5% C02 humidificante . La solución de fosfato de calcio se remueve entonces y las células se tratan con glicerol al 10% en DMEM por 2 min. La solución ed glicerol se reempalza entonces por DMEM con FBS al 10% . Las céluls se incuban durante la noche y el medio se reemplaza por DMEM/FBS al 10% qye contiene 250 yg mi"1 de ?418 y penicilina/estreptomicina. El día siguiente, se agrega higromicina B hasta una concentración final de 200 yg mi"1. Diez días después de la transfección, los clones resistentes a la higromicina B se seleccionan individualmente y se transfectan a un pozo separado en una placa de 24 pozos. Al clonfluir cada clon se transfiere a un pozo de una placa de 6 pozos, y luego se expande en un plato de 10 cm. Las células se mantienen bajo condiciones de selección de higromicina hasta que se usan. ENLACE DE RADIOLIGANDO Los estudios de enlace de radioligando en fracciones de membrana de plasma preparados de células se realizan como sigue. Las células lavadas con solución amortiguadora TME se raspan del fondo de los matraces y se homogeneizan por 30 segundos usando un poli rón P.r:i r.kmsn PT 10/^5. T.a sol ció amortiguadora TME se agrega como sea necesario para alcanzar un volumen de 40 mi en los tubos centrífugos. La TME está comprendida de base TRIS 50 mM, MgCl2 10 mM, EDTA 1 mM; el pH 7.4 se alcanza al agregar HCl 1N. El homogenado de célula se centrifuga a 19,000 rpm por 20-25 min a 4°C usando un rotor Beckman Ti-60 o Tt-70. el peletizado se vuelve a suspender entonces en solución amortiguadora TME para proporcionar la concentración de proteína final de 1 mg/ml, como se determina por el ensayo Bio-Rad. Los ensayos de enlace de radioligando se realizan en un volumen de 100 µ? ó 200 µ? . El enlace de [3K] PGE2 (actividad específica 165 Ci/mmol) se determina pro duplicado y en al menos 3 experimentos separados. Las incubaciones son por 60 min a 25°C y se terminan por la adición de 4 mi de TRIS-HC1 50 mM enfriada en hielo seguido pro una filtración rápida a través de filtros Whatman GF/B y tres lavados adicionales de 4 mi en un cosechados celular (Brandel). Los estudios de competencia se realizan usando una concentración final de [3H]PGE2 2,5 ó 5 nM y el enlace no específico se determina con PGE2 no etiquetado 10"5 M. Para todos los estudios de enlace de radioligando, los criterios para inclusión son >50% de enlace específico y entre 500 y 1000 de cuentas desplazables o mejor. Se hace constar -que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Un compuesto, caracterizado porque comprende un profármaco de un agonista EP4 de prostaglandina, en donde el profármaco es un éster, éter, o amida de un aminoácido. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agonista EP4 de prostaglandina es un compuesto seleccionado del grupo que consiste de ?? o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco del mismo, en donde una línea punteada indica la presencia o ausencia de un enlace; A es -(CH2)6-, CÍS-CH2CH=CH- (CH2) 3- , o -CH2C=C- (CH2) 3- , en donde 1 ó 2 átomos de carbono se pueden sustituir con S u 0; o A es - (CH2 ) m-Ar- (CH2 ) 0- en donde Ar es interarileno o heterointerarileno , la suma de m y o es desde 1 hasta 4, y en donde un CH2 se pueden sustituir con S u 0;
  2. X es S u O; J es C=0, CHOH, o CH2CHOH; y E es alquilo C1-12, 2 , o -Y-R2 en donde Y es CH2 , S, u 0, y R2 es arilo o heteroarilo.
  3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque A es -(CH2)6-, cis-CH2CH=CH-(CH2) 3-, o -CH2C=C- ( CH2 ) 3- , en donde 1 ó 2 átomos de carbono se pueden sustituir con S u 0 ; y E es alquilo Ci-6í R2, o -Y-R2 en donde Y es CH2 , S, u 0, y R2 es arilo o heteroarilo.
  4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R2 es fenilo, naftilo, bifenilo, tienilo, o benzotienilo que tiene desde O hasta 2 sus ti tuyentes seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, Br, metilo, metoxi, y CF3.
  5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R2 es CH2-naftilo, CH2-bi feni lo , CH2- ( 2- tienilo) , CH2- ( 3 - tienilo ) , naftilo, bifenilo, 2-tienilo, 3-tienilo, CH2- ( 2 -( 3 -clorobenzotienilo )) , CH2-( 3 -benzotienilo ) , 2 -( 3 -clorobenzotienilo ) , ó 3-benzotienilo .
  6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el agonista de prostaglandina EP4 comprende en donde x 0 ó 1, y R es H, cloro, fluoro, bromo, metilo, metoxi, o CF3.
  7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el agonista de prostaglandina EP4 comprende
  8. 8. El compuesto de conformidad reivindicación 1, caracterizado porque profármaco de or una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  9. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque un profármaco de o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  10. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el aminoácido es un aminoácido natural.
  11. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el aminoácido es un aminoácido no natural.
  12. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el profármaco es un éster de aminoácido Cl .
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