KR20090010971A - 프로스타글란딘 ｅｐ₄아고니스트 - Google Patents

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KR20090010971A
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benzothienyl
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화 빈 아이엠
로버트 엠. 버크
마크 호로보스키
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알러간, 인코포레이티드
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Abstract

프로스타글란딘 ＥＰ₄아고니스트의 프로드러그 -상기 프로드러그는 아미노산의 에스테르, 에테르 또는 아미드임-를 포함하는 화합물이 개시된다. 치료학적으로 효과적인 양의 프로스타글란딘 ＥＰ₄아고니스트를 포유류의 결장에 투여하는 것을 포함하는 방법에 의해서 결장 점막 장벽을 유지하는 것이 또한 개시된다. 이와 관련된 투여 형태, 의약품 및 조성물이 또한 개시된다.

Description

프로스타글란딘 ＥＰ₄아고니스트{PROSTAGLANDIN EP4 AGONISTS}
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2006년 4월 4일 출원된 미국 가출원번호 제60/744,234호에 기초하며 35 U.S. C. § 120에 따라 우선권 주장을 하며, 이는 본 명세서에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 치료학적으로 활성인 화합물 및 이의 수송 및 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 프로스타글란딘 EP4 아고니스트의 수송 및 용도에 관한 것이다.
관련 기술의 설명
프로스타글란딘은 다음 구조식을 갖는 프로스탄산의 유도체로서 설명할 수 있다:
Figure 112008076157794-PCT00001
구조 및 프로스탄산 골격의 지환족 고리에 붙는 치환체에 따라서 다양한 타입의 프로스타글란딘이 공지되어 있다. 또한, 프로스타글란딘의 일반형을 분류한 후, 숫자로 부기한 측쇄에서 치환되지 않은 결합의 번호에 기초하여 분류하고[예를 들어, 프로스타글란딘 E1 (PGE1), 프로스타글란딘 E2 (PGE2)], 지환족 고리상의 치환체의 배열에 따라 α 또는 β로 분류한다[예를 들어, 프로스타글란딘 F2α (PGF2β)].
특정 10,10-디메틸 프로스타글란딘이 알려져 있다. 다음과 같은 문헌에 설명되어 있으며, 이 문헌들의 개시는 본 명세서에 명백하게 참조로 병합되어 있다:Donde, 미국 특허 출원 공개 제20040157901호; Pernet et αl, 미국특허 제4,117,014호; Pernet, Andre G. et al., Prostaglandin analogs modified at the 10 and 11 positions, Tetrahedron Letters, (41), 1979, pp. 3933-3936; Plantema, Otto G. et al., Synthesis of (.+-.)-10,10-dimethylprostaglandin El methyl ester and its 15-epimer, Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1 : Organic and Bio-organic Chemistry (1972-1999), (3), 1978, pp. 304-308;
Plantema, O. G. et al., Synthesis of 10,10-dimethylprostaglandin El, Tetrahedron Letters, (51), 1975, 4039;Hamon, A., et al., Synthesis of (+-)- and 15-EPI(+-)-10,10-Dimethylprostaglandin El, Tetrahedron Letters, Elsevier Science Publishers, Amsterdam, NL, no. 3, January 1976, pp. 211-214; 및 Patent Abstracts of Japan, Vol. 0082, no. 18 (C-503), June 10, 1988 & JP 63 002972 A (Nippon Iyakuhin Kogyo KX), 7 January 1988.
본 명세서에 명백하게 참조로 병합되어 있는, 미국 특허 출원 공개 제2004/0142969 A1호는 하기 식에 따른 화합물들을 개시한다.
Figure 112008076157794-PCT00002
이 출원은 하기와 같은 정의를 개시한다.
m은 1 내지 4이고; n은 0 내지 4이고; A는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 아릴시클로알킬, 시클로알킬알킬, 또는 아릴옥시알킬이고, E는 -CHOH- 또는 -C(O)-이고; X는 -(CH2)2- 또는 -CH=CH-이고; Y는 -CH2-, 아릴렌, 헤테로아릴렌, -CH=CH-, -O-, S(O)p- (여기서, p는 0 내지 2임), 또는 -NRa-(여기서, Ra는 수소 또는 알킬임)이고; Z는 -CH2OH, -CHO, 테트라졸-5-일 또는 -COORb (여기서, Rb는 수소 또는 알킬이고; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
본 명세서에 명백하게 참조로 병합된, 미국 특허 제6,747,037호는 다음과 같은 프로스타글란딘 EP4 아고니스트를 개시한다.
Figure 112008076157794-PCT00003
본 명세서에 명백하게 참조로 병합된, 미국 특허 제6,610,719호는 다음 구조를 갖는 EP4 선택 아고니스트를 개시한다.
Figure 112008076157794-PCT00004
이 특허는 하기와 같은 정의를 설명한다.
Q는 COOR3, CONHR4 또는 테트라졸-5-일이고;
A는 단일 결합 또는 시스 이중결합이고;
B는 단일 결합 또는 트랜스 이중결합이고;
U는
Figure 112008076157794-PCT00005
이고,
R2는 α-티에닐, 페닐, 페녹시, 일치환된 페닐 또는 일치환된 페녹시이고, 상기 치환체는 클로로, 플루오로, 페닐, 메톡시, 트리플루오로메틸 및 (C1-C3)알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
R3는 수소, (C1-C5)알킬, 페닐 또는 p-비페닐이고;
R4는 COR5 또는 SO2R5이고; 및
R5는 페닐 또는 (C1-C5)알킬이다.
하이드록사이드가 탄소 11이 아니라 탄소 10에 존재하는 천연 프로스타글란딘 E 화합물인, 10-하이드록시프로스타글란딘 유사체가, 미국특허 제4,171,375호; 미국특허 제3,931,297호; FR 2408567; DE 2752523, JP 53065854, DE 2701455, SE 7700257, DK 7700272, NL 7700272, JP 52087144, BE 850348, FR 2338244, FR 2162213, GB 1405301 및 ES 409167를 포함하는 몇몇 특허 문헌에 공지되어 있으며, 이들은 ㅁ모두 본 명세서에 명백하게 참조로 병합되어 있다.
본 명세서에 명백하게 참조로 병합된, 2004년 4월 9일 출원된 미국 특허 출원 일련번호 제821,705호는 하기 식을 갖는 화합물을 개시한다.
Figure 112008076157794-PCT00006
기들은 다음과 같이 정의된다.
J는 C=O 또는 CHOH이고;
A는 -(CH2)6- 또는 시스-CH2CH=CH-(CH2)3이고, 여기서, 1 또는 2개의 탄소가 S 또는 O로 치환될 수 있으며;
B는 CO2H 또는 CO2R, CONR2, CONHCH2CH2OH, CON(CH2CH2OH)2, CH2OR, P(O)(OR)2, CONRSO2R, SONR2 또는
Figure 112008076157794-PCT00007
이고,
R은 H, C1-6 알킬이고;
D는 -(CH2)n-, -X(CH2)n 또는 -(CH2)nX-이고, 여기서 n은 0 내지 3이고 X는 S 또는 O이며; 및
E는 0 내지 4개의 치환체를 갖는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기이며, 상기 치환체는 여기에 개시된 각각 1 내지 6개의 비-수소 원자를 갖는다.
다른 흥미로운 화합물들이 미국특허 제6,410,591호 ; 미국특허 제6,538,018호; WO 2004/065365; WO 03/074483; WO 03/009872; WO 2004/019938; WO 03/103664; WO 2004/037786; WO 2004/037813; WO 03/103604; WO 03/077910; WO 02/42268; WO 03/008377 WO 03/053923; WO 2004/078103; 및 WO 2003/035064 호에 개시되어 있으며, 이들은 모두 본 명세서에 명백하게 참조로 병합되어 있다.
프로스타글란딘 EP4 선택적 아고니스트는 몇가지 의학적 용도를 가지는 것으로 여겨진다. 예를 들어, 본 명세서에 명백하게 참조로 병합되어 있는, 미국특허 제6,552,067 B2호는 "저골량 상태, 특히 골다공증, 무름(frailty), 골다공증성 골 절, 골결함, 유년기 특발성 골손실, 치조골손실, 하악골손실, 골절, 골절제술, 치주염과 관련된 골손실, 또는 포유류에서의 보철 파고듦(prosthetic ingrowth)을 치료하기 위한 방법"이라는 치료용 프로스타글란딘 EP4 선택적 아고니스트의 용도를 교시한다.
본 명세서에 명백하게 참조로 병합되어 있는, 미국 특허 제6,586,468 B1호는 프로스타글란딘 EP4 선택적 아고니스트가 "면역 질환(자가면역 질환(근위축성 측색 경화증(ALS), 다발성경화증, 쇼그렌 증후군(Sjoegren's syndrome), 관절염, 류마티스성 관절염, 전신성 홍반성 루푸스 등), 이식후 이식편 거부반응 등), 천식, 골이형성, 신경세포 사멸, 폐병증, 간병증, 급성간염, 신장염, 신부전, 고혈압, 심근허혈, 전신염증증후군, 화상으로 인한 통증, 패혈증, 혈구포식세포 증후군, 대식세포 활성화증후군, 스틸 병, 가와자키 병, 화상, 전신성 육아종, 궤양성 결장염, 크론씨병, 투석시 하이퍼사이토키네미아(hypercytokinemia at dialysis), 다발성 장기 부전, 쇼크 등의 예방 및/또는 치료에 유용하다. 이들은 또한 수면 질환 및 혈소판 응집과 관련되며, 따라서 이러한 질환에 유용할 것으로 생각된다"는 것을 교시한다.
염증성 장질환(IBD)은 대장 또는 소장의 염증을 특징으로 하며, 설사, 통증 및 체중 감소와 같은 증상이 분명한 질환의 그룹이다. 비스테로이드성 항염증약물이 IBD 발병의 위험성과 관련이 있는 것으로 나타났으며, 최근 Kabashima와 동료들은 "EP4가 점막 완전성(mucosal integrity)을 유지하고, 선천적인 면역성을 억제하 며,CD4+T 세포의 증식 및 활성화를 하향조절하는 작용을 한다 이러한 발견은 NSAID에 의해 IBD의 메카니즘을 설명할 뿐아니라, IBD의 예방 및 치료에 있어서 EP4 선택적 아고니스트의 치료학적 잠재력을 나타낸다."라고 개시하였다(Kabashima, et. al, The Journal of Clinical Investigation, April 2002, Vol. 9, 883-893).
발명의 간단한 설명
프로스타글란딘 EP4 아고니스트의 프로드러그를 포함하는 화합물-여기서, 상기 프로드러그는 탄화수소의 에스테르, 에테르 또는 아미드이거나; 또는 상기 프로드러그는 에스테르, 에테르 또는 아미노산임-이 본 명세서에 개시된다.
포유류의 결장에 치료학적으로 효과적인 양의 프로스타글란딘 EP4 아고니스트를 투여하는 것을 포함하는 방법에 의한 결장 점막 장벽의 유지방법이 또한 본 명세서에 개시된다.
이와 관련된 투여 형태, 의약품 및 조성물이 또한 개시된다.
발명의 상세한 설명
프로스타글란딘 EP4 아고니스트는 당업자에게 공지된, EP4 활성을 결정하기 위한 하나 이상의 많은 어세이에 따라서 합리적으로 당업자가 프로스타글란딘 EP4 수용체에 작용할 것으로 생각하는 화합물로서 광범위하게 정의된다. 제한하고자 하는 것은 아니지만, 이러한 어세이중 하나가 하기 실시예에 제공된다.
일 실시형태에서, 프로스타글란딘 EP4 아고니스트는 다른 프로스타글란딘 수용체 서브타입에 비하여 프로스타글란딘 EP4 수용체에 선택적이다. 다른 실시형태에서, 프로스타글란딘 EP4 아고니스트는 다른 어떤 프로스타글란딘 수용체 서브타입에서보다 EP4 수용체에서 적어도 10배 더 활성이 있다. 다른 실시형태에서, 프로스타글란딘 EP4 아고니스트는 다른 어떤 프로스타글란딘 수용체 서브타입에서보다 EP4 수용체에서 적어도 100배 더 활성이 있다. 다른 실시형태에서, 프로스타글란딘 EP4 아고니스트는 다른 어떤 프로스타글란딘 수용체 서브타입에서보다 EP4 수용체에서 적어도 1000배 더 활성이 있다. 제한하고자 하는 것은 아니지만, 다른 수용체 서브타입에 대한 전형적인 어세이가 또한 하기 실시예에 제공된다.
본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, 하기 구조에 따른 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그가 프로스타글란딘 EP4 아고니스트의 예이다:
Figure 112008076157794-PCT00008
Figure 112008076157794-PCT00009
Figure 112008076157794-PCT00010
여기서, 점선은 결합의 존재 또는 부재를 나타내고;
A는 -(CH2)6-, 시스-CH2CH=CH-(CH2)3-, 또는 -CH2C≡C-(CH2)3-이고, 여기서 1 또는 2개의 탄소 원자가 S 또는 O로 치환될 수 있거나; 또는 A가 -(CH2)m-Ar-(CH2)o-이고, 여기서 Ar은 인터아릴렌(interarylene) 또는 헤테로인터아릴렌(heterointerarylene)이고, m과 o의 합은 1 내지 4이고, 여기서, 하나의 CH2가 S 또는 O로 치환될 수 있고;
X는 S 또는 O이고;
J는 C=O, CHOH 또는 CH2CHOH이고; 및
E는 C1-12 알킬, R2 또는 -Y-R2이고, 여기서, Y는 CH2, S 또는 O이고, R2는 아릴 또는 헤테로아릴이다.
이러한 구조에서, 점선은 결합의 존재 또는 부재를 나타낸다. 따라서, 다음과 같은 구조는
Figure 112008076157794-PCT00011
다음과 같이 나타내어지는 3가지 다른 구조를 나타낸다.
Figure 112008076157794-PCT00012
본 명세서에 제공된 화학 구조식에 개시된 A의 정의와 관련하여, 가장 넓은 범위로는, A는 -(CH2)6-, 시스-CH2CH=CH-(CH2)3-, 또는 -CH2C≡C-(CH2)3-이고, 여기서 1 또는 2개의 탄소 원자가 S 또는 O로 치환될 수 있거나; 또는 A가 -(CH2)m-Ar-(CH2)o-이고, 여기서 Ar은 인터아릴렌 또는 헤테로인터아릴렌이며, m과 o의 합은 1 내지 3이고, 여기서, 하나의 CH2가 S 또는 O로 치환될 수 있다.
제한하고자 하는 것은 아니지만, A는 -(CH2)6-, 시스-CH2CH=CH-(CH2)3-, 또는 -CH2C≡C-(CH2)3-일 수 있다.
이와 달리, A는 임의의 탄소가 S 및/또는 O로 치환된 이러한 3가지 잔기들 중 하나와 관련된 기일 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, A는 하기에 나타낸 것 등과 같은 S 치환된 잔기일 수 있다.
Figure 112008076157794-PCT00013
이와 달리, 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, A는 하기에 나타낸 것 등과 같은 O 치환된 잔기일 수 있다.
Figure 112008076157794-PCT00014
이와 달리, 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, A는 하기에 나타낸 것 등과 같이 사슬 내에 O 및 S 모두를 가질 수 있다.
Figure 112008076157794-PCT00015
이와 달리,본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, 특정 실시형태에서 A는 -(CH2)m-Ar-(CH2)o-이고, 여기서 Ar은 인터아릴렌 또는 헤테로인터아릴렌이며, m과 o의 합은 1 내지 4이고, 여기서, 하나의 CH2가 S 또는 O로 치환될 수 있다. 다시 말해, 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, A는 1 내지 4개의 CH2 잔기와 Ar, 예를 들어, -CH2-Ar-, -(CH2)2-Ar-, -CH2-ArCH2-, -CH2-Ar(CH2)2-, -(CH2)2-Ar(CH2)2- 등을 포함하거나; 또는
A는 O, 0 내지 3개의 CH2 잔기와 Ar, 예를 들어, -O-Ar-, Ar-CH2-O-, -O-Ar-(CH2)2-, -O-CH2-Ar-, -O-CH2-Ar-(CH2)2- 등을 포함하거나; 또는
A는 S, 0 내지 3개의 CH2 잔기와 Ar, 예를 들어, -S-Ar-, Ar-CH2-S-, -S-Ar-(CH2)2-, -S-CH2-Ar-, -S-CH2-Ar-(CH2)2- 등을 포함한다.
인터아릴렌 또는 헤테로아릴렌은 분자의 다른 두 부분을 연결하는 아릴 고리 또는 고리 시스템 또는 헤테로아릴 고리 또는 고리 시스템을 말하며, 즉, 두 부분이 2 군데의 별개의 고리 위치에서 고리에 결합된다. 인터아릴렌 또는 헤테로인터아릴렌은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 치환되지 않은 인터아릴렌은 치환체가 부착할 수 있는 4 군데의 잠재적인 위치를 갖는다. 일 실시형태에서, Ar은 치환되거나 치환되지 않은 인터페닐렌, 인터티에닐렌, 인터푸릴렌 또는 인터피리디닐렌이다. 또다른 실시형태에서, Ar은 인터페닐렌(Ph)이다. 또다른 실시형태에서, A는 -(CH2)2-Ph-이다. 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, 치환체들은 4개 이하의 무거운 원자(heavy atom), 다시 말해서, 수소가 아닌 원자를 가질 수 있다. 또한, 특정 치환체에 필요한 수소 원자가 임의의 갯수로 포함될 수 있다. 즉, 치환체는 C4 이하의 알킬, 알케닐, 알키닐 등을 포함하는, 4개 이하의 탄소원자를 갖는 하이드로카르빌; C3 이하의 하이드로카르빌옥시; CF3; F, Cl 또는 Br과 같은 할로; 하이드록실; NH2 및 C3 이하의 알킬아민 기능기; 다른 N 또는 S 함유 치환체 등일 수 있다.
일 실시형태에서, A는 -(CH2)m-Ar-(CH2)o-이고, 여기서 Ar은 인터페닐렌이며, m과 o의 합은 1 내지 3이고, 여기서, 하나의 CH2가 S 또는 O로 치환될 수 있다.
다른 실시형태에서, A는 -CH2-Ar-OCH2-이다. 또다른 실시형태에서, A는 -CH2-Ar-OCH2-이고, Ar은 인터페닐렌이다. 또다른 실시형태에서, A가 다음과 같은 구조를 가지는 경우에서아 같이, Ar은 1 및 3 위치에 부착된다.
Figure 112008076157794-PCT00016
또다른 실시형태에서, A는 -(CH2)6-, 시스-CH2CH=CH-(CH2)3-, 또는 -CH2C≡C-(CH2)3-이고, 여기서, 1 또는 2개의 탄소 원자가 S 또는 O로 치환될 수 있거나; 또는 A는 -(CH2)2-Ph-이고, 여기서, 하나의 CH2가 S 또는 O로 치환될 수 있다.
또다른 실시형태에서, A는 -(CH2)6-, 시스-CH2CH=CH-(CH2)3-, 또는 -CH2C≡C-(CH2)3-이고, 여기서, 1 또는 2개의 탄소 원자가 S 또는 O로 치환될 수 있거나; 또는 A는 -(CH2)2-Ph-이다.
J는 C=O, CHOH 또는 CH2CHOH이다. 즉, 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, 하기의 것들과 같은 화합물들이 프로스타글란딘 EP4 아고니스트로서 유용하다.
Figure 112008076157794-PCT00017
Figure 112008076157794-PCT00018
C1-12 알킬은 1 내지 12 탄소 원자를 갖는 알킬이며, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸 등과 같은 선형 알킬; 이소프로필, 이소-부틸, 3차-부틸 등과 같은 분지형 알킬; 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실 등과 같은 시클로알킬을 포함하고; 메틸시클로헥실, 에틸시클로프로필, 디메틸시클로헵틸 등과 같은 치환된 시클로알킬을 포함하고, 고리형 기가 분자의 나머지 부분에 대한 부착 위치가 아닌 경우, CH2-시클로헥실과 같은 잔기를 포함하고; 상기에 나열한 다른 종류의 알킬기들의 임의의 조합을 포함한다.
즉, E는 이들 기 중의 어떤 것일 수 있다. 특히, C1 -6의 선형 알킬, 특히 부틸이 본 명세서에서 고려된다. 다른 특히 유용한 기로는 탄소수 9 이하인, 시클로헥실, 시클로펜틸 및 치환된 시클로헥실 및 시클로부틸이 있다.
E는 또한 R2 또는 Y-R2일 수 있으며, 여기서, Y는 CH2, S 또는 O이며, R2는 아릴 또는 헤테로아릴이다. 즉, E는 아릴, 헤테로아릴, -CH2-아릴, -S-아릴, -O-아릴, -CH2-헤테로아릴, -S-헤테로아릴, 또는 -O-헤테로아릴일 수 있다.
아릴은 방향족 고리 또는 고리 시스템뿐아니라 이의 치환된 유도체로서 정의되며, 여기서, 하나 이상의 치환체는 수소와 치환된다. 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, 페닐, 나프틸, 비페닐 테르페닐 등이 아릴의 예이다.
헤테로아릴은 방향족 고리 또는 고리 시스템 내에 하나 이상의 비-탄소 원자를 갖는 아릴이다. 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, 많은 경우에 하나 이상의 산소, 황 및/또는 질소 원자가 존재한다. 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, 헤테로아릴의 예로는 푸릴, 티에닐, 피리디닐, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 인돌릴 등이 포함된다.
아릴 또는 헤테로아릴의 치환체들은 각각 12개 이하의 비-수소 원자와 필요한 만큼의 수소 원자를 가질 수 있다. 따라서, 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, 치환체는 알킬, 알케닐, 알키닐 등, 및 이들의 조합과 같은 하이드로카르빌;
OCH3, OCH2CH3, O-시클로헥실 등과 같은 O-하이드로카르빌을 의미하는, 11개 이하의 탄소 원자를 가지는, 하이드로카르빌옥시;
CH2OH, C(CH3)2OH 등과 같은 하이드로카르빌-OH를 의미하는,11개 이하의 탄소 원자를 가지는, 하이드록시하이드로카르빌;
NH2, NH(CH2CH3OH), NHCH3 등과 같은, 11개 이하의 탄소원자를 가지는, 아미노를 포함하는, NO2, CN 등과 같은 질소 치환체;
CO2H, 에스테르, 아미드 등과 같은 카보닐 치환체;
클로로, 플루오로, 브로모 등과 같은 할로겐;
CF3, CF2CF3 등과 같은 플루오로카르보닐 ;
PO3 2- 등과 같은 인 치환체;
S-하이드로카르빌, SH, SO3H, SO2-하이드로카르빌, SO3-하이드로카르빌 등과 같은 황 치환체일 수 있다.
특정 실시형태에서, 치환체 중 비-수소원자의 수는 6 이하이다. 또다른 실시형태에서, 치환체 중 비-수소원자의 수는 3 이하이다. 또다른 실시형태에서, 치환체 중 비-수소원자의 수는 1 이하이다.
특정 실시형태에서, 치환체는 오직 수소, 탄소, 산소, 할로, 질소 및 황 만을 포함한다. 다른 실시형태에서, 치환체는 오직 수소, 탄소, 산소 및 할로 만을 포함한다.
특정 실시형태에서, A는 -(CH2)6-, 시스-CH2CH=CH-(CH2)3-, 또는 -CH2C≡C-(CH2)3-이고, 여기서 1 또는 2개의 탄소 원자가 S 또는 O로 치환될 수 있고; E는 C1-6 알킬, R2 또는 Y-R2이고, 여기서, Y는 CH2, S 또는 O이며, R2는 아릴 또는 헤테로아릴이다.
일 실시형태에서, R2는 F, Cl, Br, 메틸, 메톡시 및 CF3로 구성된 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환체를 갖는, 페닐, 나프틸, 비페닐, 티에닐 또는 벤조티에닐이다.
다른 실시형태에서, R2는 CH2-나프틸, CH2-비페닐, CH2-(2-티에닐), CH2-(3-티에닐), 나프틸, 비페닐, 2-티에닐, 3-티에닐, CH2-(2-(3-클로로벤조티에닐)), CH2-(3-벤조티에닐), 2-(3-클로로벤조티에닐) 또는 3-벤조티에닐이다.
다른 실시형태에서, R2는 CH2-(2-티에닐), CH2-(3-티에닐), 2-티에닐, 3-티에닐, CH2-(2-(3-클로로벤조티에닐)), CH2-(3-벤조티에닐), 2-(3-클로로벤조티에닐) 또는 3-벤조티에닐이다.
본 발명을 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, 하기 구조식에 따른 화합물들-여기서, x는 0 또는 1이고 R1은 H, 클로로, 플루오로, 브로모, 메틸, 메톡시 또는 CF3임-이 또한 프로스타글란딘 EP4 아고니스트의 예이다.
Figure 112008076157794-PCT00019
본 발명을 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, 하기 구조식에 따른 화합물들이 또한 프로스타글란딘 EP4 아고니스트의 예이다.
Figure 112008076157794-PCT00020
본 발명을 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, 하기 구조식에 따른 화합물들이 또한 프로스타글란딘 EP4 아고니스트의 예이다.
Figure 112008076157794-PCT00021
본 발명을 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, 하기 구조식에 따른 화합물들이 또한 프로스타글란딘 EP4 아고니스트의 예이다.
Figure 112008076157794-PCT00022
본 발명을 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, 하기 구조식에 따른 화합물들-여기서, x는 0 또는 1이고 R1은 H, 클로로, 플루오로, 브로모, 메틸, 메톡시 또는 CF3임-이 또한 프로스타글란딘 EP4 아고니스트의 예이다.
Figure 112008076157794-PCT00023
본 발명을 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, 하기 구조식에 따른 화합물들이 또한 프로스타글란딘 EP4 아고니스트의 예이다.
Figure 112008076157794-PCT00024
또한, 모두 본 명세서에 명백하게 참조로 병합되어 있는, 하기 미국특허출원 및 미국특허가 프로스타글란딘 EP4 아고니스트인 화합물을 개시한다: 미국특허 제6,552,067호, 미국특허 제6,747,054호, 미국특허출원공보 제20030120079호, 및 미국특허출원공보 제20030207925호, 미국특허출원공보 제20040157901호; 미국특허제4,117,014호; 미국특허출원공보 제2004/0142969호; 미국특허 제6,747,037호; ㅁ미미국특허 제6,610,719호; 미국특허 제4,171,375호; 미국특허 제3,931,297호; 2004년 4월 9일 출원된 미미국특허출원 일련번호 821,705; 미국특허 제6,670,485호; 미국특허 제6,410,591호; 및 미국특허 제6,538,018호.
이러한 프로스타글란딘 EP4 아고니스트 모두와 관련된 방법 및 프로드러그가 특히 본 명세서에서 고려된다.
Figure 112008076157794-PCT00025
를 포함하는 프로스타글란딘 EP4 아고니스트의 프로드러그가 또한 본 명세서에서 고려된다;
여기서, R4는 H, 할로, 또는 C1 -6 알킬이다.
할로는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도 등과 같은 7족 원자이다.
C1-6 알킬은 1 내지 6개의 탄소를 갖는 선형, 분지형, 또는 고리형 알킬이며, 이에 제한되지는 않지만, 메틸, 에틸, 프로필 이성질체, 부틸 이성질체, 펜틸 이성질체, 헥실 이성질체, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실 등을 포함한다.
하기 구조식에 따른 프로스타글란딘 EP4 아고니스트의 프로드러그가 또한 고려된다.
Figure 112008076157794-PCT00026
Figure 112008076157794-PCT00027
Figure 112008076157794-PCT00028
본 명세서에서 에스테르, 에테르 또는 아미드 프로드러그는 아미노산에 대한 직접 결합을 포함할 수 있으며, 또는 대안적으로 이에 제한되지는 않지만,
에틸렌 글리콜, 글리세린 등, 또는 이의 올리고머 또는 폴리머와 같은 폴리올;
숙신산, 말레산, 말론산, 아젤라산 등과 같은 디카복실산;
락트산, 하이드록시아세트산, 시트르산 등과 같은 하이드록시카복실산;
에틸렌 디아민 등과 같은 폴리아민; 및
임의의 상기한 것들의 조합을 형성하는 에스테르, 아미드 또는 에테르를 포함하는 스페이서 기(spacer group)를 포함할 수 있다.
사용되는 아미노산은 천연 또는 비천연 아미노산일 수 있다. 하기 나타낸 구조식은 천연 아미노산을 위한 아미노산 프로드러그 -여기서, R은 천연 아미노산의 측쇄 특성을 나타내며 R 및 아미드 질소는 프롤린으로서 연결될 수 있다-를 예시한다. 이러한 구조식의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이 또한, 음이온성, 양이온성 또는 양쪽성이던 간에, 유용하다.
Figure 112008076157794-PCT00029
특정 실시형태에서, R은 H, 메틸, 이소프로필, 2차-부틸, 벤질, 인돌-3-일메틸, 하이드록시메틸, CHOHCH3, CH2CONH2, p-하이드록시벤질, CH2SH, (CH2)4NH2, (CH2)3NHC(NH2)2 +, 메틸이미디졸-5-일, CH2CO2H 또는 (CH2)2CO2H로 구성된 군으로부터 선택된다.
비천연 아미노산의 유사체 프로드러그가 물론 제조될 수 있다. 비천연 아미노산이 또한 α-아미노산인 경우, R이 천연 아미노산으로부터의 측쇄를 나타낸다는 점을 제외하고는 구조식이 동일할 수 있다. 천연 아미노산의 경우, 임의의 입체이성질체를 사용할 수 있다. 사실, 천연 아미노산의 거울상이성질체가 특히 본 명세서에서 비천연 아미노산으로서 고려된다.
유용한 타입의 비천연 아미노산의 예로는, 이에 제한되지는 않지만: 페닐알라닌 유도체, 특히 L-도파와 같이 고리가 치환된 것들; 또는 페닐이 나프틸 또는 헤테로고리형 고리와 같은 다른 방향족 기로 치환된 것들;
β-아미노산 및 호모 아미노산;
고리형 아미노산;
알라닌 유도체;
글리신 유도체;
티로신 유도체, 특히 고리가 추가적인 고리 치환체로 치환된 것들; 페닐이 나프틸 또는 헤테로고리형 고리와 같은 다른 방향족 기로 치환된 것들; 또는 페놀성 산소에서 에테르;
선형 코어 아미노산;
디아미노산이 포함된다.
특히, 하기 비천연 아미노산이 본 명세서에서 고려된다: L-도파, D-페니실라민, D-2-나프틸알라닌, D-4-하이드록시페닐글리신, L-호모페닐알라닌, (2R,3S)-페닐이소세린, 티에닐알라닌, 알릴글리신, 3-메틸페닐알라닌, 3-피리딜알라닌, 4-티아졸릴알라닌, 4,4'-비페닐알라닌, 4-아미노메틸페닐알라닌, 4-플루오로페닐알라닌, 3,4-디클로로페닐알라닌, 피페콜산, β-호모리신, β-호모페닐알라닌, β-호모세린, β-호모트립토판, 3-아미노-3-벤조[1,3]디옥솔-5-일 프로피온산, 3-아미노-3-(6-메톡시-피리딘-3-일)프로피온산, 3-아미노-4-(3,4-디플루오로페닐)부티르산, 3-아미노-4-(4-플루오로페닐)부티르산, 3-아미노-5-헥센산, 2-테트라하이드로이소퀴놀린아세트산, 3-아미노-5-페닐펜탄산, 및 아제티딘-3-카복실산.
EP4 아고니스트의 에테르 프로드러그는 또한 하기에 나타낸 예에 의해 예증되는 바와 같이, 아미노산에 기초할 수 있다. 이러한 구조식의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이 또한, 음이온성, 양이온성 또는 양쪽성이던 간에, 유용하다.
Figure 112008076157794-PCT00030
세린, 트레오신 및 티로신과 같은 아미노산 및 많은 비천연 아미노산은 이의 측쇄에 하이드록실 기능기를 갖기 때문에, 하기에 나타낸 예에 의해 예증되는 바와 같이, 아미노산에 기초한 EP4 아고니스트의 에테르 프로드러그가 또한 가능하다. 이러한 구조식의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이 또한, 음이온성, 양이온성 또는 양쪽성이던 간에, 유용하다.
Figure 112008076157794-PCT00031
또한, 사용가능한 아미노산 프로드러그의 수를 어느 정도 더욱 증가시키기 위하여 본 명세서에 예시된 스페이서가 아미노산에 적용될 수 있다.
이러한 하이드록실 기능기를 갖는 아미노산이 또한 형성된 C1 아미노산 에스테르 프로드러그에 사용될 수 있다. 본 발명의 목적에서, C1 아미노산 에스테르 프로드러그는 프로스타글란딘에서 전통적으로 "C1"으로 생각되는 것에서 에스테르인 프로드러그이다. 천연 프로스타글란딘과 동일한 탄소 골격을 갖지 않는 프로스타글란딘에서, "C1" 에스테르는 본 명세서에서 A에 부착된 카복실산에서 에스테르이다.
하기에 나타낸 화합물의 프로드러그, 및 화합물의 용도, 이의 염 또는 프로드러그, 임의의 방법, 조성물, 또는 본 명세서에 개시된 치료방법이 특히 본 명세서에서 고려된다.
Figure 112008076157794-PCT00032
쐐기 또는 빗금선에 의해서 표시되지 않았다면, 키랄 중심을 갖는 탄소는 S 이성질체, R 이성질체, 또는 50:50 R/S 혼합물을 포함하는 이성질체의 임의의 혼합물을 포함하는 것으로 해석될 수 있다. 특히, 각각의 상기 구조식의 순수한 이성질체 및 50:50 R/S 혼합물을 포함하는 임의의 가능한 이성질체 혼합물이 고려된다. 이러한 화합물의 제조방법이 미국특허 제6,747,037호 및 미국특허 제6,875,787호에 개시되어 있다.
아미노산 프로드러그는 많은 방법에 의해서 쉽게 얻어진다. 예를 들어, 제한하고자 하는 것은 아니지만, 살리실산을 알라닌, 글리신, 메티오닌 또는 티로신의 메틸 에스테르에 커플링하는 데 사용되는 몇가지 방법 중의 하나(Nakamura et. al. J. Pharm. Pharmacol. 1992, 44, 295-299, 및 Nakamura et. al. Int . J. Pharm. 1992, 87, 59-66)가 프로스타글란딘 EP4 아고니스트에 적용될 수 있다. 이 방법에서는, 같은 몰량의 디시클로헥실카보디이미드를 0℃에서 또는 그 이하에서 프로스타글란딘 EP4 아고니스트 카복실산에 가하고 약 30분 교반한다. 그 다음에, 같은 몰량의 아미노산의 메틸에스테르를 가하고 실온에서 밤새 교반하여 아미드를 형성한다. 그리고 나서, 보호기에 따라 묽은 산 수용액 또는 다른 방법을 사용하여 임의의 하이드록실기의 탈보호를 실시할 수 있다.
본 발명을 이론에 의해 제한하고자 하는 것은 아니지만, 당업자에게는 보통 결장점막장벽이 음식물, 산화제, 세균성 대사산물 및 장내 상재균(intestinal flora)과 같은 자극물질들로부터 결장의 내층을 보호하는 데 중추적인 것으로 여겨진다. 어떤 식으로든 이론에 의해 제한하고자 하는 것은 아니지만, 장애성 및/또는 누수성 상피층이 면역원성 염증성 장질환 및 수반되는 2차 염증을 포함하는 결장의 다양한 염증을 일으키는 것으로 여겨진다. 이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 프로스타글란딘 EP4 수용체는 ERK의 포스포릴레이션 또는 2차 메신저 cAMP 또는 포스포이노시타이드 3-키나아제 및 초기 성장 반응 인자-1의 활성화 중 어느 하나를 사용하는 2가지 세포 신호 경로를 매개하는 것으로 여겨진다. 후자의 경로는 특히 상피 세포에서 두드러진 것으로 여겨진다.
이론에 의해 제한하고자 하는 것은 아니지만, 신호 경로의 활성화가 세포 증식, 세포 성장, 세포 대사 및 아포톱시스의 억제를 촉진하는 것으로 여겨진다. 따라서, 이론으로 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, 결장에 적용되는 EP4 아고니스트는 프로스타글란딘 EP4 수용체를 인식하여 하나 이상의 이러한 신호 경로를 활성화시킬 것이다. 따라서, 이론에 의해 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, 프로스타글란딘 EP4 아고니스트에 의한 이러한 결장점막장벽의 개선 및 유지는 결장염, 아메바성 결장염, 콜라겐성 결장염, 심재성 낭성 결장염(Colitis Cystica Profunda), 표재성 낭성 결장염(colitis cystica superficialis), 육아종성 결장염, 출혈성 결장염, 점액 결장염, 크론씨병 및 궤양성 결장염을 예방하고 치료할 것이다.
경구 투여 형태를 통해 약물을 결장으로 수송하는 많은 방법이 해당 분야에 공지되어 있으며, Chourasia 및 Jain에 의해서 문헌[J Pharm Pharmaceut Sci 6 (1): 33-66, 2003]에서 재검토되었다. 여기에는 1) 아조 또는 카보하이드레이트계 프로드러그를 포함하는, 프로드러그의 투여; 2) 결장까지 수송하기 위해 디자인된 중합체로 약물을 코팅, 또는 캡슐화 또는 함침; 3) 약물의 시간 방출 수송(time released delivery); 4) 생접착성 시스템의 사용 등이 포함된다. 장내 상재균은 아조 결합을 환원적으로 절단할 수 있어서 2개의 질소 원자가 아민 작용기가 되게 한다. 하부 위장관의 세균은 또한 글리코사이드, 글루쿠로나이드,시클로덱스트린, 덱스트란, 및 다른 탄화수를 소화시킬 수 있는 효소를 가지며, 이러한 탄화수소로부터 형성된 에스테르 프로드러그는 모(parent) 활성약물을 선택적으로 결장으로 수송하는 것으로 나타났다. 이러한 프로드러그 접근법은 5-아미노살리실산을 사람에게 수송하는 데 사용되었다. 덱사메타손, 프레드니솔론, 하이드로코르티손 및 플루드로코르티손의 프로드러그를 사용한 쥐 및 기니아 피그에서의 생체 내 및 시험관 내 연구는 글리코사이드 컨쥬게이트가 스테로이드를 사람 결장으로 수송하는 데 유용할 것이라는 것을 시사한다. 다른 생체 내 연구는 스테로이드 또는 비-스테로이드 항-염증성 약물의 글루코우로나이드, 시클로덱스트린 및 덱스트란 프로드러그가 하부 위장관으로 이러한 약물을 수송하는 데 유용하다는 것을 시사한다. 유사하게, 아밀라아제, 아라비노갈락탄, 키토산, 콘드로이톤 설페이트, 덱스트란, 구아검, 펙틴, 자일린 등의 탄화수소 폴리머를 약물 화합물을 코팅하는 데 사용할 수 있으며, 또는 약물을 폴리머에 함침 또는 캡슐화할 수 있다. 글루탐산 및 살리실산의 아미드는 살리실산을 래빗 및 개의 콜론으로 수송하는 데 유용한 것으로 나타났다. 경구 투여 후에, 폴리머는 상부 위장관에서는 안정하게 유지되지만, 하부 위장관의 상재균에 의해 소화되므로 치료용 약물이 방출된다. 결장은 상부 위장관보다 pH가 더 높기 때문에, pH에 민감한 폴리머를 또한 사용할 수 있다. 이러한 폴리머는 상업적으로 입수가능하다. 예를 들어, 롬 파마슈티칼즈(Rohm Pharmaceuticals, 독일 다름슈타트 소재)는 폴리머 중의 유리 카복실레이트기의 수에 기초하여 상이한 pH 범위에 걸쳐 용해도가 다양한 pH 의존성 메타크릴레이트계 폴리머 및 코폴리머를 Eudragit®라는 상표명으로 시판 중에 있다. 몇가지 Eudragit® 투여 형태가 현재 궤양성 결장염 및 크론씨 병을 치료하기 위한 살살라진(salsalazin)을 수송하는 데 사용된다. 시간 방출 시스템, 생접착성 시스템, 및 다른 수송 시스템이 또한 연구되었다.
프로스타글란딘 EP4 아고니스트를 단일 조성물로 또는 별도의 투여형태로 함께 투여하는 것이 또한 고려된다. 본 발명을 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, EP4 아고니스트와 다른 프로드러그를 사용하는 조합치료요법에 포함될 수 있는 약물로는, 이에 제한되지 않지만:
1. 아미노살리실레이트 및 이의 프로드러그, 설파살라진 등과 같은, 항-염증성 약물;
2. 코르티코스테로이드 등을 포함하는, 스테로이드;
3. 아자티오프린, 6-머캅토퓨린, 시클로스포린 등과 같은, 면역조절제;
4. 인플릭시맵(infliximab), 에타너셉트(etanercept), 오너셉트(onercept), 아달리무맵(adalimumab), CDP571, CDP870, 나탈리주맵(natalizumab), MLN-02, ISIS 2302, cM-T412, BF-5, 바실리주맵(vasilizumab), 다클리주맵(daclizumab), 바실릭시맵(basiliximab), 항-CD40L 등과 같은 프로-염증성 시토킨에 대한 인간화 단클론성 항체가 포함된다.
프로스타글란딘 EP4 활성을 결정하기에 유용한 어세이 하나 및 화합물의 선택을 하기에 설명한다.
사람 재조합 EP 1 , EP 2 , EP 3 , EP 4 , FP , TP , IP 및 DP 수용체: 안정한 트랜스펙턴트
각 코딩 서열을 진핵성 발현 벡터 pCEP4(Invitrogen)로 클로닝하는 사람 EP1, EP2, EP3,EP4,FP, TP, IP 및 DP 수용체를 암호화하는 플라스미드를 제조하였다. pCEP4 벡터는 EBV 핵 항원(EBNA-1)을 발현하는 영장류 세포라인에서 에피솜성 복제(episomal replication)를 가능하게 하는 엡슈타인 바르 바이러스(EBV) 복제 원점(origin of replication)을 포함한다. 이것은 또한 진핵성 선택을 위해 사용되는 하이그로마이신 내성 유전자를 포함한다. 안정한 트랜스펙션을 위해 사용되는 세포는 EBNA-1 단백질로 트랜스펙션되고 발현하는 사람 태아 신장 세포(HEK-239)이다. HEK-293-EBNA 세포(Invitrogen)는 EBNA-1 단백질의 발현을 유지하기 위하여 제네티신(G418)을 함유하는 배지에서 성장시킨다. HEK-293 세포는 10% 소태아혈청(FBS), 250㎍ ml-1 G418(Life Technologies) 및 200㎍ ml-1 젠타마이신 또는 페니실린/스트렙토마이신이 있는 DMEM 중에서 성장시킨다. 200㎍ ml-1 하이그로마이신을 사용하여 안정한 트랜스펙션의 선택을 달성하며, 최적 농도는 앞선 하이그로마이신 사멸 커브 연구에 의해 결정된다.
트랜스펙션을 위하여, 세포를 10 cm 플레이트에서 50-60% 컨플루언시(confluency)까지 성장시킨다. 각각의 사람 프로스타노이드 수용체(20㎍)을 위한 cDNA 병합 플라스미드 pCEP4 삽입편을 500㎕의 250mM CaCl2에 가한다. 그리고 나서, 계속해서 실온에서 와류시키면서 HEPES 완충된 염수 x 2(2x HBS, 280 mM NaCl, 20mM HEPES 산, 1.5 mM Na2HPO4, pH 7.05-7.12)를 총 500 ㎕까지 적가한다. 30분 후에, 9 ml DMEM을 혼합물에 가한다. 그리고 나서, 미리 10 ml PBS로 린스한 DNA/DMEM/칼슘 포스페이트 혼합물을 세포에 가한다. 그 다음에, 세포를 습윤화된 95% 공기/5% CO2에서 5시간동안 37℃에서 배양한다. 그리고 나서, 칼슘 포스페이트를 제거하고 세포를 DMEM 중의 10% 글리세롤로 2분간 처리한다. 다음으로, 글리세롤 용액을 10% FBS를 갖는 DMEM으로 대체한다. 세포를 밤새 배양하고 배지를 250 ㎍ ml-1 G418 및 페니실린/스트렙토마이신을 포함하는 DMEM/10% FBS로 대체한다. 다 음날 하이그로마이신 B를 최종 농도 200 ㎍ ml-1까지 가한다.
트랜스펙션 10일 후, 하이그로마이신 B 내성 클론을 개별적으로 선별하고 24 웰 플레이트의 각각의 웰로 옮긴다. 컨플루언스(confluence) 시에 각각의 클론을 6웰 플레이트의 한 웰로 옮긴 다음, 10 cm 접시에 펼쳐놓는다. 세포를 사용 시까지 연속적인 하이그로마이신 선택 하에 유지시킨다.
방사성리간드 결합
세포로부터 제조된 플라스미드 막 단편에 대한 방사성리간드 결합 연구를 하기와 같이 실시한다. TME 완충액으로 세척한 세포를 플라스크 바닥으로부터 긁어내어 브링크맨 PT 10/35 폴리트론(Brinkman PT 10/35 polytron)을 사용하여 30초간 균질화한다. 원심분리용 튜브에 최종 40ml 부피로 만드는데 필요한만큼 TME 완충액을 가한다. TME는 50 mM TRIS 염기, 10mM MgCl2, 1mM EDTA로 구성된다; 1N HCl을 가하여 pH 7.4로 만든다. 균질화된 세포를 Beckman Ti-60 로터 또는 Tι-70 로터를 사용하여 4℃에서 19,000 r.p.m.으로 20분간 원심분리한다. 그리고 나서, 펠렛을 TME 완충액 중에 재현탁시켜, Bio-rad 어세이로 결정한 최종 단백질 농도가 1mg/ml가 되게 한다. 100 ㎕ 또는 200 ㎕ 붚에서 방사성리간드 결합 어세이를 실시한다.
[3H-] PGE2 (특이적 활성 165 Ci mmol)의 결합을 이중(duplicate)으로, 적어도 3번의 별도 실험으로 실시한다. 25℃에서 60분간 배양하고, 4 mL의 얼음 냉각 50 mM TRIS-HCl을 가하여 종료시킨 후, Whatman GF/B 필터를 통해 급속 여과하고, 세포 수집기(Brandel) 중에서 추가로 3번 4ml로 세척한다. 최종농도 2.5 또는 5nM의 [3H]-PGE2을 사용하여 비교 연구를 실시하고, 10-5M의 비표지된 PGF2를 사용하여 비특이적인 결합을 결정한다.
모든 방사성리간드 결합 연구에서, 선정기준은 > 50% 특이적 결합 및 500 내지 1000 디스플레이서블 카운트(displaceable count) 또는 그 이상이다.

Claims (12)

  1. 프로스타글란딘 EP4 아고니스트의 프로드러그-상기 프로드러그는 아미노산의 에스테르, 에테르 또는 아미드임-를 포함하는 화합물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 프로스타글란딘 EP4 아고니스트가 하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그임을 특징으로 하는 화합물.
    Figure 112008076157794-PCT00033
    Figure 112008076157794-PCT00034
    Figure 112008076157794-PCT00035
    -여기서, 점선은 결합의 존재 또는 부재를 나타내고;
    A는 -(CH2)6-, 시스-CH2CH=CH-(CH2)3-, 또는 -CH2C≡C-(CH2)3-이고, 여기서 1 또는 2개의 탄소 원자가 S 또는 O로 치환될 수 있거나; 또는 A가 -(CH2)m-Ar-(CH2)o-이고, 여기서 Ar은 인터아릴렌(interarylene) 또는 헤테로인터아릴렌(heterointerarylene)이고, m과 o의 합은 1 내지 4이고, 여기서, 하나의 CH2가 S 또는 O로 치환될 수 있고;
    X는 S 또는 O이고;
    J는 C=O, CHOH 또는 CH2CHOH이고; 및
    E는 C1 -12 알킬, R2 또는 -Y-R2이고, 여기서, Y는 CH2, S 또는 O이고, R2는 아릴 또는 헤테로아릴이다.
  3. 제 3 항에 있어서, A는 -(CH2)6-, 시스-CH2CH=CH-(CH2)3-, 또는 -CH2C≡C-(CH2)3-이고, 여기서 1 또는 2개의 탄소 원자가 S 또는 O로 치환될 수 있고; E는 C1 - 6 알킬, R2 또는 Y-R2이고, 여기서, Y는 CH2, S 또는 O이며, R2는 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, R2는 F, Cl, Br, 메틸, 메톡시 및 CF3로 구성된 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환체를 갖는, 페닐, 나프틸, 비페닐, 티에닐 또는 벤조티에닐인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, R2는 CH2-나프틸, CH2-비페닐, CH2-(2-티에닐), CH2-(3-티에닐), 나프틸, 비페닐, 2-티에닐, 3-티에닐, CH2-(2-(3-클로로벤조티에닐)), CH2-(3-벤조티에닐), 2-(3-클로로벤조티에닐) 또는 3-벤조티에닐인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 프로스타글란딘 EP4 아고니스트가 하기 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure 112008076157794-PCT00036
    -여기서, x는 0 또는 1이고, R1은 H, 클로로, 플루오로, 브로모, 메틸, 메톡시, 또는 CF3이다-
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 프로스타글란딘 EP4 아고니스트가 하기 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure 112008076157794-PCT00037
  8. 제 1 항에 있어서, 하기 화합물의 프로드러그 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
    Figure 112008076157794-PCT00038
  9. 제 1 항에 있어서, 하기 화합물의 프로드러그 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
    Figure 112008076157794-PCT00039
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 아미노산이 천연 아미노산인 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서, 상기 아미노산이 비천연 아미노산이 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서, 상기 프로드러그가 C1 아미노산 에스테르인 화합물.
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