JP2009528334A - ステロイドスルファターゼインヒビターとしてのステロイド性化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、化合物に関する。特に、本発明は、ステロイドスルファターゼを阻害することができる化合物を提供する。
乳癌は壊滅的威力のある疾患であり、ほとんどの西洋諸国における女性の主な死因であり続けている。全世界で、年間約100万人の女性が罹患していると推測される1。
本発明は、有効なステロイドスルファターゼインヒビターとして作用することができる新規の化合物を提供する。本発明は、本願の化合物が有効なステロイドスルファターゼインヒビターであることを確認する。
本発明の1つの態様によれば、式I:
環系
本発明のいくつかの態様では、好ましくは、化合物は、式II:
エストロン 16β−OH−エストロン
4−OH−エストロン 17−デオキシエストロン
6α−OH−エストロン 2−OH−エストロン
7α−OH−エストロン 2−MeO−エストロン
16α−OH−エストロン エストロン。
4−OH−17β−エストラジオール 16β−OH−17β−エストラジオール
6α−OH−17β−エストラジオール 17α−エストラジオール
7α−OH−17β−エストラジオール 17β−エストラジオール
4−OH−17α−エストラジオール 17α−エチニル−17β−エストラジオール
6α−OH−17α−エストラジオール 17β−エチニル−17α−エストラジオール
7α−OH−17α−エストラジオール 17−デオキシエストラジオール
16α−OH−17α−エストラジオール 2−OH−17α−エストラジオール
16α−OH−17β−エストラジオール 2−OH−17β−エストラジオール
16β−OH−17α−エストラジオール 2−MeO−17α−エストラジオール
2−MeO−17β−エストラジオール。
エストリオール 17−デオキシエストリオール
4−OH−エストリオール 2−OH−エストリオール
6α−OH−エストリオール 2−MeO−エストリオール
7α−OH−エストリオール。
デヒドロエピアンドロステロン 16α−OH−デヒドロエピアンドロステロン
6α−OH−デヒドロエピアンドロステロン 16β−OH−デヒドロエピアンドロステロン
7α−OH−デヒドロエピアンドロステロン 5−アンドロステンジオール。
G基はフルオロカルビル基である。本明細書中で使用する場合、用語「フルオロカルビル」は、少なくとも炭素原子およびフッ素原子を含む基を意味する。
本発明の化合物のR1基は、−OH、スルファメート基、ホスホネート基、チオホスホネート基、スルホネート基、またはスルホンアミド基のいずれか1つである。
本発明の化合物は、本明細書中に示す環系以外の置換基を有することができる。さらに、本明細書中の環系を、一般式で示し、そのようなものとして解釈される。所与の環員上に任意の具体的に示した置換基が存在しない場合、環員を任意の部分(Hはほんの一例)に置換することができることを示す。環系は、1つまたは複数の不飽和度を含むことができ、例えば、いくつかの態様では、環系の1つまたは複数の環系が芳香環である。環系は、炭素環であり得るか、1つまたは複数のヘテロ原子を含むことができる。
本発明の1つの態様によれば、薬物用の本発明の化合物を提供する。
・ステロイドデヒドロゲナーゼに関連する容態または疾患の治療で使用する薬物の製造における本発明の化合物の使用。
・有害なステロイドデヒドロゲナーゼレベルに関連する容態または疾患の治療で使用する薬物の製造における本発明の化合物の使用。
・ステロイドデヒドロゲナーゼ活性の阻害薬の製造における本発明の化合物の使用。
・ステロイドデヒドロゲナーゼ活性の阻害薬の製造における本発明の化合物の使用。
・(a)1つまたは複数の本発明の候補化合物を使用してステロイドデヒドロゲナーゼアッセイを実施する工程、(b)1つまたは複数の候補化合物がステロイドデヒドロゲナーゼ活性を調整することができるかどうかを決定する工程、および(c)ステロイドデヒドロゲナーゼ活性を調整することができる1つまたは複数の候補化合物を選択する工程を含む方法。
・(a)1つまたは複数の本発明の候補化合物を使用してステロイドデヒドロゲナーゼアッセイを実施する工程、(b)1つまたは複数の候補化合物がステロイドデヒドロゲナーゼ活性を調整することができるかどうかを決定する工程、および(c)ステロイドデヒドロゲナーゼ活性を阻害することができる1つまたは複数の候補化合物を選択する工程を含む方法。
・上記方法によって同定された化合物、薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤、賦形剤、またはアジュバントと任意選択的に混合した化合物を含む薬物および薬学的組成物でのその使用。
・式:
・ステロイドデヒドロゲナーゼに関連する容態または疾患の治療で使用する薬物の製造における化合物の使用。
・有害なステロイドデヒドロゲナーゼレベルに関連する容態または疾患の治療で使用する薬物の製造における化合物の使用。
・ステロイドデヒドロゲナーゼ活性の阻害薬の製造における化合物の使用。
・ステロイドデヒドロゲナーゼ活性の阻害薬の製造における化合物の使用。
・(a)上記式を有する1つまたは複数の本発明の候補化合物を使用してステロイドデヒドロゲナーゼアッセイを実施する工程、(b)1つまたは複数の候補化合物がステロイドデヒドロゲナーゼ活性を調整することができるかどうかを決定する工程、および(c)ステロイドデヒドロゲナーゼ活性を調整することができる1つまたは複数の候補化合物を選択する工程を含む方法。
・(a)上記式を有する1つまたは複数の本発明の候補化合物を使用してステロイドデヒドロゲナーゼアッセイを実施する工程、(b)1つまたは複数の候補化合物がステロイドデヒドロゲナーゼ活性を阻害することができるかどうかを決定する工程、および(c)ステロイドデヒドロゲナーゼ活性を阻害することができる1つまたは複数の候補化合物を選択する工程を含む方法。
・上記方法によって同定された化合物、薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤、賦形剤、またはアジュバントと任意選択的に混合した化合物を含む薬物および薬学的組成物でのその使用。
本発明の1つの重要な利点は、本発明の化合物がSTSインヒビターとして作用することができることである。
ステロイドスルファターゼ(時折ステロイドスルファターゼまたはステリルスルファターゼと呼ばれるか、略して「STS」)は、いくつかの硫酸化ステロイド(硫酸エストロン、硫酸デヒドロエピアンドロステロン、および硫酸コレステロールなど)を加水分解する。STSは、酵素番号EC3.1.6.2を割り当てられている。
STS活性に関連するいくつかの病態は不活性な硫酸化エストロンの活性な非硫酸化エストロンへの変換に起因すると考えられる。STS活性に関与する病態では、STS活性を阻害することが望ましいであろう。
本発明によれば、本発明の化合物はSTSインヒビターとして作用することができる。
ステロイドデヒドロゲナーゼまたは略して「DH」を、以下の2つの型に分類することができる:I型およびII型。2つの酵素型(エストラジオール17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(E2HSD)など)は、エストロゲン受容体と相互作用するリガンドの利用能の調節で極めて重要な役割を果たす。I型は、エストロン(E1)を生物学的に活性なエストロゲンであるエストラジオール(E2)に還元する一方で、E2HSD II型はE1への酸化の触媒によってE2を不活化する。
DH活性に関連するいくつかの病態は非活性エストロンの活性エストラジオールへの変換に起因すると考えられる。DH活性に関連する病態では、DH活性を阻害することが望ましいであろう。
本発明によれば、本発明の化合物はDHインヒビターとして作用することができる。
1つの実施形態では、環Xは置換基としてスルファメート基を有する。本明細書中で使用する場合、用語「スルファメート」には、スルファメートのエステル、スルファメートのN置換誘導体のエステル、またはその塩が含まれる。
(R4)(R5)N−S(O)(O)−O−
(式中、好ましくは、R4およびR5は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、およびアリール、またはこれらの組み合わせから独立して選択されるか、一緒になってアルキレンを示し、上記アルキル、シクロアルキル、またはアルケニルのそれぞれは、任意選択的に、1つまたは複数のヘテロ原子またはヘテロ基を含む)を有する。
R1がホスホネート基である場合、本発明の化合物をホスホネート化合物という。
(R6)−P(O)(OH)−O−
(式中、好ましくは、R6は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、またはこれらの組み合わせであり、アルキル、シクロアルキル、アルケニルは、それぞれまたは任意選択的に、1つまたは複数のヘテロ原子またはヘテロ基を含む)を有する。
R1がチオホスホネート基である場合、本発明の化合物をチオホスホネート化合物という。
(R7)−P(S)(OH)−O−
(式中、好ましくは、R7は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、またはこれらの組み合わせであり、アルキル、シクロアルキル、アルケニルは、それぞれまたは任意選択的に、1つまたは複数のヘテロ原子またはヘテロ基を含む)を有する。
R1がスルホネート基である場合、本発明の化合物をスルホネート化合物という。
(R8)−S(O)(O)−O−
(式中、好ましくは、R8は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、またはこれらの組み合わせであり、アルキル、シクロアルキル、アルケニルは、それぞれまたは任意選択的に、1つまたは複数のヘテロ原子またはヘテロ基を含む)を有する。
本発明のいくつかの化合物について、本明細書中で定義のスルホネート、本明細書中で定義のホスホネート、チオ本明細書中で定義のホスホネート、または本明細書中で定義のスルファメートの1つおよび別の本明細書中で定義のスルホネート、本明細書中で定義のホスホネート、チオ本明細書中で定義のホスホネート、または本明細書中で定義のスルファメートが存在し得る。例として、本発明の化合物は、1つのスルファメート基および1つのホスホネート基を含み得る。
本明細書中で使用する場合、用語「ヒドロカルビル基」は、少なくともCおよびHを含む基を意味し、任意選択的に、1つまたは複数の他の適切な置換基を含み得る。かかる置換基の例には、ハロ、アルコキシ、ニトロ、アルキル基、環状基などが含まれ得る。置換基が環状基である可能性に加えて、置換基の組み合わせによって環状基を形成することができる。ヒドロカルビル基が1つを超えるCを含む場合、炭素は必ずしも互いに連結する必要はない。例えば、少なくとも2つの炭素が適切な元素または基を介して連結することができる。したがって、ヒドロカルビル基は、ヘテロ原子を含むことができる。適切なヘテロ原子は当業者に明らかであり、例えば、硫黄、窒素、および酸素が含まれる。ヒドロカルビル基の非限定的な例は、アシル基である。
本明細書中で使用する場合、用語「オキシヒドロカルビル」基は、少なくともC、H、およびOを含む基を意味し、任意選択的に、1つまたは複数の他の適切な置換基を含み得る。かかる置換基の例には、ハロ基、アルコキシ基、ニトロ基、アルキル基、および環状基などが含まれ得る。置換基が環状基である可能性に加えて、置換基の組み合わせによって環状基を形成することができる。オキシヒドロカルビル基が1つを超えるCを含む場合、炭素は必ずしも互いに連結する必要はない。例えば、少なくとも2つの炭素が適切な元素または基を介して連結することができる。したがって、オキシヒドロカルビル基は、ヘテロ原子を含むことができる。適切なヘテロ原子は当業者に明らかであり、例えば、硫黄および窒素が含まれる。
(プロトコール1)
MCF−7細胞におけるステロイドスルファターゼ活性の阻害
ステロイドスルファターゼ活性を、インタクトなMCF−7ヒト乳癌細胞を使用してin vitroで測定する。このホルモン依存性細胞株は、ヒト乳癌細胞成長の制御の研究で広く使用されている。これは、有意なステロイドスルファターゼ活性を有し(MacIndoe et al. Endocrinology,123,1281−1287(1988);Purohit & Reed,Int. J. Cancer,50,901−905(1992))、米国(American Type Culture Collection(ATCC))および英国(例えば、The Imperial Cancer Research Fund)で利用可能である。
(プロトコール2)
胎盤ミクロソームにおけるステロイドスルファターゼ活性の阻害
正常期間の妊娠由来のスルファターゼ陽性ヒト胎盤を、鋏で完全に刻み、冷リン酸緩衝液(pH7.4、50mM)で1回洗浄し、次いで、冷リン酸緩衝液に再懸濁した(5ml/g組織)。Ultra−Turraxホモジナイザーにより、氷中での2分間の冷却期間によって間隔を開けた3回の10秒間のバーストを使用して均質化する。核酸および細胞破片(cell debris)を、2000gで30分間の遠心分離(4℃)によって除去し、上清の一部(2ml)を20℃で保存する。上清のタンパク質濃度を、Bradfordの方法によって決定する(Anal. Biochem.,72,248−254(1976))。
(プロトコール3)
in vivoでのエストロンスルファターゼ活性の阻害
本発明の化合物を、動物モデル、特に卵巣摘出ラットを使用して研究することができる。このモデルでは、エストロゲン性を示す化合物が子宮成長を刺激する。
(プロトコール4)
in vivo エストロゲン性の欠如
本発明の化合物を、動物モデル、特に卵巣摘出ラットを使用して研究することができる。このモデルでは、エストロゲン性を示す化合物が子宮成長を刺激する。
本発明の化合物を、治療薬として使用することができる(すなわち、治療に適用することができる)。
1つの態様では、本発明は、本発明の化合物および任意選択的に薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤、または賦形剤(これらの組み合わせが含まれる)を含む薬学的組成物を提供する。
本発明の化合物を、1つまたは複数の他の薬剤(1つまたは複数の薬学的に活性な薬剤など)と組み合わせて使用することができる。
典型的には、医師は、各被験体が最も適切な実際の投薬量を決定し、この投薬量は、特定の患者の年齢、体重、および応答によって変化するであろう。以下の投薬量は、平均的な場合の例である。勿論、より高いまたはより低い投薬量の範囲に値する個別の場合が存在し得る。
非常に好ましい態様によれば、本発明の化合物を、毎日より頻度の低い投薬計画で投与することができる。驚いたことに、本発明の化合物は、公知のステロイドスルファターゼインヒビターと比較して、並外れた作用持続時間を示すことが見出された。
さらなる実施形態では、本発明は、本発明の方法を都合良く且つ有効に実施するためのキットに関する。かかるキットは、錠剤またはカプセルなどの固体経口形態の送達に特に適切である。かかるキットは、多数の単位投薬量を含むことが好ましい。かかるキットは、およそその意図する使用に合わせた投薬量を有するカードを含むことができる。かかるキットの例は、「ブリスターパック」である。ブリスターパックは、包装産業で周知であり、薬物の単位投薬形態の包装に広く使用されている。必要に応じて、例えば、数字、文字、または他の印の形態の記憶補助(memory aid)または投薬量を投与することができる治療スケジュールの日付を指定したカレンダーを提供することができる。あるいは、ビスホスホネート投薬量と類似するか異なる形態で、プラセボ、カルシウム、または栄養補助食品を含めて、投薬量が毎日摂取されるキットを提供することができる。
薬学的に許容可能な塩を、有機酸および無機酸(例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホネート、ナフタレンスルホネート、スルホネート、トルエンスルホネート、カンファースルホネート(camphorsulphonic))ならびに本発明の化合物が塩基性部分を含む場合の類似の公知の許容可能な酸から形成することができる。本発明の化合物が酸性部分を含む場合、塩を有機塩基および無機塩基から形成することもできる(好ましくはアルカリ金属塩(例えば、ナトリウム、リチウム、またはカリウム)。
本発明の化合物は、細胞周期障害の治療方法で有用であり得る。
(プロトコール5)
手順
ステージ1
MCF−7乳癌細胞をマルチウェル培養プレートに105細胞/ウェルの密度で播種した。細胞を接着させ、密集度約30%まで成長させ、以下のように処置した。
コントロール−処置なし
目的の化合物(COI)20μM。
COIでの6日間培養した細胞の処置後、細胞を104細胞/ウェルの密度で再播種する。さらなる処置は付加しない。細胞を、成長培地の存在下でさらに6日間成長を継続した。この期間の終了時、細胞数を再度計数する。
(プロトコール6)
T47DおよびMDA−MB−231乳癌細胞のインタクトな細胞単層中におけるエストロンのエストラジオールへの変換(E1→E2、E2DH I型)およびエストラジオールのエストロンへの変換(E2→E1、E2DH II型)をそれぞれ測定した。細胞を、密集度80〜90%までフラスコ中で培養した。3H−E1または3H−E2(6pmol、約90Ci/mmol)を、2.5mlの培地中に種々の試験化合物(10μM)を含まないか(コントロール)または含む各フラスコに添加した。細胞を含まないフラスコに基質も添加し、並行してインキュベートした(ブランク)。
示すように、本発明の化合物は、細胞周期障害の治療で有用であり得る。特定の細胞周期障害は癌である。
本発明者らは、いくつかの本発明の化合物は、特に女性の体内のエストロゲンレベルの制御で有用であり得ると考える。したがって、いくつかの化合物は、出生抑制手段(経口避妊薬の錠剤、丸薬、溶液、またはロゼンジなど)として有用であり得る。あるいは、化合物は、挿入物またはパッチの形態であり得る。
本発明者らは、いくつかの本発明の化合物は、神経変性疾患および類似の容態の治療で有用であり得ると考える。
本発明者らは、いくつかの本発明の化合物がTH1関連疾患(TH1 implications)で有用であり得ると考える。
本発明者らは、いくつかの本発明の化合物は、炎症状態(1つまたは複数の以下のいずれかに関連する容態など:自己免疫(例えば、関節リウマチ、I型およびII型糖尿病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、甲状腺炎、脈管炎、潰瘍性大腸炎、およびクローン病が含まれる)、皮膚障害(例えば、乾癬、および接触皮膚炎);移植片対宿主疾患;湿疹;喘息、ならびに移植後の臓器拒絶)の治療で有用であり得ると考える。
本発明の化合物および/または組成物が他の重要な医学的意味を有し得るとも理解すべきである。
本発明のスルファメート化合物を、適切なアルコールの適切な塩化物との反応によって調製することができる。例として、本発明のスルファメート化合物を、適切なアルコールの式:R4R5NSO2Clの適切なスルファモイルクロリドとの反応によって調製することができる。
まとめると、本発明は、ステロイドスルファターゼインヒビターおよび/またはステロイドデヒドロゲナーゼインヒビターとして使用するための化合物およびこの化合物の薬学的組成物を提供する。
概要
乳癌は、欧州および北米で非常に重要な疾患である。英国では、任意の他の癌型よりも多数が乳癌で死亡している。ホルモン依存性乳癌は、閉経後の女性の約2/3に相当する。これは、腫瘍がその成長および発達のためにエストロゲンに依存する乳癌型に相当する。
1−一般的方法
全ての化学物質は、Aldrich Chemical Co.(Gillingham,Dorset,UK)またはLancaster Synthesis(Morecambe,Lancashire,U.K.)のいずれかから購入した。A.R.グレードの全ての有機溶媒は、Fisons plc(Loughborough,U.K.)から提供された。無水N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)およびN,N−ジメチルアセトアミド(DMA)(それぞれ、全てのN−アルキル化反応およびスルファモイル化反応で使用)をAldrichから購入し、使用後に陽圧のN2下で保存した。スルファモイルクロリドを、ApelとBergerの方法48の適合によって調製し、Woo et al.16に記載のようにトルエン溶液として保存した。適切な体積のこの溶液を、使用直前に新たに真空下で濃縮した。
C25H28NO3について計算したHRMS m/z(FAB+):390.2069.実測値:390.2059.
C25H27NO3の解析による計算値:C,77.09;H,6.99;N,3.60.実測値:C,76.90;H,6.99;N,3.73。
C28H30F3NO3 MW 485.54
LCMS(AP−),m/z394.26(M−,100%).
C28H30F3NO3の解析による計算値:C69.26,H6.23,N2.28.実測値:C,H,N%。
C21H24F3NO3 MW395.42
C21H25F3N2O5S MW474.49
mp192〜194℃;
Rf:0.18(20%酢酸エチル/ヘキサン);
XXX(M)+について計算したHRMS(FAB+),実測値;
C21H25F3N2O5Sの解析による計算値:C53.16,H5.13,N5.90.実測値:C,H,N%。
JEG−3細胞中で計算したSTX1938のIC50値。STX1938のIC50は35pMであり、それと比較して、同一アッセイで測定したSTX213については180pMである。
試験手順
MCF−7STS細胞(STSを過剰発現する細胞)
MCF−7細胞を、10%FCSを含むRPMI中で日常的に培養した。STSのcDNAを、ネオマイシン耐性遺伝子を含むpCI−Neoベクターにクローニングし、MCF−7細胞にトランスフェクションした。適切なクローンを、G418を使用して選択し、細胞株を確立し、酵素の発現および活性について評価した。
卵巣提出雌胸腺欠損MF−1ヌードマウス(nu/nu)(6〜8週齢)を、Harlan Olacから得た。MCF−7STS細胞のインキュベーションの24時間前に、動物に硫酸エストラジオール(E2S)を皮下注射した。インキュベーション当日に、5×106 MCF−7STS細胞(50μlを含むマトリゲル)を、マウスの右側腹部に皮下注射した。細胞インキュベーション後、マウスにE2S(100μg/50μl)を注射し、24時間後にこれらのステロイドの別の注射を行った。次いで、研究が終了するまで、マウスにE2Sを1週間に3回投与した。腫瘍が約80mm3に到達した時、1mg/kgの化合物の経口投与を開始した(100μl;ビヒクル10%THF:90%プロピレングリコール)。腫瘍の測定および動物の体重を毎週記録した。投与停止後の多数の時点で、腫瘍および肝臓組織のサンプルを血液と共に回収した。
マウスに、研究期間中に0.1mg/kg、1mg/kg、および10mg/kgのSTX1938を週あたり5/7日間経口投与した。
STX1938対STX64の有効性を比較するために、マウスに、1mg/kgのいずれかの化合物を1週間に1回7週間にわたって投与した。
腫瘍を毎週測定し、その体積を、式:長さ×幅2/2を使用して計算した。
腫瘍または肝臓組織のサンプルを、リン酸緩衝化生理食塩水(pH7.4、250mMスクロースを含む)中で均質化した。二連のアリコートを、非標識基質(Sigma.Poole,Dorset,UK)を使用して最終濃度に調整した[3H−E1S](53Ci/mmol、2〜3nM、Perkin Elmer,Boston MA)と4時間インキュベーションした。[4−14C]エストロンを反応混合物中でインキュベーションして、手順上の喪失をモニタリングした。インキュベーション後、生成物エストロンを、トルエン分配によって反応混合物から単離した。トルエンアリコートを除去し、3Hおよび14C放射能を、液体シンチレーション分光分析によって測定した。硫酸エストロン量を、検出された3H数から計算し、手順上の喪失を補正した。
血漿エストラジオール濃度を、特定の放射免疫アッセイ手順によって測定した。
スチューデントt検定を使用して、異なる群についての腫瘍体積の差の有意性を評価した。
研究1
1mg/kgおよび10mg/kgのSTX1938の投与により、ヌードマウスのE2S刺激腫瘍の成長が有意に減少した(図3)。1mg/kgおよび10mg/kgの用量での腫瘍STS活性は、ほとんど完全に阻害された(図4)。
STX1938での1週間に1回の投与によって腫瘍成長は有意に減少する一方で、この投与スケジュールでSTX64は無効であった(図5)。STX1938の毎週の投与により、腫瘍(図7)および肝臓(図6)のSTSがほとんど完全に阻害された。この酵素の活性は、投与終了後に長期間阻害し続けた。対照的に、STX64は、この投与スケジュールで、肝臓および腫瘍のSTS活性を、25〜50%しか減少させなかった。血漿エストラジオールレベルは、STX1938の投与停止後に長期間にわたって有意に減少した(図8)。
STX1938は、強力なSTSインヒビターであり、1mg/kgおよび10mg/kgの用量で、STSを過剰発現するMCF−7乳癌細胞由来のE2S刺激異種移植片の成長を有意に阻害する。腫瘍STS活性は、STX1938によってほぼ完全に阻害される。
Å オングストローム
Ac アセチル
Acc MS 正確な(accurate)質量分析
Adiol アンドロステンジオール
Adione アンドロステンジオン
AG アミノグルセチミド(aminogluthethimide)
aq 水溶液
Ar アリール
arom 芳香族
BMA 3−ベンジル−マリアノール酸
Bn ベンジル
br ブロード
℃ 摂氏
13C NMR カーボンNMR
ca 約
cm センチメートル
COUMATE 4−メチルクマリン−7−O−スルファメート
δ 化学シフト(ppm)
d ダブレット
dd ダブレットのダブレット
DHEA デヒドロエピアンドロステロン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
E1 エストロン
E2 エストラジオール
EMATE エストロン−3−O−スルファメート
ER エストロゲン受容体
eq 当量
FAB 高速原子衝撃
g グラム
h 時間
hER ヒトエストロゲン受容体
1H NMR プロトンNMR
HPLC 高速液体クロマトグラフィ
17β−HSD 17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ
Hz ヘルツ
IC50 50%阻害濃度
IR 赤外線
J 結合定数(Hz)
λmax 極大吸収波長
lit. 文献番号
μ マイクロ
m マルチプレット
M モル/リットル
m−NBA メタ−ニトロベンジルアルコール
m−RNA 伝令RNA
MHz メガヘルツ
min 分
mmol ミリモル
mol モル
mp 融点
MS 質量分析法
m/z 質量電荷比
NADPH ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸
nM ナノモル
NMR 核磁気共鳴
ppm 100万分の1
Rf 保持因子
r.t. 室温
S.D. 標準偏差
Pd−C パラジウム−炭素
TBAF テトラブチルアンモニウムフルオリド
TBDMS tert−ブチル−ジメチルシリル
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィ
TMS テトラメチルシラン
ν シグナル周波数(Hz)
vs 対。
Claims (39)
- Gが、式−A−B(式中、Aは1〜9個の炭素原子の直鎖、分岐、または環状アルキレン基であり、Bは1〜10個の炭素原子の直鎖、分岐、または環状ペルフルオロアルキル基である)の基である、請求項1〜請求項8のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは複合体。
- Aは式:−(CH2)n−(式中、nは1〜9の整数である)の基である、請求項9に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは複合体。
- A基は2つの炭素原子を有する、請求項9または請求項10に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは複合体。
- Bは式:−(CF2)mCF3(式中、mは0または1〜9の整数である)の基である、請求項9〜請求項11のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは複合体。
- G基は、式:−(CH2)n(CF2)mCF3(式中、nは1〜9の整数であり、mは0または1〜9の整数である、請求項9に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは複合体。
- n+mは1と10との間である、請求項13に記載の化合物。
- G基は3,3,3−トリフルオロプロピル(−CH2CH2CF3)である、請求項1〜請求項14のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは複合体。
- R1はスルファメート基である、請求項1〜請求項15のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは複合体。
- 少なくとも1つのR4およびR5はHである、請求項18に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは複合体。
- R4およびR5はHである、請求項19に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは複合体。
- 薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤、賦形剤、またはアジュバントと任意選択的に混合した、請求項1〜請求項22のいずれか1項に記載の化合物を含む薬学的組成物。
- 薬物用の請求項1〜請求項22のいずれか1項に記載の化合物。
- ステロイドスルファターゼ(STS)に関連する容態または疾患の治療で使用する薬物の製造における請求項1〜請求項22のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 有害なSTSレベルに関連する容態または疾患の治療で使用する薬物の製造における請求項1〜請求項22のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- ステロイドスルファターゼ(STS)活性の阻害薬の製造における請求項1〜請求項22のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- ステロイドスルファターゼ(STS)活性の阻害薬の製造における請求項1〜請求項22のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 癌の治療薬の製造における請求項1〜請求項22のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 前記癌が内分泌依存性癌から選択される、請求項29に記載の使用。
- 前記癌が、乳癌、子宮内膜癌、または前立腺癌である、請求項30に記載の使用。
- 1日1回を超える投与間隔のスケジュールに従って薬学的有効量の本発明の化合物を哺乳動物に投与する工程を含む、治療を必要とする哺乳動物のステロイドスルファターゼに関連する容態または疾患の治療薬の製造における、請求項1〜請求項22のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 前記化合物を単位投薬量として投与する、請求項32に記載の使用。
- 前記投与間隔が、1週間に1回、1週間に2回、2週間毎、1ヶ月に2回、および毎月の投与から選択される、請求項32に記載の使用。
- 前記投与間隔が1週間に1回である、請求項32に記載の使用。
- 実施例のいずれか1つに関して実質的に本明細書中に記載される化合物。
- 実施例のいずれか1つに関して実質的に本明細書中に記載される組成物。
- 実施例のいずれか1つに関して実質的に本明細書中に記載される方法。
- 実施例のいずれか1つに関して実質的に本明細書中に記載される使用。
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