JP2009517631A - 高速医薬品特定及び検証システム - Google Patents

Abstract

医薬品検証システムは、特定される医薬品に対応する複数のスペクトル特性を含むデータベースを備える。マルチモード多重サンプリング（ＭＭＳ）分光計が、特定及び検証対象の医薬品のスペクトルを取得する。医薬品は、バイアル内に、又はバイアル外に存在することができる。医薬品検証システムは、ＭＭＳ分光計を用いて得られる、検証対象の医薬品のスペクトルを、特定される医薬品に対応するデータベース内のスペクトル特性と照合するアルゴリズムを含む。医薬品検証システムは、スペクトル特性が合致する医薬品を検証対象の医薬品として特定するアルゴリズムをさらに含む。

Description

本発明の実施の形態は、分光技法を用いて、医薬品を迅速に特定し、及び／及び／又は検証するシステム、及び方法に関する。より詳細には、本発明のいくつかの実施の形態は、ラマン分光法を用いて、封止されたボトルを透過して、ボトルに詰められた医薬品を分析することに関する。

本出願は、２００３年４月１６日に出願の米国特許出願第１０／４１７，０６６号の一部継続出願であると共に、２００６年１月１９日に出願の米国特許出願第１１／３３４，５４６号の一部継続出願であり、２００５年１月１９日に出願の米国仮特許出願第６０／６４４，５２２号及び２００５年８月４日に出願の米国仮特許出願第６０／７０５，１７３号に基づく利益を主張する。また本出願は、２００５年１０月１２日に出願の米国仮特許出願第６０／７２５，３１１号及び２００６年６月６日に出願の米国仮特許出願第６０／８１１，１０１号の利益を主張する。上記の特許出願は全て、参照によりそれらの全体が本明細書に援用される。

米国のほとんどの州では、顧客に渡される医薬品が、実際に医師によって処方された医薬品であるか否かということを、登録された薬剤師が確認することが必要とされている。通常、そのような確認は、調剤された医薬品を薬剤師が視覚的に検査し、その医薬品が正しいということを検証することによって果たされる。実際薬剤師は、作業時間のうちの５０％程度の時間を、医薬品を視覚的に検証することに費やすことがある。薬剤師がそのような検証を行うにもかかわらず、特にピーク作業時間帯では、薬剤師が誤りを犯すことも珍しくない。たとえば、連邦薬事委員会連合によれば、毎年、３０億の処方される医薬品のうちの５％程度に誤りがある。これらの医薬品の誤りは、米国において毎年、７，０００人もの死者を出す原因になっている。さらに、薬剤師の数が徐々に減少していると同時に、医薬品の毎年の需要が約５０億まで増加することが予想されることに起因して、顧客が間違った医薬品を受け取る事例は増加すると予想される。

当然のことではあるが、医薬品の誤りが増えた結果、間違った数、間違った薬物及び／又は間違った用量等の起こり得る深刻な問題について、顧客から寄せられる苦情が増加している。苦情の増加に伴って、誤って処方された医薬品に関連する訴訟費用も大幅に増加する。したがって、現在の手作業による検証手法の代わりに使用することのできる、検証ステップと妥当性確認ステップとを自動的に及び／さらに正確に実行できるようにするためのシステムが強く望まれている。そのような自動検証システムは、薬剤師が自由に時間を使えるようになるという副産物を生むので、顧客にさらに良好のサービスを提供することができるようになる。

手作業による医薬品検証が抱える問題に対処するため、これまでにいくつかの自動医薬品検証技術が開発されてきた。たとえば、従来の自動視覚検証技術は、処方される薬物の電子画像、すなわちデータライブラリから検索される医薬品の写真を、顧客に対して出される実際の薬物と比較にすることに頼るものである。しかしながら、従来の自動視覚検証技術は、全ての医薬品が視覚的に区別できるという間違った仮定に基づいている。全ての医薬品は視覚的に区別できるとは限らず、また、視覚的に区別できる医薬品同士の場合であってもその差は微妙であることがあるので、間違いが生じる可能性がある。更に、自動視覚検証システムは、上述の手動視覚検査手法を或る程度再現したものであるので、そのようなシステムは、手動検査システムと同じ欠点を持ち易く、特に人が間違いを犯す可能性がある。

分光分析は、調剤される医薬品の妥当性を確認する上で、視覚的な技法を用いる場合よりも信頼性が高い方法である。分光技法は、丸剤、錠剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤、ゲル剤及び液体剤のような各医薬品によって示される固有のスペクトル特性を基にする。医薬品検証において認められている分光技法は、近赤外線（ＮＩＲ）分光法、ＵＶ及び可視分光法、ラマン分光法、並びにフーリエ変換赤外線（ＦＴ−ＩＲ）分光法を含む。

たとえば、David Rzasa他による米国特許第６，７７１，３６９号（「Rzasa特許」）は、薬局における妥当性確認及び検査に用いる、ＮＩＲ分光法に基づく医薬品検証ための具体的な方法を開示している。Rzasa特許は、薬剤師が、医薬品を含む処方薬バイアル又はボトルのキャップを開封して、ＮＩＲ分光計の下にそのバイアル又はボトルを置くというシステムを開示する。その際、そのシステムは、医薬品のＮＩＲ分光特性を取得し、その特性を、既知の医薬品に対応する特性のデータベースと比較する。測定された特性が、処方された医薬品に対応するデータベース内の特性と一致する場合には、そのシステムはその医薬品を正しいものと確認する。

しかしながら、Rzasa特許において記載されているシステムは、バイアルを開封する（それゆえ、薬物を汚染物質に晒す）必要があること、視覚検査と概ね同じ時間がかかること、顧客と検証される医薬品との間の流通過程の管理を提供しないこと、それゆえ法廷で用いることのできる監査証跡がないことを含む、いくつの重大な欠点を持つことになる。さらに、Rzasa特許において記載されているＮＩＲシステムは、長い積分時間を必要とし、多数の医薬品を固有に、迅速に、及び／再現可能に、正確に特定するだけの十分なスペクトルコントラストを欠いている。

後述されるように、本発明の一態様は、特定速度の速さと、より高い特定精度及び再現性を持ちながら、キャップの除去／取替を必要とすることなく、標準的な処方薬バイアル又はボトルを透過して動作する、完全に自動化された医薬品特定及び検証システムである。さらに、本発明は、医薬品検証過程全体を通して遡ることができる流通過程の管理、及び法廷用の監査証跡を提供する。

本発明の好ましい実施の形態では、ラマン分光法を用いて、医薬品が特定される。封止された処方薬バイアルを透過させて、ラマンスペクトルを得る。封止された処方薬バイアル(prescription vial)は、医薬品の汚染の可能性を低減し、及び／医薬品を特定するのに必要とされる時間を短縮するので好都合である。一旦、医薬品が特定されたなら、薬剤師、薬剤技師及び／又はシステムが、その医薬品が処方薬バイアルに正しく詰められているかを検証することができる。本発明は、開封されたバイアル内の医薬品、さらには容器に入っていない医薬品でも実行することができる。さらに好ましい実施の形態では、分析中の医薬品によって散乱するラマン光子を広いエリアにわたって収集するために、ラマン分光法として、マルチモード多重サンプリング（multimodal multiplex sampling:ＭＭＳ）分光法を用いる。

本発明の一実施態様における典型的な使用では、処方薬バイアル（又は容器に入っていない医薬品）が、センサベッド上に配置される。レーザダイオードを用いて、医薬品内のラマン活性モードが励起され、医薬品内のラマンモードによって散乱する光からのラマンスペクトル特性が得られる。たとえば、レーザダイオードは、検証対象の医薬品の入ったバイアルの底面、側面又は上面を透過させて、又はバイアルが開いている場合、又は医薬品が容器に入れられていない場合には、バイアルを透過させることなく、ラマンモードを励起することができる。その後、医薬品から得られたラマンスペクトル特性が、既知のラマンスペクトルのデータベース内に格納されている医薬品についての既知のラマンスペクトル特性と比較される。データベース内に格納されているラマンスペクトル特性のうちの１つであり、医薬品から得られたラマンスペクトル特性と最もよく合うものが、画面に表示され、薬剤師、薬剤技師及び／又は顧客によって視認されることになる。他の選択肢では、データベース内に格納されているラマンスペクトル特性のうちの１つであり、医薬品から得られたラマンスペクトル特性と最もよく合うものを、それが医薬品から得られたラマンスペクトル特性とどの程度一致するかという信頼度を示すスコアと関連付けることができる。この場合、薬剤師、薬剤技師、顧客及び／又はシステムがディスプレイを視認して、ラマンスペクトル特性が一致することによって特定された医薬品が、処方された医薬品に対応することを検証することができる。また、このシステムは、処方薬バイアルに付された医薬品を特定する識別情報を持つバーコードを読み取り、その識別情報（identity）を、医薬品から得られたラマンスペクトル特性とデータベース内に格納されていた蓄積スペクトル特性とを比較することで決定された「合致の程度が最大の」その医薬品が何かということを示す識別情報と比較するものであってもよい。

他の実施の態様では、本発明は、処方薬バイアル内の医薬品を特定及び検証する方法である。当該方法は、既知の医薬品に対応する複数のスペクトル特性をデータベースに格納することと、検証の対象の医薬品の入った処方薬バイアルをサンプル処理システム内に挿入することと、を含む。当該方法は、マルチモード多重サンプリング（ＭＭＳ）分光計を用いて、検証の対象の医薬品のスペクトル特性を測定することと、測定されたスペクトル特性を蓄積スペクトル特性のうちの少なくとも１つと比較することと、をさらに含む。当該方法は、測定されたスペクトル特性が蓄積スペクトル特性のうちの１つと一致するか否かを判定することと、測定されたスペクトル特性が蓄積スペクトル特性のうちの１つと一致しない場合には、医薬品が何であるかを特定することができなかったことを報告することと、測定されるスペクトル特性が蓄積スペクトル特性のうちの１つと一致する場合には、医薬品が何であるかを報告することと、をさらに含む。

別の実施の態様では、本発明は、封止されたバイアル内の医薬品を特定する方法である。当該方法は、既知の医薬品に対応する既知のスペクトル特性のデータベースを維持することと、医薬品を入れた封止されたバイアルを分光計システムの中に置くことと、を含む。当該方法は、封止されたバイアルの側面、底面又は上面を透過させて、封止されたバイアル内の医薬品に電磁放射のビームを照射すること、及び封止されたバイアル内の医薬品によって反射、透過又は散乱された電磁放射からのスペクトル特性を測定することと、をさらに含む。当該方法は、測定されるスペクトル特性を既知のスペクトル特性のうちの１つと照合することと、封止されたバイアル内の医薬品が何であるかを報告することと、をさらに含む。

別の実施の態様では、本発明は、処方薬バイアル内の未知の医薬品を特定する方法である。当該方法は、１つ又は複数のマルチモード多重サンプリング（ＭＭＳ）分光計を用いて、複数の既知の医薬品スペクトル特性を生成し、命名し、格納することと、マルチモード多重サンプリング（ＭＭＳ）分光計を用いて、未知の医薬品のスペクトル特性を測定することと、を含む。当該方法は、測定された未知の医薬品のスペクトル特性を、既知のスペクトル特性のうちの少なくとも１つと比較することと、測定された未知の医薬品のスペクトル特性が既知のスペクトル特性のうちの１つと一致するか否かを判定することと、をさらに含む。測定された未知の医薬品のスペクトル特性が既知のスペクトル特性のうちの１つと一致しない場合には、未知の医薬品が何であるかを特定できなかったという報告又は他の指示が与えられる。一方、未知の医薬品の測定されるスペクトル特性が既知のスペクトル特性のうちの１つと一致する場合には、未知の医薬品が何であるかの報告又は他の指示が与えられる。

別の実施の態様では、本発明は、医薬品検証システムである。当該システムは、特定された医薬品に対応する複数のスペクトル特性を含むデータベースと、マルチモード多重サンプリング（ＭＭＳ）分光計とを備える。当該システムは、ＭＭＳ分光計を用いて得られた検証対象の医薬品のスペクトルを、データベース内に含まれている、特定された医薬品に対応するスペクトル特性に照合するアルゴリズムと、スペクトル特性が合致する医薬品を検証対象の医薬品として特定するアルゴリズムと、をさらに含む。

図１は、本発明の一実施形態による、医薬品を特定及び検証するシステム１０１の概略図である。１つ又は複数の医薬品１０９ａを入れる標準的な医薬品ボトル又はバイアル１０９が、薬剤師、薬剤技師又は自動医薬品調剤ユニットによって、医薬品１０９ａで満たされている。医薬品１０９ａを入れたバイアル１０９が、サンプル処理システム１０８の中に入れられる。システム１０８は、ラマンセンサ、ＵＶ−ＶＩＳセンサ、ＦＴ−ＩＲセンサ又はＮＩＲセンサのような分光センサ１１０と双方向に通信する。他の選択肢では、サンプル処理システム１０８は、撮像装置１０７及びバーコードリーダ１１１とも双方向に通信する。撮像装置１０７、分光センサ１１０及びバーコードリーダ１１１は、制御及びデータ処理システム１１６とも双方向に通信する。制御及びデータ処理システム１１６はさらに、スペクトル（他の選択肢の場合では、スペクトル及び画像）データベース１０２と双方向に通信する。ディスプレイ１０３、ユーザインタフェース１０４、クレジットカードリーダ１０５及び入力装置１０６（たとえば、キーボード、マウス、サインパッド、及び先行する装置の組み合わせ）も、制御システム１１６と通信する。

制御システム１１６は照合アルゴリズム１１４を含む。そのアルゴリズムを用いて、何であるかが特定されるべきである医薬品を測定することにより得られたスペクトル特性を、データベース１０２に格納されている蓄積スペクトル特性のうちの１つと照合することができる。薬局情報システムインタフェース１１３は、それを用いて、薬局データベースと通信することができるものである。薬局データベースを用いると、たとえば、処方された医薬品が同じ患者によって受け取られる他の医薬品との間で有害な相互作用を引き起こすことがあり得るか否かを検査したり、又は保険証／又はクレジットカードの情報を処理したりすることができる。薬局データベースはデータベース１０２の一部にすることができるが、一般的には別個のデータベースである。また、システム１０１は、インターネット／ネットワーク接続１１２も含んでおり、インターネット又は他のネットワークを介して通信するのに要求される、任意の接続性サポート及びプロトコルサポートを提供する。

図２は、本発明の一実施形態を用いて得られる一般的な医薬品（ディオバン８０ｍｇ、ディオバン１６０ｍｇ、シアリス、セレブレックス２００ｍｇ、ベニカー４０ｍｇ、ベニカー２０ｍｇ、ベニカー２０−１２、アベロックス、アレグラ１８０ｍｇ、アレグラ６０ｍｇ及びシンバルタ３０ｍｇ）の一連のラマンスペクトルを示す。より具体的には、これらのスペクトルは、医薬品を入れた個々の処方薬バイアルの底面を透過させてレーザダイオードビームを照射することによって得られた。システム設計にもよるが、バイアルの壁面を透過させて、又は上面を透過させてレーザダイオードビームを照射することによっても、類似のスペクトルを得ることができる。これらの医薬品はそれぞれ、完全に固有のスペクトル特性を有することに留意されたい。スペクトルが固有のものであるであるという性質は、これら医薬品を互いに区別するための根拠を与える。さらに、同じ医薬品であっても、量が異なる場合には、スペクトルは固有のものとなるので、それらを互いに区別することができるということが理解できよう。スペクトル特性は固有であるので、これらの特性を用いて、医薬品を特定することができる。たとえば、本発明の一実施形態では、スペクトル（及び画像）データベース１０２（図１に示される）は、薬局で調剤することができる全ての錠剤のラマンスペクトルを含む。

分析中の医薬品のスペクトルは、データベース１０２内の蓄積スペクトルと比較される。一致する場合には、データベース１０２に記録されていたスペクトルのうち一致したものに対応する医薬品が、分析中の医薬品と同一のものであるとして選択される。したがって、データベース１０２内のスペクトルは、医薬品を特定するための基準としての役割を果たす。データベース１０２は、新たな医薬品が薬局に追加される度に更新されることが好ましい。

図３は、本発明の一実施形態による、ラマンスペクトルを得るために用いることができるマルチモード多重サンプリング分光法のエンジンを示す。図３に示されるように、ラマン分光計は、レーザダイオード３０７を有し、それを用いて封止された処方薬バイアル３０９を透過して、医薬品３０８内のラマン活性モードを励起するようになっている。散乱したラマン光子３０４は、検出器３０２によって検出され、処理するためにコンピュータ３０５に送信されるようになっている。散乱したラマン光子３０４は、バイアル内に存在する錠剤に特徴的な特性である振動周波数を示す。図２に示される例によって示されるように、各医薬品は固有のラマンスペクトルを示す。これは多くの場合に、医薬品の化学的特性又はフィンガプリントと呼ばれる。同じ有効成分でも量が異なる医薬品は、同じように、固有の化学的特性を有することがある。有効成分がわずかに異なるだけでも、医薬品は固有の化学的特性を生成することがある。それゆえ、散乱したラマンスペクトルを分析することにより、医薬品を特定し、その濃度又は量も特定することができる。

方法の実行中に、薬剤師、薬剤技師又は自動丸薬調剤器が、処方薬バイアルに医薬品を詰める度に、そのバイアルの内容物を検証するため、バイアルが、図３に示されるような分光センサシステムにかけられる。センサは、バイアルの側面、上面又は底面を透過させて、レーザダイオード３０７で、バイアル内に入れられた医薬品３０８においてラマン活性モードを励起する。散乱したラマン光子３０４が検出され、バイアル内の医薬品のラマンスペクトル特性が記録される。

その特性は、分類アルゴリズムを用いて、データベース３０３内の蓄積スペクトルと比較される。データベース３０３は、薬局において調剤される可能性が高い全ての医薬品のスペクトルを含むことが好ましい。当業者には明らかなように、いくつかの分類アルゴリズムのうちの１つ又は複数を用いて、測定されたラマンスペクトルを、データベース３０３内のスペクトルのうちの１つと照合することができる。そのような分類アルゴリズムは、相関探索、一次導関数探索、又はクラスタ分析探索を含む。使用することができる他の分類アルゴリズムは、ｋ近傍法、ランダムフォレスト、サポートベクトルマシン、及びＳＩＭＣＡ（soft independent modeling of class analogies）を含む。相関探索及び一次導関数探索タイプのアルゴリズムは、いくつかの市販のソフトウエアパッケージにおいて実装されている。たとえば、そのような分析を実行するための１つの市販のソフトウエアパッケージが、Thermo Electron Corporationから市販されているＯＭＮＩＣソフトウエアスイートである。こうして、バイアル内の医薬品は、データベースに格納されているもののうちそのスペクトルが、測定されたラマンスペクトルと最もよく合致した医薬品と同一のものであると特定される。他の選択肢では、コンピュータ３０５が、その一致に対する信頼度（又は他の推定値）を計算することもできる。測定したスペクトルがデータベース内のスペクトルと一致する場合には、コンピュータ３０５はその後、薬剤師又は薬剤技師に、その医薬品が何と特定されたかという情報である識別情報を表示する。他の選択肢による実施形態では、処方薬バイアルが予めバーコードを有する場合には、サンプル処理システム１０８がバーコードを読み取り、その後、バイアル内の医薬品がバーコードによって特定された医薬品にも対応することを検証することができ（後に説明されるように）、又は２つの識別情報が一致しないことを薬剤師又は薬剤技師に知らせることができる。そのような場合の不一致は、数ある中でも、医薬品の錯誤が偽の医薬品の存在によって生じたということを特定する。偽の医薬品は、たとえば、バーコードによって特定される医薬品に類似の外観を有するが、異なるスペクトルを有する医薬品である。

他の選択肢では、サンプル処理システム１０８は、処方薬バイアルを自動的に選別して、２つの異なるビンに入れることができる。この場合、一方のビンには正しい医薬品を入れた全てのバイアルが入れられ、他方のビンには、正しくない医薬品を入れたバイアルが入れられる。その後、薬剤師は、「正しくない」ビンの中のバイアルを「二重チェック」することができる。またシステム１０８が、処方薬バイアルに緑のステッカを付けて、そのバイアルがシステムによって検証済であることを区別できるようにすることもできる。

処方薬バイアルが医薬品を特定するバーコードを有する場合、システムは、バーコードを読み取ることによって処理を開始し、その後、その医薬品に対応する、データベース内のスペクトルを選択し、選択されたスペクトルと測定されたスペクトルとを比較し、２つのスペクトルが一致するか、一致しないかを報告することができる。正しい医薬品を間違った医薬品として判断する可能性を最小限に抑えるためのさらに良好な手法は、システムが、医薬品から得たスペクトルをデータベース内のスペクトルと比較することによって、バイアル内の医薬品を特定した後に、薬剤師、薬剤技師又は顧客に見せるために、その識別情報をディスプレイ上に表示することである。他の選択肢では、処方薬バイアルに付されたバーコードから読み取られた医薬品の識別情報も表示され、薬剤師、薬剤技師及び／又は顧客が、２つの識別情報が実際に同じであることかどうかを検証することができる。この手法ではさらに、バーコードの識別情報を用いて、ラマンデータ収集のための最良のパラメータ（たとえば、走査時間、波数範囲等）を選択することができる。

ＮＩＲ及びＦＴ−ＩＲのような他の分光技法を用いて、医薬品の特徴的な特性スペクトルを得ることもできる。近赤外線（ＮＩＲ）分光法は、製品分析及び品質管理の用途で十分に機能するが、ラマン分光法及びＦＴ−ＩＲ吸収分光法に比べて、特定性が低い。

ラマン分光法は、ＦＴ−ＩＲ分光法に比べて、いくつかの利点を有する。これらの利点のうちのいくつかが、「The use of FT-Raman spectroscopy in the study of formulated pharmaceuticals」と題するThermo NicoletによるアプリケーションノートＡＮ−９２６２に詳細に説明されており、この資料は参照によりその全体が本明細書に援用される。このアプリケーションノートは、処方された医薬品からのスペクトルの収集を論じている。

医薬品サンプルは一般的に、キャリアで希釈された場合であっても、良好なラマンスペクトルを与える。市販の薬は多くの場合、わずかな用量で使用され、これらの薬が錠剤の形で固まることができるようにする不活性なマトリックス（matrix）内に混合される。これにより、薬が体内でゆっくりと徐放されるようになる。種々の化合物から得られるラマンスペクトルの強度は１０００：１だけ異なることがある。ラマン分光法のこの固有の特徴（たとえば、ＦＴ−ＩＲでは、全ての化合物が類似の全体的な吸収性を有する）は、低い濃度であっても、薬物から精度の高いスペクトルが記録される要因になっている。一般的に、医薬品化合物によって生成されるスペクトルは、キャリア化合物から生成されるスペクトルよりも強い。

詳細には、ラマンスペクトルは一般的に、ＦＴ−ＩＲにおいて非常に広帯域で特徴を生成し、Ｃ＝Ｏ、Ｏ−Ｈ、Ｃ−ＣＩ及びアミド等の他の有用な情報をわかりにくくする高い極性を有する結合によって影響を及ぼされない。ラマン分光法は概ね狭帯域の整然とした帯域を与えるので、ラマンスペクトルは差分、定量分析及びライブラリ参照にとって理想的である。

また、ラマン分光法は、本出願にとって、ＦＴ−ＩＲ分光法よりも優れたいくつかの実用上の利点も有する。ラマンスペクトルは、ガラス製及びプラスチック製であるバイアルがよく透過する近赤外線領域において記録することができる。ラマンサンプルを得るために用いることのできるホルダは容易に取得することができる。実際、多くのサンプルは、それらの実験用のバイアル越しに直に調査することができる。これは、医薬品錠剤を、バイアルそのものの中にあるままで直接測定できることを意味する。

本出願にとって、分析ツールとしてそのような利点があるにもかかわらず、ラマン分光法は、実施する上での課題を抱えている。たとえば、測定強度が問題になることがある。１００万個の入射光子のうちの１つだけがラマン光子として散乱される。それゆえ、非常に高いスループットを有するラマン分光計を設計することが不可欠である。従来、このスループットの問題は、ＦＴ−ラマンと呼ばれる干渉設計で解決してきた。ＦＴ−ラマンによれば、従来の走査／分散型の分光計よりも光学的なスループットを高めることができるようになり、光をさらに効率的にサンプリングできる。ＮＩＲ励起を伴うＦＴ−ラマンは、概ね全てのサンプル内で蛍光を励起することを避けるので、ごくわずかな数のスペクトル放射サンプルの場合を除けば、一般的な調査及び分析にとって有効な技法になる。しかしながら、ＦＴ−ラマンは、いずれも処方薬検証システムにとって不可欠である、高スループットのスクリーニングシステム、又は販売時のセンサシステムのようなリアルタイムの用途には適していない。ＦＴ−ラマンはスペクトルを捕捉するために長い時間を必要とするので、小売薬局の環境における医薬品の検証にとって最適な選択ではない。

ＣＣＤ装置が最近になって進歩しているので、分散型ラマン機器は良好な代替機器である。しかしながら、従来の分散型機器では、医薬品錠剤のような弱く、拡散性のある信号源からのラマン散乱光子を収集することは極めて困難である。分散型機器は通常、光ファイバを使った入力を用いて、光を集光し、その光を回折格子で検出器上に分散させる。そのような設計では、分解能とスループットとの間にもともとトレードオフがある。スリット幅を狭くすると、スペクトル分解能が大きくなるが、入力スリットを狭くすると、光子スループットが大きく制限され、それ故測定感度が大きく制限される。

本発明の好ましい実施形態では、高いスループットと、高い特定性及び感度を得るために、マルチモード多重サンプリング（ＭＭＳ）を利用する。ＭＭＳ（米国特許出願第１０／４１７，０６６号（「０６６出願」）及び第１１／３３４，５４６号に記載されており、いずれの出願も先に、参照によりそれらの全体が本明細書に援用されている）は、入力アパーチャとして、スリットの代わりにコーデッドアパーチャを利用して、約１０００の光のチャネルを同時にシステム内でサンプリングする。ＭＭＳを用いれば、一度の測定において、分解能及び面積効率（エテンデュー／etendue）をいずれも維持し、最適化することができる。典型的なＭＳＳ分光計のレイアウトが図３に示される。図３は、先に説明されたように、マルチモード多重サンプリングラマン分光法システムの概略図である。この場合の設計では、従来のスリット／ファイバの代わりに、コーデッドアパーチャを備える分散回折格子構造を用いる。コーデッドアパーチャは、Ｈ_ｎ、すなわち次数ｎの最大アダマール行列、又は直交列コードを実現するように設計される。この分光計は、その行列内の全ての符号化(coded)を同時に測定することができるので、動的システムの要件を不要にする。

図７は、本発明の一実施形態による、医薬品を特定するためのＭＭＳを基にするラマン分光システムの概略図である。図７に示されるように、ラマン光子７０７が、コーデッドアパーチャ７０４を通して、システムの中に入り、コリメート用レンズ７０６によって、回折格子７０３上にコリメート(collimate)される。回折格子は、光のスペクトルを分散し、その後、光は、ＣＣＤ検出器アレイのような２−Ｄ検出器アレイ７０２に結像される。ＣＣＤは、信号源のスペクトル成分に応じて、アパーチャの多重化されたパターンを測定する。その後、ＣＣＤ測定値は、適当なアルゴリズムを用いることによって反転され、「０６６出願」において説明されるように、信号源のスペクトルが再構成される。

ＭＭＳ分光計は、エテンデューが非常に大きいという利点を提供する。またＭＭＳは、多重化の利点も持ち、その結果として、信号対雑音比性能が大きく改善される。図４ａ及び図４ｂは、スリットラマン分光計の性能（図４ａ）とＭＭＳ技術を用いるラマン分光計の性能（図４ｂ）との比較を示す。

公知の市販の分光測定技法に関するこの比較によれば、マルチモード多重化ラマン分光技術を用いる分散型ラマン分光計は、封止された処方薬バイアルを越しに医薬品のラマンスペクトルを測定する場合に、従来の「スリットサンプリング」シングルモード分光計よりも、明確で説得力がある利点を提供し得ることを示す。

他の選択肢では、レーザビーム（ラマン分光法の場合）を符号化して、蛍光背景(fluorescence background)を低減し、それゆえ、ラマンスペクトルの信号対雑音比を改善することができる。これは、米国特許第７，００２，６７９号に開示されており、この特許は参照によりその全体が本明細書に援用される。また、処方薬バイアルからのラマン散乱によって生成される信号を最小限に抑えるために、１８０度後方散乱構造を実施することができる。

図５は、本発明の一実施形態による、医薬品を特定する方法の流れを示す流れ図である。ステップ５０１では、オペレータが、封止されたバイアルをサンプル処理システム１０８（図１を参照）内に挿入することにより、医薬品検証方法を開始する。ステップ５０２では、分光センサ１１０が、ＭＭＳ分光計、及びＣＭＯＳカメラのようなカメラを用いて、空間スペクトルマップを得る。ステップ５０３では、サンプル処理システム１０８が、ステップ５０２において得られたスペクトルについて、データベースに記録されたスペクトルの中にそれと一致するものが見つかったか否かを判定する。一致するものが見つからない場合には、ステップ５０４において、システムが、一致するものが見つからなかったことを報告する。一致するものが見つかった場合には、ステップ５０５において、システムは、医薬品の名前を、そして好ましい実施形態では、その量を報告する。他の選択肢では、システムは、一致の信頼度を示す値を表示することもできる。

他の選択肢では、処方薬バイアルに処方された医薬品を特定するバーコードが付されていない場合には、システムは、ステップ５０５において求められたものと同等の、その医薬品を特定する識別情報をラベル上に印刷することができる。このラベルは追って、処方薬バイアルに貼付される（この貼付けは、薬剤師又は薬剤技師によるか、又はシステムそのものにより行われる。）。

図６は、本発明の別の実施形態による、医薬品を特定及び検証する方法の流れを示す流れ図である。ステップ６０１では、オペレータが、封止されたバイアルをサンプル処理システム１０８（図１を参照）内に挿入することによって、医薬品検証方法を開始する。ステップ６０２では、システムが、封止されたバイアルに付されたバーコード又は他の識別子を読み取る。ステップ６０３では、分光センサ１１０が、ＭＭＳ分光計、及びＣＭＯＳカメラのようなカメラを用いて、空間スペクトルマップを得る。ステップ６０４では、システム１０８が、医薬品から得たスペクトル特性をデータベース内のスペクトルと比較することによって、医薬品を特定する。ＭＭＳ分光計及びデータベースによって特定された医薬品が、ステップ６０２において求められた医薬品の識別情報と一致しないものとシステムが判定した場合には、システムは、ステップ６０５において、その結果を報告する。ＭＭＳ分光計及びデータベースによって特定された医薬品が、ステップ６０２において求められた医薬品の識別情報と一致する場合には、ステップ６０６において、システムは、バイアル内にあると特定された医薬品が実際に処方された医薬品であることを報告する。他の選択肢では、システムは、一致の信頼度を示す値を表示することもできる。また他の選択肢では、サンプル処理システム１０８は、バイアルを、正しく調剤された医薬品のためのビン、又は正しく調剤されていない医薬品のためのビンに、自動的に選別することができる。

図６ａは、本発明の別の実施形態による、医薬品を特定及び検証する方法の流れを示す流れ図である。ステップ６５１、６５２、…、６５６は、図６のステップ６０１、６０２…に類似する。しかしながら、ステップ６５２では、システムが、バーコードから得られた医薬品の識別情報に基づいて、バイアル内の医薬品のラマンスペクトルを最も効率的で、及び／最も信頼性が高い状態で収集するためのパラメータを選択する。ステップ６５３では、システムはそれらのパラメータを用いて、バイアル内の医薬品のラマンスペクトルを得る。この方法のさらなる形態では、システムは、或る特定の医薬品（非常に特徴的な固有のスペクトルを有し、正しい医薬品を間違った医薬品として判断する可能性が全くないか又はほとんどない医薬品）の場合、測定されるスペクトルを、バーコードによって特定される医薬品に対応する蓄積スペクトルと比較することによって、医薬品特定までの道程を端折るようにして判定を行える。

図５、図６及び図６ａに示される方法のいずれにおいても、データベースは、医薬品錠剤の重量を含むことがあり、空の医薬品バイアルの重量も含むことがある。本発明のさらに好ましい実施形態では、システムは、バイアル及び医薬品の全重量を計算し、バイアルに正確な数の医薬品錠剤が入れられているかを検証するようにすることができる。

また、図５、図６及び図６ａに示される方法のいずれにおいても、処方薬バイアルは、回転するプラットフォーム上に配することができ、ランダムに選択された医薬品錠剤にレーザビームが照射されるようにすることができる。

未知の化合物から得られるスペクトルを、スペクトルライブラリ内に格納される既知の化合物のスペクトルとを比較することによって未知の化合物を特定するアルゴリズム、及びスペクトルライブラリを構築するアルゴリズムは、当該技術分野においてよく知られており、たとえば、P. C. Gillette、J. B. Lando及びJ.L. Koenig著の論文「Computer-Assisted Spectral Identification of Unknown Mixtures」（Applied Spectroscopy vol. 36, no. 6, 1982, 661-665）、P. K. Aldridge他著の論文「Identification of Tablet Formulation Inside Blister Packages by Near-Infrared Spectroscopy」（Applied Spectroscopy vol. 48, no. 10, 1994, 1272-76）、M. J. Yang及びP. W. Yang著の論文「An IBM PC Based Computer Program for the Analysis of Infrared Spectra」（Applied Spectroscopy, vol. 45, no. 10, 1991, 1739-45）、並びにC. Gerhausser及びK-A. Kovar著の論文「Strategies for Constructing Near-Infrared Libraries for the Identification of Drugs Substances」（Applied Spectroscopy vol. 51, No. 10, 1997, 1504-06）に示されているが、これらの論文は全て参照により本明細書に援用される。

撮像装置（図１に示される）を用いて、処方薬バイアル内の医薬品をただ１つに特定するのを補助することもできる。スペクトル及び画像データベース１０２は、医薬品のサイズ、形状、色及び／／又は外見を示す医薬品の画像、又は既知の医薬品のサイズ、形状、色及び／／又は外見を特徴付ける他のデータを含むことがある。たとえば、或る特定の医薬品は、医薬品の用量に応じて異なるサイズとされる。これらの事例では、用量が異なる同じ医薬品が、同じスペクトル特性を有することがあるので、スペクトル特性を用いて、医薬品そのものを特定することはできるが、用量を特定することはできない。医薬品が特定された後、医薬品の錠剤のサイズを、スペクトル及び画像データベース１０２内のその医薬品の異なる用量の場合のサイズと撮像装置を用いて比較することによって、その医薬品の用量を特定することができる。撮像装置１０７を用いて、錠剤の形状及び／又は色を特定することもできる。その後、このデータは、医薬品の識別情報に関する二重チェックのために用いることができ、又は医薬品の用量又は形態の相違（錠剤、カプレット剤、液体剤、丸剤、カプセル剤等）を区別するために用いることができる。

医薬品のような物体のサイズ及び／又は形状を判定するアルゴリズムは、当該技術分野においてよく知られている。たとえば、参照により本明細書に援用されるPetros Maragos著の論文「Pattern Spectrum and Multiscale Shape Representation」（IEEE Transactions on Pattern Analysis and Machine Intelligence, Vol. 11, No. 7, July 1989）は、画像のパターンスペクトルを求め、その形状／体積の種々の態様を定量するアルゴリズムを記載している。

生体標識（たとえば、指紋）を採取するか、又は薬剤師又は薬剤技師の写真を撮影するかして、後に法廷で用いることができるように、必要に応じて調剤を行った薬剤師又は薬剤技師の身元を特定できるようにすることにことができ、そうすることによって、本発明をさらに改善することができる。また、オペレータに処方薬バイアル内に含まれる錠剤が何であるか、及び／又はその数を読ませることによって、調剤された医薬品が正確であるかをさらにチェックするために、音声認識システムを用いることも可能であり、そうすることで、このシステムは、正しい医薬品がバイアルに詰められていることを検証するものとなる。医薬品の購入者を特定するために、さらには、クレジットカードによる支払いを処理するために、システムにクレジットカードリーダを組み込むこともできる。

データベースが中央システムによって更新及び補完されることができるように、及び／又は中央システムが、調剤されている医薬品を追跡できるように（在庫管理のために、及び／又は人が相容れない医薬品を調剤されないことを確認するために）、本発明のシステムを中央システムに組み込むことができる（たとえば、薬局チェーンのために、システムが実施される場合である。）。

システムの具体的な設計を行う際、ラマン分光計と共に、バッフリングシステム及びインターロックシステムを用いれば、オペレータが分光計のレーザビームに誤って曝露されるのを防ぐことができる。

本発明の好ましい実施形態の上記開示は、例示し、説明するために提示されてきた。当該開示は、本発明を包括的に述べること、又は本発明を開示されるのと全く同じ形態に限定することは意図されていない。上記の開示に鑑みて、本明細書において説明された実施形態の数多くの変形及び変更が、当業者には明らかであろう。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって、及びその等価物によってのみ定められるべきである。

さらに、本発明の代表的な実施形態を説明する際に、本明細書は、本発明の方法及び／又は過程を特定の順序のステップとして提示されていた場合がある。しかしながら、その方法又は過程が、本明細書において述べられるステップの特定の順序に基づかない場合には、その方法又は過程は、記載されるステップの特定の順序に限定されるべきではない。他の順序のステップも実現可能であることは当業者には理解されよう。それゆえ、本明細書において述べられるステップの特定の順序は、特許請求の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。さらに、本発明の方法及び／又は過程に向けられる請求項は、書かれた順序でそれらのステップを実行することに限定されるべきではなく、それらの順序を変更することができ、それでも本発明の精神及び範囲内にあることは、当業者には容易に理解されよう。

本発明の一実施形態による、医薬品特定及び検証システムの概略図である。 処方薬バイアルを通して得られる多数の一般的な医薬品の例示的なラマンスペクトルを示す図である。 本発明の一実施形態による、医薬品を特定及び検証するためのマルチモード分光法エンジンの概略図である。 従来のスリットラマン分光法を用いて得られる、トルエンの例示的なラマンスペクトルを示す図である。 マルチモードラマン分光法を用いて得られる、トルエンの例示的なラマンスペクトルを示す図である。 本発明の一実施形態による、医薬品を特定する方法の流れ図である。 本発明の一実施形態による、医薬品を特定及び検証する方法の流れ図である。 本発明の別の実施形態による、医薬品を特定及び検証する方法の流れ図である。 本発明の一実施形態による、医薬品を特定する、ＭＭＳを基にするラマン分光システムの概略図である。

Claims (37)

1. 処方薬バイアル内の医薬品を特定及び検証する方法であって、
   既知の医薬品に対応する複数の蓄積スペクトル特性をデータベースに格納すること、
   検証の対象の医薬品の入った処方薬バイアルをサンプル処理システム内に挿入すること、
   マルチモード多重サンプリング分光計を用いて、検証の対象の前記医薬品のスペクトル特性を測定すること、
   測定された前記スペクトル特性を前記蓄積スペクトル特性のうちの少なくとも１つと比較すること、
   測定された前記スペクトル特性が前記蓄積スペクトル特性のうちの１つと一致するか否かを判定すること、
   測定された前記スペクトル特性が前記蓄積スペクトル特性のうちの１つと一致しない場合には、前記医薬品が何であるかを特定することができなかったことを報告すること、及び
   測定された前記スペクトル特性が前記蓄積スペクトル特性のうちの１つと一致する場合には、前記医薬品が何であるかを報告すること
   を含む、処方薬バイアル内の医薬品を特定及び検証する方法。
2. 前記医薬品が特定されたか否かによって、該医薬品を選別することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
3. 前記処方薬バイアルに付された識別子を読み取って前記医薬品の識別情報を取得し、該医薬品の該識別情報をディスプレイ上に表示することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
4. 前記医薬品が何であるかを前記ディスプレイ上に表示することをさらに含む、請求項３に記載の方法。
5. 前記医薬品が何と特定されたかという情報である識別情報と前記医薬品の前記識別情報と比較することと、前記医薬品の前記特定情報が前記医薬品の前記識別情報と一致するか否かを判定することと、をさらに含む、請求項４に記載の方法。
6. 前記処方薬バイアルに付された識別子を読み取り、医薬品の識別情報を取得することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
7. 前記医薬品の前記識別情報と前記医薬品の前記識別情報とを比較することをさらに含む、請求項６に記載の方法。
8. 測定された前記スペクトル特性が前記蓄積スペクトル特性とどの程度一致したかを表す信頼水準を表示することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
9. 前記マルチモード多重サンプリング（ＭＭＳ）分光計はレーザダイオードを備え、該レーザダイオードは前記処方薬バイアルの底面、側面又は上面を透過させて前記医薬品上にレーザビームを照射する、請求項１に記載の方法。
10. 前記マルチモード多重サンプリング（ＭＭＳ）分光計はラマン分光計である、請求項１に記載の方法。
11. 医薬品検証システムであって、
    特定される医薬品に対応する複数の蓄積スペクトル特性を記録したデータベースと、
    マルチモード多重サンプリング（ＭＭＳ）分光計と、
    前記ＭＭＳ分光計を用いて得られた、検証対象の医薬品のスペクトルと、特定される医薬品に対応する、前記データベース内に含まれるスペクトル特性とを照合するためのアルゴリズムと、
    スペクトル特性が合致する医薬品を検証対象の医薬品として特定するアルゴリズムと、
    を備える、医薬品検証システム。
12. 前記ＭＭＳ分光計はラマン分光計である、請求項１１に記載のシステム。
13. 前記検証対象の医薬品が何と特定されたかという情報である識別情報を表示するためのディスプレイをさらに備える、請求項１１に記載のシステム。
14. 前記検証対象の医薬品は処方薬バイアル内に入れられ、該処方薬バイアルは、処方された医薬品を特定するバーコードラベルを有し、
    前記処方された医薬品を特定する前記バーコードラベルを読み取るバーコードリーダをさらに備える、請求項１１に記載のシステム。
15. 検証対象の医薬品の前記識別情報と、前記処方された医薬品の識別情報とを表示するためのディスプレイをさらに備える、請求項１４に記載のシステム。
16. 前記検証された医薬品を、「一致」ビン、「不一致」ビンのうちのいずれか一方に選別するための医薬品選別器をさらに備える、請求項１４に記載のシステム。
17. 撮像装置と、前記処方薬バイアル内の前記医薬品の画像を処理して、該医薬品のサイズ、形状、色及び外見のうちの少なくとも１つに関連付けられるパラメータを算出するアルゴリズムとをさらに備える、請求項１１に記載のシステム。
18. 前記システムは、前記医薬品のサイズ、形状、色及び外見のうちの少なくとも１つに関連付けられる前記パラメータを用いて、前記医薬品を特定する、請求項１７に記載のシステム。
19. 封止されたバイアル内の医薬品を特定する方法であって、
    既知の医薬品に対応する既知のスペクトル特性のデータベースを維持すること、
    前記医薬品を入れた前記封止されたバイアルを分光計システム内に入れること、
    前記封止されたバイアルの側面、底面又は上面を透過させて、該封止されたバイアル内の前記医薬品に電磁放射のビームを照射すること、
    前記封止されたバイアル内の前記医薬品によって反射、透過又は散乱される前記電磁放射からのスペクトル特性を測定すること、
    測定された前記スペクトル特性を前記既知のスペクトル特性のうちの１つと照合すること、及び
    前記封止されたバイアル内の前記医薬品が何であるかを報告すること、
    を含む、封止されたバイアル内の医薬品を特定する方法。
20. 前記スペクトル特性は、ラマン分光法、近赤外線分光法、遠赤外線分光法、ＦＴ−ＩＲ分光法及びＵＶ−可視分光法のうちの１つを用いて測定される、請求項１９に記載の方法。
21. 前記スペクトル特性は、マルチモード多重サンプリング分光法を用いて測定される、請求項１９に記載の方法。
22. 前記封止された処方薬バイアルに付されたバーコードラベルをバーコードリーダを用いて読み取ることと、前記処方された医薬品の識別情報を表示することと、をさらに含む、請求項１９に記載の方法。
23. 前記封止された処方薬バイアルに付されたバーコードラベルをバーコードリーダを用いて読み取ることと、前記封止されたバイアル内の前記医薬品が何と特定されたかという情報である識別情報と前記処方された医薬品の識別情報とを比較することと、をさらに含む、請求項１９に記載の方法。
24. 前記封止されたバイアル内の前記医薬品の前記識別情報が前記処方された医薬品の前記識別情報と一致したか否かによって、前記医薬品バイアルを選別することをさらに含む、請求項２３に記載の方法。
25. 前記スペクトル特性は、マルチモード多重サンプリングラマン分光法を用いて得られる、請求項１９に記載の方法。
26. 並列光学チャネル処理システムを用いて、ラマン光子が処理される、請求項２５に記載の方法。
27. 前記電磁放射のビームは、蛍光背景を低減するように符号化されたレーザビームである、請求項２５に記載の方法。
28. 前記医薬品を特定するバーコードをラベルに印刷すること、及び前記バイアルに該ラベルを貼付することをさらに含む、請求項１９に記載の方法。
29. 前記処方された医薬品の顧客が、自身が正しい医薬品を受け取ったことを検証する、請求項１９に記載の方法。
30. 前記既知のスペクトル特性の前記データベースは、既知の医薬品のスペクトル特性を測定することによって追加されるスペクトル特性を含む、請求項１９に記載の方法。
31. 前記データベースは前記既知の医薬品の重量をも記録しており、前記処方薬バイアル及び前記医薬品の全重量を計算して、前記バイアルが正しい数の該医薬品を含むことを検証すること、をさらに含む、請求項１９に記載の方法。
32. 前記処方薬バイアルを回転させて、前記電磁放射の前記ビームが、前記封止されたバイアルにおいてランダムに選択された前記医薬品を照明できるようにする、請求項１９に記載の方法。
33. 処方薬バイアル内の未知の医薬品を特定する方法であって、
    １つ又は複数のマルチモード多重サンプリング（ＭＭＳ）分光計を用いて、複数の既知の医薬品のスペクトル特性を生成、命名及び格納すること、
    マルチモード多重サンプリング（ＭＭＳ）分光計を用いて、未知の医薬品のスペクトル特性を測定すること、
    前記未知の医薬品の測定された前記スペクトル特性と、前記既知のスペクトル特性のうちの少なくとも１つとを比較すること、
    前記未知の医薬品の測定された前記スペクトル特性が、前記既知のスペクトル特性のうちの１つと一致するか否かを判定すること、
    前記未知の医薬品の測定された前記スペクトル特性が、前記既知のスペクトル特性のうちの１つと一致しない場合には、前記未知の医薬品が何であるかを特定できなかったことを報告すること、及び
    前記未知の医薬品の測定された前記スペクトル特性が、前記既知のスペクトル特性のうちの１つと一致する場合には、前記未知の医薬品が何であるかを報告すること、
    を含む、処方薬バイアル内の未知の医薬品を特定する方法。
34. バーコードリーダを用いて、前記未知の医薬品の識別情報を特定することをさらに含む、請求項３３に記載の方法。
35. 測定された前記スペクトル特性と前記既知のスペクトル特性とを比較することから特定された、前記未知の医薬品が何と特定されたかという情報である識別情報が、その処方された識別情報と一致するか否かを検証することをさらに含む、請求項３４に記載の方法。
36. 前記１つ又は複数のマルチモード多重サンプリング（ＭＭＳ）分光計はラマン分光計である、請求項３３に記載の方法。
37. 測定された前記スペクトル特性は、封止された処方薬バイアルを透過させて得られる、請求項３３に記載の方法。

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