JP2009514530A - 生体外で制御性t細胞を生成するためのアポトーシス細胞の利用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】体内の多くの種類の細胞が、組織からアポトーシスの、細胞壊死組織片を除去することができる。しかし、専門的な食細胞、すなわち、抗原提示細胞(APC)は、高い除去能力を有している。アポトーシス細胞(AC)の認識は、APC上の、進化的に保存された、一連のAC関連分子パターンレセプター(ACAMPR)を通じて起こる。これらレセプターは、対応するアポトーシス細胞関連分子パターン(ACAMP)を認識し、それに結合する。これらのレセプターは、アポトーシス細胞上に見出されるホスファチジルセリンのようなリガンド、および、酸化された脂質を認識する。Savill他(2002年)、および、Gregory他(2004年)参照。
【選択図】なし
Description
体内の多くの種類の細胞が、組織からアポトーシスの、細胞壊死組織片を除去することができる。しかし、専門的な食細胞、すなわち、抗原提示細胞(antigen presenting cell)(APC)は、高い除去能力を有している。アポトーシス細胞(apoptotic cell)(AC)の認識は、APC上の、進化的に保存された、一連のAC関連分子パターンレセプター(AC-associated molecular-pattern receptor)(ACAMPR)を通じて起こる。これらレセプターは、対応するアポトーシス細胞関連分子パターン(ACAMP)を認識し、それに結合する。これらのレセプターは、アポトーシス細胞上に見出されるホスファチジルセリン(phosphotidyl serine)のようなリガンド、および、酸化された脂質を認識する。Savill他(2002年)、および、Gregory他(2004年)参照。
同種系における生体外での白血球のインキュベーションは、制御活性を有するT細胞の生成を導く。これは、同種抗原に対して免疫反応を抑制する活性を有する、制御性T細胞(Treg細胞、もしくは、Treg)を生成する。
<ACを用いたTregの生体外での生成>
生体内でTregの生成が起こるシステムは非常に複雑であり、一連の細胞の種類および形態的な配置に依存する。それにもかかわらず、本発明は、本明細書に記載の条件で、これらの細胞を試験管内で生成することが可能であることを示す。同種系における白血球の生体外でのインキュベーションにより、制御活性を有するT細胞の生成が導かれる。これにより、同種抗原に対する免疫反応を抑制する活性を有する制御性T細胞(Treg細胞)が生成され、このTreg細胞は多種多様な疾患において重要である。その疾患とは、これらに限定されないが、自己免疫疾患、移植片対宿主病(GVHD)、および、固形臓器移植である。抗原特異的ポリクローナル活性系において、抗原特異的な結果は、抗原、もしくは、自家組織のアポトーシス細胞(AC)による他の刺激を加えることによって、得ることができる。
<8MOP/UVAを通じたアポトーシス誘導>
正常な提供者のヒト白血球をFicoll-paque処理し、PBMCを収集し、洗浄した後、T−75組織培養フラスコ中に約107細胞/mLで静置した。このフラスコに200ng/mLの8−MOPを加えた後、UVAを照射(約3J/cm2)した。付着を避けるために、細胞を即座にフラスコから除去し、Treg生成のための適当な濃度で静置した。
正常な提供者のヒト白血球をFicoll-paque処理し、PBMCを収集した。Tリンパ球を、磁性活性細胞分離カラム(magnetically activated cell sorter column)およびCD4+陰性選択抗体カクテル(CD4+ negative selection antibody cocktail)(Miltenyi Biotec)を用いて、PBMCから精製した。精製したナイーブCD4 T細胞(naive CD4 T cell)を、ECP処理したPBMCと2:1(CD4:PBMC)の割合で、20ng/mLのIL−10とともに、8日間共インキュベーションした(図1A)。8日後、CD4+T細胞を、MACsおよびCD4陽性選択抗体カクテル(CD4 positive selection antibody cocktail)(Miltenyi Biotec)を用いて精製した。IL−10は、必要ではないが、いくつかの実施態様では、より一貫性のある表現型を誘導する。
Treg抑制活性を、2番目の混合リンパ球反応(mixed lymphocyte reaction)(MLR)によって評価した(図1B)。同系CD4+T細胞を、10,000細胞/穴で、96穴プレート上に静置した。同種樹状細胞を、1穴当たり2000細胞で、穴に加えた。Tregを、4個の応答T細胞に対する1個のTreg細胞の割合で開始されるMLR中に、滴定した。5日目にRocheの細胞増殖BRDU化学発光ELIZA(Cell Proliferation BRDU chemiluminescent ELIZA)を用いて、ブロモデオキシウリジン(bromodeoxyuridine)(BRDU)取込みで、増殖を測定した。化学発光をトップカウント(TopCount)(Perkin Elmer)を用いて測定した。
<本方法によって、Treg活性はT細胞の生成において見られる>
CD4+T細胞を、20ng/mLのIL−10の存在中で、ECP処理された末梢血液細胞とともに、8日間インキュベーションした。Tregは、MACsおよびCD4陽性選択抗体カクテル(Miltenyi Biotec)を用いて、培養組織から精製した。その制御活性を検定するために、Tregをその後、10,000個の同系CD4+T細胞および2000個の同種樹状細胞からなるMLR中に加えた。これらの培養組織における増殖を、5日目にBRDU取込みによって測定した。その結果を図2に示す。
<本方法によって、Treg活性はT細胞の生成で見られる>
Tr1細胞を、20ng/mLのIL−10の存在中で、CD4+T細胞をインキュベーションすることによって、生成した。Tregを、20ng/mLのIL−10の存在中で、ECP処理された末梢血液細胞とともに、8日間インキュベーションすることによって、生成した。Tregを、MACsおよびCD4陽性選択抗体カクテル(Miltenyi Biotec)を用いて、培養組織から精製した。その制御活性を検定するために、Tregはその後、10,000個の同系CD4+T細胞および2000個の同種樹状細胞からなるMLR中に加えられた。これらの培養組織における増殖を、5日目にBRDU取込みによって測定した。その結果を図3に示す。
<Treg表現型は、本方法によるT細胞生成において見られた>
CD4+T細胞を、20ng/mLのIL−10の存在中で、ECP処理された末梢血液細胞とともに、8日間インキュベーションした。Tregを、MACsおよびCD4陽性選択抗体カクテル(Milteyi Biotec)を用いて、培養組織から精製した。Tregをその後、10,000個の同系CD4+T細胞および2000個の同種樹状細胞からなるMLR中に加えた。IL−2を、そのMLRに2ng/mLで加えた。これらの培養組織における増殖を、5日目にBRDU取込みによって測定した。その結果を図4に示す。
<Treg表現型は、本方法によるT細胞生成において見られた>
ECP処理されたPBMCとともに、共インキュベーションすることによって生成したTregを、24穴トランスウェル挿入システム(24-well transwell insert system)(Nunc Tissue Culture 0.2μM Anopore Insert system番号136935)を用いたMLRにおいて評価した。500,000個の同系CD4+T細胞および100,000個の同種樹状細胞からなるMLRを、トランスウェルの底の部分に静置した。250,000個のTregを、応答T細胞および同種樹状細胞とともに、トランスウェル挿入、もしくは、直接穴の底のいずれかに静置した。5日目に挿入物を除去し、増殖を5日目にBRDU取込みによって測定した。その結果を図5に示す。
(生体内適用におけるマウスモデル)(予見的な)
<マウス>
オスの、C3H/HeJ(C3H;H2k)、(B6×C3H)F1(H2b×k)、(B6×DBA/2)F1(H2b×d)、C57BL/6(B6;H2b)、および、CBA/JCr(CBA;H2k)のマウスは、National Cancer Institute Research and Development Center(米国メリーランド州フレデリック)から購入されるだろう。B10.BR(H2k)マウスはJackson Laboratories(米国メイン州バーハーバー)から購入されるだろう。実験に用いたマウスは6〜10週齢で、特定病原体除去施設内の不妊マイクロアイソレーターケイジ(sterile microisolator cage)で、オートクレーブされた食餌および水を任意に与えて飼育されたものであるだろう。
提供者の骨髄およびリンパ球についての試験管内のすべての操作に、0.1%のウシ血清アルブミン(bovine serum albumin)(BSA、Sigma Chemical Co.、米国ミズーリ州セントルイス)を補ったリン酸緩衝生理食塩水(Phosphate-buffered saline)(PBS)を、用いるだろう。注入の直前に、細胞をPBSのみで洗浄し、再懸濁するだろう。細胞株を維持するために、そして、試験管内検査のために、RPMI1640培地(Mediatech、米国ヴァージニア州ホーンドン)を、10%のウシ胎仔血清(fetal bovine serum)(FBS、GIBCO、米国ニューヨーク州グランドアイランド)、2mmol/LのL−グルタミン、50IU/mLのペニシリン、および、50μg/mLのストレプトマイシンを補って、用いるだろう。
<実験的フォトフェレーシス>
脾細胞は同系同腹子の健常マウスから摘出され、PBSの中で注射器の後端部ですりつぶすことによって、単一細胞の懸濁液に作られるだろう。これらの細胞を、再懸濁し、そして、12.5×106細胞/mLでPBSに再懸濁する前に、細胞をPBSで2回洗浄するだろう。細胞を洗浄すると、それらを氷冷培地中に再懸濁し、T75フラスコ中に約106細胞/mLで播くだろう。ソラレン(UVADEX溶液)を、最終濃度200ng/mLで加えるだろう。これは、Therakosによって提供される原溶液の100倍希釈である。フラスコを、UVA照射チャンバー中に置き、約1.5J/cm2の光を与えるだろう。それは、トレイが光源から6cmである場合、1.5分の下部光(bottom light)に相当する。付着を避けるために、細胞を即座にフラスコから除去するだろうし、注入のために適当な濃度で静置した。もし付着がある場合、細胞の大部分を取り除くために、フラスコはやさしくこすられ、もしくは、軽く叩かれるだろう。
0.01%のBSAを含むPBS(PBS/BSA)で流出させることによって、提供マウスの脛骨および大腿骨から、骨髄を摘出するだろう。1:100希釈の抗Thy1.2nAb(J1j、American Type Culture Collection、米国メリーランド州ロックヴィル)、および、1:6希釈のguinea pig complement(Rockland Immunochemicals、米国ペンシルバニア州ギルバートヴィル(Gilbertsville))を用いて37℃で45分間処理することによって、骨髄細胞からT細胞が枯渇させられるだろう。リンパ細胞を、提供マウスの脾臓およびリンパ節から単離するだろう。赤血球(red blood cell)(RBC)を除去するために、0.7%の塩化アンモニウム(NH4Cl)を含むガイの平衡塩類溶血溶液(Gey's balanced salt lysing solution)で、脾細胞を処理するだろう。RBC枯渇の後、脾臓細胞およびリンパ節細胞を収集し(pooled)、5mg/mL希釈のヤギ抗マウスIgGで、4℃で1時間、プレコーティングされたプラスチックのペトリ皿の上でパンニングする(panning)ことによって脾臓細胞およびリンパ節細胞からT細胞を枯渇させるだろう。これらの処理により、蛍光フローサイトメトリーによって定量されるような、約90%〜95%のCD3+細胞提供集団が期待される。T細胞の部分集団はその後、抗CD8(3.168)、もしくは、抗CD4mAb(RL172)のいずれか、および補体を用いることによる陰性選択を通じて、単離されるだろう。これらの処理により、フローサイトメトリーを用いた解析で決定されるように、バックグラウンドレベルに対する標的T細胞部分集団が減少することが期待される。被移植マウスを、セシウム137源から1.43Gy/分で、13Gyの全身照射にさらし、各6.5Gyの分割線量に運ばれ、3時間分離するだろう。これらのマウスはその後、尾の静脈を経由した静脈注射により(intravenously)(i.v.)、指示された数の適当なT細胞(提供者の、CD4もしくはCD8に富むT細胞)とともに、2×106個の抗Thy1.2処理された骨髄細胞(anti-Thy 1.2 treated bone marrow cells)(ATBM、T細胞枯渇)を移植されるだろう。マウスは、移植前日に、そして、再び0日、4日、8日、および、12日目にTregで処理されるだろう(すべて0.5mg、腹腔内)。GVL実験のために、B6移植マウスは、同様のTreg処理スケジュールで、提供者のATBMおよびT細胞を移植する前日に、Treg注入に臨まれるだろう。GVHDおよびGVL実験において、マウスは、完了まで毎日、罹病率および致死率を確認されるだろう。データを2〜3の実験群から収集し、そして、生存時間の中央値(median survival times)(MST)が、0を含めた致死データ点の日の全てを通じて、直線回帰の中間値を挿入した50%生存点として、決定されるだろう。実験群間の生存の統計的な比較は、ノンパラメトリックなウィルコクソンの符号付検定によって、実施されるだろう。荷重比較の有意性は、個々の時点におけるT検定によって決定されるだろう。
25μL量における適当なmAbを、96穴のU底マイクロプレート(U-bottom microplate)の1穴当たり2〜5×105細胞数とともに、4℃で30分間インキュベーションし、1500回転/分で3分間遠心分離し、そして、0.1%BSAおよび0.01%アジ化ナトリウムを含むPBS(洗浄バッファー)で洗浄されるだろう。陽性細胞の割合および蛍光強度の算術平均が各サンプルについて計算されるだろう。
全層耳生検(Full thickness ear biopsies)(3×2mm)は、様々な処理群における各マウスから標本化され、そして即座に4%グルタルアルデヒドで一晩固定され、その後0.1Mのカコジル酸ナトリウム緩衝液(pH7.4)で洗浄されるだろう。組織はその後、2%四酸化オスミウムで2時間、後固定され、段階的なエタノールで脱水され、そしてEpon812中に包埋されるだろう。1ミクロン厚の切片は、Porter-Blum MT2Bウルトラミクロトームで切断され、トルイジンブルーで染色され、そして、最終的に光学顕微鏡解析のために95%エタノール中に浸潤されるだろう。異角化症の上皮細胞の数/直線mmは、従来決定されてきたように、光学顕微鏡の100倍の対物レンズおよび10倍の接眼レンズの下でカウントされるだろう。直線で10mmを超える表皮が、各動物、および、各時期においても検査されるだろう。検査は処理群について盲検条件で実施されるだろう。
(1)制御活性を有するT細胞(Treg)を生成する方法において、
白血球を、自家組織のアポトーシス末梢血単核球(AC)とインキュベーションすること、
を含む、方法。
(2)実施態様1に記載の方法において、
前記インキュベーションは、Tregを生成するために十分な時間および条件下である、方法。
(3)実施態様1に記載の方法において、
CD4+細胞を得るために、CD4を発現する白血球を選択するステップ、
を更に含む、方法。
(4)実施態様3に記載の方法において、
前記インキュベーションは、CD4+:ACの割合が、約1:10〜約10:1である、方法。
(5)実施態様4に記載の方法において、
前記インキュベーションは、CD4+:ACの割合が、約2:1〜約1:2である、方法。
(6)実施態様1に記載の方法において、
前記ACは、アポトーシス誘導処理によって得られる、方法。
(7)実施態様6に記載の方法において、
前記アポトーシス誘導処理は、ECP法であり、
前記ECP法は、光活性化可能な化合物を、その光活性化可能な化合物を活性化する、波長の光とともに使用する手法である、方法。
(8)実施態様7に記載の方法において、
前記光活性化可能な化合物は、ソラレンであり、
前記光は、UVAである、方法。
(9)実施態様8に記載の方法において、
前記ソラレンは、8−MOPである、方法。
(10)実施態様1に記載の方法において、
前記インキュベーションは、前記Tregの生成もしくは機能をさらに高める、追加的な要素を更に含む、方法。
前記要素は、ホルモン、タンパク質、薬剤、もしくは、抗体である、方法。
(12)実施態様11に記載の方法において、
前記要素は、TGFβ、αMSH、抗CD46、IL−10、ビタミンD3、デキサメタゾン、ラパマイシン、および、IL−2の少なくとも1つから選択される、方法。
(13)実施態様12に記載の方法において、
前記要素は、IL−10である、方法。
(14)実施態様13に記載の方法において、
前記IL−10は、約1ng/mL〜約100ng/mLの濃度で存在する、方法。
(15)実施態様14に記載の方法において、
前記IL−10は、約20ng/mLの濃度で存在する、方法。
(16)実施態様1に記載の方法において、
前記インキュベーションは、約1〜約14日間である、方法。
(17)実施態様16に記載の方法において、
前記インキュベーションは、約8日間である、方法。
(18)実施態様1に記載の方法において、
抗原に対する免疫反応を制御する、Tregを生成するための前記インキュベーションに、前記抗原を加えること、
を更に含む、方法。
(19)実施態様18に記載の方法において、
前記抗原は、同種抗原である、方法。
(20)組成物において、
白血球を、自家組織のアポトーシス末梢血単核球(AC)とインキュベーションすることによって得られる、制御活性を有するT細胞(Treg)集団、
を含む、組成物。
前記インキュベーションは、Tregを生成するために十分な時間および条件下である、組成物。
(22)実施態様20に記載の組成物において、
CD4+細胞を得るために、CD4を発現する白血球を選択するステップ、
を更に含む、組成物。
(23)実施態様22に記載の組成物において、
前記インキュベーションは、CD4+:ACの割合が、約1:10〜約10:1である、組成物。
(24)実施態様23に記載の組成物において、
前記インキュベーションは、CD4+:ACの割合が、約2:1〜約1:2である、組成物。
(25)実施態様20に記載の組成物において、
前記ACは、アポトーシス誘導処理によって得られる、組成物。
(26)実施態様25に記載の組成物において、
前記アポトーシス誘導処理は、ECP法であり、
前記ECP法は、光活性化可能な化合物を、その光活性化可能な化合物を活性化する、波長の光とともに使用する手法である、組成物。
(27)実施態様26に記載の組成物において、
前記光活性化可能な化合物は、ソラレンであり、
前記光は、UVAである、組成物。
(28)実施態様27に記載の組成物において、
前記ソラレンは、8−MOPである、組成物。
(29)実施態様20に記載の組成物において、
前記インキュベーションは、前記Tregの生成もしくは機能をさらに高める、追加的な要素を更に含む、組成物。
(30)実施態様29に記載の組成物において、
前記要素は、ホルモン、タンパク質、薬剤、もしくは、抗体である、組成物。
前記インキュベーションは、TGFβ、αMSH、抗CD46、IL−10、ビタミンD3、デキサメタゾン、ラパマイシン、および、IL−2の少なくとも1つから選択される追加的な要素を更に含む、組成物。
(32)実施態様31に記載の組成物において、
前記要素は、IL−10である、組成物。
(33)実施態様32に記載の組成物において、
前記IL−10は、約1ng/mL〜約100ng/mLの濃度で存在する、組成物。
(34)実施態様33に記載の組成物において、
前記IL−10は、約20ng/mLの濃度で存在する、組成物。
(35)実施態様20に記載の組成物において、
前記インキュベーションは、約1日間〜約14日間である、組成物。
(36)実施態様35に記載の組成物において、
前記インキュベーションは、約8日間である、組成物。
(37)実施態様20に記載の組成物において、
抗原に対する免疫反応を制御する、Tregを生成するための前記インキュベーションに、前記抗原を加えること、
を更に含む、組成物。
(38)実施態様37に記載の組成物において、
前記抗原は、同種抗原である、組成物。
(39)自己免疫疾患を治療する、もしくは、その1種以上の症状を改善する方法において、
自家組織の白血球を、自家組織のアポトーシス末梢血単核球とインキュベーションすることによって得られる、制御活性を有するT細胞(Treg)集団を含む組成物の有効量を、必要とする患者に投与すること、
を含む、方法。
(40)実施態様39に記載の方法において、
前記アポトーシス誘導処理は、ECP法であり、
前記ECP法は、光活性化可能な化合物を、その光活性化可能な化合物を活性化する、波長の光とともに使用する手法である、方法。
前記光活性化可能な化合物は、ソラレンであり、
前記光は、UVAである、方法。
(42)実施態様41に記載の方法において、
前記ソラレンは、8−MOPである、方法。
(43)実施態様40に記載の方法において、
前記インキュベーションは、前記Tregの生成もしくは機能をさらに高める、追加的な要素を更に含む、方法。
(44)実施態様43に記載の方法において、
前記要素は、ホルモン、タンパク質、薬剤、もしくは、抗体である、方法。
(45)実施態様44に記載の方法において、
前記要素は、TGFβ、αMSH、抗CD46、IL−10、ビタミンD3、デキサメタゾン、ラパマイシン、および、IL−2の少なくとも1つから選択される、方法。
(46)実施態様45に記載の方法において、
前記要素は、IL−10である、方法。
(47)実施態様46に記載の方法において、
前記IL−10は、約1ng/mL〜約100ng/mLの濃度で存在する、方法。
(48)実施態様47に記載の方法において、
前記IL−10は、約20ng/mLの濃度で存在する、方法。
(49)実施態様40に記載の方法において、
前記インキュベーションは、約1日間〜約14日間である、方法。
(50)実施態様49に記載の方法において、
前記インキュベーションは、約8日間である、方法。
抗原に対する免疫反応を制御する、Tregを生成するための前記インキュベーションに、前記抗原を加えること、
を更に含む、方法。
(52)実施態様51に記載の方法において、
前記抗原は、同種抗原である、方法。
(53)実施態様40に記載の方法において、
前記自己免疫疾患は、
急性横断性脊髄炎、円形脱毛症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、アテローム性動脈硬化、自己免疫性アジソン病、自己免疫性溶血性貧血、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアックスプルー皮膚炎、脊髄小脳疾患、脊髄小脳変性症(脊髄性運動失調症、フリードライヒ運動失調症、小脳皮質変性症)、慢性アルコール中毒、アルコール性肝炎、自己免疫性肝炎、慢性疲労免疫不全症候群(CFIDS)、慢性炎症性腸疾患、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、寒冷凝集素症、クレスト症候群、クロイツフェルト・ヤコブ病、クローン病、デジェリーヌ・トーマス萎縮症、パンチドランカー症、真性糖尿病、びまん性レビー小体病、円板状エリテマトーデス、脳幹神経節疾患、播種性血管内凝固症候群、中年期のダウン症候群、薬物誘導性運動障害、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛・線維筋炎、移植片対宿主病、グレーヴス病、ギラン・バレー症候群、ハレルフォルデン・スパッツ病、橋本病、ハンチントン病、老人性舞踏病、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、IgA腎症、幼児性もしくは若年性脊髄性筋萎縮症、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、川崎病、皮質脊髄系病変、白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、扁平苔癬、メニエール症候群、混合性結合組織病、多発性硬化症、多系統変性(メンケル、デジェリーヌ・トーマス、シャイ・ドレーガー症候群、マシャード・ジョセフ病)、重症筋無力症、神経原性筋萎縮症、パーキンソン病、尋常性天疱瘡、悪性貧血、結節性動脈周囲炎、多発性軟骨炎、多内分泌腺症候群、リウマチ性多発性筋痛、多発性筋炎・皮膚筋炎、原発性無γグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、進行性核上性麻痺、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、慢性関節リウマチ、類肉腫症、強皮症、レビー小体型の老人性痴呆症、シェーグレン症候群、スティッフマン症候群、亜急性硬化性全脳炎、全身性疾患(レフスム病、無βリポタンパク血症、失調症、毛細血管拡張症、ミトコンドリア多型疾患)、全身性エリテマトーデス(SLE)、高安動脈炎、側頭動脈炎/巨細胞性動脈炎、甲状腺炎、潰瘍性大腸炎、ぶどう膜炎、脈管炎、白斑、ヴェーゲナー肉芽腫症、ヴェルニッケ・コルサコフ症候群、
のうちの少なくとも1つである、方法。
(54)アトピー性疾患を治療し、もしくは、その1つ以上の症状を改善する方法において、
組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与すること、
を含み、
前記組成物は、自家組織の白血球を、自家組織のアポトーシス末梢血単核球(AC)とインキュベーションすることによって得られる、制御活性を有するT細胞(Treg)集団を含む、方法。
(55)実施態様54に記載の方法において、
前記アトピー性疾患は、
類肉腫症、慢性炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、および、クローン病のような、慢性炎症性疾患、ならびに、これに限定されないが、播種性血管内凝固症候群、アテローム性動脈硬化、および、川崎病のような、血管炎症性疾患、を含む、慢性炎症性疾患および血管炎症性疾患の、少なくとも1つである、方法。
組成物の有効量を、移植受容者に投与すること、
を含み、
前記組成物は、自家組織の白血球を、自家組織のアポトーシス末梢血単核球(AC)とインキュベーションすることによって得られる、制御活性を有するT細胞(Treg)集団を含む、方法。
(57)実施態様56に記載の方法において、
前記Tregは、前記移植受容者に、移植より前の1週間に2日;前記移植片の摘出より前の1週間に3日;前記移植より前の2週間に、1週当たり2日;および、前記移植より前の3週間に、1週当たり3日;からなる群から選択される計画にしたがって、投与される、方法。
(58)方法において、
組成物の有効量を、GVHD患者に投与すること、
を含み、
前記組成物は、自家組織の白血球を、自家組織のアポトーシス末梢血単核球(AC)とインキュベーションすることによって得られる、制御活性を有するT細胞(Treg)集団を含む、方法。
(59)実施態様58に記載の方法において、
前記Tregは、前記移植受容者に、移植より前の1週間に2日;前記移植片の摘出より前の1週間に3日;前記移植より前の2週間に、1週間当たり2日;および、前記移植より前の3週間に、1週間当たり3日;からなる群から選択される計画にしたがって、投与される、方法。
(60)疾患を有する患者、もしくは、疾患に対する素因を有する患者を治療する方法において、
前記患者を、前記患者が疾患を有するかどうかを決定するために、検査することと、
組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することと、
を含み、
前記組成物は、自家組織の白血球を、自家組織のアポトーシス末梢血単核球(AC)とインキュベーションすることによって得られる、制御活性を有するT細胞(Treg)集団を含む、方法。
Claims (39)
- 制御活性を有するT細胞(Treg)を生成する方法において、
白血球を、自家組織のアポトーシス末梢血単核球(AC)とインキュベーションすること、
を含む、方法。 - 請求項1に記載の方法において、
前記インキュベーションは、Tregを生成するために十分な時間および条件下である、方法。 - 請求項1に記載の方法において、
CD4+細胞を得るために、CD4を発現する白血球を選択するステップ、
を更に含む、方法。 - 請求項3に記載の方法において、
前記インキュベーションは、CD4+:ACの割合が、約1:10〜約10:1である、方法。 - 請求項4に記載の方法において、
前記インキュベーションは、CD4+:ACの割合が、約2:1〜約1:2である、方法。 - 請求項1に記載の方法において、
前記ACは、アポトーシス誘導処理によって得られる、方法。 - 請求項6に記載の方法において、
前記アポトーシス誘導処理は、ECP法であり、
前記ECP法は、光活性化可能な化合物を、その光活性化可能な化合物を活性化する、波長の光とともに使用する手法である、方法。 - 請求項7に記載の方法において、
前記光活性化可能な化合物は、ソラレンであり、
前記光は、UVAである、方法。 - 請求項8に記載の方法において、
前記ソラレンは、8−MOPである、方法。 - 請求項1に記載の方法において、
前記インキュベーションは、前記Tregの生成もしくは機能をさらに高める、追加的な要素を更に含む、方法。 - 請求項10に記載の方法において、
前記要素は、ホルモン、タンパク質、薬剤、もしくは、抗体である、方法。 - 請求項11に記載の方法において、
前記要素は、TGFβ、αMSH、抗CD46、IL−10、ビタミンD3、デキサメタゾン、ラパマイシン、および、IL−2の少なくとも1つから選択される、方法。 - 請求項12に記載の方法において、
前記要素は、IL−10である、方法。 - 請求項13に記載の方法において、
前記IL−10は、約1ng/mL〜約100ng/mLの濃度で存在する、方法。 - 請求項14に記載の方法において、
前記IL−10は、約20ng/mLの濃度で存在する、方法。 - 請求項1に記載の方法において、
前記インキュベーションは、約1〜約14日間である、方法。 - 請求項16に記載の方法において、
前記インキュベーションは、約8日間である、方法。 - 請求項1に記載の方法において、
抗原に対する免疫反応を制御する、Tregを生成するための前記インキュベーションに、前記抗原を加えること、
を更に含む、方法。 - 請求項18に記載の方法において、
前記抗原は、同種抗原である、方法。 - 組成物において、
白血球を、自家組織のアポトーシス末梢血単核球(AC)とインキュベーションすることによって得られる、制御活性を有するT細胞(Treg)集団、
を含む、組成物。 - 請求項20に記載の組成物において、
前記インキュベーションは、Tregを生成するために十分な時間および条件下である、組成物。 - 請求項20に記載の組成物において、
CD4+細胞を得るために、CD4を発現する白血球を選択するステップ、
を更に含む、組成物。 - 請求項22に記載の組成物において、
前記インキュベーションは、CD4+:ACの割合が、約1:10〜約10:1である、組成物。 - 請求項23に記載の組成物において、
前記インキュベーションは、CD4+:ACの割合が、約2:1〜約1:2である、組成物。 - 請求項20に記載の組成物において、
前記ACは、アポトーシス誘導処理によって得られる、組成物。 - 請求項25に記載の組成物において、
前記アポトーシス誘導処理は、ECP法であり、
前記ECP法は、光活性化可能な化合物を、その光活性化可能な化合物を活性化する、波長の光とともに使用する手法である、組成物。 - 請求項26に記載の組成物において、
前記光活性化可能な化合物は、ソラレンであり、
前記光は、UVAである、組成物。 - 請求項27に記載の組成物において、
前記ソラレンは、8−MOPである、組成物。 - 請求項20に記載の組成物において、
前記インキュベーションは、前記Tregの生成もしくは機能をさらに高める、追加的な要素を更に含む、組成物。 - 請求項29に記載の組成物において、
前記要素は、ホルモン、タンパク質、薬剤、もしくは、抗体である、組成物。 - 請求項30に記載の組成物において、
前記インキュベーションは、TGFβ、αMSH、抗CD46、IL−10、ビタミンD3、デキサメタゾン、ラパマイシン、および、IL−2の少なくとも1つから選択される追加的な要素を更に含む、組成物。 - 請求項31に記載の組成物において、
前記要素は、IL−10である、組成物。 - 請求項32に記載の組成物において、
前記IL−10は、約1ng/mL〜約100ng/mLの濃度で存在する、組成物。 - 請求項33に記載の組成物において、
前記IL−10は、約20ng/mLの濃度で存在する、組成物。 - 請求項20に記載の組成物において、
前記インキュベーションは、約1日間〜約14日間である、組成物。 - 請求項35に記載の組成物において、
前記インキュベーションは、約8日間である、組成物。 - 請求項20に記載の組成物において、
抗原に対する免疫反応を制御する、Tregを生成するための前記インキュベーションに、前記抗原を加えること、
を更に含む、組成物。 - 請求項37に記載の組成物において、
前記抗原は、同種抗原である、組成物。 - 自己免疫疾患を治療する、もしくは、その1種以上の症状を改善する方法において、
自家組織の白血球を、自家組織のアポトーシス末梢血単核球とインキュベーションすることによって得られる、制御活性を有するT細胞(Treg)集団を含む組成物の有効量を、必要とする患者に投与すること、
を含む、方法。
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