JP2009511492A - Vegf類縁体および使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、血管新生に関連する病態および疾患の処置のための、血管新生を阻止または減少させるために血管内皮成長因子(VEGF)受容体アンタゴニストとしてのVEGF類縁体の設計および使用に関する。本出願はまた、KDRなどの天然受容体に対して受容体結合親和性が増加しているVEGF類縁体を開示する。
本出願は、2005年10月6日に出願された米国仮出願60/723,917および2006年5月25日に出願された米国仮出願60/808,106の利益を主張し、それらは、参照としてその全体が本明細書に組み込まれている。
血管内皮成長因子(VEGF)類は、血管およびリンパ管の発育を調節する。それらは、低酸素状態と形質転換成長因子、インターロイキン類および血小板誘導成長因子などの成長因子による刺激とに応答して内皮細胞、造血細胞および間質細胞により主として産生される。
−AおよびKDRの相互作用を妨げ、および/またはKDRシグナル伝達経路を遮断する薬剤を用いることにより達成されている。しかしながら、これらの処置の幾つかは、望ましくない副作用を生じている。例えば、VEGFを標的とするモノクローナル抗体であるGenentech社のアバスチン(Avastin)は、何人にかの大腸癌患者において重篤な動脈血栓塞栓性事象を増加させ、非小細胞肺癌患者において重篤で、幾つかの場合、重篤な喀血、および致死さえも生じることが報告されている(Ratner, 2004, Nature Biotechnol. 22(10): 1198)。さらに最近、胃腸管系穿孔が、アバスチン(2005年9月23日付けでGenentech Press社の発表)により処置された卵巣癌患者の11%(試験女性44人のうち5人)に見られたことを、Genentech社は報告している。同様に、最初のVEGF標的薬物であるPfizer社の受容体チロシンキナーゼ阻害剤SU5416は、血栓塞栓性事象を含む重症の毒性を示したので、Pfizer社は開発を中止した(Ratner、上記文献)。有効な抗血管新生処置の開発からの利益を受ける多種多様の患者および幾つかの公知の抗血管新生処置の欠点を考慮すると、新規な抗血管新生療法の必要性が残っている。
本発明は、VEGF類縁体およびそれをコードする核酸を包含し、それらは、野生型VEGFと比較して1つ以上の天然VEGF受容体に対して強力な結合親和性を示す。本発明はまた、受容体結合親和性および生物活性の分離を示すVEGF類縁体およびそれをコードする核酸を包含する。特に、開示された類縁体のin vivoおよびin vitroの生物活性は、野生型VEGFと比較して、実質的に減少するが、一方、1つ以上の天然受容体に対する結合親和性は、野生型VEGFと比較して、ほぼ同じか、または実質的に増加している。VEGF類縁体は、KDRなどの天然受容体に対する受容体結合親和性において少なくとも約3倍から4倍の増加を立証できる。
本発明は、血管内皮成長因子(VEGF)受容体アンタゴニストとして驚くべき活性を示すVEGFファミリーの修飾血管新生成長因子を提供する。VEGF受容体アンタゴニストとして、本発明の化合物は、「抗血管新生」の性質を有する。「修飾」されるとは、タンパク質が、対象の野生型VEGF、すなわち、ヒトVEGFまたは動物VEGFとは異なるアミノ酸配列を含有するが、その配列が他の種の既知のVEGF配列と同一であるように変化していないことを意味する。用語の「突然変異」および「置換」は、修飾アミノ酸残基を称するために本明細書において同義に用いられる。用語の「修飾VEGF分子」、「修飾VEGFタンパク質」、「VEGF類縁体」、「VEGF受容体アンタゴニスト」、「VEGFキメラ」、「VEGF融合タンパク質」および「VEGF単鎖分子」は、修飾VEGF−A、VEGF−B、VEGF−C、VEGF−D、およびPlGF類縁体分子を称するために本明細書において同義に用いられる。
本発明に包含されるVEGF受容体アンタゴニストは、他の種のVEGFタンパク質における塩基性残基を同定するために、対象のVEGFのアミノ酸配列を他の種のものに比較することにより設計できる。例えば、VEGF−Aの場合、ヒトVEGF−Aを別の種のものに比較することにより設計できる。このような方法は、参照としてその全体が本明細書に組み込まれているU.S. 6,361,992に開示されている。また、種々の種からVEGFの相対的な生物活性に対して考慮することができ、その種は比較およびアミノ酸置換のために選択できる。関連糖タンパク質の構造に基づきさらなる相同性モデリングは、表面曝露アミノ酸残基を同定するために有用である。相同性モデリングは、限定はしないが、タンパク質モデリングコンピュータソフトウェアの使用など、一般に当技術分野に公知の方法により実施できる。
本発明のVEGF類縁体は、受容体結合親和性の増強および生物活性の減少を付与する1つ以上の塩基性アミノ酸置換を含有する。本発明の一実施形態において、VEGF類縁体は、限定はしないが、VEGF−Aアンタゴニストなど、VEGF受容体アンタゴニストである。
本発明のVEGF類縁体は、野生型VEGFと比較して血清中増加半減期を有し得る。一実施形態において、野生型VEGFと比較して受容体結合親和性を増加させるか、または維持し、生物活性を減少させる修飾はまた、野生型VEGFと比較してVEGFの血漿中半減期を増加させる。別の実施形態において、本発明の修飾VEGFタンパク質を、野生型VEGFと比較して血漿中半減期を増加させるようにさらに修飾する。
本発明のVEGF類縁体は、リンカーペプチドにより分離された2種以上のモノマーを含有できる。リンカーペプチドは、単鎖コンフォメーションでVEGF類縁体を形成するために使用できる。種々のタイプのリンカーが、VEGF受容体を結合でき、VEGF受容体アンタゴニストとして作用するVEGF単鎖分子を形成するために本発明に使用できることを当業者は認識することができる。リンカーペプチドは、VEGF受容体を結合する単鎖分子の能力を妨げてはならない。
本発明はまた、融合タンパク質、すなわち、1つ以上の修飾VEGFタンパク質または断片を含有するキメラを含む。「融合タンパク質」および「キメラ」は、本明細書において同義に用いられる。本明細書に用いられるVEGF部分は、本発明の1つ以上の塩基性アミノ酸置換を含有するVEGFタンパク質またはタンパク質断片である。VEGF融合タンパク質は、1つ以上のVEGF部分を有することができる。
本発明は、毒素および1つ以上の修飾VEGFサブユニット、すなわち、本明細書に記載された1つ以上の塩基性アミノ酸置換を含有するモノマー類を含む融合タンパク質を提供する。例えば、VEGFモノマー、すなわち、VEGF−毒素融合タンパク質のサブユニットは、44、67、72、73、83および87(配列番号4または配列番号13)からなる群からアミノ酸位置に相当する1つ以上のアミノ酸位置に塩基性アミノ酸を含有することができる。本発明のVEGFおよび毒素融合タンパク質は、毒素および1つ以上のVEGFサブユニットを分離するリンカー配列を任意に含有できる。
本発明は、本発明の修飾VEGFタンパク質をコードする核酸、ならびに核酸を発現するベクターおよび宿主細胞を含む。
本発明は、VEGF媒介血管新生を軽減させるように本明細書に記載されたVEGF−A165およびVEGF−A165b類縁体などのVEGF類縁体と、細胞発現キナーゼドメイン受容体(KDR)とを接触させることを含み、VEGF媒介血管新生を軽減させる方法を包含する。本発明の方法により標的化されるKDR発現細胞は、原核細胞および真核細胞のいずれか、または双方を含むことができる。このような細胞はin vitroで維持できるか、またはそれらがin vivoで、例えば、癌または別の血管新生関連疾患と診断された患者または対象に存在し得る。
本発明は、本発明の有効量の治療薬を対象に投与することによる診断法および処置法を提供する。対象は、限定はしないが、ウシ、ブタ、ウマ、ニワトリ、ネコ、イヌなどの動物であり、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトである。特定の実施形態において、非ヒト哺乳動物が対象である。
受容体結合親和性、および任意にアンタゴニスト性を増加させた修飾VEGF構築体を含有する遺伝子導入非ヒト動物の作出が、本発明の一実施形態において考慮されている。
さらなる実施形態において、本発明は、例えば、治療的または非治療的適用のために使用できるVEGF類縁体および/またはVEGF類縁体融合タンパク質を含有するキットを提供する。該キットはラベルを有する容器を含む。好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、および試験管が挙げられる。該容器は、ガラスまたはプラスチックなどの種々の材料から形成できる。該容器は、上記のものなど、治療的または非治療的適用のために有効なVEGF類縁体またはVEGF融合タンパク質を含む組成物を保持する。該容器上のラベルは、該組成物が特定の療法、または非治療的適用に使用されることを示し、また、上記のものなどのin vivoまたはin vitro使用に関する指示も示し得る。
実施例1:VEGF受容体アンタゴニストの設計
本発明のVEGF−Aアンタゴニストは、野生型VEGF−Aに比較して、受容体結合親和性を増加させ、生物活性を低下させるために設計された。これを行った一つの方法は、VEGF−Aのループに正電荷を加えることによるものであった。超アンタゴニストを設計するためのこのアプローチは、はしないが、相同性モデリング、配列比較、電荷スキャニング変異誘発、ならびに、結合モノマーの文脈におけるモノマーの結合および変異の導入など、当技術分野に知られた種々の方法の組み合わせを含むが、これらに限定されない。
VEGF類縁体、I83K、E44R、E72RE73R、E67KおよびQ87Kを作出し、野生型VEGFに比較して、KDRに結合する能力および細胞増殖を減少させるそれらの能力に関してアッセイした。
酵母細胞によって発現したVEGF類縁体を、固定化KDR−Fcと共にインキュベートし、KDR−Fcに結合する該類縁体の能力をアッセイした。結合アッセイは以下のとおり実施した。
1.Nunc MaxiSorp(商標)96マイクロウェルプレートを、150ng/ウェルのKDR−Fc(R&D System社)および100μlの50mM炭酸水素ナトリウム緩衝液(15mM Na2CO3+35mM NaHCO3)、pH9.6でコーティングした。試験した各VEGF類縁体および野生型VEGFは、別々のプレートを用いた。
2.該プレートを、4℃で一晩インキュベートした。
3.翌日、該ウェルを洗浄用緩衝液(PBS中0.05%のツウィーン(tween))中で、3回洗浄した。
4.該ウェルを、3%のBSA、0.03%のツウィーンを有するPBSによって、室温で1時間ブロックした。
5.ブロックした後、該ウェルを、洗浄用緩衝液(PBS中0.05%のツウィーン)中で、3回洗浄した。
6.VEGF−A(野生型または変異体)を、種々の濃度で、50μlの結合用緩衝液(PBS中、1%のBSAおよび0.03%のツウィーン)中、ウェルに加えた。
7.50μlの結合用緩衝液(PBS中、1%のBSAおよび0.03%のツウィーン)中、各ウェルに、70,000cpm/ウェルで、125I−標識VEGF−A(野生型または変異体)(PerkinElmer)を加えた。
8.該ウェルの内容物を混合し、室温で2時間、緩やかに振とうさせながらインキュベートした。
9.該ウェルを、洗浄用緩衝液(PBS中0.05%のツウィーン)で3回洗浄した。
10.各ウェルに、120μlの溶解用緩衝液(0.2MのNaOH+0.5%のSDS)を加えた。プレートを、室温で20分間、激しく振とうさせた。
11.各ウェルからの溶解用緩衝液を個々の管に移した。該ウェルをさらに2回、溶解用緩衝液で洗浄し、対応する管の溶解溶液緩衝液と合わせた。
12.野生型VEGF−Aおよび種々のVEGF−A変異体に関する結合の測定は、ガンマカウンターによるカウントによって判定した。
1.成長因子を有するMedia−200を用い、HUVEC内皮細胞(継代6)を、3,000細胞/ウェルで96ウェルプレート内に接種し、一晩インキュベートした。
2.一晩のインキュベーション後、該培地を取り出し、2%の透析FBS(Invitrogen社)を有するMedia 199(Invitrogen社)を加えた。
3.細胞を20時間インキュベートした。
4.野生型VEGF−AおよびVEGF−A類縁体を、96ウェルプレートにおいて、2%の透析FBSを有するMedia 199中、200ng/ウェルで出発して連続希釈した。
5.各ウェルから培地を取り出し、200μl/ウェルの希釈VEGF培地に替えた。
6.細胞を、37℃で72時間インキュベートした。
7.Promega社のCellTiter−Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assayを用いて、細胞増殖を分析した。簡単に述べると、CellTiter緩衝液を解凍し、CellTiter−Glo基質中に移し、十分に混合させて基質混合物を作製した。各ウェルから100μlの増殖培地を取り出して、新たな96ウェルプレートに入れ、100μlの基質混合物と十分に混合させた。該プレートを2分間振とうし、室温でさらに10分間インキュベートした。
8.組込み時間を250mSに設定したプレートリーダー(Tecan社)を用いて、プレートを発光シグナルに関して読み取った。
KDR−Fcに対するI83K類縁体の受容体結合親和性は、野生型VEGF−Aのものよりわずかに小さかった(図1A)。しかし、I83K類縁体は、野生型VEGF−Aに比較して、内皮細胞増殖の有意な減少を示した(図1B)。VEGF−A類縁体、E44R、EE72/73RR、E67KおよびQ87Kは全て、野生型VEGF−Aに比較して、受容体細胞結合親和性の増加を示した(図2A、3A、4、5、および6)。しかし、類縁体E44RおよびEE72/73RRは、内皮細胞増殖にほとんど変化無しから変化無しを示した(図2Bおよび3B)。これらの結果は、I83Kを含むVEGF165類縁体が、VEGF−A受容体アンタゴニストとして有効に機能できることを示している。さらに、VEGF−A類縁体、E44RおよびEE72/73RRは、I83Kに加えた場合、単独で内皮細胞増殖を減少することはできなかったが、これらの修飾は、受容体結合親和性をさらに増加させる可能性を有する。
Claims (81)
- 少なくとも1つの突然変異を含み、該突然変異により受容体アンタゴニストとして作用する修飾血管内皮成長因子(VEGF)であって、前記突然変異が受容体結合親和性と生物活性との分離をもたらす、修飾VEGF。
- 前記アンタゴニストの天然VEGF受容体に対する受容体結合親和性が、野生型VEGFの天然VEGF受容体に対する受容体結合親和性よりも高い、請求項1に記載のVEGF受容体アンタゴニスト。
- 前記天然VEGF受容体がFlt−1またはKDRである、請求項2に記載のVEGF受容体アンタゴニスト。
- 受容体結合親和性が、少なくとも約3倍から4倍増加している、請求項2に記載のVEGF受容体アンタゴニスト。
- 受容体結合親和性が、少なくとも約2倍増加している、請求項2に記載のVEGF受容体アンタゴニスト。
- 前記アンタゴニストの生物活性が、野生型VEGFの生物活性と比較して減少している、請求項1に記載のVEGF受容体アンタゴニスト。
- ホモダイマーまたはヘテロダイマーとして発現される、請求項1に記載のVEGF受容体アンタゴニスト。
- 前記ホモダイマーまたはヘテロダイマーの各サブユニットが、少なくとも1つの突然変異を含有する、請求項7に記載のVEGF受容体アンタゴニスト。
- 前記ホモダイマーまたはヘテロダイマーの1つのサブユニットが、少なくとも1つの突然変異を含有する、請求項8に記載のVEGF受容体アンタゴニスト。
- 1つ以上のVEGFサブユニットを含む融合タンパク質として発現される、請求項1に記載のVEGF受容体アンタゴニスト。
- 前記1つ以上のVEGFサブユニットの各々が、少なくとも1つの突然変異を含有する、請求項10に記載のVEGF受容体アンタゴニスト。
- 少なくとも1つのVEGFサブユニットが、少なくとも1つの突然変異を含有する、請求項10に記載のVEGF受容体アンタゴニスト。
- リンカーペプチドをさらに含む、請求項10に記載のVEGF受容体アンタゴニスト。
- 毒素をさらに含む、請求項10に記載のVEGF受容体アンタゴニスト。
- 前記突然変異が、配列番号4の83位に相当する位置における塩基性アミノ酸置換である、請求項1に記載のVEGF受容体アンタゴニスト。
- 前記塩基性アミノ酸がI83Kである、請求項15に記載のVEGF受容体アンタゴニスト。
- 前記塩基性アミノ酸がI83Rである、請求項15に記載のVEGF受容体アンタゴニスト。
- 配列番号4の44位、67位、72位、73位および87位からなる群に相当する1つ以上の追加の塩基性アミノ酸置換を含有する、請求項15に記載のVEGF受容体アンタゴニスト。
- 前記追加の置換が、E72RおよびE73Rからなる群から選択される、請求項18に記載のVEGF受容体アンタゴニスト。
- 前記追加の置換が、E72KおよびE73Kからなる群から選択される、請求項18に記載のVEGF受容体アンタゴニスト。
- 前記追加の置換が、E44RまたはE44Kである、請求項18に記載のVEGF受容体アンタゴニスト。
- 前記追加の置換が、Q87KまたはQ87Lである、請求項18に記載のVEGF受容体アンタゴニスト。
- 前記追加の置換が、E67Kである、請求項18に記載のVEGF受容体アンタゴニスト。
- 前記VEGF−A受容体アンタゴニストと天然VEGF受容体との相互作用が、血管新生を阻害する、請求項1に記載のVEGF受容体アンタゴニスト。
- 前記天然VEGF受容体がKDRである、請求項24に記載のVEGF受容体アンタゴニスト。
- アミノ酸E72R+E73R+I83Kを含有する、請求項18に記載のVEGF受容体アンタゴニスト。
- アミノ酸E44R+E72R+E73R+I83Kを含有する、請求項18に記載のVEGF受容体アンタゴニスト。
- ニューロピリン−1結合を妨害する配列番号4の111〜165位に相当するアミノ酸において1つ以上の追加のアミノ酸置換を含有する、請求項15または18に記載のVEGFアンタゴニスト。
- 前記追加のアミノ酸置換が、ヘパリン硫酸結合を妨害しない、請求項28に記載のVEGFアンタゴニスト。
- 配列番号4のC146またはC160に相当する位置にアミノ酸置換を含有する、請求項28に記載のVEGFアンタゴニスト。
- 前記アミノ酸置換が、C146SまたはC160Sである、請求項30に記載のVEGFアンタゴニスト。
- 配列番号4のC146およびC160に相当する位置にアミノ酸置換を含有する、請求項28に記載のVEGFアンタゴニスト。
- 前記アミノ酸置換が、C146SおよびC160Sである、請求項32に記載のVEGFアンタゴニスト。
- 前記アンタゴニストのプロテアーゼ切断を減少させる、または防止する1つ以上の追加のアミノ酸置換を含有する、請求項15または18に記載のVEGFアンタゴニスト。
- 前記プロテアーゼがプラスミンである、請求項34に記載のVEGFアンタゴニスト。
- 前記1つ以上の追加のアミノ酸置換が、配列番号4のA111位およびA148位に相当する位置の群から選択される、請求項34に記載のVEGFアンタゴニスト。
- 前記アミノ酸置換が、A111PまたはA148Pである、請求項36に記載のVEGFアンタゴニスト。
- 前記アミノ酸置換が、A111PおよびA148Pである、請求項36に記載のVEGFアンタゴニスト。
- 前記毒素が、シュードモナス(Pseudomonas)外毒素(PE)、ジフテリア(Diphtheria)毒素(DT)、リシン毒素、アブリン毒素、炭疽毒素類、志賀毒素、ボツリヌス毒素、破傷風毒素、コレラ毒素、マイトトキシン、パリトキシン、シグアトキシン、テクスチロトキシン、バトラコトキシン、アルファコノトキシン、タイポキシン、テトロドトキシン、アルファチチューストキシン、サキシトキシン、アナトキシン、ミクロシスチン、アコニチン、エクスフォリアチン毒素A、エクスフォリアチンB、エンテロトキシン、毒物ショック症候群毒素(TSST−1)、ペスト菌(Y.pestis)毒素およびガス壊疽毒素からなる群から選択される、請求項14に記載のVEGFアンタゴニスト。
- 前記サブユニットの少なくとも1つが、VEGF−Aサブユニットである、請求項8〜12のいずれか一項に記載のVEGFアンタゴニスト。
- 前記VEGF−Aサブユニットが、VEGF165サブユニットである、請求項40に記載のVEGFアンタゴニスト。
- 前記VEGF−Aサブユニットが、VEGF165bである、請求項40に記載のVEGFアンタゴニスト。
- 前記VEGF−Aサブユニットが、VEGF121サブユニットである、請求項40に記載のVEGFアンタゴニスト。
- 前記VEGF−Aサブユニットが、VEGF145である、請求項40に記載のVEGFアンタゴニスト。
- 前記VEGF−Aサブユニットが、VEGF148サブユニットである、請求項40に記載のVEGFアンタゴニスト。
- 前記VEGF−Aサブユニットが、VEGF183である、請求項40に記載のVEGFアンタゴニスト。
- 前記VEGF−Aサブユニットが、VEGF189サブユニットである、請求項40に記載のVEGFアンタゴニスト。
- 前記VEGF−Aサブユニットが、VEGF206である、請求項40に記載のVEGFアンタゴニスト。
- 前記サブユニットの少なくとも1つが、VEGF−Bサブユニットである、請求項8〜12のいずれか一項に記載のVEGFアンタゴニスト。
- 前記VEGF−Bサブユニットが、VEGF−B167サブユニットである、請求項49に記載のVEGFアンタゴニスト。
- 前記VEGF−Bサブユニットが、VEGF−B186である、請求項49に記載のVEGFアンタゴニスト。
- 前記サブユニットの少なくとも1つが、VEGF−Cサブユニットである、請求項8〜12のいずれか一項に記載のVEGFアンタゴニスト。
- 前記サブユニットの少なくとも1つが、VEGF−Dサブユニットである、請求項8〜12のいずれか一項に記載のVEGFアンタゴニスト。
- 前記サブユニットの少なくとも1つが、PlGFサブユニットである、請求項8〜12のいずれか一項に記載のVEGFアンタゴニスト。
- 前記PlGFサブユニットが、PlGF−1である、請求項54に記載のVEGFアンタゴニスト。
- 前記PlGFサブユニットが、PlGF−2である、請求項54に記載のVEGFアンタゴニスト。
- 血管新生が部分的に阻害される、請求項1〜56のいずれか一項に記載のVEGFアンタゴニスト。
- 血管新生が凡そほぼ完全に阻害される、請求項1〜56のいずれか一項に記載のVEGFアンタゴニスト。
- 請求項1〜58のいずれか一項に記載のVEGF受容体アンタゴニストを含む製薬組成物。
- 製薬的に許容できる担体をさらに含む、請求項59に記載の組成物。
- エアロゾル送達用に処方される、請求項60に記載の組成物。
- 鼻内スプレーとして処方される、請求項61に記載の組成物。
- 経口投与用に処方される、請求項60に記載の組成物。
- 錠剤、ピル、またはカプセルとして処方される、請求項63に記載の組成物。
- デポー剤または座薬として処方される、請求項60に記載の組成物。
- 抗VEGF用薬物、抗血管新生薬、抗癌剤、不妊症用薬物、自己免疫疾患治療薬、抗炎症剤、眼疾患用薬物、および皮膚疾患用薬物からなる群から1種以上の追加の薬物をさらに含む、請求項60に記載の組成物。
- 癌と診断された患者を、請求項1〜58のいずれか一項に記載のVEGF受容体アンタゴニストの治療的有効量により処置する方法であって、前記癌の転移を軽減または阻害するように前記患者に前記アンタゴニストを投与する工程を含む方法。
- 前記癌が、膀胱、乳房、肝臓、骨、腎臓、大腸、卵巣、前立腺、膵臓、肺、脳、乳房、および皮膚からなる群から選択される固形腫瘍癌である、請求項67に記載の方法。
- 血管新生関連眼疾患と診断された患者を、請求項1〜58のいずれか一項に記載のVEGF受容体アンタゴニストの治療的有効量により処置する方法であって、前記眼疾患を軽減または阻害するように前記患者に前記アンタゴニストを投与することを含む方法。
- 前記眼疾患が、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、網膜静脈閉塞症、黄斑変性症、および角膜損傷または移植に関連する新血管新生からなる群から選択される、請求項69に記載の方法。
- 血管新生関連疾患または病態と診断された患者を、請求項1〜58のいずれか一項に記載のVEGF受容体アンタゴニストの治療的有効量により処置する方法であって、前記血管新生関連疾患を軽減または阻害するように前記患者に前記アンタゴニストを投与することを含む方法。
- 前記疾患または病態が、血管腫、リウマチ様関節炎、骨関節炎、敗血症性関節炎、喘息、アテローム硬化症、特発性肺線維症、血管再狭窄、動静脈形成異常、髄膜腫、血管新生緑内障、乾癬、カポジ症候群、血管線維腫、血友病関節、過形成性瘢痕、オースラー−ウェーバー症候群、化膿性肉芽腫、水晶体後線維増殖症、強皮症、トラコーマ、フォン・ヒッペル・リンドウ病、血管接着病状、滑膜炎、皮膚炎、原因不明女性不妊症、子宮内膜症、原因不明男性不妊症、翼状皮膚、創傷、ただれ、皮膚潰瘍、胃潰瘍、および十二指腸潰瘍からなる群から選択される、請求項71に記載の方法。
- VEGFの一方または双方のサブユニットが、半減期を延長させる修飾を含む、請求項1に記載のVEGF受容体アンタゴニスト。
- 前記半減期を延長させる修飾が、N末端またはC末端伸長である、請求項73に記載のVEGF受容体アンタゴニスト。
- 前記半減期を延長させる修飾がPEG化である、請求項73に記載のVEGF受容体アンタゴニスト。
- 前記融合タンパク質が、一緒に融合された2つのVEGFまたはVEGF関連タンパク質サブユニットを含有する、請求項10に記載のVEGF受容体アンタゴニスト。
- 前記2つのVEGFまたはVEGF関連タンパク質サブユニットが、VEGF−B、VEGF−C、VEGF−D、VEGF−E、VEGF−F、PDGFまたはPlGFサブユニットに融合されたVEGF−Aサブユニット;VEGF−A、VEGF−C、VEGF−D、VEGF−E、VEGF−F、PDGFまたはPlGFサブユニットに融合されたVEGF−Bサブユニット;VEGF−A、VEGF−B、VEGF−D、VEGF−E、VEGF−F、PDGFまたはPlGFサブユニットに融合されたVEGF−Cサブユニット;VEGF−A、VEGF−B、VEGF−C、VEGF−E、VEGF−F、PDGFまたはPlGFサブユニットに融合されたVEGF−Dサブユニット;およびVEGF−A、VEGF−B、VEGF−C、VEGF−D、VEGF−E、VEGF−F、またはPDGFサブユニットに融合されたPlGFサブユニットからなる群から選択される、請求項76に記載のVEGF受容体アンタゴニスト。
- 配列番号13のE44B、E67B、E72B、E73B、I83BおよびQ87Bからなる群から選択される1つ以上の突然変異を含み、Bが塩基性アミノ酸である、VEGF165b受容体アンタゴニスト。
- 前記アンタゴニストが、野生型VEGF165または野生型VEGF165bと比較して、受容体結合親和性の増加している、請求項78に記載のVEGF165b受容体アンタゴニスト。
- ニューロピリン−1結合を妨害する1つ以上の突然変異を含み、かつ配列番号4のE44、E67、E72、E73、I83およびQ87からなる群から1つ以上の塩基性アミノ酸置換を含むVEGF受容体アンタゴニスト。
- 前記ニューロピリン−1結合を妨害する1つ以上の突然変異が、C146SおよびC160Sからなる群から選択される、請求項80に記載のVEGF受容体アンタゴニスト。
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