JP2009509976A - 乾燥血小板組成物 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 なし
Description
本発明は乾燥血小板組成物を提供する。この組成物は、1以上の(例えば、2以上の、3以上の、4以上の、5以上の、6以上の、7以上の、8以上の、9以上の、10以上の、または12以上の)血小板活性化阻害剤の存在下にて、単離された血小板または血小板を含有する調製物もしくはサンプル(例えば、多血小板血漿)を乾燥する(例えば、凍結乾燥する)ことにより作出される。本明細書において用いられる「血小板活性化」は、血小板の形状(円盤状〜球状〜無定形状)の変化、および/または血小板からの顆粒放出、および/または血小板凝集を引き起こす生物学的(例えば、トロンビンを介した)または物理的(例えば、低温、例えば、4℃への曝露)過程をいう。「血小板活性化阻害剤」は、血小板活性化を完全に阻止できるまたは部分的に低減できる作用物質である。
また、本発明によって、凍結乾燥血小板組成物を作出する方法が具体化される。この方法は(a)血小板の調製物またはサンプルを用意するステップ;(b)血小板および1以上の血小板活性化阻害剤を含む混合物を作出するステップ;ならびに(c)混合物を乾燥するステップを含む。該混合物は必要に応じて、1以上の凍結保護物質、1以上のタンパク質(例えば、血漿)、および/または上記のECM成分を含んでもよい。
本発明はまた、治療方法を提供する。この方法は、血小板の投与から恩恵を受けうる、または恩恵を受ける可能性が高い被験者を特定するステップおよび該被験者に上記の血小板組成物のいずれかを投与するステップを含むことができる。
ヒト多血小板血漿(PRP)の収集
ヒト血小板の無作為供与者単位(random donor unit;RDU)の形態でのPRPサンプルを米国血液バンク協会(AABB)公認の血液バンクから購入し、室温で撹拌しながら保存し、提供から5日以内に使用した。必要とされる全ての供与者スクリーニングおよび放出試験は、AABBの要件[MEB Technical Manual 14th ed. Bethesda, MD: American Association of Blood Banks (2002)]にしたがい該血液バンクによって行われた。
PRPのアリコートを代謝阻害剤アミロリド、アデノシン、およびニトロプルシドナトリウムならびに凍結保護物質ポリビニルピロリドン(PVP)、マンニトール、およびジメチルスルホキシド(DMSO)からなる凍結保存性の添加物(CPA)液と混合した。これらの化合物を全て、等張緩衝液(実施例7に記述の緩衝液B)に希釈した。別個の対照PRPアリコートは等張緩衝液のみと混合した。処理されたPRPサンプルおよび対照PRPサンプル中の血小板の終濃度は細胞9×105個/μlとし、代謝阻害剤および凍結保護物質の終濃度は次のとおりであった:アミロリド(0.25mM)、アデノシン(0.1mM)、ニトロプルシドナトリウム(50μM)、ポリビニルピロリドン(4% w/v)、マンニトール(50mM)、およびジメチルスルホキシド(0.5% v/v)。
CPAとともに凍結乾燥されかつ再水和された血小板が止血の重要な機能を媒介できるかどうかを判定するため、CPA有りまたは無しで凍結乾燥されかつ再水和されたサンプルの凝集能をアデノシン二リン酸(10μM)およびI型ウマコラーゲン(2μg/ml;Chrono−Log Corp,Havertown,PA)の存在下において試験した。これらの試験の場合、下記の他の実験とは対照的に、CPA処理および対照の凍結乾燥サンプルを緩衝液Bで1回洗浄した。両サンプル中の血小板の濃度を次に、緩衝液Bで血小板3×105個/μlに調整し、両サンプルを37℃で1時間インキュベートし、その後アデノシンおよびコラーゲンを表示の濃度で添加した。サンプル温度を37℃に維持しながら、凝集を光学的血小板凝集計で測定した。データは新鮮な血小板の(凍結乾燥サンプルを作出するために使用されたPRPサンプルの)凝集反応の割合で表された、凍結乾燥および再水和血小板の凝集反応として示されている。
トロンビン活性化血小板からの成長因子の放出を測定するためのアッセイの初期確認において、新鮮な血小板懸濁液(凍結または凍結乾燥および再水和されていない)を試験した。新鮮な血小板PRPサンプルを緩衝液Bで細胞3×105個/μlの濃度に希釈し、室温で5分間トロンビン(1単位/ml)により活性化した。得られた血小板凝集塊を遠心分離し、上清をペレット状の凝集塊から分離した。市販のキット(R & D Systems,Minneapolis,MN)を製造元の指示にしたがって用い、4種の成長因子の上清中濃度を酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)により測定した。これらの成長因子は形質転換成長因子−β(TGF−β)、血小板由来成長因子(PDGF A/B)、上皮由来成長因子(EGF)、および血管内皮成長因子(VEGF)であった。
CPAの存在下および非存在下での血小板の凍結乾燥および再水和による血小板成長因子の放出に及ぼす影響を調べた。代表的な成長因子としてTGF−βについて得られたデータを表2に示す。ELISAアッセイ(実施例3にあるように)を以下のサンプルで行った:
(a)凍結乾燥に使用されるPRPサンプルの遠心分離によって得られた上清(「新鮮な」「血漿」)、
(b)超音波処理後の同じPRPサンプル(「新鮮な」「超音波処理物」);この測定では、PRPサンプルの血漿中のTGF−βに加えて、PRPサンプル中の血小板から放出可能な全TGF−βが得られた、
(c)(CPAの存在下および非存在下において)凍結乾燥されかつ再水和されたPRPサンプルの遠心分離によって得られた上清(「F/D/R」「血漿」)、
(d)超音波処理後の、(CPAの存在下および非存在下において)凍結乾燥されかつ再水和されたPRPサンプル(「F/D/R」「超音波処理物」)、
(e)トロンビン処理され(実施例3にあるように)、(CPAの存在下および非存在下において)凍結乾燥されかつ再水和されたPRPの遠心分離によって得られた上清;(c)において検出された量を差し引いた、これらの上清中において検出された量を(c)において検出された量を差し引いた、(d)において検出された量の関数(割合)として表した(「放出」)。
超音波処理された新鮮なPRPおよび超音波処理され、CPA有りで凍結乾燥されかつ再水和された(F/D/R)PRP由来の上清における、細胞アッセイ(下記参照)により測定される活性TGF−βのレベル、およびELISAにより測定される全TGF−βタンパク質のレベルを比較した(表3)。これらの上清は、表2に示されているもののいくつかと同じであった。TGF−β活性を測定するのに使われた細胞培養アッセイは、Abeら[(1994) Anal. Biochem. 216 (2):276-284]に記述のものとし、この文献の開示内容はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。実験は、各実験に対し別個の供与者由来のPRPを用いて3回行った。データは3回の実験から得られた平均であり、標準偏差が示されている。これらの平均は各実験における3回の反復の平均値の平均である。
アッセイのデザインと検証
トロンビン活性化血小板により放出された可溶性因子の細胞増殖誘導活性を試験するため、インビトロの「Transwell(登録商標)」細胞培養系を使用した。図2Aはこの「Transwell(登録商標)」細胞培養系の図表示である。Swiss Albinoマウス3T3線維芽細胞を増殖培地(GM;4mMグルタミン、405g/Lグルコース、1.5g/L重炭酸ナトリウム、および10%ウシ血清を添加したダルベッコ改変イーグル培地(Invitrogen,Carlsbad,CA))中にて24ウェル組織培養プレートの培養ウェルの底面に1ウェルあたり細胞10,000個の密度で播種し、5%CO2の加湿環境中37℃で16時間培養した。活性化または超音波処理血小板を添加した培養物(および対応する対照培養物)において(下記参照)、GMを低血清培地(SRM;GMと同じだが、10%ではなく0.5%のウシ血清を添加)と交換した。超音波処理またはトロンビン活性化(37℃で5分間1単位/ml)血小板(血小板1.2×106個/μl 75μl中)およびSRM(血小板1.2×106個/μl 225μl)を、半透膜(8μmの細孔を有する)からなる底部を有するTranswell(登録商標)チャンバーに添加し、チャンバーの底部が培養ウェル中の培地に浸かるように、該チャンバーを適切な培養ウェル中の細胞の上方に置いた(図2A参照)。この培養系では、培地および可溶性因子(しかし全血小板または不溶性血小板物質ではない)が半透膜を通して拡散し、培養ウェル底部の線維芽細胞に接触することができた。「陽性対照」培養物にはGMが含まれ、血小板物質が含まれなかった。これらの培養物を表示の時間インキュベートし、その後、増殖をMTS[3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム、内塩]代謝的変換アッセイにより測定した。これには:(a)培養ウェルからのTranswell(登録商標)チャンバーおよび培地の除去;(b)ウェルへの新鮮なSRM 0.5mlおよびCellTiter96(登録商標) Aqueous One溶液(Promega Corporation,Madison,WI) 100μlの添加;ならびに(c)3時間のさらなるインキュベーション(上記の同一条件下での)が含まれた。各培養物の上清(100μl)を96ウェルマイクロタイタープレートのウェルに移し、各々のOD540(相対的細胞増殖の指標として)をマイクロタイタープレートリーダー(BioRad,Hercules,CA)を使用して測定した。
上記のインビトロ細胞増殖アッセイを用いて、CPAの存在下での凍結乾燥および再水和による、血小板の細胞増殖誘導能に及ぼす影響を判定した。実施例1に記述されているように血小板をCPA溶液と混合し、凍結乾燥し、緩衝液Bに再懸濁した。図2に示した実験に記述されているのと同じ対照実験を行い、データを図2Cに記述されているように算出した。CPA有りで凍結乾燥されかつ再水和された血小板調製物は、トロンビンで活性化した後の新鮮な血小板とほぼ同じ増殖誘導%を示した(図3)。
上記のように血小板をトロンビンにより活性化し、CPAの存在下において凍結乾燥しかつ再水和した。Transwell(登録商標)チャンバーへの再水和された血小板サンプルの添加により、さまざまな量のサンプル(同じ血小板濃度)を上記のTranswell(登録商標)線維芽細胞増殖アッセイ系において試験した(図5)。活性化血小板の存在下で72時間培養した後に測定を行った。トロンビンにより活性化され、凍結乾燥された血小板の線維芽細胞の増殖を誘導する能力は、アッセイ系に添加された再水和血小板の量に用量依存的であった。
材料および方法
血小板治療用物質の調製
ヒト血小板の単一供与者単位(Single donor units;SDU)を米国血液バンク協会(AABB)公認の血液バンクから購入し、室温で撹拌しながら保存し、提供から5日以内に使用した。必要とされる全ての供与者スクリーニングおよび放出試験は、AABBの要件[MEB Technical Manual 14th ed. Bethesda, MD: American Association of Blood Banks (2002)]にしたがい該血液バンクによって行われた。各SDUを3つのアリコートに分割して、3つの特異な血小板に基づく治療用物質を調製した。第1のアリコートは溶媒として生理的緩衝液[緩衝液B;136mM NaCl、11.9mM NaHCO3、5.6mMグルコース、5mM HEPES、2.7mM KCl、2.0mM MgCl2、0.42mM NaH2PO4;pH7.4]を用いてCPA含有溶液により血小板1.2×106個/μlに調整し、凍結乾燥し、これによってCPA安定保存の凍結乾燥多血小板血漿(FDP−CPA)を作出した。第2のアリコートは緩衝液Bを用いて血小板1.2×106個/μlに調整し、凍結乾燥して、凍結乾燥多血小板血漿(FDP)サンプルを作出した。第3のアリコートは緩衝液Bを用いて血小板1.2×106個/μlに調整し、10秒間超音波処理して細胞構造を破壊し、細胞内構成要素を放出させ、−80℃で凍結し、新鮮な凍結血小板(FFP)サンプルを作出した。CPA保護物質溶液の添加により、250μMアミロリド(amilioride)、100μMアデノシン、50μMニトロプルシドナトリウム、1%(v/v)ジメチルスルホキシド、4%(w/v)ポリビニルピロリドン(Plasdone(商標)C−15,International Specialty Products,Wayne,NJ)、および50mMマンニトールの最終の処理組成物を得た。血小板物質の操作は全て標準的な無菌法を用いて行い、溶液は全て孔径0.2μmのフィルター(Millipore,Billerica,MA)を用いてろ過滅菌した。血小板濃度はCellDyn(登録商標)1700血球分析装置(Abbott Laboratories,Abbott Park,IL)を用いて確認した。乾燥された血小板産物を乾燥窒素下、熱融着アルミ箔袋の中に包装し、使用まで−80℃で保存した。
ホモ接合性の、遺伝的に糖尿病の8〜12週齢Lep/r−db/db雄マウス(C57BL/KsJ−Leprdb系統)をAAALAC公認の施設において、認可済の動物プロトコルの下で使用した。外科治療の前日に、毛を剪定し、脱毛した(Nair(登録商標);Church & Dwight Co.,Princeton,NJ)。外科治療当日(術後第0日;POD 0)に、動物を計量し、60mg/kgのネンブタール(登録商標)(ペントバルビタールナトリウム)で麻酔した。背面の皮膚領域1.0cm2および筋肉層を切除し、創傷を撮影した。同時に、以下の血小板ベースの治療剤を調製した:FFPサンプルを融解し、その一方で凍結乾燥サンプル(FDPおよびFDP−CPA)をその元の量まで滅菌dH2Oで再水和した。前処理測定に基づき、等価な血小板濃度で、3種の異なる血小板治療剤を250μlのアリコートに分割した。各アリコートを使用の直前に1U/mlトロンビン(Chronolog Corporation,Havertown,PA)で処理し、in situにて凝固させ、それにより創傷での血小板物質の残存を促進した。各血小板実験群(NT(未治療)、FFP、FDPおよびFDP−CPA)には15の創傷が含まれた。全ての創傷を半閉鎖ポリウレタン包帯(Tegaderm(商標),3M,St.Paul,MN)で覆った。術後第9日(POD 9)に、動物を安楽死させ、創傷を撮影し、切除し、10%中性緩衝ホルマリン溶液中で固定した。
POD 9に記録されたデジタル写真は面積測定法(Scion Image,Scion Corporation,Frederick,MD)を用いて、治療様式に盲目の、2人の独立した観察者により初期の写真(POD 0)と比較された。元の創傷面積の割合として収縮、再上皮化、および開放創を測定することにより、創傷封鎖を定量化した。収縮、再上皮化および開放創の面積の合計は、元の創傷サイズの100%に等しい[Sullivan et al. (2004) Plast. Reconstr. Surg. 113(3):953]。
創傷生検試料を二等分し、加工処理し、通常のヘマトキシリンおよびエオシン(H&E)プロトコルにしたがって染色した。デジタル写真を倍率40×で顕微鏡用創傷切片を撮影し、Adobe Photoshop(登録商標)CSソフトウェア(Adobe Systems Incorporated,San Jose,CA)を用いて各創傷のパノラマ式の横断面合成画像を作出した。肉芽組織の面積および厚さを定量化するため、実験的な治療様式に盲目の、2人の独立した観察者がScion Image(商標)ソフトウェア(Scion Corporation,Frederick,MD)によりデジタル画像を分析した。毛細血管密度は、倍率200×で表示されたスライド1枚につき3視野を用いて:1つは創傷の中央においておよび1つは各創縁の位置で評価した。これらの画像をAdobe Photoshop(登録商標)CSソフトウェアで表示し、各高倍率視野内の血管に印を付け、これを計測した。
値は本文および図の中で平均+/−標準偏差として表した。一元配置分散分析およびad hoc Dunnetts検定を用いて、治療様式間の有意差を判定した。
創傷封鎖
創傷治癒は創傷の収縮(contration)および再上皮化の組合せにより全ての群で起こった。先の研究から、糖尿病マウスにおいて1.0cm2の創傷が外科治療から約8〜12日の時点で50%の封鎖点に到達することや、いったん治癒したら、糖尿病マウスおよび対照の非糖尿病マウスにおける創傷の組織像または外観に差異のないことが明らかにされている(データは示されていない)。図6から、再上皮化は全治療群において同様であったものの、他の群に比べてFDP−CPA群では創傷の収縮が著しく低下していたことが明らかである。
各創傷のパノラマ式の横断面デジタル画像を用意して、肉芽組織の面積および厚さを分析した(図7)。FDP−CPAもFDPもともにNT群に比べて肉芽組織の面積の有意な(p<0.01)2.3倍の増大を誘導した(図7)。FFPを用いた治療も未治療の創傷と比較した場合、肉芽組織の形成を刺激したが(p<0.05)、いずれの凍結乾燥条件よりも目に見えて高い浮腫性を示した。同様の結果が肉芽組織の厚さに対して認められた(図7)。FDP−CPAおよびFDP治療はNT群と比べて、創傷の中央で測定された肉芽組織の厚さの有意な(p<0.01)、それぞれ、3.1倍および3.2倍の増大を誘導した。FFP治療に応じて組織の厚さもNTに比べ有意に上昇した(p<0.01)が、凍結乾燥治療の条件に匹敵する結果を達成することはできなかった。
血小板物質による治療に応じた組織血管の増大は、標準的なH&E染色創傷切片の測定で明らかであった。FDP−CPA治療はNT群およびFFP群に比べて、高倍率視野あたりの平均血管数の有意な(p<0.01)、それぞれ、2.2倍および1.8倍の増大をもたらした。FDP治療はNT群に比べて1.6倍の増大を誘導した(p<0.01)。
Claims (44)
- 乾燥血小板組成物であって、以下を含む組成物:
複数の乾燥血小板;および
1以上の血小板活性化阻害剤。 - 1以上の血小板活性化阻害剤が環状アデノシン一リン酸(cAMP)二次メッセンジャー系のエフェクター、ナトリウムチャネル阻害剤、および環状グアノシン5’一リン酸(cGMP)二次メッセンジャー系のエフェクターより選択される、請求項1に記載の組成物。
- 1以上の血小板活性化阻害剤がアデノシン、アミロリド、およびニトロプルシドナトリウムを含む、請求項1または2に記載の組成物。
- 組成物の水和後、該組成物中の、アデノシンの濃度が約10μM〜約1mMであり、アミロリドの濃度が約0.1mM〜約10mMであり、およびニトロプルシドナトリウムの濃度が約2.5μM〜約250μMである、請求項3に記載の組成物。
- cAMP二次メッセンジャー系のエフェクターがイロプロスト、プロスタサイクリン、プロスタグランジンE2、ホルスコリン、コレラ毒素、イソプロテレノール、8−ブロモ環状アデノシン一リン酸、ジブチル環状アデノシン一リン酸、テオフィリン、イソブチルメチルキサンチン、チロトロピン、およびオウラノフィンからなる群より選択される、請求項2に記載の組成物。
- ナトリウムチャネル阻害剤がアミロリド類似体、ベプリジル、フレカイニド、サキシトキシン、ベンザミル、およびプラジュナリウムからなる群より選択される、請求項2に記載の組成物。
- cGMP二次メッセンジャー系のエフェクターがL−アルギニン、亜酸化窒素、SIN−1、SIN−1A、心房性ナトリウム利尿因子、バソプレッシン、オキシトシン、および三硝酸グリセリルからなる群より選択される、請求項2に記載の組成物。
- 1以上の凍結保護剤をさらに含む、請求項1〜7のいずれかに記載の組成物。
- 凍結保護剤がジメチルスルホキシド、マルトデキストリン、デキストラン、ヒドロキシエチルデンプン、グルコース、ポリビニルピロリドン、マンニトール、およびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項8に記載の組成物。
- 乾燥血漿をさらに含む、請求項1〜9のいずれかに記載の組成物。
- 1以上の細胞外マトリックス(ECM)成分をさらに含む、請求項1〜10のいずれかに記載の組成物。
- 1以上のECM成分がコラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン、フィブリリン、ラミニン、デコリン、フィブロモジュリン、ヒアルロン酸、およびプロテオグリカンからなる群より選択される、請求項11に記載の組成物。
- ECM成分が粒状の無細胞組織マトリックス(particulate acellular tissue matrix)の粒子中に存在する、請求項11または12に記載の組成物。
- 粒状の無細胞組織マトリックスが粒状の無細胞皮膚マトリックス(particulate acellular dermal matrix)である、請求項13に記載の組成物。
- 乾燥血小板組成物の水和は、該乾燥血小板組成物が得られた新鮮な血小板サンプルの保有する少なくとも1つの血小板機能と実質的に同じレベルを有する再水和血小板組成物をもたらす、請求項1〜14のいずれかに記載の組成物。
- 少なくとも1つの血小板機能が凝集する能力である、請求項15に記載の組成物。
- 少なくとも1つの血小板機能が1以上の成長因子またはケモカインを放出する能力である、請求項15に記載の組成物。
- 成長因子またはケモカインが形質転換成長因子−β(TGF−β)、血小板由来成長因子(PDGF)ファミリーのメンバー、上皮成長因子(EGF)、血管内皮成長因子(VEGF)ファミリーのメンバー、およびチモシンβ4からなる群より選択される、請求項17に記載の組成物。
- 少なくとも1つの血小板機能が細胞増殖を誘導する能力である、請求項15に記載の組成物。
- 細胞増殖が線維芽細胞増殖である、請求項19に記載の組成物。
- 血小板がヒト血小板である、請求項1〜20のいずれかに記載の組成物。
- 凍結乾燥血小板組成物を作出する方法であって、以下のステップを含む方法:
血小板を含むサンプルを用意するステップ;
血小板および1以上の血小板活性化阻害剤を含む混合物を作出するステップ;ならびに
混合物を乾燥するステップ。 - 1以上の血小板活性化阻害剤がcAMP二次メッセンジャー系のエフェクター、ナトリウムチャネル阻害剤、およびcGMP二次メッセンジャー系のエフェクターより選択される、請求項22に記載の方法。
- 1以上の血小板活性化阻害剤がアデノシン、アミロリド、およびニトロプルシドナトリウムを含む、請求項22または23に記載の方法。
- 混合物中、アデノシンの濃度が約10μM〜約1mMであり、アミロリドの濃度が約0.1mM〜約10mMであり、およびニトロプルシドナトリウムの濃度が約2.5μM〜約250μMである、請求項24に記載の方法。
- cAMP二次メッセンジャー系のエフェクターがイロプロスト、プロスタサイクリン、プロスタグランジンE2、ホルスコリン、コレラ毒素、イソプロテレノール、8−ブロモ環状アデノシン一リン酸、ジブチル環状アデノシン一リン酸、テオフィリン、イソブチルメチルキサンチン、チロトロピン、およびオウラノフィンからなる群より選択される、請求項23に記載の方法。
- ナトリウムチャネル阻害剤がアミロリド類似体、ベプリジル、フレカイニド、サキシトキシン、ベンザミル、およびプラジュナリウムからなる群より選択される、請求項23に記載の方法。
- cGMP二次メッセンジャー系のエフェクターがL−アルギニン、亜酸化窒素、SIN−1、SIN−1A、心房性ナトリウム利尿因子、バソプレッシン、オキシトシン、および三硝酸グリセリルからなる群より選択される、請求項23に記載の方法。
- 混合物が1以上の凍結保護剤をさらに含む、請求項22〜28のいずれかに記載の方法。
- 1以上の凍結保護剤がジメチルスルホキシド、マルトデキストリン、デキストラン、ヒドロキシエチルデンプン、グルコース、ポリビニルピロリドン、マンニトール、およびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項29に記載の方法。
- 混合物が1以上の細胞外マトリックス(ECM)成分をさらに含む、請求項22〜30のいずれかに記載の方法。
- 1以上のECM成分がコラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン、フィブリリン、ラミニン、デコリン、フィブロモジュリン、ヒアルロン酸、およびプロテオグリカンからなる群より選択される、請求項31に記載の方法。
- ECM成分が粒状の無細胞組織マトリックスの粒子中に存在する、請求項31または32に記載の方法。
- 粒状の無細胞組織マトリックスが粒状の無細胞皮膚マトリックスである、請求項33に記載の方法。
- 混合物が血漿をさらに含む、請求項22〜34に記載の方法。
- 混合物を乾燥するステップが混合物を凍結乾燥するステップを含む、請求項22〜35に記載の方法。
- 医薬として用いるための請求項1〜21のいずれかに記載の組成物。
- 創傷の治療のための医薬組成物の製造に用いるための請求項1〜21のいずれかに記載の組成物。
- 治療方法であって、以下のステップを含む方法:
血小板の投与から恩恵を受けうる、または恩恵を受ける可能性が高い創傷を有する被験者を特定するステップ;および
請求項1〜21のいずれかに記載の乾燥血小板組成物を創傷に適用するステップ。 - 治療方法であって、以下のステップを含む方法:
血小板の投与から恩恵を受けうる、または恩恵を受ける可能性が高い創傷を有する被験者を特定するステップ;
請求項1〜21のいずれかに記載の乾燥血小板組成物を再水和して、再水和血小板組成物を作出するステップ;および
再水和血小板組成物を創傷に適用するステップ。 - 創傷が皮膚創傷である、請求項38〜40のいずれかに記載の方法または使用。
- 皮膚創傷が褥瘡、静脈うっ血性潰瘍、糖尿病性潰瘍、動脈潰瘍、負傷、火傷、複合軟組織創傷、植皮もしくは皮弁の失敗、放射線による創傷、および壊疽した傷からなる群より選択される、請求項41に記載の方法または使用。
- 創傷が内部創傷である、請求項38〜40のいずれかに記載の方法または使用。
- 内部創傷が打撲傷、骨折、瘻孔、潰瘍、および内部器官の負傷(injury wound)からなる群より選択される、請求項43に記載の方法または使用。
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